RU2288917C2 - POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING - Google Patents

POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING Download PDF

Info

Publication number
RU2288917C2
RU2288917C2 RU2004133813/04A RU2004133813A RU2288917C2 RU 2288917 C2 RU2288917 C2 RU 2288917C2 RU 2004133813/04 A RU2004133813/04 A RU 2004133813/04A RU 2004133813 A RU2004133813 A RU 2004133813A RU 2288917 C2 RU2288917 C2 RU 2288917C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymorph
bilastine
bilastin
spectrum
crystalline
Prior art date
Application number
RU2004133813/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2004133813A (en
Inventor
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС (ES)
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС
МАРТИН Маравиллас БОРДЕЛЛ (ES)
МАРТИН Маравиллас БОРДЕЛЛ
МОРИ Гонсало КАНАЛ (ES)
МОРИ Гонсало КАНАЛ
ФУЭНТЕ Хайде БЛАНКО (ES)
ФУЭНТЕ Хайде БЛАНКО
ДЕ ПАБЛО Мариа Луиса ЛУСЕРО (ES)
ДЕ ПАБЛО Мариа Луиса ЛУСЕРО
РОЙО Виктор РУБИО (ES)
РОЙО Виктор РУБИО
ПЕСТАНЬА Рамон МОСКУЭРА (ES)
ПЕСТАНЬА Рамон МОСКУЭРА
Original Assignee
Фаэс Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фаэс Фарма, С.А. filed Critical Фаэс Фарма, С.А.
Priority to RU2004133813/04A priority Critical patent/RU2288917C2/en
Publication of RU2004133813A publication Critical patent/RU2004133813A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2288917C2 publication Critical patent/RU2288917C2/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, crystallography.
SUBSTANCE: invention relates to a novel polymorphous crystalline form of 4-[2-[4-1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-α,α-dimethylbenzeneacetic acid (bilastin). Invention describes polymorph (1) of bilastin with the following parameters of crystalline lattice according to data of X-ray diffraction analysis: crystalline system: monoclinic; space group: P2(1)c; crystal size: 0.56 x 0.45 x 0.24 mm; cell parameters: a = 23.38 (5) angstrem α = 90o; b = 8.829 (17) Å β = 90o; c = 12.59 (2) Å Y = 90o; volume: 2600 Å; Z, calculated density: 4, 1.184 mg/m3. Also, invention describes a method for preparing polymorph (1) of bilastin, a pharmaceutical composition comprising polymorph (1) and its using for treatment of histamine-mediated allergic responses and pathological processes in mammals and humans.
EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal properties of polymorph.
7 cl, 3 dwg, 5 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (далее в тексте "биластин") формулы (I).The present invention relates to a new polymorphic crystalline form of 4- [2- [4- [1- (2-ethoxyethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1-piperidinyl] ethyl] -α, α-dimethylbenzeneacetic acid (hereinafter the text "bilastine") of the formula (I).

Figure 00000002
Figure 00000002

Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфа 1, фармацевтической рецептуре, содержащей полиморф 1, и его применению для лечения гистамин-опосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих, включая людей.The present invention also relates to methods for producing polymorph 1, a pharmaceutical formulation containing polymorph 1, and its use for the treatment of histamine-mediated allergic reactions and pathological processes in mammals, including humans.

Уровень техникиState of the art

Патент US 5877187 защищает права на биластин, препарат с антигистаминными свойствами, не обладающий седативным и сердечно-сосудистым действием. В этом патенте также описывается способ получения биластина и применение этого препарата для лечения аллергических реакций у млекопитающих, однако в нем не содержится каких-либо сведений и не предполагается существование полиморфных форм этого соединения.US patent 5877187 protects the rights to bilastine, a drug with antihistamine properties that does not have a sedative and cardiovascular effect. This patent also describes a method for producing bilastine and the use of this drug for the treatment of allergic reactions in mammals, however, it does not contain any information and does not suggest the existence of polymorphic forms of this compound.

В соответствии с предписанием авторитетных международных здравоохранительных организаций, для приготовления биластинсодержащих фармацевтических препаратов, предназначенных для применения на млекопитающих, и в особенности на людях, биластин должен производиться как можно в более устойчивой кристаллической форме, в особенности в форме, обладающей постоянными физическими свойствами.In accordance with the prescription of reputable international health organizations, for the preparation of bilastin-containing pharmaceutical preparations intended for use in mammals, and especially in humans, bilastin must be produced in the most stable crystalline form, especially in the form with constant physical properties.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Авторы изобретения обнаружили, что существует три различные кристаллические полиморфные формы биластина, каждая из которых обладает различными физическими свойствами.The inventors have found that there are three different crystalline polymorphic forms of bilastine, each of which has different physical properties.

Настоящее изобретение относится к чистой кристаллической форме полиморфа 1 биластина, охарактеризованной рентгеноструктурным анализом, как вещество со следующими параметрами кристаллической решетки:The present invention relates to a pure crystalline form of Bilastin polymorph 1, characterized by x-ray diffraction analysis, as a substance with the following crystal lattice parameters:

Кристаллографическая системаCrystallographic system МоноклиннаяMonoclinic   Пространственная группаSpace group Р2 (1)/сP2 (1) / s   Размер кристаллаCrystal size 0,56×0,45×0,24 мм0.56 × 0.45 × 0.24 mm Параметры ячейкиCell options а=23,38 (5) А(ангстрем)a = 23.38 (5) A (angstrom) α=90°α = 90 °   b=8,829 (17) Аb = 8.829 (17) A β=90°β = 90 °   с=12.59 (2) Аc = 12.59 (2) A γ=90°γ = 90 ° ОбъемVolume 2600 А3 2600 A 3   Z, рассчитанная плотностьZ, calculated density 4, 1,184 мг/м3 4, 1.184 mg / m 3  

Кристаллический полиморф 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:Crystalline polymorph 1 bilastine is also characterized by an IR spectrum recorded in a potassium bromide tablet, having the following characteristic absorption bands, expressed in inverse centimeters:

3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.3430 (s) *; 3057 (w) *; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m) *; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs) *; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w), where (w) = weak intensity, (m) = average intensity, (s) = strong intensity, (vs) = very strong intensity.

На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.Figure 1 shows the IR spectrum of crystalline polymorph 1 of bilastine in a potassium bromide tablet recorded on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrophotometer.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фигура 1 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 1 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).Figure 1 depicts a typical IR spectrum of polymorph 1 in potassium bromide (vertical axis: transmittance (%); horizontal axis: wave number (cm -1 )).

Фигура 2 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 2 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).Figure 2 depicts a typical IR spectrum of polymorph 2 in potassium bromide (vertical axis: transmittance (%); horizontal axis: wave number (cm -1 )).

Фигура 3 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 3 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).Figure 3 depicts a typical IR spectrum of polymorph 3 in potassium bromide (vertical axis: transmittance (%); horizontal axis: wave number (cm -1 )).

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Авторы изобретения установили, что биластин может существовать в трех полностью отличающихся друг от друга полиморфных формах, названных полиморфом 1, полиморфом 2 и полиморфом 3.The inventors have found that bilastine can exist in three completely different polymorphic forms, called polymorph 1, polymorph 2 and polymorph 3.

Способ, описанный в патенте US 5877187, приводит к образованию смеси полиморфов 2 и 3. Авторы изобретения нашли экспериментальные условия и специальные растворители, обеспечивающие получение различных чистых форм биластина. Кристаллический полиморф 1 биластина получают по методике настоящего изобретения. Полиморфные формы 1 и 2 являются устойчивыми. Полиморф 3 не обладает устойчивостью и его трудно получить в чистом виде. Оба полиморфа 2 и 3 превращают в полиморф 1 с помощью способа согласно этому изобретению.The method described in US patent 5877187, leads to the formation of a mixture of polymorphs 2 and 3. The inventors have found experimental conditions and special solvents that provide various pure forms of bilastine. Crystalline polymorph 1 of bilastine is prepared according to the method of the present invention. Polymorphic forms 1 and 2 are stable. Polymorph 3 is not stable and difficult to obtain in its pure form. Both polymorphs 2 and 3 are converted to polymorph 1 using the method of this invention.

Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина имеет температуру плавления 200,3°С. Полиморф 2 имеет температуру плавления 205,2°С. Температура плавления полиморфа 3 составляет 197,0°С.The polymorphic crystalline form 1 of bilastine has a melting point of 200.3 ° C. Polymorph 2 has a melting point of 205.2 ° C. The melting point of polymorph 3 is 197.0 ° C.

Кристаллическая полиморфная форма 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:Crystalline polymorphic form 1 of bilastine is also characterized by an IR spectrum recorded in a potassium bromide tablet, having the following characteristic absorption bands, expressed in inverse centimeters:

3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w);1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.3430 (s) *; 3057 (w) *; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m) *; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs) *; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), where (w) = weak intensity, (m) = average intensity, (s) = strong intensity, (vs) = very strong intensity.

На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.Figure 1 shows the IR spectrum of crystalline polymorph 1 of bilastine in a potassium bromide tablet recorded on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrophotometer.

Кристаллическая полиморфная форма 2 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:Crystalline polymorphic form 2 of bilastine is also characterized by an IR spectrum recorded in a potassium bromide tablet, having the following characteristic absorption bands, expressed in inverse centimeters:

3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m);1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s);724 (d); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.3429 (s) *; 3053 (w) *; 2970 (s) *; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m) *; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs) *; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), where (w) = weak intensity, (m) = average intensity, (s) = strong intensity, (vs) = very strong intensity.

На фигуре 2 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.Figure 2 shows the IR spectrum of crystalline polymorph 1 of bilastine in a potassium bromide tablet recorded on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrophotometer.

Кристаллическая полиморфная форма 3 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:Crystalline polymorphic form 3 of bilastine is also characterized by an IR spectrum recorded in a potassium bromide tablet, having the following characteristic absorption bands, expressed in inverse centimeters:

3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w);823 (m); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.3430 (s) *; 3053 (w) *; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m) *; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs) *; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), where (w) = weak intensity, (m) = average intensity, (s) = strong intensity, (vs) = very strong intensity.

На фигуре 3 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.Figure 3 shows the IR spectrum of crystalline polymorph 1 of bilastine in a potassium bromide tablet recorded on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrophotometer.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при выбранных экспериментальных условиях смесь полиморфных форм 2 и 3, полученная согласно патенту US 5877187, превращается в полиморф 1. Авторы изобретения также установили, что полиморф 1 биластина является очень устойчивым и не трансформируется в другие полиморфы 2 и 3. Аналогичным образом, при тех же экспериментальных условиях чистая полиморфная форма 2 биластина неожиданно превращается в чистую полиморфную форму 1. В тех же условиях наиболее неустойчивая полиморфная форма 3 подвергается такой же трансформации.The authors of the present invention unexpectedly found that under the selected experimental conditions, the mixture of polymorphic forms 2 and 3, obtained according to the patent US 5877187, turns into polymorph 1. The inventors also found that polymorph 1 bilastine is very stable and does not transform into other polymorphs 2 and 3 Similarly, under the same experimental conditions, pure polymorphic form 2 of bilastine unexpectedly turns into pure polymorphic form 1. Under the same conditions, the most unstable polymorphic form 3 is exposed tsya same transformation.

Полиморф 1 биластина является очень устойчивым веществом при комнатной температуре и, вследствие этого, очень ценным активным ингредиентом фармацевтического препарата. Полиморф 1 также устойчив при хранении при температурах выше комнатной.Polymorph 1 bilastine is a very stable substance at room temperature and, therefore, a very valuable active ingredient in a pharmaceutical preparation. Polymorph 1 is also stable when stored at temperatures above room temperature.

Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина характеризуется следующими данными рентгеноструктурного анализа как монокристалл со следующими параметрами кристаллической решетки:Polymorphic crystalline form 1 of bilastine is characterized by the following X-ray diffraction analysis data as a single crystal with the following crystal lattice parameters:

Кристаллографическая системаCrystallographic system МоноклиннаяMonoclinic   Пространственная группаSpace group Р2 (1)/сP2 (1) / s   Размер кристаллаCrystal size 0,56×0,45×0,24 мм0.56 × 0.45 × 0.24 mm   Параметры ячейкиCell options а=23,38 (5) А(ангстрем)a = 23.38 (5) A (angstrom) α=90°α = 90 °   b=8,829 (17) Аb = 8.829 (17) A β=90°β = 90 °   с=12,59 (2) Аc = 12.59 (2) A γ=90°γ = 90 ° ОбъемVolume 2600 А3 2600 A 3   Z, рассчитанная плотностьZ, calculated density 4, 1,184 мг/м3 4, 1.184 mg / m 3  

При создании фармацевтических препаратов на основе полиморфа 1 биластина, соответствующих правильным методам производства, авторы изобретения обнаружили, что в результате перекристаллизация биластина (полученного в соответствие с методом, описанным в патенте US 5877187) из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, а также их смесей, с высоким выходом образуется чистая полиморфная форма 1 биластина. При перекристаллизации из ацетона, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила и тетрагидрофурана также их смеси образуется полиморф 1, хотя с более низкими выходами. В связи с этим предпочтительно использовать первую группу растворителей.When creating pharmaceutical preparations based on bilastin polymorph 1 that correspond to the correct production methods, the inventors found that as a result of recrystallization of bilastine (obtained in accordance with the method described in US patent 5877187) from short-chain alcohols, preferably isopropyl alcohol and n-butanol, and as well as their mixtures, in high yield a pure polymorphic form 1 of bilastine is formed. Upon recrystallization from acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile and tetrahydrofuran, their mixture also forms polymorph 1, although with lower yields. In this regard, it is preferable to use the first group of solvents.

ИК-спектр полиморфа 1 биластина в бромистом калии характеризуется следующими полосами, которые отсутствуют в спектрах полиморфов 2 и 3:The IR spectrum of polymorph 1 bilastine in potassium bromide is characterized by the following bands, which are absent in the spectra of polymorphs 2 and 3:

Волновое число (см-1)Wave number (cm -1 )

3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 8293057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829

На фигуре 1 представлен полный ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.The figure 1 presents the full IR spectrum of crystalline polymorph 1 bilastine in a potassium bromide tablet recorded on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrophotometer.

Фармацевтические препаратыPharmaceuticals

Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат эффективное количество полиморфа 1 биластина в качестве активного ингредиента, обладающего антиаллергическими и антигистаминными свойствами, а также несколько фармацевтически применимых твердых или жидких наполнителей. Твердые фармацевтические препараты могут представлять собой порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и свечи. В качестве твердого наполнителя может использоваться одно или несколько веществ, выполняющих функцию разбавителя, ароматизатора, склеивающего и дезинтегрирующего агента, а также инкапсулирующего материала. Порошки и таблетки обычно содержат 5-20% активного ингредиента. Соответствующие твердые наполнители включают стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воски с низкой температурой плавления, масло какао и аналогичные продукты. Термин «препараты» относится к рецептуре, содержащей активный ингредиент и инертный наполнитель для инкапсуляции, образующий капсулу, в которой активный ингредиент (в присутствии или отсутствии наполнителей) и инертный наполнитель окружены инкапсулирующим материалом. В качестве форм, подходящих для перорального применения, могут использоваться таблетки, порошки, облатки, и капсулы. Активный ингредиент также может вводиться в жевательную резинку, которая может содержать подслащивающие агенты, вкусовые вещества и красители.The pharmaceutical preparations of the present invention contain an effective amount of Bilastin polymorph 1 as an active ingredient having anti-allergic and antihistamine properties, as well as several pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients. Solid pharmaceutical preparations may be powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories. As a solid filler can be used one or more substances that perform the function of diluent, flavoring, adhesive and disintegrating agent, as well as encapsulating material. Powders and tablets usually contain 5-20% of the active ingredient. Suitable solid fillers include magnesium stearate, magnesium carbonate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting waxes, cocoa butter and similar products. The term “preparations” refers to a formulation containing an active ingredient and an inert excipient for encapsulation, forming a capsule in which the active ingredient (in the presence or absence of excipients) and an inert excipient are surrounded by encapsulating material. As forms suitable for oral administration, tablets, powders, cachets, and capsules may be used. The active ingredient may also be incorporated into chewing gum, which may contain sweeteners, flavors, and colorings.

При приготовлении свечей соединение с низкой точкой плавления, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао подвергают плавлению и в полученном расплаве тщательного размешивают и гомогенно распределяют активный ингредиент при перемешивании. Гомогенную расплавленную смесь заливают в соответствующие формы и охлаждают до отвердевания.In the preparation of candles, a compound with a low melting point, for example, a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is melted and the active ingredient is thoroughly mixed and homogenously distributed with stirring. A homogeneous molten mixture is poured into the appropriate form and cooled until solidified.

Жидкие препараты включают суспензии, растворы и эмульсии. Примером таких рецептур могут служить водные суспензии, которые могут быть получены смешиванием мелкоизмельченного в воде активного ингредиента с суспендирующим агентом. Водные растворы могут быть приготовлены добавлением активного ингредиента в воду и введением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подслащивающих агентов, солюбилизаторов и загустителей.Liquid preparations include suspensions, solutions, and emulsions. An example of such formulations are aqueous suspensions that can be prepared by mixing the finely divided active ingredient in water with a suspending agent. Aqueous solutions can be prepared by adding the active ingredient to water and introducing suitable colorants, flavors, stabilizers, sweeteners, solubilizers and thickeners.

Кроме этого, предлагаются назальные, глазные и кожные препараты для местного применения. Соответствующие составы для назального применения могут представлять собой растворы или суспензии. Глазные рецептуры могут представлять собой растворы, суспензии или мази. Препараты для применения на кожных покровах могут представлять собой растворы, суспензии, мази и кремы. Мази обычно содержат такие липофильные наполнители, как минеральное масло или вазелин. Растворы офтальмологического назначения могут содержать хлористый натрий, кислоту и/или основание для установления нужного рН, а также очищенную воду и консерванты.In addition, nasal, ophthalmic and skin preparations for topical application are offered. Suitable formulations for nasal use may be solutions or suspensions. Ophthalmic formulations may be solutions, suspensions or ointments. Preparations for use on the skin can be solutions, suspensions, ointments and creams. Ointments usually contain lipophilic excipients such as mineral oil or petroleum jelly. Ophthalmic solutions may contain sodium chloride, acid and / or base to establish the desired pH, as well as purified water and preservatives.

Аналогичным образом препарат, предназначенный для трансдермального применения, содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента в среде наполнителя и может представлять собой жидкость, гель, твердую матрицу или липкий пластырь, чувствительный к действию давления, причем активный компонент выделяется посредством системы трансдермального воздействия.Similarly, a preparation intended for transdermal use contains a therapeutically effective amount of the active ingredient in the excipient medium and may be a liquid, gel, solid matrix, or a pressure sensitive adhesive, the active component being released via a transdermal system.

Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для местного применения составляет 0,1-5% от общей массы фармацевтического вещества. Предпочтительное количество составляет 0,1-2% от общей массы фармацевтического вещества.An effective anti-allergic or antihistamine amount of Bilastin polymorph 1 for topical application is 0.1-5% of the total weight of the pharmaceutical substance. A preferred amount is 0.1-2% of the total weight of the pharmaceutical substance.

Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для перорального применения составляет 1-50 мг/день, предпочтительно 2-20 мг/день в виде единичной или нескольких доз.An effective anti-allergic or antihistamine amount of Bilastin polymorph 1 for oral administration is 1-50 mg / day, preferably 2-20 mg / day, in single or multiple doses.

Антигистаминные свойства полиморфа 1 биластина были продемонстрированы на таких экспериментальных фармакологических моделях, как предотвращение гистамин-индуцированной летальности морских свинок и антагонизма к кожной капиллярной проницаемости крыс, вызванной гистамином.The antihistamine properties of Bilastin polymorph 1 have been demonstrated in experimental pharmacological models such as the prevention of histamine-induced mortality in guinea pigs and the histamine-induced capillary permeability of rats.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают область настоящего изобретения.The following examples illustrate but do not limit the scope of the present invention.

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

Получение полиморфа 1 биластинаObtaining polymorph 1 bilastine

Раствор биластина (см. патент US 5877187) в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-20 минут в атмосфере азота. Раствор охлаждали в течение 6 часов до 50°С и прекращали перемешивание. Раствор охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение трех часов, фильтровали и промывали холодным изопропиловьм спиртом. Сухой остаток сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.A solution of bilastine (see US Pat. No. 5,877,187) in isopropyl alcohol was heated under reflux with stirring for 15-20 minutes under nitrogen atmosphere. The solution was cooled to 50 ° C. over 6 hours and stirring was stopped. The solution was cooled to room temperature and again stirred for three hours, filtered and washed with cold isopropyl alcohol. The dry residue was dried in a vacuum chamber at 35-40 ° C to constant weight.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

Получение полиморфа 1 биластинаObtaining polymorph 1 bilastine

Суспензию биластина (см. патент US 5877187) в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали в условиях перемешивания, твердый остаток отфильтровывали и сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.A suspension of bilastine (see US Pat. No. 5,877,187) in n-butanol was heated under reflux with stirring for 3 hours under nitrogen. The resulting solution was cooled under stirring, the solid residue was filtered and dried in a vacuum chamber at 35-40 ° C to constant weight.

ПРИМЕР 3EXAMPLE 3

Получение полиморфа 1 биластинаObtaining polymorph 1 bilastine

Смесь полиморфов 2 и 3 биластина в течение нескольких часов обрабатывали ацетоном. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый остаток. Продукт сушили до постоянного веса.A mixture of bilastine polymorphs 2 and 3 was treated with acetone for several hours. The resulting mixture was cooled to room temperature and the solid residue was filtered. The product was dried to constant weight.

ПРИМЕР 4EXAMPLE 4

Получение полиморфа 1 биластинаObtaining polymorph 1 bilastine

Раствор полиморфа 3 биластина в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15-20 минут в атмосфере азота. При постоянном перемешивании раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали холодным изопропанолом. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.A solution of polymorph 3 bilastine in isopropyl alcohol was heated under reflux and stirred for 15-20 minutes under nitrogen atmosphere. With constant stirring, the solution was cooled to room temperature, filtered and washed with cold isopropanol. The solid was dried in a vacuum chamber at 35-40 ° C to constant weight.

ПРИМЕР 5EXAMPLE 5

Получение полиморфа 1 биластинаObtaining polymorph 1 bilastine

Раствор полиморфа 2 биластина в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. В условиях перемешивания раствору давали охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и сливали. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.A solution of polymorph 2 bilastine in n-butanol was heated under reflux for 3 hours with stirring. Under stirring, the solution was allowed to cool to room temperature, filtered and drained. The solid was dried in a vacuum chamber at 35-40 ° C to constant weight.

Claims (7)

1. Полиморф 1 биластина со следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа:1. Polymorph 1 bilastine with the following parameters of the crystal lattice according to x-ray diffraction analysis: Кристаллографическая системаCrystallographic system МоноклиннаяMonoclinic   Пространственная группаSpace group Р2 (1)/сP2 (1) / s   Размер кристаллаCrystal size 0,56×0,45×0,24 мм0.56 × 0.45 × 0.24 mm   Параметры ячейкиCell options a=23,38 (5)А(ангстрем)a = 23.38 (5) A (angstrom) α=90°α = 90 °   b=8,829 (17) Аb = 8.829 (17) A β=90°β = 90 °   c=12,59 (2) Аc = 12.59 (2) A γ=90°γ = 90 ° ОбъемVolume 2600 А3 2600 A 3   Z, рассчитанная плотностьZ, calculated density 4, 1,184 мг/м3 4, 1.184 mg / m 3  
2. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что его ИК-спектр в бромистом калии характеризуется следующими полосами поглощения:2. Polymorph 1 bilastine according to claim 1, characterized in that its IR spectrum in potassium bromide is characterized by the following absorption bands: волновое число (см-1)wave number (cm -1 ) 3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829.3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829. 3. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что он имеет ИК-спектр в бромистом калии, представленный на фиг.1.3. Polymorph 1 bilastine according to claim 1, characterized in that it has an IR spectrum in potassium bromide, shown in figure 1. 4. Способ получения полиморфа 1 биластина по пп.1, 2 и 3, заключающийся в нагревании полиморфа 2 или полиморфа 3 биластина или их смеси в среде растворителя, выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей.4. The method of producing polymorph 1 bilastine according to claims 1, 2 and 3, comprising heating polymorph 2 or polymorph 3 bilastine or a mixture thereof in a solvent selected from short chain alcohols, preferably isopropyl alcohol and n-butanol, acetone and mixtures thereof. 5. Полиморф 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3, предназначенный для антигистаминного и антиаллергического применения.5. Polymorph 1 bilastine according to any one of claims 1, 2 and 3, intended for antihistamine and anti-allergic use. 6. Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 и фармацевтически применимый наполнитель.6. A pharmaceutical preparation containing an effective amount of Bilastin polymorph 1 according to any one of claims 1, 2 and 3, and a pharmaceutically acceptable excipient. 7. Применение полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гистаминопосредованных аллергических реакций и патологических процессов.7. The use of polymorph 1 bilastine according to any one of claims 1, 2 and 3 for the manufacture of a medicament intended for the treatment of histamine-mediated allergic reactions and pathological processes.
RU2004133813/04A 2002-04-19 2002-04-19 POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING RU2288917C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004133813/04A RU2288917C2 (en) 2002-04-19 2002-04-19 POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004133813/04A RU2288917C2 (en) 2002-04-19 2002-04-19 POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004133813A RU2004133813A (en) 2005-06-10
RU2288917C2 true RU2288917C2 (en) 2006-12-10

Family

ID=35834287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004133813/04A RU2288917C2 (en) 2002-04-19 2002-04-19 POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2288917C2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004133813A (en) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100004285A1 (en) POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL]-1-PIPERIDINYL]ETHYL]-alpha alpha-DIMETHYL-BENZENEACETIC ACID
EP1021439B1 (en) Crystalline antifungal polymorph
KR20090048364A (en) New crystalline form vi of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
WO1992017473A1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR100549143B1 (en) Hydrate of 5-[4-[2-N-Methyl-N-2-PyridylAminoEthoxy]Benzyl]Thiazolidine-2,4-Dione Maleic Acid Salt
RU2197485C2 (en) Polymorphic forms of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridine
EP1935884A2 (en) New crystalline forms of donepezil base
US9670156B2 (en) Crystal form III of (S)-oxiracetam, preparation method and use thereof
RU2288917C2 (en) POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-PIPERIDINYL]ETHYL]-α,α-DIMETHYLBENZENEACETIC ACID, METHOD FOR ITS PREPARING, PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THEREOF AND ITS USING
US20070225325A1 (en) Solid Forms of Montelukast Acid
US6962924B2 (en) Salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
JP2010013472A (en) POLYMORPH OF 4-[2-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-1-PIPERIDINYL] ETHYL-alpha,alpha-DIMETHYL BENZENOACETIC ACID

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention