RU2280483C2 - Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas - Google Patents
Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas Download PDFInfo
- Publication number
- RU2280483C2 RU2280483C2 RU2004120578/14A RU2004120578A RU2280483C2 RU 2280483 C2 RU2280483 C2 RU 2280483C2 RU 2004120578/14 A RU2004120578/14 A RU 2004120578/14A RU 2004120578 A RU2004120578 A RU 2004120578A RU 2280483 C2 RU2280483 C2 RU 2280483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melanoma
- therapy
- skin
- tumor
- expression
- Prior art date
Links
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к морфологическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при оценке эффективности лечения аутогемохимиотерапии (АГХТ) и АГХТ с лучевой терапией больных меланомой кожи.The invention relates to medicine, namely to morphological studies in oncology, and can be used to evaluate the effectiveness of the treatment of autohemochemotherapy (AHCT) and AHCT with radiation therapy for patients with skin melanoma.
Известно, что превращение нормальной клетки в опухолевую происходит в результате накопления совокупности ряда мутаций в генетическом аппарате, ведущих к нарушению механизмов, контролирующих размножение и рост клетки (см. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза./Под ред. Ю.Л.Шевченко. - Москва. - Издательский дом "ГЭОТАР - МЕД." - 2004. - 224 с.).It is known that the transformation of a normal cell into a tumor occurs as a result of the accumulation of a number of mutations in the genetic apparatus, leading to disruption of the mechanisms that control cell reproduction and growth (see Novik A.A., Kamilova T.A., Tsygan V.N. Introduction in molecular biology of carcinogenesis. / Under the editorship of Yu.L. Shevchenko. - Moscow. - Publishing house "GEOTAR - MED." - 2004. - 224 p.).
Различные мутации гена Wt p53 - наиболее частое генетическое нарушение, которое находят в раковых опухолях. Несколько исследований посвящено изучению роли иммуногистохимического определения p53 в предсказании клинического течения меланом кожи. Было показано, что повышенная экспрессия p53 в меланоме сопровождается лучшей выживаемостью по сравнению с негативной экспрессией этого мутированного гена-супрессора (медиана выживаемости в первой группе больных была 152,4 месяца против 55,7 месяцев во второй группе).Various mutations of the Wt p53 gene are the most common genetic disorder found in cancerous tumors. Several studies have examined the role of the immunohistochemical determination of p53 in predicting the clinical course of skin melanomas. It was shown that increased expression of p53 in melanoma is accompanied by better survival compared with the negative expression of this mutated suppressor gene (median survival in the first group of patients was 152.4 months versus 55.7 months in the second group).
В практическом плане уровень экспрессии mt p53 может быть прогностическим признаком.In practical terms, the expression level of mt p53 may be a prognostic sign.
Необходимо подчеркнуть, что эти данные находятся в противоречии со сведениями о прогностическом значении р53 при большинстве других новообразований (рак молочной железы, толстой кишки, легкого и др.), когда повышенная экспрессия этого маркера является свидетельством неблагоприятного исхода заболевания. Для меланом показано резкое снижение выживаемости больных при высокой экспрессии р53 (Loggini В., Rinaldi I., Pigitore R. et al. Immunohistochemical study of 49 cutaneus melanomas: p53, PSNA, Bcl-2 expression and multidrug resistance // Tumopi. - 2001. - Vol.87. - P.179-186).It must be emphasized that these data are in conflict with the information on the prognostic value of p53 in most other neoplasms (breast, colon, lung, etc.), when increased expression of this marker is an indication of an unfavorable outcome of the disease. For melanomas, a sharp decrease in the survival of patients with high p53 expression was shown (Loggini B., Rinaldi I., Pigitore R. et al. Immunohistochemical study of 49 cutaneus melanomas: p53, PSNA, Bcl-2 expression and multidrug resistance // Tumopi. - 2001 . - Vol.87. - P.179-186).
Известно, что тип роста опухолевой массы представляет очень важную информацию для определения онкологической сущности опухоли и ее агрессивности. В таких случаях показатель пролиферативной активности ее является одним из решающих факторов, учитываемых при выборе тактики лечения (см. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция. - Вопросы онкологии. - 2004. - № 2. С.157-164). Переход клетки в состояние покоя должен сопровождаться разрушением или такими структурными изменениями белка, в результате которых он теряет активность и его выявление становится невозможным. Оптимальным маркером пролиферации в этом случае считают антиген Ki-67, который присутствует в клетках практически во всех фазах митотического цикла, исчезает при переходе в период покоя, отсутствует во время репарации ДНК. Антитела к Ki-67 применяют для оценки пролиферативной активности многих новообразований: злокачественных лимфом, опухолей молочной, предстательной, поджелудочной желез, легких, гипофиза, толстой кишки. По отношению числа опухолевых Ki-67-позитивных клеток к общему их количеству рассчитывается индекс пролиферативной активности (индекс Ki-67). Обнаружена связь между значениями индекса Ki-67 и степенью гистологической дифференцировки опухоли и клиническим прогнозом при раке эндометрия, яичника, легкого, мочевого пузыря, опухолях нервной системы. Показано, что индекс Ki-67 является независимым показателем при прогнозировании рецидивов и длительности жизни у больных раком молочной и предстательной желез. Имеющиеся на сегодняшних день результаты свидетельствуют о том, что антиген Ki-67 может быть успешно использован как в оценке пролиферативной активности новообразований, так и в изучении механизмов канцерогенеза.It is known that the type of tumor mass growth provides very important information for determining the oncological nature of a tumor and its aggressiveness. In such cases, its proliferative activity index is one of the decisive factors taken into account when choosing treatment tactics (see Shatseva T.A., Mukhina M.S.Ki-67 antigen in assessing tumor proliferation. Its structure and function. - Oncology issues. - 2004. - No. 2. P.157-164). The transition of the cell to a state of rest should be accompanied by the destruction or structural changes of the protein, as a result of which it loses activity and its identification becomes impossible. In this case, the Ki-67 antigen, which is present in cells in almost all phases of the mitotic cycle, disappears during the transition to the resting period, and is absent during DNA repair, is considered the optimal proliferation marker. Antibodies to Ki-67 are used to assess the proliferative activity of many neoplasms: malignant lymphomas, tumors of the mammary, prostate, pancreas, lungs, pituitary gland, colon. The proliferative activity index (Ki-67 index) is calculated by the ratio of the number of tumor Ki-67-positive cells to their total number. A relationship was found between the Ki-67 index and the degree of histological differentiation of the tumor and the clinical prognosis for cancer of the endometrium, ovary, lung, bladder, and tumors of the nervous system. It is shown that the Ki-67 index is an independent indicator in predicting relapse and life expectancy in patients with breast and prostate cancer. The current results indicate that the Ki-67 antigen can be successfully used both in assessing the proliferative activity of neoplasms and in studying the mechanisms of carcinogenesis.
Однако, не выяснено участие Ki-67 в ремоделировании ядрышка, в организации микротрубочек митотического веретена, в прикреплении хромосом к внутренней поверхности оболочки ядра по завершении клеткой митоза. Функциональное значение многих из этих взаимодействий еще не выяснено. Неизвестно также применение антитела Ki-67 для оценки пролиферативной активности меланомы кожи, прогнозирования рецидивов, длительности жизни больных меланомой кожи.However, the participation of Ki-67 in remodeling of the nucleolus, in the organization of microtubules of the mitotic spindle, in the attachment of chromosomes to the inner surface of the nuclear membrane upon completion of mitosis by the cell has not been clarified. The functional significance of many of these interactions has not yet been elucidated. The use of the Ki-67 antibody for assessing the proliferative activity of skin melanoma, predicting relapse, and the life expectancy of patients with skin melanoma is also unknown.
Известно, что наиболее точными параметрами прогнозирования являются: толщина опухоли (с градациями 1, 2 и 4 мм), возраст, локализация опухоли, пол больного, наличие или отсутствие изъязвления, частота митозов, клеточный тип опухоли (Пожарисский К.М., Кудайбергенова А.Г., Леенман Е.Е. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. - Практическая онкология. - Меланома. - № 4 (8) (декабрь). 2001. - С.23-29).It is known that the most accurate forecasting parameters are: tumor thickness (with gradations of 1, 2 and 4 mm), age, tumor location, patient gender, presence or absence of ulceration, mitosis frequency, tumor cell type (Pozharissky K.M., Kudaibergenova A .G., Leenman EE Pathomorphological characteristics and features of skin melanoma. Prognostic factors. - Practical oncology. - Melanoma. - No. 4 (8) (December). 2001. - P.23-29).
Этот источник информации выбран нами в качестве прототипа.This source of information was selected by us as a prototype.
В качестве критерия микростадирования меланомы толщину опухоли измеряют в гистологическом препарате с помощью окулярного микрометра от зернистого слоя эпидермиса до наиболее глубокой точки инвазии. Меланомы тоньше 0,76 мм редко дают метастазы и имеют хороший прогноз. В частности было показано, что 8-летняя выживаемость при меланоме тоньше 0,76 мм составляет 98%. Среди тонких меланом большинство находится в фазе радиального роста, но около 15% из них демонстрируют ранние признаки фазы вертикального роста и соответственно у 10% больных с такими меланомами наблюдаются регионарные метастазы. В настоящее время установлены четкие морфологические критерии двух фаз (радиальной и вертикальной) роста меланомы, резко отличающихся по исходу заболевания, но признаки микростадирования меланом все еще несовершенны и находятся на стадии исследования.As a criterion for microstaging of melanoma, the thickness of the tumor is measured in a histological preparation using an ocular micrometer from the granular layer of the epidermis to the deepest point of invasion. Melanomas thinner than 0.76 mm rarely give metastases and have a good prognosis. In particular, it was shown that the 8-year survival rate for melanoma thinner than 0.76 mm is 98%. Among thin melanomas, the majority is in the phase of radial growth, but about 15% of them show early signs of the vertical growth phase, and accordingly, regional metastases are observed in 10% of patients with such melanomas. At present, clear morphological criteria have been established for two phases (radial and vertical) of melanoma growth, which differ sharply in the outcome of the disease, but signs of microstaging of melanomas are still imperfect and are at the research stage.
Скорость роста опухоли является важным показателем особенностей ее клинического течения и определяется балансом, пролиферативной активностью и апоптозом, соответствующими специфическими рецепторами. Ни один из многих потенциальных маркеров не получил исчерпывающих доказательств в возможности его практического использования для оценки клинического течения и исхода заболевания, особенно применительно к индивидуальному больному.The tumor growth rate is an important indicator of the features of its clinical course and is determined by the balance, proliferative activity and apoptosis, corresponding specific receptors. None of the many potential markers has not received comprehensive evidence of the possibility of its practical use for assessing the clinical course and outcome of the disease, especially in relation to an individual patient.
Целью изобретения является выявление клинической эффективности и прогностических факторов результатов лечения неоадъювантной АГХТ и АГХТ в сочетании с лучевой терапией больных меланомой кожи.The aim of the invention is to identify the clinical efficacy and prognostic factors of the results of the treatment of neoadjuvant AHCT and AHCT in combination with radiation therapy of patients with skin melanoma.
Поставленная цель достигается тем, что проводят иммуногистохимическое исследование меланомы кожи после неоадъювантной АГХТ с дакарбазином, выявляют на уровне световой микроскопии выраженные признаки патоморфоза опухоли: некробиотические и дистрофические процессы, снижение митотической активности, выраженный фибриллогенез, что свидетельствует о необратимых процессах в меланотических клетках и их гибели, при исследовании меланомы кожи после неоадъювантной АГХТ с дакарбазином в сочетании с лучевой терапией на уровне световой микроскопии выявляют однотипные с вышеизложенными изменения, но с большей степенью выраженности: явления некроза, апоптоза, дистрофических изменений в меланоцитах, увеличение фиброзирования между опухолевыми клетками и в подлежащей ткани, снижение митотической активности. Обнаруженные изменения в клетках свидетельствовали о подавлении опухолевого роста, уменьшении синтеза ДНК; затем проводят на этом же материале после указанного лечения иммуногистохимическое исследование с маркерами факторов пролиферации - Ki-67, апоптоза - р53, bcl-2, НМВ-45, наблюдают экспрессию маркеров в опухолевых клетках, однако отмечается снижение экспрессии маркеров по сравнению с меланомами без неоадъювантной АГХТ с дакарбазином в сочетании с лучевой терапией. Вышеперечисленные ведущие морфологические признаки являются прогностическим фактором эффективности лечения.This goal is achieved by conducting an immunohistochemical study of skin melanoma after neoadjuvant AHCT with dacarbazine, revealing pronounced signs of tumor pathomorphism at the level of light microscopy: necrobiotic and dystrophic processes, decreased mitotic activity, pronounced fibrillogenesis, which indicates irreversible processes and melanotic cell , in the study of skin melanoma after neoadjuvant AHCT with dacarbazine in combination with radiation therapy at the level of light micros copies reveal changes of the same type with the foregoing, but with a greater degree of severity: necrosis, apoptosis, dystrophic changes in melanocytes, increased fibrosis between tumor cells and in the underlying tissue, decreased mitotic activity. The detected changes in the cells indicated inhibition of tumor growth, a decrease in DNA synthesis; then an immunohistochemical study is carried out on the same material after the indicated treatment with markers of proliferation factors - Ki-67, apoptosis - p53, bcl-2, HMB-45, the expression of markers in tumor cells is observed, however, the expression of markers is lower than melanomas without neoadjuvant AHCT with dacarbazine in combination with radiation therapy. The above leading morphological features are a prognostic factor in the effectiveness of treatment.
Изобретение "Способ определения эффективности противоопухолевого лечения меланом кожи" является новым, так как оно неизвестно из уровня морфологических исследований в онкологии при оценке эффективности противоопухолевого лечения.The invention "A method for determining the effectiveness of antitumor treatment of skin melanomas" is new, since it is unknown from the level of morphological studies in oncology in assessing the effectiveness of antitumor treatment.
Новизна изобретения заключается в том, что авторы проводят иммуногистохимическое исследование, определяют некоторые иммуногистохимические показатели меланомы под воздействием неоадъювантной АГХТ и неоадъювантной АГХТ с лучевой терапией и оценивают результаты и прогноз противоопухолевого лечения. При обоих методах лечения наблюдается снижение экспрессии факторов пролиферации, НМВ-45, факторов апоптоза. На основании данных морфологических исследований по результатам высокоэффективной неоадъювантной АГХТ и АГХТ в сочетании с лучевой терапией были выявлены морфологические показатели, ранее не выявляемые при противоопухолевой терапии, которые констатируют не только эффективность лечения, но и являются благоприятным прогнозом для дальнейшей судьбы больных. Это подтверждается хорошим качеством жизни и выживаемостью больных меланомой кожи.The novelty of the invention lies in the fact that the authors conduct an immunohistochemical study, determine some immunohistochemical parameters of melanoma under the influence of neoadjuvant AHCT and neoadjuvant AHCT with radiation therapy, and evaluate the results and prognosis of antitumor treatment. With both methods of treatment, there is a decrease in the expression of proliferation factors, HMB-45, apoptosis factors. Based on the data of morphological studies on the results of highly effective neoadjuvant AHCT and AHCT in combination with radiation therapy, morphological indicators were revealed that were not previously detected with antitumor therapy, which indicate not only the effectiveness of treatment, but also are a favorable prognosis for the fate of patients. This is confirmed by the good quality of life and survival of patients with skin melanoma.
Физиологическая роль антигена Ki-67 в жизни клетки пока еще не ясна. Однако его присутствие на всех активных фазах митотического цикла позволяет использовать данный белок в качестве универсального маркера пролиферации при оценке активности роста злокачественных новообразований. Темп роста опухолевой массы представляет очень важную информацию для определения онкологической сущности опухоли и ее агрессивности. В таких случаях показатель пролиферативной активности ее является одним из решающих факторов, учитываемых при выборе тактики лечения.The physiological role of the Ki-67 antigen in cell life is not yet clear. However, its presence in all active phases of the mitotic cycle allows the use of this protein as a universal marker of proliferation in assessing the growth activity of malignant neoplasms. The growth rate of the tumor mass is very important information for determining the oncological nature of the tumor and its aggressiveness. In such cases, its proliferative activity index is one of the decisive factors taken into account when choosing treatment tactics.
Антиген Ki-67 предположительно относят к регуляторным белкам, поскольку их появление совпадает с моментом вступления клетки в митотический цикл и содержание меняется фазозависимо. Ki-67 начинает определяться в ядре с середины G1-фазы. По мере прохождения последующих S-G2 - фаз его количество постепенно нарастает и достигает пика в митозе. По окончании митотического цикла белок быстро катабализируется и перестает выявляться.The Ki-67 antigen is supposedly attributed to regulatory proteins, since their appearance coincides with the moment the cell enters the mitotic cycle and the content changes phase-dependent. Ki-67 begins to be detected in the nucleus from the middle of the G 1 phase. As subsequent SG 2 phases pass, its amount gradually increases and reaches a peak in mitosis. At the end of the mitotic cycle, the protein catabolizes rapidly and ceases to be detected.
Известно, что уровень экспрессии антигена Ki-67 тесно связан с биологически агрессивным поведением опухоли. Выявлена связь между показателем экспрессии PSNA в опухоли и временем прогрессирования заболевания. Отмечена определенная зависимость между уровнем экспрессии молекулярного маркера Bcl-2 в опухоли с ее чувствительностью к адъювантной терапии.It is known that the expression level of Ki-67 antigen is closely related to the biologically aggressive behavior of the tumor. A relationship was found between the PSNA expression in the tumor and the disease progression time. A definite relationship was noted between the level of expression of the molecular marker Bcl-2 in the tumor with its sensitivity to adjuvant therapy.
Bcl-2 - маркер к белку - негативному регулятору апоптоза. Повышение уровня экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2 часто свидетельствует об усилении роста опухолей, нарастании прогрессии и метастазирования, учащении рецидивов, сокращении сроков жизни больных.Bcl-2 is a marker for protein, a negative regulator of apoptosis. An increase in the expression level of the bcl-2 apoptosis inhibitor often indicates an increase in tumor growth, an increase in progression and metastasis, an increase in relapses, and a shorter life span for patients.
Маркером клеток меланомы является антиген НМВ-45. По отношению к клеткам меланомы антитела к НМВ-45 являются специфическими. НМВ-45 (белок пре- и меланосом) - маркер меланомы.The marker of melanoma cells is the HMB-45 antigen. In relation to melanoma cells, antibodies to HMB-45 are specific. HMB-45 (protein pre- and melanosomes) - a marker of melanoma.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста - врача-морфолога явным образом не следует из уровня медицины в области оценки эффективности противоопухолевого лечения больных меланомы кожи иммуногистохимическим исследованием.The invention has an inventive step, since for a specialist morphologist it does not explicitly follow from the level of medicine in the field of evaluating the effectiveness of antitumor treatment of patients with skin melanoma by an immunohistochemical study.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении при прогнозировании эффективности противоопухолевого лечения в различных медицинских учреждениях, особенно онкологического профиля, в НИИ онкологии, онкодиспансерах.The invention is industrially applicable, as it can be used in healthcare when predicting the effectiveness of antitumor treatment in various medical institutions, especially oncology, in the Oncology Research Institute, oncology dispensaries.
Для доказательства полученных результатов морфологического исследования приводим материалы некоторых иммуногистохимических показателей меланом кожи после неоадъювантной АГХТ и АГХТ в сочетании с лучевой терапией, и примеры конкретного выполнения способа на больных.To prove the results of a morphological study, we present materials of some immunohistochemical parameters of skin melanoma after neoadjuvant AHCT and AHCT in combination with radiation therapy, and examples of the specific implementation of the method for patients.
Следует отметить, что вначале проводилось исследование гистологических препаратов на светооптическом уровне.It should be noted that at the beginning the study of histological preparations at the light-optical level was carried out.
Проведенное нами иммуногистохимическое исследование меланом кожи выявило снижение факторов пролиферации Ki-67, апоптоза: р53, bcl-2 и маркера меланомы - НМВ-45. Под действием неоадъювантной АГХТ по сравнению с нелеченными опухолями морфологические признаки факторов пролиферации Ki-67, апоптоза р53, bcl-2 - снижены или отсутствуют; экспрессия маркера меланомы НМВ-45 также снижена.Our immunohistochemical study of skin melanoma revealed a decrease in Ki-67 proliferation factors, apoptosis: p53, bcl-2, and a melanoma marker, HMB-45. Under the influence of neoadjuvant AHCT compared with untreated tumors, the morphological signs of Ki-67 proliferation factors, p53 apoptosis, bcl-2 are reduced or absent; expression of the melanoma marker HMB-45 is also reduced.
Под действием неоадъювантной АГХТ в сочетании с лучевой терапией иммуногистохимически были выявлены однотипные изменения, однако степень выраженности их была больше, то есть под действием обоих методов неоадъювантной химиотерапии иммуногистохимическим методом нами были выявлены признаки терапевтического патоморфоза.Under the influence of neoadjuvant AHCT in combination with radiation therapy, the same type of changes were detected immunohistochemically, however, their severity was greater, that is, under the influence of both methods of neoadjuvant chemotherapy by the immunohistochemical method, we revealed signs of therapeutic pathomorphosis.
Повреждающее действие на меланоциты сводились к некробиотическим и дистрофическим процессам. Снижению митотической активности. Более выраженные процессы наблюдались при неоадъювантной АГХТ в сочетании с лучевой терапией. Отмечено снижение митотической активности (снижение фактора пролиферации Ki-67), уменьшение экспрессии маркера меланомы НМВ-45, маркеров апоптоза (р53, bcl-2).The damaging effect on melanocytes was reduced to necrobiotic and dystrophic processes. Decreased mitotic activity. More pronounced processes were observed with neoadjuvant AHCT in combination with radiation therapy. A decrease in mitotic activity (a decrease in the Ki-67 proliferation factor), a decrease in the expression of the HMB-45 melanoma marker, and apoptosis markers (p53, bcl-2) were noted.
Неоадъювантную АГХТ осуществляли при меланомах кожи и в сочетании с лучевой терапией в связи с тем, что эта локализация доступна для данного метода воздействия.Neoadjuvant AHCT was performed for skin melanomas and in combination with radiation therapy due to the fact that this localization is available for this method of exposure.
Примеры конкретного применения "Способа определения эффективности противоопухолевого лечения меланомы кожи".Examples of specific applications of the "Method for determining the effectiveness of antitumor treatment of skin melanoma."
Пример № 1Example No. 1
История болезни № 5 901/ж.Case history No. 5 901 / f.
Больная О., 1952 г. р., поступила в радиологическое отделение 02.09.03 с диагнозом: Меланома кожи правой голени, St I, гр. 2. Жалобы на наличие пигментного образования на коже правой голени.Patient O., born in 1952, was admitted to the radiology department 02.09.03 with a diagnosis of Melanoma of the skin of the right lower leg, St I, gr. 2. Complaints about the presence of a pigmented formation on the skin of the right lower leg.
Из анамнеза: Болеет около 2-х лет, когда после травмы врожденного пигментного образования на внутренней поверхности верхней трети правой голени заметила рост, кровоточивость. Обратилась в августе 2003 г., была направлена в РНИОИ.From the anamnesis: Sick for about 2 years, when after an injury to a congenital pigmented formation on the inner surface of the upper third of the right lower leg, I noticed growth, bleeding. Appealed in August 2003, was sent to the RNII.
В анамнезе: Беременностей - 5, родов - 2, абортов - 3. Надвлагалищная ампутация матки с шейкой без придатков по поводу лейомиомы 15.05.1990 г. Рак молочной железы st. II. T2N0M0, гр. 3. Комбинированное лечение в 1998 г. Атрофический гастрит в течение 7 лет.History: Pregnancy - 5, childbirth - 2, abortion - 3. Subvaginal amputation of the uterus with the cervix without appendages for leiomyoma 05/15/1990, Breast cancer st. II. T 2 N 0 M 0 , gr. 3. Combined treatment in 1998. Atrophic gastritis for 7 years.
Локальный статус: на коже внутренней поверхности правой голени имеется экзофитное образование 15 мм, выступает над кожей на 10 мм, темно-коричнего цвета. Кровоточит. Регионарные лимфоузлы не пальпируются.Local status: on the skin of the inner surface of the right lower leg there is an exophytic formation of 15 mm, protrudes 10 mm above the skin, dark brown in color. Bleeding. Regional lymph nodes are not palpable.
Ц.а. № 20712-13 - меланома, смешанноклеточный вариант.C.a. No. 20712-13 - melanoma, mixed cell variant.
УЗИ от 02.09.03 - пигментное образование с признаками малигнизации. В пахово-бедренной области справа не лоцируются.Ultrasound from 02.09.03 - a pigmented formation with signs of malignancy. In the inguinal-femoral region, they are not located on the right.
ФЛО от 08.09.03 - легкие и сердце без патологии.FLO from 09.09.03 - lungs and heart without pathology.
Специальное лечение:Special treatment:
1. 02.09.03 - АГХТ с дакарбазином 1000,0 мг;02.09.03 - AHCT with dacarbazine 1000.0 mg;
2. Дистанционная гамма-терапия на первичный очаг и пахово-бедренные лимфоузлы справа, РОД=3 Гр (38 Гр);2. Remote gamma therapy on the primary focus and inguinal-femoral lymph nodes on the right, ROD = 3 Gy (38 Gy);
19.09.03 выполнено широкое иссечение первичного очага с замещением дефекта свободным кожным лоскутом, тренированным методом дерматоэктензии.On September 19, 2003, a wide excision of the primary lesion was performed with the defect replaced by a free skin flap, trained by the method of dermatoectension.
Г.а. № 709158-159 - Меланома из эпителиоподобных и невусоподобных клеток. В меланоцитах некробиотические и дистрофические изменения. Кариопикноз, карио- и цитолизис. В дерме, вокруг меланоцитов развитие плотной волокнистой соединительной ткани. Инвазия IV степени по Кларку. Толщина опухоли по Бреслоу - 5 мм.G.a. No. 709158-159 - Melanoma from epithelial and nevusodobny cells. In melanocytes, necrobiotic and dystrophic changes. Karyopicnosis, karyo- and cytolysis. In the dermis, around melanocytes, the development of dense fibrous connective tissue. Clark grade IV infestation. The thickness of the tumor according to Breslow is 5 mm.
Проведено иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) с определением следующих маркеров: НМВ-45, р53, bcl-2, Ki-67.An immunohistochemical study (IHC) was carried out with the determination of the following markers: NMB-45, p53, bcl-2, Ki-67.
Выявлены следующие изменения. Выраженная картина ослабления реакции с участками полного выпадения экспрессии. Р53 - практически негатив в ядрах меланоцитов. Bcl-2 - отсутствие экспрессии в опухолевых клетках. Ki-67 - очень слабая неравномерная пролиферация меланоцитов. Резкое снижение окрашенных опухолевых клеток, составляющих от 0 до 3%.The following changes have been identified. A pronounced pattern of attenuation of the reaction with areas of complete loss of expression. P53 is almost a negative in the nuclei of melanocytes. Bcl-2 - lack of expression in tumor cells. Ki-67 is a very weak uneven proliferation of melanocytes. A sharp decrease in stained tumor cells, constituting from 0 to 3%.
Таким образом, под действием проводимой неоадъювантной АГХТ с дакарбазином в сочетании с лучевой терапией, наблюдается выраженный патоморфоз опухоли. Морфологическими особенностями, выявленными иммуногистохимически, являются: снижение факторов пролиферации Ki-67; блокада факторов апоптоза (р53, bcl-2), а также уменьшение экспрессии маркера НМВ-45.Thus, under the influence of the neoadjuvant AGCT with dacarbazine in combination with radiation therapy, a pronounced tumor pathomorphism is observed. The morphological features identified by immunohistochemistry are: reduction of Ki-67 proliferation factors; blockade of apoptosis factors (p53, bcl-2), as well as a decrease in the expression of the HMB-45 marker.
В последующем проведены 3 курса адъювантной АГХТ с дакарбазином в суммарной дозе - 3000,0 мг.Subsequently, 3 courses of adjuvant AHCT with dacarbazine in a total dose of 3000.0 mg were performed.
Осмотр в июне 2004 г. Признаков рецидива и метастазов нет.Examination in June 2004. There are no signs of relapse or metastases.
Пример № 2Example No. 2
История болезни № 16738/р.Case history No. 16738 / p.
Больная Б., 1981 г. р., поступила в радиологическое отделение 10.11.03 с клиническим диагнозом: Меланома кожи нижней трети левой голени, St II, гр.II.Patient B., born in 1981, was admitted to the radiology department 10.11.03 with a clinical diagnosis: Melanoma of the skin of the lower third of the left leg, St II, gr. II.
Из анамнеза: Считает себя больной около 1 года, когда заметила рост приобретенного пигментного образования. 8 месяцев назад на фоне беременности отметила бурный рост, изъязвление. После родов появился венчик гиперемии.From the anamnesis: Considers herself a patient for about 1 year, when she noticed an increase in acquired pigmentation. 8 months ago, against the background of pregnancy, she noted rapid growth, ulceration. After birth, a corolla of hyperemia appeared.
Обратилась в 38 недель беременности в ГОД Калмыкии, направлена в РНИОИ. В РНИОИ консультация цитологических препаратов №24553-54 - пигментная меланома.Appealed at 38 weeks of pregnancy in the YEAR of Kalmykia, sent to the RNII. At RNII, consultation of cytological preparations No. 24553-54 - pigmented melanoma.
Консилиум: проф. Рубцова В.Р., Бражниковой Е.И. Рекомендовано отпустить больную с явкой после родов (16.10.03).Council: prof. Rubtsova V.R., Brazhnikova E.I. It is recommended to release the patient with the appearance after childbirth (10.16.03).
Больная явилась 10.11.03, роды - 23.10.03.The patient was 10.11.03, childbirth - 10.23.03.
Локальный статус: На коже задневнутренней поверхности нижней трети левой голени имеется узловое экзофитное пигментное образование, темно-бурого цвета, асимметричное с нечеткими контурами, венчиком гиперемии, с изъязвлением, кровоточит самостоятельно, имеются выделения с неприятным запахом, размеры 4×2,7×0,9 см.Local status: On the skin of the posteriorly inner surface of the lower third of the left lower leg there is a nodular exophytic pigment formation, dark brown, asymmetric with fuzzy contours, a corolla of hyperemia, with ulceration, bleeding on its own, there are discharge with an unpleasant odor, dimensions 4 × 2.7 × 0 9 cm
Пальпируется паховый лимфоузел слева до 1,5 см, плотный, подвижный, безболезненный.The inguinal lymph node on the left is palpated up to 1.5 cm, dense, mobile, painless.
Обследование:Examination:
ЭКГ от 13.11.03 - неполная блокада правой ножки пучка Гисса.ECG from 11/13/03 - incomplete blockade of the right leg of the bundle of His.
ФЛО от 12.11.03 - данных за поражение легких не выявлено.FLO from 12.11.03 - no data were found for lung damage.
УЗИ от 14.11.03 - хронический холецистит, поражение паховых лимфоузлов слева (в паховой области слева увеличенные лимфоузлы до 1,5 см в диаметре).Ultrasound from 11/14/03 - chronic cholecystitis, damage to the inguinal lymph nodes on the left (in the inguinal region on the left, enlarged lymph nodes up to 1.5 cm in diameter).
Узи-томограмма от 11.11.03 (до лечения):Ultrasound scan from 11.11.03 (before treatment):
Пигментное новообразование, расположенное по внутренней поверхности левой голени представлено гипоэхогенным кожным образованием размерами 21,1×7,9×21,3 мм. При ЦДК, ЭДК гиперинтенсивный периферический и центральный кровоток артериального типа. PSU от 7 до 11 м/с, при ЗD-ангиосонотомографии инфильтрация внутренней поверхности кожи с распространеннием до верхнего слоя подкожно-мышечной клетчатки.A pigmented neoplasm located on the inner surface of the left lower leg is represented by a hypoechoic skin lesion with dimensions of 21.1 × 7.9 × 21.3 mm. With CDK, EDK, hyperintensive peripheral and central blood flow of the arterial type. PSU from 7 to 11 m / s, with 3D angiosonotomography, infiltration of the inner surface of the skin with spread to the upper layer of subcutaneous muscle tissue.
Заключение: Меланома кожи левой голени с вторичными воспалительными изменениями.Conclusion: Melanoma of the skin of the left tibia with secondary inflammatory changes.
УЗИ-томограмма от 18.11.03 (после АГХТ) - Новообразование кожи левой голени размерами 21,3×8×17 мм, эхо-структура неоднородная. Количество сосудов по периферии и в центре - без существенной динамики. Скорость кровотока в опухоли и по периферии выше (по сравнению с данными от 11.11.03). В левой паховой области одиночный лимфоузел 15×6 мм.Ultrasound tomogram from 11/18/03 (after AHCT) - Neoplasm of the skin of the left lower leg with dimensions of 21.3 × 8 × 17 mm, the echo structure is heterogeneous. The number of vessels on the periphery and in the center - without significant dynamics. The blood flow velocity in the tumor and on the periphery is higher (compared with the data from 11.11.03). In the left inguinal region, a single lymph node is 15 × 6 mm.
Заключение: Меланома кожи (незначительное уменьшение размеров); параметры опухолевой гемодинамики - без изменений (прогноз неблагоприятный).Conclusion: Melanoma of the skin (slight decrease in size); parameters of tumor hemodynamics - unchanged (poor prognosis).
Проведена неоадъювантная терапия, включавшая:Neoadjuvant therapy was carried out, including:
1) с 11.11.03 и 15.11.03 - неоадъювантная АГХТ с дакарбазином 1000,0 мг. Без побочных явлений;1) from 11.11.03 and 15.11.03 - neoadjuvant AHCT with dacarbazine 1000.0 mg. No side effects;
2) с 18.11.03 по 02.11.03 дистанционная гамма-терапия на первичный очаг с 2-х тангенциальных полей и на левую паховую область, РОД=3 Гр, СОД составила по 38 Гр без лучевой реакции.2) from 11/18/03 to 02/02/03, remote gamma therapy to the primary lesion from 2 tangential fields and to the left inguinal region, ROD = 3 Gy, SOD was 38 Gy without radiation reaction.
Диагноз: Меланома кожи левой голени. St. III, гр. II, метастазы в левые паховые лимфоузлы. Состояние после химиолучевого лечения.Diagnosis: Melanoma of the skin of the left leg. St. III, column II, metastases in the left inguinal lymph nodes. Condition after chemoradiation treatment.
02.12.03 выполнено широкое иссечение первичного очага меланомы кожи левой голени с пластикой свободным кожным лоскутом. Пахово-бедренная лимфаденэктомия слева. Заживление первичным натяжение. Швы сняты на 14-е сутки.12/02/03, a wide excision of the primary lesion of melanoma of the skin of the left tibia with plastic free skin graft was performed. Inguinal-femoral lymphadenectomy on the left. Primary healing. Sutures were removed on the 14th day.
Г.а. № 719465-466: Меланома из эпителиоподобных и невусоподобных клеток с изъязвлением, воспалением. В меланоцитах выраженные некробиотические и дистрофические процессы. Незначительный фиброз в дерме. В некоторых клетках - признаки апоптоза. Инвазия IV-V уровня по Кларку. Толщина опухоли по Бреслоу - более 10 мм. В лимфатическом узле - метастазы меланомы.G.a. No. 719465-466: Melanoma from epithelial and nevusopodobnyh cells with ulceration, inflammation. In melanocytes, pronounced necrobiotic and dystrophic processes. Minor fibrosis in the dermis. Some cells show signs of apoptosis. Clark IV-V invasion. The thickness of the tumor according to Breslow is more than 10 mm. In the lymph node - metastases of melanoma.
Проведено ИГХИ опухоли со следующими маркерами: НМВ-45, р53, bcl-2, Ki-67. Обнаружены следующие изменения. НМВ-45 - яркая неравномерная реакция опухоли с участками выпадения экспрессии. Р53 - яркий позитив в 15-20% меланоцитов. Bcl-2 - позитивная отчетливая реакция в опухоли, однако на отдельных участках отмечается отчетливая негативная реакция. Ki-67 - положительная неравномерная реакция в 5-20% ядер меланоцитов. В центре среза в участке с негативом по НМВ-45 отмечено полное отсутствие пролиферации.Conducted IGHI tumors with the following markers: HMB-45, p53, bcl-2, Ki-67. The following changes were detected. HMB-45 is a bright uneven reaction of the tumor with areas of expression loss. P53 is a bright positive in 15-20% of melanocytes. Bcl-2 is a positive distinct reaction in the tumor, however, in some areas a distinct negative reaction is noted. Ki-67 is a positive uneven reaction in 5-20% of the nuclei of melanocytes. In the center of the slice in the area with negative for NMV-45, a complete absence of proliferation was noted.
Таким образом, под действием проводимой неоадъювантной АГХТ с дакарбазином в сочетании с лучевой терапией наблюдается выраженный патоморфоз опухоли. Морфологическими особенностями, выявленными иммунногистохимически, являются: снижение фактора пролиферации Ki-67 (т.е. подавление митотической активности); блокада факторов апоптоза (р53 и bcl-2), а также уменьшение экспрессии маркера НМВ-45.Thus, a pronounced tumor pathomorphosis is observed under the influence of a neoadjuvant AGCT with dacarbazine in combination with radiation therapy. The morphological features identified immunohistochemically are: a decrease in the proliferation factor Ki-67 (ie, suppression of mitotic activity); blockade of apoptosis factors (p53 and bcl-2), as well as a decrease in the expression of the HMB-45 marker.
Поставлен диагноз: Меланома кожи левой голени, рТ4N2М0, st. III, гр. III. метастазы в левые паховые лимфоузлы. Состояние после комплексного лечения.Diagnosed with melanoma of the skin of the left tibia, pT 4 N 2 M 0 , st. III, column III. metastases in the left inguinal lymph nodes. Condition after complex treatment.
В последующем проведены 3 курса адъювантной АГХТ с дакарбазином в суммарной дозе 3000,0 мг.Subsequently, 3 courses of adjuvant AHCT with dacarbazine in a total dose of 3000.0 mg were performed.
Осмотр в мае 2004 г. Признаков рецидива и метастазов не определяется.Examination in May 2004. Signs of relapse and metastases are not determined.
Технико-экономическая эффективность изобретения "Способ определения эффективности противоопухолевого лечения меланомы кожи" заключается в том, что на основании морфологического исследования некоторых иммуногистохимических маркеров, выявлена высокая клиническая эффективность новых способов лечения меланомы кожи неоадъювантной АГХТ в сочетании с лучевой терапией, ранее не выявлявшиеся морфологическим исследованием.The technical and economic effectiveness of the invention “A method for determining the effectiveness of antitumor treatment of skin melanoma” is that, based on the morphological study of some immunohistochemical markers, the high clinical efficacy of new methods of treating skin melanoma with neoadjuvant AHCT in combination with radiation therapy, previously not detected by morphological research, was revealed.
На основании выявленных ведущих морфологических признаков стало возможным установить положительные прогностические результаты лечения.Based on the identified leading morphological signs, it became possible to establish positive prognostic results of treatment.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004120578/14A RU2280483C2 (en) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004120578/14A RU2280483C2 (en) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004120578A RU2004120578A (en) | 2006-01-10 |
| RU2280483C2 true RU2280483C2 (en) | 2006-07-27 |
Family
ID=35871978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004120578/14A RU2280483C2 (en) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2280483C2 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2460544C2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ РНИОН Минздравсоцразвития России) | Method for assessing clinical effectiveness in prostate cancer |
| RU2480769C2 (en) * | 2006-07-28 | 2013-04-27 | Новартис Аг | Use of melanoma inhibitory activity (mia) protein as early indicator for therapeutic response in melanoma |
| RU2639253C1 (en) * | 2016-12-30 | 2017-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of efficiency of prolonged radiation therapy for rectal cancer |
| RU2722403C1 (en) * | 2019-12-09 | 2020-05-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting the effectiveness of adjuvant interferon therapy of skin melanoma |
| RU2810433C1 (en) * | 2023-04-27 | 2023-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of predicting outcome of advanced cutaneous melanoma during therapy with checkpoint inhibitors |
-
2004
- 2004-07-05 RU RU2004120578/14A patent/RU2280483C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HUANG H.Y. et al. Immunohistochemical and ultrastructural comparative study of external lamina structure in 31 cases of cellular, classical, and melanotic schwannomas. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2004 Mar; 12(1):50-8. * |
| МОИСЕЕНКО В.М. и др. Определение эффективности и токсичности химиоиммунотерапии больных диссеминированной меланомой кожи. Матер. III ежегодной Росс. онкологич.конф. - СПб., 1999, с.191. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2480769C2 (en) * | 2006-07-28 | 2013-04-27 | Новартис Аг | Use of melanoma inhibitory activity (mia) protein as early indicator for therapeutic response in melanoma |
| RU2460544C2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ РНИОН Минздравсоцразвития России) | Method for assessing clinical effectiveness in prostate cancer |
| RU2639253C1 (en) * | 2016-12-30 | 2017-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of efficiency of prolonged radiation therapy for rectal cancer |
| RU2722403C1 (en) * | 2019-12-09 | 2020-05-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting the effectiveness of adjuvant interferon therapy of skin melanoma |
| RU2810433C1 (en) * | 2023-04-27 | 2023-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of predicting outcome of advanced cutaneous melanoma during therapy with checkpoint inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004120578A (en) | 2006-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stacchiotti et al. | Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts | |
| Ginter et al. | Diagnostic utility of MYC amplification and anti-MYC immunohistochemistry in atypical vascular lesions, primary or radiation-induced mammary angiosarcomas, and primary angiosarcomas of other sites | |
| Shon et al. | MYC amplification and overexpression in primary cutaneous angiosarcoma: a fluorescence in-situ hybridization and immunohistochemical study | |
| Reynolds et al. | Prophylactic and therapeutic mastectomy in BRCA mutation carriers: can the nipple be preserved? | |
| Salehi et al. | Biomarkers of pituitary neoplasms: a review (Part II) | |
| Pulcrano et al. | Poorly differentiated follicular thyroid carcinoma: prognostic factors and relevance of histological classification | |
| Zhou et al. | Quantification of carbonic anhydrase IX expression in serum and tissue of renal cell carcinoma patients using enzyme-linked immunosorbent assay: prognostic and diagnostic potentials | |
| Liu et al. | The expression and significance of HIF-1α and GLUT-3 in glioma | |
| Soritau et al. | Metformin plus temozolomide-based chemotherapy as adjuvant treatment for WHO grade III and IV malignant gliomas | |
| Pohlodek et al. | Dermatofibrosarcoma protuberans of the breast: A case report | |
| Yonemori et al. | Contrasting prognostic implications of platelet-derived growth factor receptor-β and vascular endothelial growth factor receptor-2 in patients with angiosarcoma | |
| Righi et al. | Extra-axial chordoma: a clinicopathologic analysis of six cases | |
| Zhang et al. | PLOD1 promotes cell growth and aerobic glycolysis by regulating the SOX9/PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in gastric cancer | |
| Cloutier et al. | Nodular fasciitis of the breast: clinicopathologic and molecular characterization with identification of novel USP6 fusion partners | |
| Lamba Saini et al. | Cyclin D1 in well differentiated thyroid tumour of uncertain malignant potential | |
| Mäkelä et al. | Ex vivo assessment of targeted therapies in a rare metastatic epithelial–myoepithelial carcinoma | |
| Elias et al. | Markers of bone remodeling in neoplastic and bone-related lesions | |
| Hakar et al. | Novel EGFL7–FOSB fusion in pseudomyogenic haemangioendothelioma with widely metastatic disease. | |
| Page et al. | Indicators of increased breast cancer risk in humans | |
| RU2280483C2 (en) | Method for detecting efficiency of anti-tumor therapy of skin melanomas | |
| Koniari et al. | Intraabdominal desmoplastic small round cell tumor: Report of a case and literature review | |
| Scanlon et al. | Enhanced immunohistochemical detection of neural infiltration in primary melanoma: is there a clinical value? | |
| Cates et al. | Morphologic and immunophenotypic analysis of desmoid-type fibromatosis after radiation therapy | |
| Salgado et al. | Skin of patients with large/giant congenital melanocytic nevi shows increased mast cells | |
| Wasco et al. | Expression of γ-H2AX in melanocytic lesions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060706 |