RU2268045C2 - Lyophilized composition - Google Patents
Lyophilized composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2268045C2 RU2268045C2 RU2003115501/15A RU2003115501A RU2268045C2 RU 2268045 C2 RU2268045 C2 RU 2268045C2 RU 2003115501/15 A RU2003115501/15 A RU 2003115501/15A RU 2003115501 A RU2003115501 A RU 2003115501A RU 2268045 C2 RU2268045 C2 RU 2268045C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epothilone
- lyophilized composition
- composition
- lyophilized
- epotilone
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к содержащим эпотилоны фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, которые предназначены для парентерального, например внутривенного, введения.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing epothilones, in particular to pharmaceutical compositions which are intended for parenteral, e.g. intravenous, administration.
Эпотилоны представляют собой класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. Gerth К. и др., J. Antibiot. 49, 560-563 (1966), или Hoefle и др., DE 4138042) формулы I. Типичные представители этого класса включают эпотилон А, где R обозначает атом водорода, и эпотилон В, где R обозначает метильную группу.Epothilones are a class of microtubule stabilizing cytotoxic agents (see Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-563 (1966), or Hoefle et al., DE 4138042) of formula I. Typical representatives of this class include epothilone A where R is a hydrogen atom, and epothilone B, where R is a methyl group.
Они представляют собой 16-членные макролиды, содержащие семь хиральных центров, а также могут характеризоваться наличием различных функционально активных групп. Например, они могут включать другие кольцевые системы, такие как эпоксидное и/или тиазольное кольцо. Они могут включать две свободные, способные к образованию производных гидроксильные группы, а сам макролид может содержать сложноэфирную связь. Эпотилоны и их синтез описаны, например, в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Типичные производные эпотилона и их синтез описаны в заявках WO 97/19086 и WO 98/25929, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. При упоминании эпотилонов предпочтительно подразумеваются эпотилон А или эпотилон В либо их соли и производные или же их соответствующие смеси. Эпотилон А или В может использоваться по отдельности, или они могут использоваться в виде смесей эпотилонов А и В, однако предпочтительно они применяются либо в виде только эпотилона А, либо в виде только эпотилона В, более предпочтительно в виде только эпотилона В.They are 16-membered macrolides containing seven chiral centers, and can also be characterized by the presence of various functionally active groups. For example, they may include other ring systems, such as an epoxy and / or thiazole ring. They may include two free hydroxyl groups capable of derivatizing, and the macrolide itself may contain an ester bond. Epothilones and their synthesis are described, for example, in applications WO 93/10121 and DE 4138042 A2, the contents of which are incorporated herein by reference. Typical epothilone derivatives and their synthesis are described in WO 97/19086 and WO 98/25929, the contents of which are incorporated herein by reference. When referring to epothilones, preferably epothilone A or epothilone B or their salts and derivatives or their corresponding mixtures are preferably meant. Epothilone A or B can be used individually, or they can be used as mixtures of epothilones A and B, however, they are preferably used either as epothilone A alone or as epothilone B only, more preferably as epothilone B only.
Хорошо известно, что цитотоксические агенты применяются для лечения опухолей. Противоопухолевая активность многих этих соединений обусловлена ингибированием пролиферации клеток и последующей индукцией апоптоза и гибели клеток. Большинство цитотоксических агентов проявляют свое действие посредством влияния на синтез ДНК и/или РНК. Однако активность определенных цитотоксических агентов, например представителей семейства таксана, например паклитаксела, а также эпотилонов связана с их взаимодействием с динамикой микротрубок. Микротрубки являются важным и перспективным объектом для создания новых противораковых композиций.It is well known that cytotoxic agents are used to treat tumors. The antitumor activity of many of these compounds is due to the inhibition of cell proliferation and the subsequent induction of apoptosis and cell death. Most cytotoxic agents exert their effect by affecting the synthesis of DNA and / or RNA. However, the activity of certain cytotoxic agents, for example, representatives of the taxane family, for example, paclitaxel, as well as epothilones, is associated with their interaction with the dynamics of microtubes. Microtubes are an important and promising object for the creation of new anticancer compositions.
Однако известно лишь небольшое число публикаций, касающихся композиций, в которые могут быть включены эпотилоны. При создании изобретения было установлено, что 16-членная макролидная система особенно подвержена разложению. Более того, плохая растворимость этих соединений существенно затрудняет изготовление на их основе фармацевтических композиций для парентерального введения. Плохо растворимые соединения, как правило, могут быть растворены путем нагревания растворителя в процессе растворения. Однако эти соединения в результате их высокой реакционной способности могут разлагаться при повышенных температурах. Кроме того, эти обладающие высокой реакционной способностью соединения могут разлагаться при хранении в виде водных растворов в течение продолжительного периода времени. Для такого агента, оказывающего воздействие на микротрубки, как Taxol®, описаны концентрированные растворы, которые могут разбавляться в водной среде перед внутривенным введением. Однако в таких растворах, как правило, применяют поверхностно-активное вещество, такое как Cremophor® (полиэтоксилированное касторовое масло). Хорошо известно, что поверхностно-активные вещества, такие как Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции у пациентов.However, only a small number of publications are known regarding compositions in which epothilones can be included. When creating the invention, it was found that the 16-membered macrolide system is particularly susceptible to degradation. Moreover, the poor solubility of these compounds significantly complicates the manufacture on their basis of pharmaceutical compositions for parenteral administration. Poorly soluble compounds, as a rule, can be dissolved by heating the solvent during dissolution. However, these compounds, as a result of their high reactivity, can decompose at elevated temperatures. In addition, these highly reactive compounds can decompose upon storage in the form of aqueous solutions over an extended period of time. For a microtubule agent such as Taxol®, concentrated solutions are described which can be diluted in an aqueous medium before intravenous administration. However, in such solutions, a surfactant such as Cremophor® (polyethoxylated castor oil) is typically used. It is well known that surfactants such as Cremophor® can cause allergic reactions in patients.
Таким образом, существует потребность в создании пригодных для продажи фармацевтических композиций, которые включают эпотилоны, например фармацевтических композиций, которые могут храниться, например, в холодильнике, например, при 2-8°С.Thus, there is a need to create commercially available pharmaceutical compositions that include epothilones, for example pharmaceutical compositions that can be stored, for example, in a refrigerator, for example, at 2-8 ° C.
При создании изобретения были разработаны новые подходы по улучшению растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или придания им более быстрой растворимости, которые не предусматривают использования поверхностно-активного вещества, например поверхностно-активного вещества, значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) которого составляет 10 или более, например Cremophor®, и которые не оказывают отрицательного воздействия на эффективность этих соединений.When creating the invention, new approaches were developed to improve the solubility of epothilone, for example epothilone A or epothilone B, and / or to give them faster solubility that do not involve the use of a surfactant, for example a surfactant, the value of HLB (hydrophilic-lipophilic balance ) which is 10 or more, for example Cremophor®, and which do not adversely affect the effectiveness of these compounds.
Таким образом, одним из объектов изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая далее в описании обозначена как композиция по настоящему изобретению.Thus, one of the objects of the invention is a pharmaceutical composition comprising epothilone, for example epothilone A or epothilone B, which is hereinafter referred to as the composition of the present invention.
Предпочтительна фармацевтическая композиция в форме концентрата для инфузии, которая включает эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель, например композиция, в которой отсутствует поверхностно-активное вещество, значение ГЛБ которого составляет 10 или более, например Cremophor®. В концентрате для инфузии не требуется применение поверхностно-активного вещества для улучшения растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или для придания им более быстрой растворимости. Как указано выше, поверхностно-активные вещества, такие как полигидрогенизированное природное или гидрогенизированное касторовое масло, значение ГЛБ которых составляет более 10, например Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции, и они могут выщелачивать пластификаторы из стандартных емкостей, пробирок и т.д. из поливинилхлорида (ПВХ). Таким образом, в тех случаях, когда они применяются, могут требоваться специальные устройства для инфузии, например пробирки для нитроглицерина и не содержащие пластификаторов емкости, такие как стеклянная посуда, пробирки и т.п.A preferred pharmaceutical composition is in the form of an infusion concentrate that includes epothilone and a pharmaceutically acceptable organic solvent, for example a composition that does not contain a surfactant whose HLB value is 10 or more, for example Cremophor®. The infusion concentrate does not require the use of a surfactant to improve the solubility of epothilone, for example epothilone A or epothilone B, and / or to give them faster solubility. As indicated above, surfactants, such as polyhydrogenated natural or hydrogenated castor oil, with an HLB value of more than 10, such as Cremophor®, can cause allergic reactions and they can leach plasticizers from standard containers, tubes, etc. from polyvinyl chloride (PVC). Thus, in cases where they are used, special devices for infusion, for example, tubes for nitroglycerin and plasticizer-free containers, such as glassware, tubes, etc., may be required.
Вышеуказанный фармацевтически приемлемый органический растворитель может быть выбран из любых таких органических растворителей, применение которых известно в данной области. Такой растворитель может использоваться индивидуально или в сочетании с другими растворителями. Предпочтительно этот растворитель является жидким при комнатной температуре. Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей (I) спирт с длиной углеводородной цепи по меньшей мере 2, например С2-С5, в частности С2, или С3, или С4, либо (II) N-алкилпирролидон, например С1-С4 пирролидон, в частности N-метилпирролидон. Типичные примеры спиртов включают, в частности, смешивающиеся с водой спирты, например абсолютный этанол или глицерин. Другие спирты включают гликоли, например любой гликоль, который может быть получен из оксида, такого как этиленоксид, например пропиленгликоль. Другими примерами являются полиолы, например полиалкиленгликоль, в частности поли(С2-С3)алкиленгликоль. Типичным примером является полиэтиленгликоль, например с молекулярной массой предпочтительно 200-600 Да, более предпочтительно 200-400 Да, наиболее предпочтительно 300 Да. Полиэтиленгликоли могут применяться в дистиллированной форме и могут характеризоваться, например, наличием одной или нескольких из следующих особенностей: (I) содержание этиленоксида - максимум 20 част./млн, обычно менее 1 част./млн, например 0,1-0,5 част./млн, (II) значение рН - в диапазоне от 4 до 7 и (III) отсутствие восстановителей и альдегидов (что определяют путем оценки интенсивности окрашивания исследуемой жидкости в сравнении с контрольным раствором, содержащим соли хлорида железа (раствор желтого цвета) или соли хлоридов кобальта (растворы красного цвета) согласно экспериментальным методам, описанным в European Pharmacopoeia, 3-е изд., 1997, Council of Europe, Strasbourg, глава 2.2.2. Degree of coloration of liquids, стр. 15-17 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). Для специалистов в данной области техники очевидно, что полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами могут применяться только тогда, когда они являются физиологически приемлемыми. Вышеуказанные растворители могут, как очевидно, содержать остаточные количества воды, полученные при их приготовлении или поглощенные из атмосферы, например до насыщающей концентрации, например до 2%, в частности до 0,5%, обычно менее 0,1%, например от 0,01 до 0,05%. При необходимости фармацевтически приемлемый растворитель может быть смешан с водой ("добавленная вода"), например, он может включать до 45% воды, например до 30%, например 20%, в частности 5%. Типичные примеры включают смеси этанол/вода, например 70% мас./об. этанола, или смеси полиэтиленгликоль/вода, например 90% мас./об. полиэтиленгликоля.The above pharmaceutically acceptable organic solvent may be selected from any such organic solvents, the use of which is known in this field. Such a solvent may be used individually or in combination with other solvents. Preferably, this solvent is liquid at room temperature. Preferably, the solvent is selected from the group consisting of (I) an alcohol with a hydrocarbon chain of at least 2, for example C 2 -C 5 , in particular C 2 , or C 3 , or C 4 , or (II) N-alkylpyrrolidone, for example C 1 -C 4 pyrrolidone, in particular N-methylpyrrolidone. Typical examples of alcohols include, in particular, water-miscible alcohols, for example absolute ethanol or glycerol. Other alcohols include glycols, for example any glycol that can be obtained from an oxide, such as ethylene oxide, for example propylene glycol. Other examples are polyols, for example polyalkylene glycol, in particular poly (C 2 -C 3 ) alkylene glycol. A typical example is polyethylene glycol, for example with a molecular weight of preferably 200-600 Da, more preferably 200-400 Da, most preferably 300 Da. Polyethylene glycols can be used in distilled form and can be characterized, for example, by the presence of one or more of the following features: (I) the ethylene oxide content is a maximum of 20 ppm, usually less than 1 ppm, for example 0.1-0.5 part ./mln, (II) the pH value is in the range from 4 to 7, and (III) the absence of reducing agents and aldehydes (which is determined by assessing the intensity of staining of the test liquid in comparison with a control solution containing iron chloride salts (yellow solution) or salt cobalt chlorides (solutions to color) according to experimental methods described in European Pharmacopoeia, 3rd ed., 1997, Council of Europe, Strasbourg, chapter 2.2.2. Degree of coloration of liquids, pp. 15-17 (the publication is included in the present description as references) It will be apparent to those skilled in the art that polyethylene glycols with different molecular weights can only be used when they are physiologically acceptable. The above solvents can obviously contain residual amounts of water obtained from their preparation or absorbed from the atmosphere onto Example to saturating concentrations, for example up to 2%, in particular up to 0.5%, usually less than 0.1%, e.g. from 0.01 to 0.05%. If necessary, a pharmaceutically acceptable solvent may be mixed with water ("added water"), for example, it may include up to 45% water, for example up to 30%, for example 20%, in particular 5%. Typical examples include ethanol / water mixtures, for example 70% w / v. ethanol, or a mixture of polyethylene glycol / water, for example 90% wt./about. polyethylene glycol.
Эпотилоны, например эпотилон А или эпотилон В, могут присутствовать в концентрате для инфузии в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 1-100 мг/мл, более предпочтительно 0,5-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,5-10 мг/мл, еще более предпочтительно 1 мг/мл.Epothilones, for example epothilone A or epothilone B, may be present in the infusion concentrate at a concentration of 0.1-100 mg / ml, for example 1-100 mg / ml, more preferably 0.5-50 mg / ml, most preferably 0.5 -10 mg / ml, even more preferably 1 mg / ml.
Эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, может применяться индивидуально или в виде смеси эпотилонов, например смеси эпотилона А и эпотилона В. С учетом более высокой противоопухолевой активности эпотилона В он может применяться в композиции в более низкой концентрации, чем эпотилон А. При использовании индивидуально эпотилон А предпочтительно применять в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 10-100 мг/мл, предпочтительно 0,1-50 мг/мл, например 20-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл. При использовании индивидуально эпотилон В предпочтительно применять в концентрации 0,1-50 мг/мл, например 10-50 мг/мл, в частности 1-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл.Epothilone, for example epothilone A or epothilone B, can be used individually or as a mixture of epothilones, for example a mixture of epothilone A and epothilone B. Given the higher antitumor activity of epothilone B, it can be used in the composition at a lower concentration than epothilone A. When using individually, epothilone A is preferably used at a concentration of 0.1-100 mg / ml, for example 10-100 mg / ml, preferably 0.1-50 mg / ml, for example 20-50 mg / ml, particularly preferably 1 mg / ml. When used individually, epothilone B is preferably used at a concentration of 0.1-50 mg / ml, for example 10-50 mg / ml, in particular 1-50 mg / ml, particularly preferably 1 mg / ml.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме концентрата для инфузии может быть получена в помощью такого процесса, как, например, растворение эпотилона в фармацевтически приемлемом растворителе по изобретению, необязательно с другими эксципиентами. Предпочтительно в ней не присутствуют какие-либо эксципиенты. Если они присутствуют, то их концентрация предпочтительно составляет менее 5%, например менее 2%, в частности от 0,1 до 1,5%.The pharmaceutical composition of the present invention in the form of an infusion concentrate can be prepared by a process such as, for example, dissolving epothilone in a pharmaceutically acceptable solvent of the invention, optionally with other excipients. Preferably, no excipients are present. If present, their concentration is preferably less than 5%, for example less than 2%, in particular from 0.1 to 1.5%.
Концентраты для инфузии по настоящему изобретению обычно хранят в соответствующих емкостях, например пузырьках, двухкамерных флаконах или ампулах. Как правило, пузырьки или ампулы изготавливают из стекла, например из боросиликатного стекла или натириево-калициево-силикатного стекла. Пузырьки или ампулы могут иметь любой объем, который обычно используется в данной области, предпочтительно они имеют размер, достаточный для заполнения 1-5 мл, более предпочтительно 2 мл концентрата для инфузии. Емкости предпочтительно могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой с отверстием, которая может обеспечивать герметичное укупоривание емкости и которая позволяет переносить жидкость из емкости или в нее.The infusion concentrates of the present invention are usually stored in appropriate containers, such as vials, two-chamber vials or ampoules. As a rule, vials or ampoules are made of glass, for example, borosilicate glass or sodium-calcium-silicate glass. The vials or ampoules can have any volume that is commonly used in the art, preferably they are large enough to fill 1-5 ml, more preferably 2 ml of the infusion concentrate. The containers may preferably be provided with a stopper, for example a sterile rubber stopper with a hole, which can provide a tight seal on the container and which allows fluid to be transferred from or into the container.
Концентраты для инфузии по настоящему изобретению могут сохранять стабильность в течение длительного периода времени, например до 12-36, в частности в течение 24 месяцев, при температуре по меньшей мере 2-8°С, что подтверждено с помощью стандартных тестов по оценке стабильности, в частности, по методике, описанной в примерах.The infusion concentrates of the present invention can remain stable for a long period of time, for example up to 12-36, in particular for 24 months, at a temperature of at least 2-8 ° C, as confirmed by standard stability assessment tests, in in particular, according to the method described in the examples.
Кроме того, концентраты для инфузии обладают низкой скоростью испарения, и они могут быть получены с использованием обычного оборудования, например при необходимости без использования взрывобезопасного оборудования, и они могут быть совместимы с резиновыми пробками при хранении в емкостях, т.е. не вызывают разложения пробок.In addition, the infusion concentrates have a low evaporation rate, and they can be obtained using conventional equipment, for example, if necessary without the use of explosion-proof equipment, and they can be compatible with rubber stoppers when stored in containers, i.e. do not cause decomposition of plugs.
Концентраты для инфузии перед введением эпотилона пациенту парентеральным путем, например внутривенно, могут быть разбавлены фармацевтически приемлемым растворителем, например водной средой, которая применяется для внутривенного введения в форме раствора для инфузии. Очевидно, что парентеральное введение включает введение путем инфузии или инъекции.Concentrates for infusion prior to parenteral administration of epothilone to a patient, for example intravenously, may be diluted with a pharmaceutically acceptable solvent, for example, an aqueous medium which is used for intravenous administration in the form of an infusion solution. Obviously, parenteral administration includes administration by infusion or injection.
Таким образом, еще одним объектом изобретения является раствор для инфузии, включающий смесь концентрата для инфузии, как он определен выше, и разбавителя, который выбран из фармацевтически приемлемых растворителей и предпочтительно представляет собой водную среду.Thus, another object of the invention is a solution for infusion, comprising a mixture of concentrate for infusion, as defined above, and a diluent that is selected from pharmaceutically acceptable solvents and preferably is an aqueous medium.
Фармацевтически приемлемый растворитель, который используется в качестве разбавителя, может представлять собой любой из тех растворителей или комбинаций растворителей, которые используются в концентрате для инфузии. Однако предпочтительно он представляет собой воду, например воду для инъекций. Раствор для инфузии предпочтительно имеет такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Таким образом, разбавитель предпочтительно содержит агент или агенты для поддержания изотоничности, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма.A pharmaceutically acceptable solvent that is used as a diluent may be any of those solvents or combinations of solvents that are used in the infusion concentrate. However, it is preferably water, for example water for injection. The infusion solution preferably has the same or substantially the same osmotic pressure as the total body water. Thus, the diluent preferably contains an agent or agents to maintain isotonicity, which give the solution for infusion the same or almost the same osmotic pressure as the total body water.
Агент или агенты для поддержания изотоничности могут быть выбраны из любых из известных в данной области веществ, например представляют собой маннит, декстрозу, глюкозу или хлорид натрия. Предпочтительно агент для поддержания изотоничности представляет собой глюкозу или хлорид натрия. Агент или агенты для поддержания изотоничности могут применяться в количествах, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Точные необходимые количества могут быть определены с помощью обычных экспериментов и могут зависеть от состава раствора для инфузии и природы агента или агентов для поддержания изотоничности. Конкретный агент или агенты для поддержания изотоничности можно выбирать с учетом свойств эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В. Так, в частности, когда эпотилон В применяется индивидуально или в сочетании с эпотилоном А, то некоторый(-е) агент(-ы) для поддержания изотоничности может(-гут) вызвать помутнение раствора для инфузии. Помутнение может быть связано с растворением эпотилона, например эпотилона В.The agent or agents for maintaining isotonicity may be selected from any of the substances known in the art, for example, mannitol, dextrose, glucose or sodium chloride. Preferably, the agent for maintaining isotonicity is glucose or sodium chloride. The agent or agents for maintaining isotonicity can be used in amounts that give the solution for infusion the same or almost the same osmotic pressure as the total body water. The exact amounts needed can be determined using routine experiments and may depend on the composition of the infusion solution and the nature of the agent or agents to maintain isotonicity. A particular agent or agents for maintaining isotonicity can be selected taking into account the properties of epothilone, for example epothilone A or epothilone B. So, in particular, when epothilone B is used individually or in combination with epothilone A, then some agent (s) for maintaining isotonicity may (-gut) cause clouding of the infusion solution. Turbidity may be associated with the dissolution of epothilone, for example epothilone B.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что если в качестве агента для поддержания изотоничности применяют глюкозу, то помутнения не происходит в течение продолжительного периода времени, например в течение 24 ч, или вообще не происходит.When creating the invention, it was unexpectedly found that if glucose is used as an agent for maintaining isotonicity, turbidity does not occur for an extended period of time, for example, for 24 hours, or does not occur at all.
Концентрация агента или агентов для поддержания изотоничности в водной среде должна зависеть от природы конкретного(-ых) используемого(-ых) агента(-ов), предпочтительно концентрация составляет 5% или менее. Когда применяют глюкозу, то ее концентрация предпочтительно составляет от 1 до 5% мас./об., более предпочтительно 5% мас./об. Когда агент для поддержания изотоничности представляет собой хлорид натрия, то его предпочтительно применяют в количествах до 1% мас./об, в частности 0,9% мас./об.The concentration of the agent or agents to maintain isotonicity in the aqueous medium should depend on the nature of the particular agent (s) used (s), preferably the concentration is 5% or less. When glucose is used, its concentration is preferably from 1 to 5% w / v, more preferably 5% w / v. When the agent for maintaining isotonicity is sodium chloride, it is preferably used in amounts of up to 1% w / v, in particular 0.9% w / v.
Растворы для инфузии по изобретению могут включать другие эксципиенты, обычно применяемые в композициях, предназначенных для внутривенного введения. Такими эксципиентами являются антиоксиданты. Антиоксиданты могут применяться для защиты эпотилона, например эпотилона В, от окислительного разложения. Антиоксиданты могут быть выбраны из антиоксидантов, известных в данной области и пригодных для внутривенных композиций. Количество антиоксиданта может быть определено с помощью обычных экспериментов. В качестве альтернативы антиоксидантам или в дополнение к ним антиокислительное действие может быть достигнуто за счет предотвращения контакта кислорода (воздуха) с раствором для инфузии. Как правило, для этой цели емкость, содержащую раствор для инфузии, продувают инертным газом, например азотом.The infusion solutions of the invention may include other excipients commonly used in compositions for intravenous administration. Such excipients are antioxidants. Antioxidants can be used to protect epothilone, for example epothilone B, from oxidative degradation. Antioxidants may be selected from antioxidants known in the art and suitable for intravenous formulations. The amount of antioxidant can be determined using routine experiments. As an alternative to or in addition to antioxidants, an antioxidant effect can be achieved by preventing contact of oxygen (air) with the infusion solution. Typically, for this purpose, a container containing an infusion solution is purged with an inert gas, for example nitrogen.
Количество разбавителя, применяемого в смеси с концентратом для инфузии для получения раствора для инфузии, может быть выбрано в зависимости от требуемой концентрации эпотилона, например эпотилона В, в растворе для инфузии. Предпочтительно раствор для инфузии готовят смешением содержимого пузырька или ампулы (в виде вышеописанного концентрата для инфузии) с разбавителем, например с 5% мас./об. раствором глюкозы в воде для инъекций в пригодной емкости, например в баллоне или сосуде для инфузии, с доведением объема с помощью разбавителя до 50-1000 мл, например 200-1000 мл или предпочтительно 50-100 мл. Полученный таким образом раствор для инфузии предпочтительно следует использовать немедленно или через небольшой промежуток времени после приготовления, например в течение 6 ч. В альтернативном варианте концентрат для инфузии и заранее определенное количество разбавителя могут находиться в раздельных камерах двухкамерного флакона и смешиваться лишь непосредственно перед внутривенным введением пациенту.The amount of diluent used in the mixture with the infusion concentrate to obtain the infusion solution can be selected depending on the desired concentration of epothilone, for example epothilone B, in the infusion solution. Preferably, the infusion solution is prepared by mixing the contents of the vial or ampoule (in the form of the above infusion concentrate) with a diluent, for example, with 5% w / v. a solution of glucose in water for injection in a suitable container, for example, in a cylinder or vessel for infusion, bringing the volume with a diluent to 50-1000 ml, for example 200-1000 ml or preferably 50-100 ml. Thus obtained solution for infusion should preferably be used immediately or after a short period of time after preparation, for example, for 6 hours. Alternatively, the infusion concentrate and a predetermined amount of diluent may be in separate chambers of a two-chamber vial and mixed only immediately before intravenous administration to the patient .
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму лиофилизированной композиции, включающей эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В. С учетом плохой растворимости эпотилона А и эпотилона В масса лиофилизата, состоящая только из эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, может быть очень небольшой, что делает невозможным получение обычным путем лиофилизированной композиции, имеющей приемлемую основную массу, например отличающейся приемлемой однородностью содержания, или даже может быть столь низкой, что ее трудно обнаружить визуально. Следовательно, может потребоваться применение эксципиентов в лиофилизированной композиции по изобретению, которые могут способствовать увеличению содержания твердых веществ и в результате этого увеличению основной массы лиофилизованной композиции. Приемлемыми эксципиентами могут служить любые из тех эксципиентов, которые при их использовании отдельно или в сочетании должны увеличивать основную массу лиофилизированной композиции без отрицательного взаимодействия с эпотилоном, такого как дестабилизация эпотилона или уменьшение каким-либо иным образом его эффективности. Кроме того, необходима возможность применения эксципиентов в фармацевтических композициях, например в композициях для парентерального введения, в частности во внутривенных фармацевтических композициях. Таким образом, при выборе эксципиента или эксципиентов следует учитывать не только природу лиофилизированной композиции, но и особенность конечной фармацевтической формы. Примеры приемлемых эксципиентов включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин, лактозу или другие углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран и любые из циклодекстринов, пригодных для применения внутривенно, например бета-циклодекстрин. Типичные бета-циклодекстрины включают также производные бета-циклодекстринов, например алкил- или аллилсодержащие производные, или гидроксиалкильные производные, которые получают, например, путем реакции конденсации бета-циклодекстрина с оксидом, например пропиленоксидом. В более предпочтительном варианте производное бета-циклодекстрина может представлять собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрин может представлять собой любой из перечисленных у Roger А. и Rajewski и др. в Journal of Pharmaceutical Sciences, том 85, №11, ноябрь 1996 г., стр.1142-1169 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a lyophilized composition comprising epothilone, for example epothilone A or epothilone B. Given the poor solubility of epothilone A and epothilone B, the mass of lyophilisate consisting only of epothilone, for example epothilone A or epothilone B, may be very small, which makes it impossible to obtain in the usual way a lyophilized composition having an acceptable bulk, for example, characterized by an acceptable uniformity of content, or even so low that it is difficult to detect visually. Therefore, it may be necessary to use excipients in the lyophilized composition of the invention, which can contribute to an increase in solids content and, as a result, an increase in the bulk of the lyophilized composition. Acceptable excipients may be any of those excipients that, when used alone or in combination, should increase the bulk of the lyophilized composition without negative interaction with epothilone, such as destabilizing epothilone or otherwise reducing its effectiveness. In addition, the need for the use of excipients in pharmaceutical compositions, for example in compositions for parenteral administration, in particular in intravenous pharmaceutical compositions. Thus, when choosing an excipient or excipients, one should take into account not only the nature of the lyophilized composition, but also the peculiarity of the final pharmaceutical form. Examples of suitable excipients include sodium or potassium phosphates, citric acid, tartaric acid, gelatin, lactose or other carbohydrates such as dextrose, mannitol and dextran, and any of the cyclodextrins suitable for intravenous use, for example beta-cyclodextrin. Typical beta-cyclodextrins also include derivatives of beta-cyclodextrins, for example, alkyl or allyl derivatives, or hydroxyalkyl derivatives, which are obtained, for example, by condensation reaction of a beta-cyclodextrin with an oxide, for example propylene oxide. In a more preferred embodiment, the beta-cyclodextrin derivative may be hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. Preferably, hydroxypropyl beta-cyclodextrin may be any of those listed by Roger A. and Rajewski et al. In Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 85, No. 11, November 1996, pp. 1142-1169 (the publication is incorporated into this description by as a link).
Путем целенаправленного отбора эксципиентов при создании изобретения было установлено, что может быть получена лиофилизированная композиция с приемлемой основной массой, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая отличается улучшенными характеристиками растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, или в которой эпотилон растворяется с большей скоростью, но которая не оказывает отрицательного воздействия на эффективность эпотилона.By targeted selection of excipients during the development of the invention, it was found that a lyophilized composition with an acceptable base mass, including epothilone, for example epothilone A or epothilone B, which has improved solubility characteristics of epothilone, for example epothilone A or epothilone B, or in which epothilone dissolves, can be obtained with greater speed, but which does not adversely affect the effectiveness of epothilone.
На долю эксципиентов или их смесей может приходиться от 50 до 99,9% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, более предпочтительно от 90 до 99%, например 95%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.Excipients or mixtures thereof may comprise from 50 to 99.9%, based on the total solids content of the lyophilized composition, more preferably 90 to 99%, for example 95%, based on the total solids content of the composition.
На долю эпотилона может приходиться 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, хотя предпочтительно на его долю может приходиться от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,1 до 1,5%, например 1,2%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.Epothilone may account for 100%, based on the total solids content of the lyophilized composition, although preferably it may comprise from 0.1 to 10%, more preferably from 0.1 to 1.5%, for example 1.2% , in terms of the total solids content in the composition.
Если содержание эпотилона и циклодекстрина или маннита не составляет 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, то баланс твердых веществ может быть обеспечен за счет любого из эксципиентов, обычно применяемых в лиофилизатах, которые могут быть восстановлены для фармацевтических целей, например любого из других перечисленных выше эксципиентов.If the content of epothilone and cyclodextrin or mannitol is not 100% in terms of the total solids content in the lyophilized composition, then the balance of solids can be achieved by any of the excipients commonly used in lyophilisates that can be reconstituted for pharmaceutical purposes, for example any from the other excipients listed above.
Лиофилизированные композиции по изобретению могут быть получены из растворов (ниже обозначены как "исходные растворы"), содержащих эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, и приемлемые описанные выше эксципиенты. Приемлемыми растворителями для таких исходных растворов являются либо только вода, либо растворители, основой которых является вода и которые включают фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой органические растворители, например спирты, в частности этанол или полиэтиленгликоль.Lyophilized compositions of the invention can be prepared from solutions (hereinafter referred to as “stock solutions”) containing epothilone, for example epothilone A or epothilone B, and acceptable excipients described above. Suitable solvents for such stock solutions are either only water or those based on water and which include pharmaceutically acceptable water miscible organic solvents, for example alcohols, in particular ethanol or polyethylene glycol.
Исходные растворы могут содержать от 0,01 до 0,5% (мас./об.) эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В.Stock solutions may contain from 0.01 to 0.5% (w / v) epothilone, for example epothilone A or epothilone B.
Исходные растворы могут быть получены растворением эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и эксципиентов в приемлемом растворителе с последующей фильтрацией раствора через фильтр, например стерильный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученным таким образом исходным раствором могут быть заполнены пузырьки пригодного объема, предпочтительно имеющие вместимость 30 мл и объем заполнения 4,2 мл.Stock solutions can be prepared by dissolving epothilone, for example epothilone A or epothilone B, and excipients in an acceptable solvent, followed by filtering the solution through a filter, such as a sterile filter with a pore size of 0.22 μm. The resulting stock solution thus obtained can be filled with vials of suitable volume, preferably having a capacity of 30 ml and a filling volume of 4.2 ml.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения лиофилизированной композиции, предусматривающий (I) смешение эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например маннитом или циклодекстрином, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрином, в пригодном растворителе с получением исходного раствора и (II) дегидратацию исходного раствора.Another object of the present invention is a method for producing a lyophilized composition, comprising (I) mixing epothilone, for example epothilone A or epothilone B, with a pharmaceutically acceptable excipient, for example mannitol or cyclodextrin, in particular hydroxypropyl beta-cyclodextrin, in a suitable solvent to obtain a stock solution and (ii) dehydration of the stock solution.
Лиофилизацию можно проводить по известным методам. В предпочтительном варианте вышеуказанные заполненные пузырьки могут быть заморожены в лиофилизационной камере примерно в течение 3 ч при температуре ниже точки эвтектики, предпочтительно примерно при -40°С.Lyophilization can be carried out according to known methods. In a preferred embodiment, the above-filled vials can be frozen in a lyophilization chamber for about 3 hours at a temperature below the eutectic point, preferably at about -40 ° C.
После этого из лиофилизационной камеры может быть откачен воздух до давления примерно до 0,1-0,2 мТорр. Затем температуру в камере можно повысить для того, чтобы вызвать сублимацию замороженных жидкостей. Предпочтительно температуру повышают до примерно 0°С, и эта температура может поддерживаться в течение 8-15 ч для осуществления лиофилизации.After that, air can be pumped out of the lyophilization chamber to a pressure of up to about 0.1-0.2 mTorr. Then the temperature in the chamber can be increased in order to cause the freezing of frozen liquids. Preferably, the temperature is raised to about 0 ° C, and this temperature can be maintained for 8-15 hours to effect lyophilization.
Лиофилизированная композиция может применяться для приготовления парентеральных композиций, и поэтому процесс лиофилизации предпочтительно проводят в стерильных условиях, например, с использованием асептических процессов приготовления или с использованием облучения. Приготовление в асептических условиях растворов, содержащих фармацевтически активные соединения, заполнение в асептических условиях пузырьков и способы лиофилизации в асептических условиях хорошо известны специалистам в данной области.The lyophilized composition can be used to prepare parenteral compositions, and therefore, the lyophilization process is preferably carried out under sterile conditions, for example, using aseptic preparation processes or using radiation. Aseptic preparation of solutions containing pharmaceutically active compounds, aseptic filling of vials, and aseptic lyophilization methods are well known to those skilled in the art.
Содержание влаги в полученной таким образом лиофилизированной композиции может составлять 3% или менее в пересчете на общую массу лиофилизированной композиции. Однако после лиофилизации необязательно может осуществляться стадия увлажнения, на которой в лиофилизационную камеру при атмосферном давлении или при указанном ниже пониженном давлении может быть введен стерильный водяной пар. Очевидно, что если указанное увлажнение проводят при пониженном давлении, то давление может изменяться при введении водяного пара, причем изменение давления может контролироваться, и это давление при необходимости можно регулировать с помощью методов, хорошо известных в данной области. Стадия увлажнения может длиться 4-8 ч в зависимости от того, проводят ее при атмосферном или при пониженном давлении.The moisture content of the lyophilized composition thus obtained may be 3% or less, based on the total weight of the lyophilized composition. However, after lyophilization, a humidification step may optionally be carried out, in which sterile water vapor can be introduced into the lyophilization chamber at atmospheric pressure or under the reduced pressure indicated below. Obviously, if the specified humidification is carried out under reduced pressure, then the pressure can change with the introduction of water vapor, and the pressure change can be controlled, and this pressure can be adjusted if necessary using methods well known in this field. The humidification stage can last 4-8 hours, depending on whether it is carried out at atmospheric or under reduced pressure.
Лиофилизированные композиции, полученные с помощью увлажнения, далее обозначены как гидратированные лиофилизаты. Эти гидратированные лиофилизаты могут содержать от 0,1 до 5 мас.% воды.Lyophilized compositions obtained by wetting are hereinafter referred to as hydrated lyophilizates. These hydrated lyophilisates may contain from 0.1 to 5 wt.% Water.
Лиофилизированные композиции по настоящему изобретению могут быть помещены в емкость на однократную дозу. Емкость, содержащая однократную дозу, может иметь любой приемлемый размер. Под понятием "приемлемый размер" подразумевают размер, который соответствует объему раствора, до которого необходимо восстановить лиофилизированную композицию. Для получения этих дозируемых форм могут применяться любые приемлемые емкости. Под понятием "приемлемый" подразумевают любую емкость, которая может применяться в процессах заполнения в асептических условиях, может сохранять стерильную среду и не вступает в реакцию с лиофилизированной композицией. Предпочтительные емкости могут быть изготовлены из стекла, например из стекла типа I, и могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой, которая может быть соединена со стенками контейнера для обеспечения герметичности.Lyophilized compositions of the present invention can be placed in a single dose container. A single dose container may be of any acceptable size. By the term “acceptable size” is meant a size that corresponds to the volume of the solution to which the lyophilized composition needs to be reconstituted. Any suitable containers may be used to obtain these dosage forms. By the term “acceptable” is meant any container that can be used in aseptic filling processes, can maintain a sterile environment and does not react with the lyophilized composition. Preferred containers may be made of glass, for example type I glass, and may be provided with a stopper, for example a sterile rubber stopper, which may be connected to the walls of the container to ensure tightness.
Предпочтительны пробки, которые также могут обеспечивать доступ к содержимому емкости с целью введения в лиофилизированную композицию растворителя, например воды для инъекции.Preferred are plugs that can also provide access to the contents of the container in order to introduce a solvent, for example, water for injection, into the lyophilized composition.
Лиофилизированная композиция по изобретению может сохранять стабильность в течение 24-36 месяцев при температуре от 2 до 30°С. В лиофилизированных композициях, которые хранились в течение этих периодов времени, не обнаружено никаких признаков разложения, и они сохраняют без изменения характеристики растворимости.The lyophilized composition according to the invention can maintain stability for 24-36 months at a temperature of from 2 to 30 ° C. In lyophilized compositions that were stored during these periods of time, no signs of decomposition were found, and they retain the solubility characteristics unchanged.
Когда требуется получить эпотилон в форме, пригодной для парентерального, например внутривенного введения, лиофилизированная композиция может быть восстановлена, предпочтительно непосредственно перед введением.When it is desired to obtain epothilone in a form suitable for parenteral, for example, intravenous administration, the lyophilized composition can be reconstituted, preferably immediately prior to administration.
Восстановление может включать растворение лиофилизированной композиции в воде или в каком-либо другом фармацевтически приемлемом растворителе из числа описанных выше, например в физиологическом растворе, в водном растворе фармацевтически приемлемого спирта, например этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, например полиэтиленгликоля 300, и т.п., или в каком-либо другом стерильном, пригодном для инъекции в асептических условиях растворителе. Форма в виде емкости, рассчитанной на однократную дозу, может быть заполнена соответствующим количеством растворителя, позволяющим получить требуемую концентрацию эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, необходимую для парентерального введения. Такая восстановленная лиофилизированная композиция предпочтительно может использоваться немедленно или через небольшой период времени после приготовления, например в течение 6 ч.Recovery may include dissolving the lyophilized composition in water or in any other pharmaceutically acceptable solvent described above, for example in physiological saline, in an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable alcohol, for example ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, for example polyethylene glycol 300, and the like. , or in any other sterile, aseptic injection solvent. A single dose form in the form of a container can be filled with an appropriate amount of solvent to obtain the desired concentration of epothilone, for example epothilone A or epothilone B, necessary for parenteral administration. Such a reconstituted lyophilized composition can preferably be used immediately or a short period after preparation, for example, for 6 hours.
Фармацевтической композицией по настоящему изобретению в форме, пригодной для парентерального введения, например для внутривенного введения, в частности раствором для инфузии, полученным разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции (такие композиции далее обозначены как разбавленные композиции по настоящему изобретению), могут быть заполнены емкости, выбранные из любых обычных емкостей, материал которых не вступает в реакцию с указанными фармацевтическими композициями. Могут применяться стеклянные емкости, изготовленные из стекла указанных выше типов, хотя предпочтительно использовать пластиковые емкости, например пластиковые баллоны для инфузии.The pharmaceutical composition of the present invention in a form suitable for parenteral administration, for example, for intravenous administration, in particular an infusion solution, obtained by diluting the infusion concentrate or reconstituting the lyophilized composition (such compositions are hereinafter referred to as diluted compositions of the present invention) can be filled in containers selected from any conventional containers whose material does not react with said pharmaceutical compositions. Glass containers made of glass of the above types may be used, although it is preferable to use plastic containers, for example plastic containers for infusion.
Пластиковые емкости могут представлять собой прежде всего емкости из термопластичных полимеров. Пластмассы могут дополнительно включать такие добавки, как, например, пластификаторы, наполнители, антиоксиданты, антистатики и другие добавки, известные в данной области.Plastic containers may be primarily containers made of thermoplastic polymers. Plastics may additionally include additives such as, for example, plasticizers, fillers, antioxidants, antistatic agents and other additives known in the art.
Пластики, пригодные для разбавленных композиций по настоящему изобретению, должны быть стойкими к повышенным температурам, необходимым для термической стерилизации. Предпочтительными пластиковыми баллонами для инфузии являются баллоны, выполненные из известных в данной области пластмасс, таких как ПВХ.Plastics suitable for the diluted compositions of the present invention must be resistant to the elevated temperatures necessary for thermal sterilization. Preferred plastic infusion cylinders are those made from plastics known in the art, such as PVC.
Могут применяться емкости, размеры которых варьируются в широких пределах. При выборе размера емкости следует учитывать растворимость эпотилона в конкретном растворителе и простоту его приготовления и при необходимости способность емкости к хранению. Предпочтительно использовать емкости, которые могут вмещать примерно 200-1000 мл, например 250-1000 мл, разбавленной композиции по настоящему изобретению.Can be used containers, the sizes of which vary widely. When choosing the size of the container, one should take into account the solubility of epothilone in a particular solvent and the simplicity of its preparation and, if necessary, the ability of the container to be stored. It is preferable to use containers that can hold about 200-1000 ml, for example 250-1000 ml, of the diluted composition of the present invention.
Разбавленная композиция по настоящему изобретению предпочтительно должна быть стерильной. Эта цель легко может быть достигнута, например, с помощью облучения или фильтрации указанной разбавленной композиции через стерильные мембраны для фильтрации. Получение в асептических условиях любой композиции в жидкой форме, заполнение в асептических условиях пузырьков и/или объединение в асептических условиях жидкостей для парентерального применения с приемлемым разбавителем хорошо известно специалистам в данной области.The diluted composition of the present invention should preferably be sterile. This goal can easily be achieved, for example, by irradiating or filtering said diluted composition through sterile filtration membranes. Aseptic preparation of any composition in liquid form, aseptic filling of vesicles and / or aseptic association of parenteral fluids with an acceptable diluent is well known to those skilled in the art.
Разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения и предупреждения злокачественных пролиферативных заболеваний, например при показаниях и состояниях, описанных в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Более конкретно, они могут применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, например меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака почки, головного мозга, желудка или предпочтительно колоректального отдела, предстательной железы, молочной железы, легкого (особенно немелкоклеточного рака легкого) или эпителия, особенно эпидермального, например цервикального рака. Кроме того, разбавленная композиция по настоящему изобретению может быть пригодной при лечении состояний, для которых показано применение Paclitaxel®, и использоваться аналогичным образом. В отношении определенных опухолей эпотилоны обладают более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®. В отношении определенных опухолей, например некоторых типов опухолей легкого, в частности опухоли легкого А549, эпотилон В обладает более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®.The diluted composition of the present invention can be used to treat and prevent malignant proliferative diseases, for example, in the indications and conditions described in WO 93/10121 and DE 4138042 A2, the contents of which are incorporated herein by reference. More specifically, they can be used to treat tumor-related diseases, for example melanoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, neuroblastoma, head and neck cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain, stomach, or preferably colorectal, prostate, breast gland, lung (especially non-small cell lung cancer) or epithelium, especially epidermal, such as cervical cancer. In addition, the diluted composition of the present invention may be useful in treating conditions for which the use of Paclitaxel® is indicated, and be used in a similar manner. For certain tumors, epothilones have more valuable properties than Paclitaxel®. For certain tumors, such as certain types of lung tumors, in particular A549 lung tumors, epothilone B has more valuable properties compared to Paclitaxel®.
В целом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в количестве, которое является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, для лечения которого показано применение эпотилона, например эпотилона А и/или эпотилона В, прежде всего эпотилона В. Такие пролиферативные заболевания включают любое указанное выше пролиферативное заболевание, прежде всего связанное с опухолью заболевание, чувствительное к терапевтически эффективному количеству эпотилона, что предпочтительно проявляется в снижении пролиферации, например в снижении скорости роста опухоли или даже (что является еще более предпочтительным) в регрессии опухоли либо (что является наиболее предпочтительным) в полном исчезновении опухоли. Точное количество и продолжительность лечения могут зависеть от природы эпотилона, например от того, применяется ли эпотилон А, эпотилон В или их смесь, от конкретного типа злокачественных пролиферирующих клеток, характерных для конкретной опухоли, серьезности состояния, вводимых доз, а также от общего состояния здоровья пациента и его ответной реакции на лечение.In general, the dilute composition of the present invention can be used in an amount that is therapeutically effective against a proliferative disease for the treatment of which the use of epothilone, for example epothilone A and / or epothilone B, especially epothilone B, is indicated. Such proliferative diseases include any of the foregoing a proliferative disease, especially a tumor related disease, sensitive to a therapeutically effective amount of epothilone, which is preferably manifested reducing the proliferation, for example in reducing the rate of growth of a tumor or even (which is more preferred) in tumor regression or (which is most preferred) in complete tumor disappearance. The exact amount and duration of treatment may depend on the nature of epothilone, for example, whether epothilone A, epothilone B or a mixture thereof is used, the particular type of malignant proliferating cells characteristic of a particular tumor, the severity of the condition, the doses administered, and also the general state of health patient and his response to treatment.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в пригодной для парентерального введения форме, например в форме раствора для инфузии, полученного разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции, может использоваться в сочетании с другими методами лечения опухолей, известных специалистам в данной области, например с облучением, или может являться одной из составляющих совместной терапии, включающей по меньшей мере один отличный от эпотилона химиотерапевтический агент. Комбинацию действующих веществ можно вводить одновременно или последовательно, причем первым может вводиться любое из действующих веществ. Доза действующих веществ при совместном лечении может зависеть от эффективности и места действия каждого действующего вещества, а также от синергетических взаимодействий между агентами, которые применяются для совместной терапии.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention in a form suitable for parenteral administration, for example, in the form of an infusion solution, obtained by diluting the infusion concentrate or reconstituting the lyophilized composition, can be used in combination with other methods of treating tumors known to those skilled in the art, for example with irradiation, or may be one of the components of joint therapy, including at least one chemotherapeutic agent other than epothilone. The combination of active substances can be entered simultaneously or sequentially, and any of the active substances can be introduced first. The dose of active substances in joint treatment may depend on the effectiveness and place of action of each active substance, as well as on synergistic interactions between agents that are used for joint therapy.
Другие химиотерапевтические агенты могут включать прежде всего любой химиотерапевтический агент, который применяется или может применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, в том числе такие химиотерапевтические агенты, которые являются производными агентов из следующих классов:Other chemotherapeutic agents may include, but are not limited to, any chemotherapeutic agent that is or can be used to treat tumor-related diseases, including those chemotherapeutic agents that are derived from the following classes of agents:
(A) алкилирующие агенты, предпочтительно сшитые химиотерапевтические агенты, предпочтительно бисалкилирующие агенты,(A) alkylating agents, preferably crosslinked chemotherapeutic agents, preferably bisalkylating agents,
(Б) противораковые антибиотики, предпочтительно доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®),(B) anti-cancer antibiotics, preferably doxorubicin (Adriamycin®, Rubex®),
(B) антиметаболиты,(B) antimetabolites,
(Г) растительные алкалоиды,(D) plant alkaloids,
(Д) гормональные агенты и антагонисты,(D) hormonal agents and antagonists,
(Е) модификаторы биологических реакций, предпочтительно лимфокины или интерфероны,(E) biological response modifiers, preferably lymphokines or interferons,
(Ж) ингибиторы протеинов, таких как тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы,(G) protein inhibitors such as tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases,
(З) антисмысловые олигонуклеотиды или олигонуклеотидные производные или(H) antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives or
(И) разнообразные агенты или другие агенты с другим или с неизвестным механизмом действия, предпочтительно из класса таксана, прежде всего Taxotere® или наиболее предпочтительно паклитаксел (Taxol®).(Ii) a variety of agents or other agents with a different or unknown mechanism of action, preferably from the taxane class, especially Taxotere ® or most preferably paclitaxel (Taxol ® ).
Таким образом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в качестве единственной противораковой композиции или в качестве составной части совместной терапии для лечения различных опухолей.Thus, the diluted composition of the present invention can be used as the only anticancer composition or as part of joint therapy for the treatment of various tumors.
Применимость всех разбавленных композиций по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных клинических испытаний, например с использованием известных данных о дозах эпотилона, необходимых для получения эквивалентных концентраций эпотилона в крови, в частности с использованием доз в интервале примерно от 0,1 до 6 мг/м2 эпотилона для еженедельного применения и примерно от 0,3 до 18 мг/м2 эпотилона для применения один раз в три недели при введении млекопитающему весом 75 кг, например взрослому человеку, имеющего площадь тела 1,73 м2, и с использованием стандартных животных-моделей. Например, противоопухолевое действие при использовании режима однократных доз исследовано на модели рака яичника человека SKOV3, а также на модели глиомы U373.The applicability of all diluted compositions of the present invention can be established using standard clinical trials, for example using known data on the doses of epothilone necessary to obtain equivalent concentrations of epothilone in the blood, in particular using doses in the range from about 0.1 to 6 mg / m 2 epothilone for weekly use and from about 0.3 to 18 mg / m 2 epothilone for use once every three weeks when administered to a mammal weighing 75 kg, for example, an adult with an area of t ate 1.73 m 2 , and using standard animal models. For example, the antitumor effect when using a single dose regimen was studied on the SKOV3 human ovarian cancer model, as well as on the U373 glioma model.
Повышенная биологическая доступность эпотилона при введении в форме разбавленной композиции по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных тестов на животных и в клинических испытаниях, например по описанной выше методике. Очевидно, что точные количества эпотилона и фармацевтической композиции, предназначенные для введения, могут зависеть от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, конкретного эпотилона, требуемой продолжительности лечения и от скорости введения эпотилона. Например, необходимое количество эпотилона и скорость введения можно определить на основе известных методов in vivo и in vitro, в частности с помощью описанных выше методов, с определением того, насколько долго сохраняется в плазме крови концентрация эпотилона на требуемом для терапевтического действия уровне.The increased bioavailability of epothilone when administered in the form of a diluted composition of the present invention can be established using standard animal tests and in clinical trials, for example by the method described above. Obviously, the exact amounts of epothilone and pharmaceutical composition to be administered may depend on numerous factors, for example, the condition to be treated, the particular epothilone, the duration of treatment required, and the rate of administration of epothilone. For example, the required amount of epothilone and the rate of administration can be determined on the basis of well-known in vivo and in vitro methods, in particular using the methods described above, with the determination of how long the concentration of epothilone remains in the blood plasma at the level required for the therapeutic effect.
Разбавленные композиции по настоящему изобретению, как правило, могут вводиться внутривенно в дозе примерно от 0,1 до 100 мг/м2, например от 0,2 до 100 мг/м2 эпотилона А и примерно от 0,1 до 50 мг/м2, например от 0,2 до 50 мг/м2 эпотилона В. Для еженедельного применения предпочтительны дозы от 0,1 до 6 мг/м2, преимущественно от 0,1 до 5, более предпочтительно от 0,1 до 3, еще более предпочтительно от 0,1 до 1,7 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 мг/м2; для применения один раз в три недели доза составляет от 0,3 до 18 мг/м2, предпочтительно от 0,3 до 15, более предпочтительно от 0,3 до 12, еще более предпочтительно от 0,3 до 7,5 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/м2. Дозы предпочтительно вводят человеку внутривенно в течение 2-180 мин, предпочтительно в течение 2-120 мин, более предпочтительно в течение 5-30 мин, наиболее предпочтительно в течение 10-30 мин, например в течение 30 мин.The diluted compositions of the present invention, as a rule, can be administered intravenously in a dose of from about 0.1 to 100 mg / m 2 , for example from 0.2 to 100 mg / m 2 of epothilone A and from about 0.1 to 50 mg / m 2 , for example from 0.2 to 50 mg / m 2 of epothilone B. For weekly use, doses from 0.1 to 6 mg / m 2 , preferably from 0.1 to 5, more preferably from 0.1 to 3, are preferred more preferably 0.1 to 1.7 mg / m 2; and most preferably 0.1 to 1 mg / m 2 ; for use once every three weeks, the dose is from 0.3 to 18 mg / m 2 , preferably from 0.3 to 15, more preferably from 0.3 to 12, even more preferably from 0.3 to 7.5 mg / m 2 and most preferably from 1.0 to 3.0 mg / m 2 . Doses are preferably administered to a person intravenously for 2-180 minutes, preferably for 2-120 minutes, more preferably for 5-30 minutes, most preferably for 10-30 minutes, for example, for 30 minutes.
Предпочтительные концентрация и уровень доз таковы, чтобы достигался уровень эффективной дозы примерно в 0,5-15 мг/день, более предпочтительно в 1-10 мг/день, наиболее предпочтительно в 2-8 мг/день. Вводимая внутривенно доза и концентрация в крови могут быть точно определены на основе известных методов in vivo и in vitro.Preferred concentration and dose levels are such that an effective dose level of about 0.5-15 mg / day is achieved, more preferably 1-10 mg / day, most preferably 2-8 mg / day. The intravenous dose and concentration in the blood can be precisely determined based on known in vivo and in vitro methods.
Еще одним объектом изобретения является способ введения эпотилона пациенту, нуждающемуся в лечении эпотилином, предусматривающий введение парентеральным путем разбавленной композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Более конкретно, такой способ введения эпотилона предусматривает (а) разбавление фармацевтической композиции по изобретению, например в форме концентрата для инфузии или лиофилизированной композиции, водной средой с получением раствора, пригодного для парентерального, например внутривенного, введения, и (б) введение такого раствора пациенту.Another object of the invention is a method for administering epothilone to a patient in need of epothilin treatment, comprising administering by parenteral administration the diluted composition of the present invention to a patient in need of such treatment. More specifically, such an epothilone administration method comprises (a) diluting the pharmaceutical composition of the invention, for example in the form of an infusion concentrate or lyophilized composition, with an aqueous medium to formulate a solution suitable for parenteral, e.g. intravenous, administration, and (b) administering such a solution to a patient .
Еще одним объектом изобретения является применение эпотилона при приготовлении лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.Another object of the invention is the use of epothilone in the preparation of a medicament suitable for parenteral administration.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем. Все проценты представляют собой мас.%, если не указано иное. Любые компоненты и фармацевтические композиции также описаны в книге Fiedler Н.Р.: "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е изд., пересмотренное и расширенное, 1996 (включена в настоящее описание в качестве ссылки).Below the invention is illustrated by examples, which do not limit its scope. All percentages represent wt.%, Unless otherwise indicated. Any components and pharmaceutical compositions are also described in Fiedler N.P .: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th ed., Revised and expanded, 1996 (incorporated herein by reference).
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
Эпотилон (15 мг эпотилона В или 50 мг эпотилона А) растворяют в 98-100%-ном пропиленгликоле (1,0 мл). Раствор подвергают стерильной фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм и заполняют ампулы объемом 1 мл. Заполненные ампулы используют для хранения и перевозки. Содержимое заполненных ампул стабильно по меньшей мере в течение 12 месяцев при температуре 2-8°С. Перед внутривенным введением содержимое ампул добавляют к 250-1000 мл 5%-ного раствора глюкозы в воде для инъекций. Полученный таким образом раствор для внутривенного введения стабилен в течение 8 ч при комнатной температуре.Epothilone (15 mg of epothilone B or 50 mg of epothilone A) is dissolved in 98-100% propylene glycol (1.0 ml). The solution is subjected to sterile filtration through a 0.22 μm filter and 1 ml ampoules are filled. Filled ampoules are used for storage and transportation. The contents of the filled ampoules are stable for at least 12 months at a temperature of 2-8 ° C. Before intravenous administration, the contents of the ampoules are added to 250-1000 ml of a 5% solution of glucose in water for injection. Thus obtained solution for intravenous administration is stable for 8 hours at room temperature.
Примеры 2-7Examples 2-7
Описанный в примере 1 эксперимент повторяют с использованием в качестве систем растворителей абсолютного и водного этанола и различных систем растворителей на основе полиэтиленгликоля.The experiment described in example 1 is repeated using absolute and aqueous ethanol and various solvent systems based on polyethylene glycol as solvent systems.
Все растворы для инфузии, полученные согласно примерам 2-7, стабильны в течение 8 ч при комнатной температуре.All infusion solutions obtained according to examples 2-7 are stable for 8 hours at room temperature.
Пример 8Example 8
Данные о растворимости в различных системах растворителей обобщены в таблице 2. Если не указано иное, все данные о растворимости получены при температуре (Т) 22°С.Solubility data for various solvent systems are summarized in Table 2. Unless otherwise indicated, all solubility data were obtained at a temperature (T) of 22 ° C.
Растворимость эпотилона В в воде при нейтральном значении рН равна примерно 160 мг/л, причем существенно более высокую растворимость получают при использовании смесей ПЭГ/вода, пропиленгликоль/вода или EtOH/вода. Для сравнения, согласно ранее опубликованным данным, растворимость в воде эпотилона А составляет 940 мг/л, а смеси эпотилонов А и В 700 мг/л.The solubility of epothilone B in water at a neutral pH value is about 160 mg / L, with significantly higher solubility obtained using PEG / water, propylene glycol / water or EtOH / water mixtures. For comparison, according to previously published data, the solubility of epothilone A in water is 940 mg / l, and the mixture of epothilones A and B is 700 mg / l.
Пример 9Example 9
Определяют стабильность при различных температурах водных концентратов для инфузии в сравнении с неводными на основе полиэтиленгликоля концентратами, включающими различные концентрации эпотилона В. Как правило, известное количество эпотилона В растворяют в 1,0 мл каждой из исследуемых систем растворителей и каждый раствор стерилизуют фильтрацией и заполняют пузырьки объемом 1 мл из белого стекла с пробками из серой резины и серыми удаляемыми колпачками. В таблице 3 представлены данные о количестве разложившегося продукта в течение периода времени до 7 месяцев. Стабильность анализируют, определяя образование продуктов разложения в каждом из концентратов для инфузии как функцию времени и температуры. Каждый образец анализируют с помощью ЖХВР, образец готовят разбавлением концентрата водной средой. Стабильность всех концентратов для инфузии после 3 месяцев хранения при 2-8°С оказалась сопоставимой. При более высоких температурах, например при 25°С, неводные системы растворителей, включающие ПЭГ, проявили существенно более высокую стабильность по сравнению с водными системами растворителей, включающими ПЭГ.The stability at different temperatures of aqueous concentrates for infusion is determined in comparison with non-aqueous polyethylene glycol-based concentrates including various concentrations of epothilone B. Typically, a known amount of epothilone B is dissolved in 1.0 ml of each of the solvent systems studied and each solution is sterilized by filtration and filled with vials 1 ml white glass with gray rubber stoppers and gray removable caps. Table 3 presents data on the amount of decomposed product over a period of time up to 7 months. Stability is analyzed by determining the formation of decomposition products in each of the infusion concentrates as a function of time and temperature. Each sample was analyzed using HPLC, the sample was prepared by diluting the concentrate with an aqueous medium. The stability of all concentrates for infusion after 3 months of storage at 2-8 ° C was comparable. At higher temperatures, for example, at 25 ° C, non-aqueous solvent systems including PEG showed significantly higher stability compared to aqueous solvent systems including PEG.
1 месяц
5 месяцевinitial
1 month
5 months
0,3
0,3<0.1
0.3
0.3
Пример 10Example 10
Водный раствор приготавливают растворением эпотилона В (5,0 мг) и маннита (1500 мг) в воде для инъекций, получая до 30 мл раствора. Раствор пропускают через стерильную мембрану фильтра с размером пор 0,22 мкм перед заполнением раствором в асептических условиях стеклянного пузырька и после этого его закупоривают в стерильных условиях стерильной пробкой для пузырька, подготавливая их к процессу сушки. Заполненный флакон затем помещают в лиофилизационную камеру и охлаждают до температуры примерно -40°С. Конденсатор лиофилизатора охлаждают примерно до -60°С и из камеры откачивают воздух до давления примерно 0,1 мТорр. Температуру в камере поддерживают на уровне примерно 20°С, начиная процесс сушки. Примерно через 20 ч сушки давление в камере повышают примерно до 0,2 мТорр и процесс сушки считают завершенным. Давление в камере повышают до атмосферного путем введения в камеру в асептических условиях стерильного воздуха или азота. После этого пробку на пузырьке запечатывают в асептических условиях, что обеспечивает стерильную герметичную укупорку. Укупоренный пузырек представляет собой емкость, содержащую однократную дозу эпотилона В, которую восстанавливают непосредственно перед введением с помощью 25 мл воды для инъекций. Дозу вводят внутривенно.An aqueous solution is prepared by dissolving epothilone B (5.0 mg) and mannitol (1500 mg) in water for injection, receiving up to 30 ml of solution. The solution is passed through a sterile 0.22 μm filter membrane before filling the solution under aseptic conditions of a glass vial and after that it is sealed under sterile conditions with a sterile vial stopper, preparing them for the drying process. The filled vial is then placed in a lyophilization chamber and cooled to a temperature of about -40 ° C. The lyophilizer condenser is cooled to about −60 ° C. and air is pumped out of the chamber to a pressure of about 0.1 mTorr. The temperature in the chamber is maintained at about 20 ° C, starting the drying process. After about 20 hours of drying, the pressure in the chamber is increased to about 0.2 mTorr and the drying process is considered complete. The pressure in the chamber is increased to atmospheric by introducing sterile air or nitrogen into the chamber under aseptic conditions. After that, the stopper on the vial is sealed under aseptic conditions, which ensures sterile tight closure. The capped vial is a container containing a single dose of epothilone B, which is restored immediately before administration with 25 ml of water for injection. The dose is administered intravenously.
Лиофилизированный продукт обладает требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.The lyophilized product has the desired characteristics corresponding to the lyophilized composition of the invention.
Примеры 11-14Examples 11-14
Для получения лиофилизированных продуктов, компоненты которых представлены ниже в таблице (таблица 4), используют способ, описанный в примере 10.To obtain lyophilized products, the components of which are presented below in the table (table 4), use the method described in example 10.
Лиофилизированные продукты, полученные согласно примерам 11-14, обладают требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.Lyophilized products obtained according to examples 11-14 have the required characteristics corresponding to the lyophilized composition of the invention.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9802451.6 | 1998-02-05 | ||
| GB9813646.8 | 1998-06-24 | ||
| GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Organic compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000123171/14A Division RU2214246C2 (en) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Epothilone-containing compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003115501A RU2003115501A (en) | 2004-11-20 |
| RU2268045C2 true RU2268045C2 (en) | 2006-01-20 |
Family
ID=10834315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003115501/15A RU2268045C2 (en) | 1998-06-24 | 1999-02-03 | Lyophilized composition |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9813646D0 (en) |
| PL (1) | PL201335B1 (en) |
| RU (1) | RU2268045C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733409C2 (en) * | 2015-01-14 | 2020-10-01 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Pharmaceutical compositions containing high-purity cangrelor, and methods for production and use thereof |
-
1998
- 1998-06-24 GB GBGB9813646.8A patent/GB9813646D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-03 RU RU2003115501/15A patent/RU2268045C2/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PL PL381163A patent/PL201335B1/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, Москва, «Медицина», 1986, ч.2, с.448-456. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733409C2 (en) * | 2015-01-14 | 2020-10-01 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Pharmaceutical compositions containing high-purity cangrelor, and methods for production and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL201335B1 (en) | 2009-03-31 |
| GB9813646D0 (en) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2214246C2 (en) | Epothilone-containing compositions | |
| KR101502533B1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing Taxane derivatives, and method of manufacturing the same | |
| US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2268045C2 (en) | Lyophilized composition | |
| KR100760326B1 (en) | Parenteral Formulations Comprising Carbamazepine or its Derivatives | |
| EP1800664B1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| RU2236227C1 (en) | Stable pharmaceutical formulation of anticancer preparation | |
| KR20090106666A (en) | Compositions containing organic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150204 |