RU2258507C1 - Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) - Google Patents
Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2258507C1 RU2258507C1 RU2003136391/15A RU2003136391A RU2258507C1 RU 2258507 C1 RU2258507 C1 RU 2258507C1 RU 2003136391/15 A RU2003136391/15 A RU 2003136391/15A RU 2003136391 A RU2003136391 A RU 2003136391A RU 2258507 C1 RU2258507 C1 RU 2258507C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethylpiperidone
- phenyl
- promedol
- trimethyl
- aromatic compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида (промедола).The invention relates to the chemistry of heterocyclic compounds, and in particular to a method for producing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol).
Промедол - оригинальный отечественный анальгетик [1]. Широко применяется как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях (в том числе и онкологических), сопровождающихся болями, а также для обезболивания и ускорения родов.Promedol is an original domestic analgesic [1]. It is widely used as a painkiller for injuries and various diseases (including cancer), accompanied by pain, as well as for pain relief and accelerated labor.
Известно множество примеров получения 4-фенилпиперидинов присоединением металлоорганических соединений к различным пиперидонам-4 [2-7]. Широко известно, что с ростом пространственных затруднений в исходном аминокетоне выход целевого соединения снижается, что объясняется ростом доли побочных реакций - альдольная конденсация, реакция восстановления, енолизация исходного кетона [8].There are many examples of the preparation of 4-phenylpiperidines by the addition of organometallic compounds to various piperidones-4 [2-7]. It is widely known that with an increase in spatial difficulties in the initial aminoketone, the yield of the target compound decreases, which is explained by an increase in the proportion of adverse reactions — aldol condensation, reduction reaction, enolization of the initial ketone [8].
При получении промедола используется 1,2,5-триметилпиперидон-4, метильные группы которого создают значительное пространственное препятствие в реакции с металлоорганическим соединением, что приводит к снижению выхода и образованию побочных веществ.Upon receipt of promedol, 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is used, the methyl groups of which create a significant spatial obstacle in the reaction with the organometallic compound, which leads to a decrease in yield and the formation of side substances.
В качестве прототипа выбрано описание промышленного способа получения промедола, заключающегося во взаимодействии фениллития и 1,2,5-триметил-пиперидона-4 в мольном соотношении 1,17:1. Реакцию проводят при интенсивном кипении диэтилового эфира (~40°С). Затем реакционную массу обрабатывают 1,70 мольным избытком (на загруженный 1,2,5-триметил-пиперидон-4) хлористого пропионила. После подщелачивания и перегонки проводят повторное ацилирование 0,76 мольным избытком хлористого пропионила и оставляют реакционную массу на 10 часов. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают бензолом, перекристаллизовывают из изопропилового спирта, сушат. Получают 121,1 г промедола [9].As a prototype, the description of the industrial method for producing promedol, consisting in the interaction of phenyl lithium and 1,2,5-trimethyl-piperidone-4 in a molar ratio of 1.17: 1, was selected. The reaction is carried out with vigorous boiling of diethyl ether (~ 40 ° C). Then the reaction mass is treated with 1.70 molar excess (per loaded 1,2,5-trimethyl-piperidone-4) of propionyl chloride. After alkalization and distillation, repeated acylation with 0.76 molar excess of propionyl chloride is carried out and the reaction mass is left for 10 hours. The precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed with benzene, recrystallized from isopropyl alcohol, and dried. 121.1 g of promedol are obtained [9].
Выход промедола гидрохлорида по данному способу в расчете на 1,2,5-триметилпиперидон-4 составляет 38,7%, что является явно недостаточным для промышленного производства.The yield of promedol hydrochloride according to this method, based on 1,2,5-trimethylpiperidone-4, is 38.7%, which is clearly insufficient for industrial production.
Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке нового способа получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида (промедола).The problem to which the present invention is directed, is to develop a new method for producing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol).
Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения, заключается в повышении выхода промедола, уменьшении расхода дорогостоящих реагентов - металлоорганических соединений, снижении количества отходов и, как следствие, значительном росте экономических показателей и конкурентоспособности производства.The technical result that can be obtained by carrying out the invention consists in increasing the yield of promedol, reducing the consumption of expensive reagents - organometallic compounds, reducing the amount of waste and, as a result, a significant increase in economic indicators and competitiveness of production.
Способ получения промедола по изобретению осуществляется реакцией ароматического соединения щелочного или щелочноземельного металла, в частности фениллития или фенилмагнийгалогенида, с 1,2,5-триметилпиперидоном-4 в мольном соотношении (1-1,15):1, соответственно, и при температуре от -10 до -100°С, с последующим ацилированием хлористым пропионилом.The method of producing promedol according to the invention is carried out by reacting an aromatic compound of an alkali or alkaline earth metal, in particular phenyl lithium or phenyl magnesium halide, with 1,2,5-trimethylpiperidone-4 in a molar ratio of (1-1.15): 1, respectively, and at a temperature of from - 10 to -100 ° C, followed by acylation with propionyl chloride.
В качестве ароматического соединения щелочного или щелочноземельного металла используют фениллитий или фенилмагнийгалогенид. Исчерпывающее ацилирование достигается двухкратной обработкой хлористым пропионилом.As the aromatic compound of an alkali or alkaline earth metal, phenyl lithium or phenyl magnesium halide is used. Exhaustive acylation is achieved by double treatment with propionyl chloride.
В приведенных примерах варьируется соотношение ароматического соединения щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,5-триметилпиперидона-4, а также температура.In the examples given, the ratio of the aromatic compound of an alkali or alkaline earth metal to 1,2,5-trimethylpiperidone-4, as well as the temperature, are varied.
Проведение реакции присоединения фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 при -10°C и -40°C приводит к повышению выхода промедола до 45% и 49% соответственно, но при этих температурах доля побочных реакций еще достаточно велика. При понижении температуры до -70°С происходит резкое повышение селективности процесса и выход промедола возрастает до 87%. Дальнейшее понижение температуры не приводит к существенному росту выхода и ограничивается температурой замерзания диэтилового эфира. Проведение реакции при температуре -70°С и эквимольном соотношении фениллития и 1,2,5-триметилпиперидона-4 приводит лишь к незначительному уменьшению выхода промедола, что косвенно свидетельствует о почти полном подавлении побочных реакций при данной температуре. Относительно низкий выход промедола при использовании фенилмагнийбромида объясняется его меньшей реакционной способностью в сравнении с фениллитием.The reaction of addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 at -10 ° C and -40 ° C leads to an increase in the yield of promedol to 45% and 49%, respectively, but at these temperatures the proportion of adverse reactions is still quite large. When the temperature drops to -70 ° C, a sharp increase in the selectivity of the process occurs and the yield of promedol increases to 87%. A further decrease in temperature does not lead to a substantial increase in the yield and is limited by the freezing point of diethyl ether. Carrying out the reaction at a temperature of -70 ° C and an equimolar ratio of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 leads only to a slight decrease in the yield of promedol, which indirectly indicates an almost complete suppression of adverse reactions at this temperature. The relatively low yield of promedol using phenylmagnesium bromide is explained by its lower reactivity compared to phenyl lithium.
Сущность настоящего метода иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.The essence of this method is illustrated, but not limited to the following examples.
Пример 1.Example 1
1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорид.1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride.
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.1.
К 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, в атмосфере аргона, при температуре -70°С добавляют раствор 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4 в 200 мл сухого диэтилового эфира. После перемешивания при -70°С в течение 2-х часов добавляют 112 г пропионилхлорида, поднимают температуру до 20-25°С и перемешивают 1 час. Затем реакционную массу осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой, эфирный слой отделяют, водный - экстрагируют бензолом (2×100 мл). К водному слою добавляют 1 л бензола и подщелачивают 20% раствором гидроокиси натрия до рН 10-11. Бензольный слой отделяют, водный - экстрагируют бензолом (2×200 мл). Из объединенного бензольного экстракта отгоняют растворитель, остаток перегоняют в вакууме 1 мм рт.ст., собирая фракцию в интервале 120-148°С. Дистиллят растворяют в 800 мл бензола, добавляют 97 г пропионилхлорида и реакционную массу оставляют при комнатной температуре на 12 часов. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают бензолом, сушат и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 271,0 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.To 1100 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether in argon atmosphere at a temperature of -70 ° C, a solution of 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 in 200 ml of dry diethyl ether is added. After stirring at -70 ° C for 2 hours, 112 g of propionyl chloride are added, the temperature is raised to 20-25 ° C and stirred for 1 hour. Then the reaction mass is carefully acidified with dilute hydrochloric acid, the ether layer is separated, the aqueous layer is extracted with benzene (2 × 100 ml). 1 L of benzene is added to the aqueous layer and made basic with a 20% sodium hydroxide solution to pH 10-11. The benzene layer was separated, the aqueous layer was extracted with benzene (2 × 200 ml). The solvent was distilled off from the combined benzene extract, the residue was distilled in vacuo at 1 mm Hg, collecting the fraction in the range of 120-148 ° С. The distillate is dissolved in 800 ml of benzene, 97 g of propionyl chloride are added and the reaction mass is left at room temperature for 12 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with benzene, dried and recrystallized from 2-propanol. 271.0 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 86,9%.The yield is 86.9%.
Найдено %: С 65,53; Н 8,24; N 4,43; Cl 11,32.Found%: C 65.53; H, 8.24; N, 4.43; Cl 11.32.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
УФ-спектр: λmax251 нм (logε=2.18), λmax251 нм (logε=2.29), λmax251 нм (logε=2.17).UV spectrum: λ max 251 nm (log ε = 2.18), λ max 251 nm (log ε = 2.29), λ max 251 nm (log ε = 2.17).
ИК-спектр: 1737 см-1 (С=О), 2410 см-1 (NH), 2980-2938 см-1 (С-Н), 1601, 1495 см-1 (=СН).IR spectrum: 1737 cm -1 (С = О), 2410 cm -1 (NH), 2980-2938 cm -1 (С-Н), 1601, 1495 cm -1 (= СН).
Пример 2.Example 2
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фенилмагнийбромида составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 to phenylmagnesium bromide is 1: 1.1.
Аналогично примеру 1 из 1100 мл 1 М раствора фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида получают 193,2 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1, from 1100 ml of a 1 M solution of phenylmagnesium bromide in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride, 193.2 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained .
Выход 61,9%.Yield 61.9%.
Найдено%: С 65,81; Н 8,11; N4,35; Cl 11,49.Found%: C 65.81; H, 8.11; N 4.35; Cl 11.49.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено%: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 3.Example 3
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.
Аналогично примеру 1 из 1000 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида получают 231,4 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1, from 1000 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride, 231.4 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained .
Выход 74,2%.Yield 74.2%.
Найдено%: С 65,71; Н 8,15; N 4,38; Cl 11,49.Found%: C 65.71; H 8.15; N, 4.38; Cl 11.49.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 4. Сравнительный пример.Example 4. Comparative example.
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.1.
Аналогично примеру 1 из 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида. Присоединение фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 проводят при +40°С и получают 134,6 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1 of 1100 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride. The addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is carried out at + 40 ° C and 134.6 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 43,2%.Yield 43.2%.
Найдено %: С 65,77; Н 8,13; N 4,32; Cl 11,42.Found%: C 65.77; H, 8.13; N, 4.32; Cl 11.42.
C17H25NO2×HC1C 17 H 25 NO 2 × HC1
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 5.Example 5
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.1.
Аналогично примеру 1 из 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида. Присоединение фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 проводят при -10°С и получают 141,3 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1 of 1100 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride. The addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is carried out at -10 ° C and 141.3 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 45,3%.Yield 45.3%.
Найдено %: С 65,72; Н 8,17; N 4,41; Cl 11,48.Found%: C 65.72; H 8.17; N, 4.41; Cl 11.48.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 6.Example 6
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.1.
Аналогично примеру 1 из 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида. Присоединение фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 проводят при -40°С и получают 154,7 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1 of 1100 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride. The addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is carried out at -40 ° C and 154.7 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 49,6%.Yield 49.6%.
Найдено %: С 65,78; Н 8,10; N 4,33; Cl 11,46.Found%: C 65.78; H, 8.10; N, 4.33; Cl 11.46.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 7.Example 7
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,1.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.1.
Аналогично примеру 1 из 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида. Присоединение фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 проводят при -100°С и получают 284,4 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1 of 1100 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride. The addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is carried out at -100 ° C and 284.4 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 91,2%.Yield 91.2%.
Найдено %: С 65,79; Н 8,21; N 4,38; Cl 11,47.Found%: C 65.79; H, 8.21; N, 4.38; Cl 11.47.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Пример 8.Example 8
Мольное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 и фениллития составляет 1:1,15.The molar ratio of 1,2,5-trimethylpiperidone-4 and phenyl lithium is 1: 1.15.
Аналогично примеру 1 из 1150 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, 141 г 1,2,5-триметилпиперидона-4, 209 г пропионилхлорида. Присоединение фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 проводят при -70°С и получают 274,6 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида.Analogously to example 1 of 1150 ml of a 1 M solution of phenyllithium in diethyl ether, 141 g of 1,2,5-trimethylpiperidone-4, 209 g of propionyl chloride. The addition of phenyllithium to 1,2,5-trimethylpiperidone-4 is carried out at -70 ° C and 274.6 g of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride are obtained.
Выход 88,1%.Yield 88.1%.
Найдено %: С 65,74; Н 8,19; N 4,34; Cl 11,42.Found%: C 65.74; H, 8.19; N, 4.34; Cl 11.42.
C17H25NO2×HClC 17 H 25 NO 2 × HCl
Вычислено %: С 65,47; Н 8,34; N 4,49; Cl 11,36.Calculated%: C 65.47; H 8.34; N, 4.49; Cl 11.36.
Спектральные параметры и физико-химические константы 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, гидрохлорида, полученные в примерах, идентичны.The spectral parameters and physicochemical constants of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine, the hydrochloride obtained in the examples are identical.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать с более высоким выходом 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорид.Thus, the proposed method allows to obtain with a higher yield of 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride.
Изобретение позволяет уменьшить расход металлоорганических соединений, которые являются дорогостоящими и дефицитными продуктами, а также снизить количество отходов.The invention allows to reduce the consumption of organometallic compounds, which are expensive and scarce products, as well as reduce the amount of waste.
Литература.Literature.
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994, с.150.1. Mashkovsky M.D. Medicines Vilnius, 1994, p. 150.
2. S.M. McElvain and M.D. Barnett, J.Am.Chem.Soc., 1956, v.78, p.3140.2. S.M. McElvain and M.D. Barnett, J. Am. Chem. Soc., 1956, v. 78, p. 3140.
3. Патент США 3518276, 1970.3. US patent 3518276, 1970.
4. Патент США 2798073, 1957.4. US patent 2798073, 1957.
5. A.Ziering and J.Lee, J.Org.Chem., v.12, p. 911, 1947.5. A. Ziering and J. Lee, J. Org. Chem., V. 12, p. 911, 1947.
6. A.H.Beckett, A.F.Casy and G.Kirk, J.Med.Pharm.Chem., 1959, v.1, p.37.6. A.H. Beckett, A.F. Easy and G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., 1959, v. 1, p. 37.
7. A.c. 1262908, СССР. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью /Пралиев К.Д., Соколов Д.В. и др./.7. A.c. 1262908, USSR. Hydrochloride of 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine with analgesic activity / Praliev K.D., Sokolov D.V. and etc./.
8. Buhler, J.Org.Chem., 1973, v.38, p.904.8. Buhler, J. Org. Chem., 1973, v. 38, p. 904.
9. М.В.Рубцов, А.Г. Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971, с.195-198.9.M.V. Rubtsov, A.G. Baychikov. Synthetic chemical and pharmaceutical preparations. M .: Medicine, 1971, p. 195-198.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003136391/15A RU2258507C1 (en) | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003136391/15A RU2258507C1 (en) | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2258507C1 true RU2258507C1 (en) | 2005-08-20 |
Family
ID=35846006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003136391/15A RU2258507C1 (en) | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2258507C1 (en) |
-
2003
- 2003-12-18 RU RU2003136391/15A patent/RU2258507C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО "Новая Волна", 2001, т.1, c.153-154. * |
| РУБЦОВ М.В., БАЙЧИКОВ А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: "Медицина", 1971, с.195-198. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Russowsky et al. | Multicomponent Biginelli's synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones promoted by SnCl2. 2H2O | |
| EP2049462A1 (en) | Chemical process for preparation of aromatic cyclopropane esters and amides | |
| CA2537271A1 (en) | Process for preparation of rosuvastatin calcium | |
| US20050131055A1 (en) | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7-3-phenly-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl!-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (actorvastatin) | |
| CN101490015B (en) | Rosuvastatin zinc salt | |
| JPS638939B2 (en) | ||
| JPS6258355B2 (en) | ||
| EP3883562A1 (en) | Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use | |
| CN1008062B (en) | Method for preparing improved antiinflammatory salts of piroxicam | |
| CS195744B2 (en) | Method of producing new derivatives of imidazole | |
| RU2258507C1 (en) | Method for preparing 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (promedol) | |
| Wang et al. | N-heterocyclic carbene-catalyzed fluorinated silyl-Reformatsky reaction of aldehydes with difluoro (trimethylsilyl) acetate | |
| EP1704144B1 (en) | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid | |
| JPH11116570A (en) | Production of dihydropyridine derivative | |
| NO174848B (en) | Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Substitutes | |
| WO2007088553A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| US6835839B2 (en) | Method for the production of biperiden II | |
| JPS638938B2 (en) | ||
| DE2039426A1 (en) | Indenyl acetic acid and process for its preparation | |
| AU705887B2 (en) | New process for preparing (-)-trans-N-p-fluor obenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-{{3,4-(methylenedioxy)ph noxy}methyl}-piperidine | |
| CN1038646A (en) | 5-halo-thienoisothiazole-3 (2H)-ketone 1 that new basic group replaces, 1-dioxide, their preparation method and the pharmaceutical preparation that comprises these compounds | |
| CN1147514A (en) | Thiochrome ketones as antifungal agent | |
| Jayaseelan et al. | Microwave-assisted synthesis of 4, 6-diphenyl substituted thiazine derivatives and its characterization | |
| CN107200729A (en) | One kind 4（2 methoxyphenyls）‑5‑（2 pyridine radicals) 3 amido isoxazoles preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051219 |