RU2253653C2 - Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride - Google Patents

Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride Download PDF

Info

Publication number
RU2253653C2
RU2253653C2 RU2003105551/04A RU2003105551A RU2253653C2 RU 2253653 C2 RU2253653 C2 RU 2253653C2 RU 2003105551/04 A RU2003105551/04 A RU 2003105551/04A RU 2003105551 A RU2003105551 A RU 2003105551A RU 2253653 C2 RU2253653 C2 RU 2253653C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
amino
hydrochloride
formula
benzothiadiazole
Prior art date
Application number
RU2003105551/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2003105551A (en
Inventor
Р.Г. Глушков (RU)
Р.Г. Глушков
Л.Н. Дронова (RU)
Л.Н. Дронова
А.И. Львов (RU)
А.И. Львов
Г.А. Модникова (RU)
Г.А. Модникова
Original Assignee
Российская Федерация в лице Федерального государственного унитарного предпрятия "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Российская Федерация в лице Федерального государственного унитарного предпрятия "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) filed Critical Российская Федерация в лице Федерального государственного унитарного предпрятия "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ)
Priority to RU2003105551/04A priority Critical patent/RU2253653C2/en
Publication of RU2003105551A publication Critical patent/RU2003105551A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2253653C2 publication Critical patent/RU2253653C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry.
SUBSTANCE: method relates to new method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride of formula I
Figure 00000007
. Claimed compound is high effective drug and is used in medicine as myorelaxant of central action. Claimed method includes condensation of N,N-dimethyldichloromethyleneammonium chloride with 5-chloro-4-amino-1,1,3-benzothiadiazole in organic solvent followed by treatment of formed alpha-chloroformamidine of formula R-N=C(Cl)N(CH3)2, wherein R is 5-chloro-2,1,3-benzothiazol-4-yl, with ethylenediamine. Formed intermediate of formula R-N=C(NH-CH2-CH2-NH2)N(CH3)2 is treated with hydrochloric acid, heated in organic solvent and 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride of formula I is isolated.
EFFECT: simplified method for preparation of target compound directly in hydrochloride form.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (тизанидина; I). Тизанидин в виде гидрохлорида является высокоэффективным лекарственным средством и применяется в медицинской практике в качестве миорелаксанта центрального действия.The invention relates to the field of organic chemistry, and in particular to a method for producing 5-chloro-4 - [(2-imidazolin-2-yl) amino] -2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride (tizanidine; I). Tizanidine in the form of hydrochloride is a highly effective drug and is used in medical practice as a central muscle relaxant.

Figure 00000002
Figure 00000002

Известен ряд способов синтеза тизанидина [Патент США №3.843.668, кл. C 07 D 91/68, опубл. 22 окт. 1974 г.; Патент ФРГ №36.10.407, кл. C 07 D 417/12, опубл. 1 окт. 1987 г.], согласно которым препарат получают в результате взаимодействия этилендиамина с производными 2,1,3-бензтиадиазола формулы II-IV с выходом 40-70%:A number of methods for the synthesis of tizanidine are known [US Patent No. 3,843.668, cl. C 07 D 91/68, publ. Oct 22 1974; German patent No. 36.10.407, cl. C 07 D 417/12, publ. Oct 1 1987], according to which the drug is obtained as a result of the interaction of ethylenediamine with derivatives of 2,1,3-benzothiadiazole of formula II-IV with a yield of 40-70%:

Figure 00000003
Figure 00000003

Главным недостатком этих методов является технологическая сложность получения соединений II-IV, а также высокая токсичность летучих меркаптанов, выделяющихся в случае взаимодействия тиомочевин II, III с этилендиамином.The main drawback of these methods is the technological complexity of obtaining compounds II-IV, as well as the high toxicity of volatile mercaptans released in the case of the interaction of thioureas II, III with ethylene diamine.

Тизанидин (I) также может быть получен из имидазолинов V, VI при взаимодействии с 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензтиадиазолом (VII) [Патент Японии №08176150, кл. C 07 D 417/12, опубл. 9 июля 1996 г.; Европейский патент №0.644.192, кл. C 07 D 417/12, опубл. 18 декабря 1996 г.] по схеме:Tizanidine (I) can also be obtained from imidazolines V, VI by reaction with 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole (VII) [Japan Patent No. 08176150, cl. C 07 D 417/12, publ. July 9, 1996; European patent No. 0.644.192, cl. C 07 D 417/12, publ. December 18, 1996] according to the scheme:

Figure 00000004
Figure 00000004

В случае использования малодоступного 2-хлоримидазолина-2 (V) тизанидин получается в виде основания с выходом около 30%, а при взаимодействии 1-ацилимидазолидинона-2 (VI) с амином VII процесс проводят в течение 30-50 ч в присутствии 20-кратного избытка хлорокиси фосфора. Выход основания тизанидина при этом составляет 70-80%.In the case of using inaccessible 2-chlorimidazoline-2 (V), tizanidine is obtained in the form of a base with a yield of about 30%, and during the interaction of 1-acylimidazolidinone-2 (VI) with amine VII, the process is carried out for 30-50 hours in the presence of a 20-fold excess phosphorus oxychloride. The yield of tizanidine base in this case is 70-80%.

Нами разработан принципиально новый способ получения тизанидина I из амина VII и N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида (VIII). Согласно предлагаемому нами методу, “иммоний хлорид” VIII, полученный из тетраметилтиурамдисульфида (IX) [H.G.Vich, Z.Janousek, Angew.Chem., 85, №19, 837 (1973 г.)], конденсируют с амином VII в органическом растворителе, например в хлористом метилене, и получают N,N-диметил-N1-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-α-хлорформамидин (X). Из Х при взаимодействии с этилендиамином и последующим нагреванием образующегося N1N-диметил-N1-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-N11-(β-аминоэтил)гуанидина (XI) в органическом растворителе, например в этиленгликоле, в присутствии хлористого водорода получают тизанидин гидрохлорид I:We have developed a fundamentally new method for producing tizanidine I from amine VII and N, N-dimethyldichloromethyleneimmonium chloride (VIII). According to our proposed method, “ammonium chloride” VIII, obtained from tetramethylthiuramdisulfide (IX) [HGVich, Z. Janousek, Angew.Chem., 85, No. 19, 837 (1973)], is condensed with amine VII in an organic solvent, for example, in methylene chloride, and N, N-dimethyl-N 1 - (5-chloro-2,1,3-benzthiadiazol-4-yl) -α-chloroformamidine is obtained. From X, when reacted with ethylene diamine and subsequent heating of the resulting N 1 N-dimethyl-N 1 - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -N 11 - (β-aminoethyl) guanidine (XI) in an organic solvent, for example in ethylene glycol, in the presence of hydrogen chloride, tizanidine hydrochloride I is obtained:

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Метод технологически прост, осуществляется с выделением только одного промежуточного продукта Х и обеспечивает высокий выход тизанидина, получаемого в процессе синтеза в виде гидрохлорида.The method is technologically simple, carried out with the isolation of only one intermediate product X and provides a high yield of tizanidine obtained in the process of synthesis in the form of hydrochloride.

Пример 1. Получение N,N-диметил-N1-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-α-хлорформамидина (X)Example 1. Obtaining N, N-dimethyl-N 1 - (5-chloro-2,1,3-benzthiadiazol-4-yl) -α-chloroformamidine (X)

К суспензии 8,6 г “иммоний хлорида” VIII, полученного из 7,05 г тиурама IX, в 40 мл хлористого метилена прибавляют при кипении 8,18 г амина VII в 40 мл хлористого метилена и кипятят 1,5 ч; затем растворитель отгоняют, остаток разбавляют петролейным эфиром, осадок отфильтровывают, получают 11 г Х (90%) т.пл. 88-90°С (из петролейного эфира).To a suspension of 8.6 g of “ammonium chloride” VIII, obtained from 7.05 g of thiuram IX in 40 ml of methylene chloride, 8.18 g of amine VII in 40 ml of methylene chloride are added at the boil and boiled for 1.5 hours; Then the solvent is distilled off, the residue is diluted with petroleum ether, the precipitate is filtered off, 11 g of X (90%) are obtained. 88-90 ° C (from petroleum ether).

Найдено, %: С 39.21; Н 3,05; N 20,41; S 11,47; Cl 25,82.Found,%: C 39.21; H 3.05; N, 20.41; S 11.47; Cl 25.82.

Вычислено, %: С 39.28; Н 2,92; N 20,36; S 11,65; Cl 25,77.Calculated,%: C 39.28; H 2.92; N, 20.36; S 11.65; Cl 25.77.

Пример 2. Получение 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (I) (тизанидина гидрохлорида)Example 2. Obtaining 5-chloro-4 - [(2-imidazolin-2-yl) amino] -2,1,3-benzthiadiazole hydrochloride (I) (tizanidine hydrochloride)

К 22 мл этилендиамина прибавляют 11 г хлорформамидина Х и перемешивают при 25-40°С в течение 30 мин. Полученный раствор разбавляют 70 мл воды, осадок XI отфильтровывают, промывают 20 мл воды. Влажный продукт суспендируют в 25 мл воды, подкисляют до рН 1 35%-ной водной соляной кислотой, затем воду отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 25 мл этиленгликоля и кипятят 2 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл воды, размешивают и осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном. Получают 6 г тизанидина гидрохлорида, что составляет 52% от теоретического в расчете на хлорформамидин Х и 47,1% - в расчете на амин VII. Т.пл. 290-292°С.To 22 ml of ethylenediamine, 11 g of chloroformamidine X was added and stirred at 25-40 ° C for 30 minutes. The resulting solution was diluted with 70 ml of water, the precipitate XI was filtered off, washed with 20 ml of water. The wet product is suspended in 25 ml of water, acidified to pH 1 with 35% aqueous hydrochloric acid, then water is distilled off in vacuo, 25 ml of ethylene glycol is added to the residue and boiled for 2 hours. After this, the solvent is distilled off in vacuum, 10 ml of water is added to the residue. , stirred and the precipitate is filtered off, washed with water and acetone. 6 g of tizanidine hydrochloride are obtained, which is 52% of theory based on chloroformamidine X and 47.1% based on amine VII. Mp 290-292 ° C.

Claims (1)

Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (тизанидина гидрохлорида), характеризующийся тем, что N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорид формулы (СН3)2N+=CCl2C1- конденсируют с 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензтиадиазолом в органическом растворителе, например в хлористом метилене, образующийся α-хлорформамидин формулы R-N=C(Cl)N(CH3)2, где R обозначает 5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил, обрабатывают этилендиамином, получая промежуточный продукт формулы R-N=C(NH-CH2-CH2-NH2)N(CH3)2, который обрабатывают соляной кислотой и нагревают в органическом растворителе, например этиленгликоле, и выделяют 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорид (тизанидина гидрохлорид).The method of obtaining 5-chloro-4 - [(2-imidazolin-2-yl) amino] -2,1,3-benzthiadiazole hydrochloride (tizanidine hydrochloride), characterized in that N, N-dimethyldichloromethyleneimmonium chloride of the formula (CH 3 ) 2 N + = CCl 2 C1 - is condensed with 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole in an organic solvent, for example in methylene chloride, the resulting α-chloroformamidine of the formula RN = C (Cl) N (CH 3 ) 2 where R is 5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, treated with ethylene diamine to give an intermediate of the formula RN = C (NH — CH 2 —CH 2 —NH 2 ) N (CH 3 ) 2 , which treated with hydrochloric acid and heated in an organic solvent, for example ethylene glycol, and 5-chloro-4 - [(2-imidazolin-2-yl) amino] -2,1,3-benzthiadiazole hydrochloride (tizanidine hydrochloride) is isolated.
RU2003105551/04A 2003-02-28 2003-02-28 Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride RU2253653C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003105551/04A RU2253653C2 (en) 2003-02-28 2003-02-28 Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003105551/04A RU2253653C2 (en) 2003-02-28 2003-02-28 Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003105551A RU2003105551A (en) 2004-10-10
RU2253653C2 true RU2253653C2 (en) 2005-06-10

Family

ID=35834769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003105551/04A RU2253653C2 (en) 2003-02-28 2003-02-28 Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2253653C2 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301889B6 (en) * 2008-12-18 2010-07-21 Farmak, A. S. Process for preparing tizanidine hydrochloride
CN106496219A (en) * 2016-11-01 2017-03-15 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 The method that high-purity technical metaplasia produces tizanidine hydrochloride
CN107778307A (en) * 2016-08-24 2018-03-09 四川科瑞德制药股份有限公司 A kind of preparation method of the adrenoceptor agonists of central α 2

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301889B6 (en) * 2008-12-18 2010-07-21 Farmak, A. S. Process for preparing tizanidine hydrochloride
CN107778307A (en) * 2016-08-24 2018-03-09 四川科瑞德制药股份有限公司 A kind of preparation method of the adrenoceptor agonists of central α 2
CN107778307B (en) * 2016-08-24 2021-05-28 四川科瑞德制药股份有限公司 Preparation method of central alpha 2 adrenoreceptor agonist
CN106496219A (en) * 2016-11-01 2017-03-15 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 The method that high-purity technical metaplasia produces tizanidine hydrochloride
CN106496219B (en) * 2016-11-01 2019-09-06 安徽恒星制药有限公司 The method of high-purity technical metaplasia production Tizanidine

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6559314B2 (en) Method for the production of thiazolidin
JP5184514B2 (en) Novel imidazole derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
CA2835229A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
RU2253653C2 (en) Method for production of 5-chloro-4-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-2,1,3-benzothiadiazole hydrochloride
CA1112648A (en) 2-[3,4-disubstituted-phenylimino]-imidazolidines
EP0179408B1 (en) Amidoalkyl melamines and aminoalkyl melamines, and process for their preparation
RU2285003C1 (en) Method for preparing 5-bromo-6-[(2-imidazolin-2-yl)amino]quinoxaline l-tartrate
KR20110130487A (en) Process for the preparation of doxazosin and salts thereof
CH696542A5 (en) A process for the preparation of substituted 2,6-dioxopiperidin-3-yl compounds.
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
RU2602504C1 (en) Hydrogen halides of 11-[(4-tert-butyl)ethyl]- and 11-benzyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole, having alpha-glucosidase inhibitory activity
EP1678133A1 (en) Sequence selective pyrrole and imidazole polyamide metallocomplexes
CN1333747A (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
FI89596B (en) Foerfarande Foer framstaellning av Ranitidin eller syraadditionssalter daerav
Gómez-SanJuan et al. CN Bond forming reactions in the synthesis of substituted 2-aminoimidazole derivatives
RU2427574C2 (en) Monohydrochlorides and sodium salts of tautomeric 5 (6)-alkoxycarbonylamino-derivatives of 2-aryl-1-hydroxybenzimidazole-3-oxide with high antifungal activity and synthesis method thereof
RU2207340C2 (en) Method for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazole-4-one or its pharmaceutically acceptable salts
SU402215A1 (en) METHOD OF OBTAINING DERIVATIVES N-AMIHOALKYLAPILYLIMIHOIMIDAZOLIYHOB-212
JPS6360987A (en) Production of quinazolinone derivative
KR860000669B1 (en) Process for preparing 2-(2-chloro-4-cyclopropyl-phenyl-imino)-imidazolidin
NO792276L (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-PHENYLAMINO-IMIDAZOLINE (2) DERIVATIVES
DE2306001C3 (en) Pyrimidine derivatives, processes for their preparation and poultry feed compositions containing them
DE1468351C (en) Process for the preparation of hydro chlorides of N aryl and N heteroarlyamines
JP2690033B2 (en) Method for producing 2,4-diaminoquinazolines

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20081117

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20100727

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141124

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200229