RU2247120C2 - Method for preparing anti-ulcerous therapeutic agents - Google Patents
Method for preparing anti-ulcerous therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2247120C2 RU2247120C2 RU2002112754/04A RU2002112754A RU2247120C2 RU 2247120 C2 RU2247120 C2 RU 2247120C2 RU 2002112754/04 A RU2002112754/04 A RU 2002112754/04A RU 2002112754 A RU2002112754 A RU 2002112754A RU 2247120 C2 RU2247120 C2 RU 2247120C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- acetone
- water
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения производных бензимидазола, прежде всего омепразола или пантопразола, пригодных для использования в качестве противоязвенных терапевтических средств.The present invention relates to a method for producing benzimidazole derivatives, in particular omeprazole or pantoprazole, suitable for use as antiulcer therapeutic agents.
Противоязвенные терапевтические средства находят в настоящее время широкое применение для лечения язв, прежде всего язвы желудка (Ulcus ventriculi). Причины возникновения язвы желудка чрезвычайно разнообразны, и существует большое число лиц, которые в этих случаях вынуждены прибегать к медикаментозной помощи. В большинстве случаев лечение осуществляется с помощью веществ, которые ингибируют локализованные на стенке желудка протонные насосы, Н+-К+-АТФазы (аденозинтрифосфотазы). Известными представителями этих терапевтических средств являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил-1Н-бензимидазол, общепринятое название омепразол, и 5-(дифторметокси)-2-[3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-бензимидазол, общепринятое название пантопразол. Прежде всего омепразол представляет собой известный ингибитор протонных насосов, и для его получения разработано множество способов. Синтез омепразола и родственных ему по их структуре соединений обычно является многостадийным. Последняя стадия - это чаще всего окисление сульфида, в случае омепразола 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола, называемого также пирметазолом, до соответствующего сульфинила, прежде всего до омепразола. Эта последняя стадия оказывает большое влияние на выход и чистоту продукта, равно как и на экономичность всего технологического процесса, и поэтому в уровне технике имеются различные предложения по осуществлению этой стадии синтеза.Anti-ulcer therapeutic agents are currently widely used for the treatment of ulcers, especially gastric ulcers (Ulcus ventriculi). The causes of stomach ulcers are extremely diverse, and there are a large number of people who, in these cases, are forced to resort to medical care. In most cases, treatment is carried out using substances that inhibit proton pumps localized on the stomach wall, H + -K + -ATPase (adenosine triphosphatase). Well-known representatives of these therapeutic agents are 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl-1H-benzimidazole, the common name is omeprazole, and 5- (difluoromethoxy) -2- [ 3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole, commonly known as pantoprazole. First of all, omeprazole is a known proton pump inhibitor, and many methods have been developed for its preparation. The synthesis of omeprazole and its related compounds in their structure is usually multi-stage. The last stage is most often the oxidation of sulfide, in the case of omeprazole 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole, also called pyrmethazole, to the corresponding sulfinyl, before total to omeprazole. This last stage has a great influence on the yield and purity of the product, as well as on the efficiency of the entire process, and therefore, in the prior art there are various proposals for the implementation of this stage of synthesis.
В заявке ЕР 0005129, объектом защиты в которой является омепразол, описывается окисление с помощью окислителей, например таких, как м-хлорпербензойная кислота, в растворителе. Далее в заявке каких-либо подробных данных касательно этого окислителя не содержится, а в примерах имеются только ссылки на трихлорметан, этанол, бензол и соляную кислоту. Однако выход и чистота продукта, получаемого согласно изобретению, не удовлетворительны.EP 0005129, the subject of protection of which is omeprazole, describes oxidation with oxidizing agents, such as for example m-chloroperbenzoic acid, in a solvent. Further, the application does not contain any detailed data regarding this oxidizing agent, and in the examples there are only references to trichloromethane, ethanol, benzene and hydrochloric acid. However, the yield and purity of the product obtained according to the invention are not satisfactory.
В заявке ЕР 0533264 описывается способ окисления, в котором используют монопероксифталат магния. Эту реакцию обычно проводят в растворителях, которые содержат воду, растворители, смешивающиеся с водой, либо растворители, не смешивающиеся с водой, или (предпочтительно) представляют собой комбинации этих трех типов растворителей. В заявке приводятся различные растворители, среди них низкомолекулярные спирты в качестве смешивающихся с водой растворителей и толуол в качестве несмешивающегося с водой растворителя. Однако не упоминаются ни кетоны, ни ацетон, а также не указывается, какие вещества относятся к предпочтительным.EP 0533264 describes an oxidation process in which magnesium monoperoxyphthalate is used. This reaction is usually carried out in solvents that contain water, solvents which are miscible with water, or solvents which are not miscible with water, or (preferably) are combinations of these three types of solvents. Various solvents are given in the application, among them low molecular weight alcohols as water-miscible solvents and toluene as a water-immiscible solvent. However, neither ketones nor acetone are mentioned, nor is it indicated which substances are preferred.
В заявке ЕР 0484265 описываются различные возможные варианты получения омепразола, при этом последнюю стадию реакции, окисление пирметазола до омепразола перкислотой, предпочтительно м-хлорпербензойной кислотой, проводят в кислой среде с использованием солей пирметазола при условии, что растворитель не является метанолом. В случае же предпочтительного применения метанола используют пирметазол, и окисление пероксидом водорода проводят в присутствии катализатора, такого как молибдат аммония, и неорганического основания.EP 0484265 describes various possible options for the preparation of omeprazole, with the last reaction step, the oxidation of pyrimethazole to omeprazole with peracid, preferably m-chloroperbenzoic acid, being carried out in an acidic environment using pyrmetazole salts, provided that the solvent is not methanol. In the case of the preferred use of methanol, pyrimethazole is used and the oxidation with hydrogen peroxide is carried out in the presence of a catalyst, such as ammonium molybdate, and an inorganic base.
В заявке ЕР 302720 описывается окисление с помощью пероксида водорода в присутствии соединений ванадия. В качестве растворителей в заявке предлагается ряд соединений, среди которых предпочтительными являются этанол, метанол, ацетон и ацетонитрил. Согласно изобретению при использовании ацетона также предусматривается применение пероксида водорода с катализатором. В этом заключается основная идея изобретения, описанного в заявке.EP 302720 describes oxidation with hydrogen peroxide in the presence of vanadium compounds. As solvents, a number of compounds are proposed in the application, among which ethanol, methanol, acetone and acetonitrile are preferred. According to the invention, the use of acetone also provides for the use of hydrogen peroxide with a catalyst. This is the main idea of the invention described in the application.
Далее в патенте GB 2239453 описывается окисление пирметазола фотохимическим способом, при котором соответствующие соединения активируют светом с целью окисления пирметазола до омепразола.GB 2239453 further describes the oxidation of pyrimethazole by a photochemical method in which the corresponding compounds are activated by light to oxidize pyrimethazole to omeprazole.
В заявке WO 98/09962 описывается окисление с помощью пероксиуксусной кислоты в двухфазной среде, состоящей из воды и хлорированного органического растворителя, при щелочном рН. В качестве особенно предпочтительного растворителя в заявке указывается дихлорметан.WO 98/09962 describes oxidation with peroxyacetic acid in a two-phase medium consisting of water and a chlorinated organic solvent at an alkaline pH. As a particularly preferred solvent, dichloromethane is indicated in the application.
Заявка WO 91/18895 соответствует европейскому патенту ЕР 0533752. В этой заявке описывается окисление с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в инертном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при значении рН от приблизительно 8,0 до 8,6, при этом основой для реакции является добавление алкилформиата к водной фазе. И в этой публикации также совершенно не упоминается ацетон, и в принципе продукт получают уже известным из основного патента путем через хлорпероксибензойную кислоту в дихлорметане.Application WO 91/18895 corresponds to European patent EP 0533752. This application describes oxidation with m-chloroperoxybenzoic acid in an inert solvent, preferably methylene chloride, at a pH of from about 8.0 to 8.6, with the addition of alkyl formate being the basis for the reaction. to the aqueous phase. And in this publication, acetone is also not mentioned at all, and in principle the product is obtained already known from the main patent by way of chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane.
В заявке WO 97/22603 описывается способ, согласно которому все последние стадии реакции проводят в одинаковой системе растворителей. При этом окисление также проводят с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты. В качестве систем растворителей предпочтительны несмешивающиеся с водой среды, например карбонтетрахлорид, трихлорэтан, хлороформ, метиленхлорид или толуол. Наиболее предпочтителен из них толуол.WO 97/22603 describes a process according to which all the last reaction steps are carried out in the same solvent system. The oxidation is also carried out using m-chloroperoxybenzoic acid. As solvent systems, water-immiscible media, for example, carbon tetrachloride, trichloroethane, chloroform, methylene chloride or toluene, are preferred. Most preferred is toluene.
Заявка ЕР 240158 касается используемых в качестве противоязвенных терапевтических средств производных бензимидазола. Согласно предлагаемому изобретению окисление проводят с помощью персоединений, таких как м-хлорбензойная кислота, в галогенированных углеводородах, таких как хлороформ или дихлорметан, и/или спиртах, таких как метанол, этанол или бутанол.Application EP 240158 relates to benzimidazole derivatives used as antiulcer therapeutic agents. According to the invention, the oxidation is carried out with the help of compounds, such as m-chlorobenzoic acid, in halogenated hydrocarbons, such as chloroform or dichloromethane, and / or alcohols, such as methanol, ethanol or butanol.
В патенте US 4619997 описываются соответствующие производные бензимидазола, окисление которых проводят с помощью всех известных окислителей, прежде всего с помощью пероксикислот, а также, например, с помощью раствора гипохлорида. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертных растворителях, таких как бензол, метиленхлорид или хлороформ.US Pat. No. 4,691,997 describes the corresponding derivatives of benzimidazole, the oxidation of which is carried out using all known oxidizing agents, especially with peroxyacids, and also, for example, with a solution of hypochloride. The reaction is preferably carried out in inert solvents such as benzene, methylene chloride or chloroform.
Другими публикациями по рассматриваемой проблеме являются заявка ES 539739, в которой в качестве растворителей предложены иодозобензол и иодозотолуол, и заявка ES 543816, в которой для окисления предложено использовать м-хлорпероксибензойную кислоту в порошкообразном виде.Other publications on this issue are application ES 539739, in which iodosobenzene and iodosotoluene are proposed as solvents, and application ES 543816, in which m-chloroperoxybenzoic acid in powder form is proposed to be used for oxidation.
Таким образом, уже само разнообразие предлагаемых способов получения вышеназванных средств свидетельствует о необходимости их дальнейшего совершенствования. Так, основной недостаток, присущий этим известным из уровня техники способам, заключается в том, что они, как правило, не обеспечивают достаточно высокий выход прежде всего омепразола или получаемый с их помощью омепразол оказывается загрязненным исходными либо побочными продуктами. При этом общим для этих способов является также и то, что даже если эти недостатки проявляются не столь сильно, то во всех предпочтительных или подробно описанных способах получения используются хлорированные органические растворители, такие как дихлорметан или трихлорметан, или другие соединения, например толуол, неприемлемые как с экологической, так и с медицинской точки зрения. Как известно, все эти соединения оказывают отрицательное воздействие на окружающую среду, и поэтому, а также с учетом ужесточения законодательных норм касательно выброса вредных веществ и обусловленного этим увеличением производственных затрат очевидна необходимость в усовершенствовании этих способов по сравнению с представленными в уровне техники.Thus, the very diversity of the proposed methods for obtaining the above funds indicates the need for their further improvement. So, the main disadvantage inherent in these methods known from the prior art is that they, as a rule, do not provide a sufficiently high yield, primarily of omeprazole, or that omeprazole obtained with their help is contaminated with the starting or by-products. Moreover, it is also common for these methods that even if these disadvantages are not so pronounced, then in all preferred or described in detail preparation methods chlorinated organic solvents, such as dichloromethane or trichloromethane, or other compounds, for example toluene, are unacceptable from an environmental as well as a medical point of view. As you know, all these compounds have a negative impact on the environment, and therefore, as well as taking into account toughening of the legal standards regarding the emission of harmful substances and the resulting increase in production costs, the need for improving these methods in comparison with those presented in the prior art is obvious.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения пригодных для применения в качестве противоязвенных терапевтических средств производных имидазола, прежде всего омепразола и пантопразола, позволяющий при высоком выходе и высокой чистоте конечных продуктов использовать растворители, экологически безвредные и безопасные для здоровья.Based on the foregoing, the present invention was based on the task of developing a method for preparing imidazole derivatives suitable for use as antiulcer therapeutic agents, in particular omeprazole and pantoprazole, which allows solvents that are environmentally friendly and safe for health to be used in high yield and high purity of final products.
Объектом изобретения в соответствии с этим является способ 1 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:The object of the invention in accordance with this is a method 1 for the preparation of antiulcer therapeutic agents of the formula I:
в которой:wherein:
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 fluoroalkyl and C 1 -C 8 alkoxy group,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, СН2-С3-С8циклоалкил, C1-С8алкоксикарбонил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С8фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, иR 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, C 1 - A C 8 alkoxy group, a C 1 -C 8 fluoroalkoxy group, CF 3 , C 2 -C 8 fluoroalkyl and -C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, and
R6 выбран из группы, включающей водород и С1-С2-алкил,R 6 selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 2 -alkyl,
заключающийся в том, что соединение формулы II:consisting in the fact that the compound of formula II:
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. Далее рН этой реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meanings, are reacted with oxidizing agents, especially with peroxy compounds, preferably with m-chloroperoxybenzoic acid, in a solvent. Moreover, if necessary, a catalyst can be added to the system. Next, the pH of this reaction mixture is increased to a value of more than 7.0, if necessary, the solvent is removed, and then crystals of the compound of formula I are separated, while acetone or an acetone / water mixture is used as the solvent.
Еще одним объектом изобретения является способ 2 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:Another object of the invention is a method 2 for the preparation of antiulcer therapeutic agents of the formula I:
в которой:wherein:
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 fluoroalkyl and C 1 -C 8 alkoxy group,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, СН2-С3-С8циклоалкил,R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl,
С1-С8алкоксикарбонил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С8фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, иC 1 -C 8 alkoxycarbonyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 fluoroalkoxy, CF 3 , C 2 -C 8 fluoroalkyl and -C (O) O-C 1 -C 8 alkyl, and
R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С2алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II:R 6 selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 2 alkyl, which consists in the fact that the compound of formula II:
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе при рН больше 7,0. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. После этого при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meanings, are reacted with oxidizing agents, especially with peroxy compounds, preferably with m-chloroperoxybenzoic acid, in a solvent at pH greater than 7.0. Moreover, if necessary, a catalyst can be added to the system. Then, if necessary, water is added, if necessary, the solvent is removed, and then crystals of the compound of the formula I are separated, while acetone or a mixture of acetone / water is used as the solvent.
Преимущество обоих способов по сравнению с уровнем техники состоит в применении в качестве растворителя в реакции окисления ацетона или смесей ацетон/вода. По сравнению с описанными к настоящему времени в уровне технике и указанными в предпочтительных вариантах выполнения растворителями, прежде всего для омепразола, ацетон, как было установлено, является безвредным для окружающей среды и обладает несомненными преимуществами касательно безопасности для здоровья, что подтверждает значение ПДК (предельно допустимая концентрация), которое составляет для него 1000 част./млн. (в отличие от ПДК для толуола, составляющей 100 част./млн.). Кроме того, предлагаемые в изобретении способы при использовании в качестве растворителей ацетона или смесей ацетон/вода позволяют получать продукты с высокой степенью чистоты и высоким выходом. Соответственно, предпочтительным является и предлагаемый в этих целях раствор.The advantage of both methods compared with the prior art is the use of acetone or mixtures of acetone / water as a solvent in the oxidation reaction. Compared to the solvents described to date in the prior art and indicated in preferred embodiments, primarily for omeprazole, acetone has been found to be environmentally friendly and has undoubted health safety benefits, which confirms the MPC value (maximum permissible concentration), which is 1000 ppm for him. (in contrast to the MPC for toluene, which is 100 ppm). In addition, the methods of the invention, when using acetone as solvents or acetone / water mixtures, make it possible to obtain products with a high degree of purity and high yield. Accordingly, the solution proposed for these purposes is also preferred.
При этом в качестве окислителей может применяться любой из известных специалистам окислителей, но прежде всего пероксисоединения, такие как пероксиды, перкислоты или эфиры перкислот, среди которых предпочтителен пероксид водорода и особенно предпочтительна м-хлорпероксибензойная кислота. Под понятием "пероксисоединения" имеются в виду соединения, содержащие по крайней мере одну пероксигруппу.Moreover, any of the oxidizing agents known to those skilled in the art can be used as oxidizing agents, but especially peroxy compounds such as peroxides, peracids or peracid esters, among which hydrogen peroxide is preferred and m-chloroperoxybenzoic acid is particularly preferred. By "peroxy compound" is meant compounds containing at least one peroxy group.
Необязательно добавляемые в способах по изобретению катализаторы могут представлять собой известные специалистам катализаторы реакций окисления, прежде всего неорганические соли и прочие. Однако в предпочтительных вариантах осуществленения предлагаемых в данной заявке способов, прежде всего при использовании м-хлорпероксибензойной кислоты или пероксида водорода, в реакционную смесь катализаторы не добавляют. Под понятием "реакционная смесь" в соответствии с изобретением подразумевается смесь, состоящая из соединения формулы II и окислителя, прежде всего пероксисоединения, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислоты, в ацетоне или смеси ацетон/вода, при этом необязательно рН больше 7,0.Optionally, the catalysts added to the methods of the invention can be oxidation reaction catalysts known to those skilled in the art, especially inorganic salts and others. However, in preferred embodiments of the methods proposed in this application, especially when using m-chloroperoxybenzoic acid or hydrogen peroxide, no catalysts are added to the reaction mixture. The term "reaction mixture" in accordance with the invention means a mixture consisting of a compound of formula II and an oxidizing agent, especially a peroxy compound, preferably m-chloroperoxybenzoic acid, in acetone or a mixture of acetone / water, optionally having a pH greater than 7.0.
Что касается описанного в заявке способа 2, то здесь особенно предпочтительно поддерживать рН растворителя, а тем самым и реакционной смеси на значении больше 7,0 путем рН-статического титрования, предпочтительно с использованием NaOH, и/или с помощью растворенных в растворителе либо добавленных к нему буферов, предпочтительно моно- или биосновных солей, особенно предпочтительно карбоната натрия либо калия и/или бикарбоната натрия либо калия. При использовании безводного ацетона также предпочтительно добавлять буферы, которые в случае необязательного, но предпочтительного добавления воды в соответствии со способом 2 непосредственно могут служить буферами и тем самым препятствовать установлению в образующейся смеси растворителей кислых значений рН. Многие получаемые согласно предлагаемому в изобретении способу противоязвенные терапевтические средства, прежде всего омепразол и пантопразол, обладают высокой чувствительностью по отношению к кислотам.Regarding the method 2 described in the application, it is especially preferable here to maintain the pH of the solvent, and thereby the reaction mixture, to a value greater than 7.0 by pH-static titration, preferably using NaOH, and / or using dissolved in the solvent or added to buffers, preferably mono- or bi-basic salts, particularly preferably sodium or potassium carbonate and / or sodium or potassium bicarbonate. When using anhydrous acetone, it is also preferable to add buffers, which, in the case of optional but preferred addition of water in accordance with method 2, can directly serve as buffers and thereby prevent the establishment of acidic pH values in the resulting solvent mixture. Many anti-ulcer therapeutic agents obtained according to the method of the invention, in particular omeprazole and pantoprazole, are highly sensitive to acids.
Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:A particularly preferred object of the present invention are the above methods, where the following notation is used in the compounds of formulas I and II:
R1 обозначает СН3,R 1 is CH 3 ,
R2 обозначает ОСН3,R 2 denotes OCH 3 ,
R3 обозначает СН3,R 3 is CH 3 ,
R4 обозначает Н,R 4 is H,
R5 обозначает ОСН3 в положении 5 иR 5 denotes OCH 3 at position 5 and
R6 обозначает Н.R 6 is N.
Соответствующее соединение формулы I представляет собой омепразол, а соответствующее соединение формулы II представляет собой пирметазол.The corresponding compound of formula I is omeprazole, and the corresponding compound of formula II is pyrmethazole.
Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:Another preferred object of the present invention are the above methods, where in the compounds of formulas I and II the following notation:
R1 обозначает Н,R 1 is H,
R2 обозначает ОСН3,R 2 denotes OCH 3 ,
R3 обозначает ОСН3,R 3 denotes OCH 3 ,
R4 обозначает Н,R 4 is H,
R5 обозначает ОСF2Н в положении 5 иR 5 denotes OCF 2 N at position 5 and
R6 обозначает Н.R 6 is N.
Соответствующее соединение формулы I представляет собой пантопразол.The corresponding compound of formula I is pantoprazole.
При использовании в реакционной смеси в качестве растворителя смеси ацетон/вода объемная доля последней обычно составляет от 1 до 50% (об./об.), предпочтительно от 5 до 20% (об./об.), особенно предпочтительно от 10 до 15% (об./об.).When an acetone / water mixture is used as a solvent in the reaction mixture, the volume fraction of the latter is usually from 1 to 50% (v / v), preferably from 5 to 20% (v / v), particularly preferably from 10 to 15 % (vol./vol.).
Далее предпочтительно выдерживать реакционную смесь, прежде всего во время реакции окисления, а также при необходимости, в первую очередь для сбережения продуктов, во время проведения всего описанного в заявке процесса при температуре в интервале от -20 до 30°С, предпочтительно от -5 до 5°С.Further, it is preferable to withstand the reaction mixture, especially during the oxidation reaction, and also, if necessary, primarily to preserve the products, during the entire process described in the application at a temperature in the range from -20 to 30 ° C, preferably from -5 to 5 ° C.
Молярное соотношение между соединением формулы II и пероксисоединением, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислотой, в соответствии с предлагаемыми в изобретении способами обычно составляет 1:0,7-1,4, предпочтительно 1:0,9-1,2, особенно предпочтительно 1:1.The molar ratio between the compound of formula II and the peroxy compound, preferably m-chloroperoxybenzoic acid, in accordance with the methods of the invention is usually 1: 0.7-1.4, preferably 1: 0.9-1.2, particularly preferably 1: 1 .
Согласно обоим способам необязательное удаление растворителя осуществляют любыми известными специалистам способами, при этом предпочтительно проводить удаление растворителя (сушку) при пониженном давлении, например под вакуумом, особенно предпочтительно при температурах ниже комнатной температуры, предпочтительно около 0°С. Такой подход обеспечивает особенно щадящий режим по отношению к противоязвенным терапевтическим средствам, прежде всего по отношению к омепразолу и пантопразолу.According to both methods, the optional removal of the solvent is carried out by any methods known to those skilled in the art, while it is preferable to carry out the removal of the solvent (drying) under reduced pressure, for example under vacuum, particularly preferably at temperatures below room temperature, preferably about 0 ° C. This approach provides a particularly gentle regimen with respect to antiulcer therapeutic agents, primarily with respect to omeprazole and pantoprazole.
Удалять растворитель согласно предлагаемым в изобретении способам предпочтительно в тех случаях, когда таковым является смесь ацетон/вода. При использовании же чистого ацетона, прежде всего согласно описанному вначале способу, создается возможность получать кристаллы соответствующих противоязвенных терапевтических средств, например омепразола, без удаления растворителя и тем самым непосредственно отделять кристаллы. В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа 1 отделение растворителя поэтому не предусматривается.It is preferable to remove the solvent according to the methods of the invention in those cases when it is an acetone / water mixture. When using pure acetone, first of all, according to the method described at the beginning, it becomes possible to obtain crystals of the corresponding anti-ulcer therapeutic agents, for example omeprazole, without removing the solvent and thereby directly separate the crystals. According to another preferred embodiment of method 1, solvent separation is therefore not provided.
При работе согласно способу 1 указанную в нем реакционную стадию, на которой рН реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, осуществляют по любым известным специалистам методам. Однако наиболее предпочтительно добавлять основные вещества и/или растворы этих веществ, при этом наиболее предпочтительны растворы NaOH, карбоната натрия либо калия или бикарбоната натрия либо калия, предпочтительно в концентрации больше 1,0 М.When working according to method 1, the reaction step indicated therein, in which the pH of the reaction mixture is increased to a value greater than 7.0, is carried out by any methods known to those skilled in the art. However, it is most preferable to add basic substances and / or solutions of these substances, with solutions of NaOH, sodium carbonate or potassium or sodium bicarbonate or potassium, most preferably at a concentration of more than 1.0 M.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые ни в коей мере не ограничивают его объем.Below the invention is explained in more detail by examples, which in no way limit its scope.
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
0,05 моля пирметазола растворяли в ацетоне и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). Температуру реакционной смеси в промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции поддерживали около 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты образовывался белый кристаллический осадок. После этого добавляли 1,0 М раствор карбоната калия в воде для повышения рН до значения больше 7,0. Затем кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.0.05 moles of pirmetazole was dissolved in acetone and 0.05 moles of m-chloroperoxybenzoic acid (8.6 g) was gradually added to this solution. The temperature of the reaction mixture in the period from the start of adding acid to the end of the reaction was maintained at about 0 ° C. Upon completion of the addition of m-chloroperoxybenzoic acid, a white crystalline precipitate formed. After this, a 1.0 M solution of potassium carbonate in water was added to increase the pH to a value greater than 7.0. Then the crystals were separated and washed with acetone and water. The washed crystals were dried under vacuum.
Выход: 78,7% (13,6 г)Yield: 78.7% (13.6 g)
Пример 2Example 2
0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода с содержанием воды 10 об. % и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции реакционную смесь выдерживали при температуре приблизительно -3°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли 5,0 М раствор NaOH для повышения рН смеси до значения больше 7,0. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок. Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.0.05 moles of pyrimethazole was dissolved in an acetone / water mixture with a water content of 10 vol. % and 0.05 mol of m-chloroperoxybenzoic acid (8.6 g) was gradually added to this solution. In the period from the beginning of the addition of acid to the end of the reaction, the reaction mixture was kept at a temperature of approximately -3 ° C. Upon completion of the addition of m-chloroperoxybenzoic acid, a 5.0 M NaOH solution was added to increase the pH of the mixture to a value greater than 7.0. After that, the solvent was removed under reduced pressure. A white crystalline precipitate formed. The crystals were separated and washed with acetone and water. The washed crystals were dried under vacuum.
Выход: 76% (13,1 г)Yield: 76% (13.1 g)
Пример 3Example 3
0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода, содержащей 15 об. % воды. Значение рН растворителя превышало 7,0, и его поддерживали на этом уровне присутствием 0,055 моля бикарбоната натрия (5,5 г). После этого постепенно добавляли 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г) и смесь подвергали реакции. В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции температуру реакционной смеси поддерживали равной примерно 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли еще некоторое количество воды, а затем удаляли растворитель при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок.0.05 moles of pirmetazole was dissolved in an acetone / water mixture containing 15 vol. % water. The pH of the solvent exceeded 7.0, and it was maintained at this level by the presence of 0.055 mol of sodium bicarbonate (5.5 g). After this, 0.05 mol of m-chloroperoxybenzoic acid (8.6 g) was gradually added and the mixture was reacted. In the period from the start of the addition of acid to the end of the reaction, the temperature of the reaction mixture was maintained at about 0 ° C. Upon completion of the addition of m-chloroperoxybenzoic acid, some more water was added, and then the solvent was removed under reduced pressure. A white crystalline precipitate formed.
Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.The crystals were separated and washed with acetone and water. The washed crystals were dried under vacuum.
Выход: 81%(14,0 г)Yield: 81% (14.0 g)
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19995196 | 1999-10-28 | ||
| DE19951960.9 | 1999-10-28 | ||
| DE199951960.9 | 1999-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002112754A RU2002112754A (en) | 2003-12-20 |
| RU2247120C2 true RU2247120C2 (en) | 2005-02-27 |
Family
ID=35286536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002112754/04A RU2247120C2 (en) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Method for preparing anti-ulcerous therapeutic agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2247120C2 (en) |
-
2000
- 2000-10-27 RU RU2002112754/04A patent/RU2247120C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| кол.5 строка 6 - кол.6, строка 15. * |
| реферат. * |
| формула изобретения, примеры. * |
| формула изобретения. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060293363A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| CA2402635C (en) | Method for oxidizing a thioether group into a sulfoxide group | |
| RU2247120C2 (en) | Method for preparing anti-ulcerous therapeutic agents | |
| KR100799472B1 (en) | Method for producing therapeutic agents for ulcers | |
| US20040138466A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR100464174B1 (en) | A process for preparation of sulfinyl benzimidazole derivatives | |
| CZ20041027A3 (en) | Process for preparing sulfoxide of benzimidazole type of extreme purity having generic name Rabeprazol | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131028 |