RU2245336C2 - Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s - Google Patents

Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s Download PDF

Info

Publication number
RU2245336C2
RU2245336C2 RU2002126551/04A RU2002126551A RU2245336C2 RU 2245336 C2 RU2245336 C2 RU 2245336C2 RU 2002126551/04 A RU2002126551/04 A RU 2002126551/04A RU 2002126551 A RU2002126551 A RU 2002126551A RU 2245336 C2 RU2245336 C2 RU 2245336C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rifamycin
water
derivative
preparing
derivatives
Prior art date
Application number
RU2002126551/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2002126551A (en
Inventor
Д.В. Овчинников (RU)
Д.В. Овчинников
В.А. Полукеев (RU)
В.А. Полукеев
Original Assignee
ЗАО "Вектон"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЗАО "Вектон" filed Critical ЗАО "Вектон"
Priority to RU2002126551/04A priority Critical patent/RU2245336C2/en
Publication of RU2002126551A publication Critical patent/RU2002126551A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2245336C2 publication Critical patent/RU2245336C2/en

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology, antibiotics.
SUBSTANCE: invention relates to a method for preparing derivatives of 3-aminorifamycin S of the formula (I)
Figure 00000006
, eliciting antibiotic properties wherein X means NH2; Y = Z and mean hydrogen atom (H) or (CH3)2C<, or C6H5CH<, or C6H10<. Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin S involves stirring 3-halogen-derivative of rifamycin S in solvent medium wherein solvent represents simple aliphatic alcohols with carbon atom number from 1 to 5 or acetonitrile, or mixture of water and organic solvent not mixing with water taken among the following series: ethyl acetate, methyl acetate, benzene or its mono- or dimethyl analogues, chlorinated hydrocarbons with carbon atom number from 1 to 3 with hydrazoic acid salt wherein sodium azide is used and stirring is carried out for 0.5-2 h. Then method involves the following conversion of obtained 30azido-derivative of rifamycin S to the end product using a reducing agent wherein mixture of zinc or iron with acetic acid is used, or hydrogen in the presence of palladium catalyst followed by treatment with oxidizing agent wherein ferric (III) chloride or manganese (IV) oxide is used, or hydrogen peroxide, or persulfates, or air. Extraction of the end product is carried out by extraction with organic solvent not mixing with water or by dilution of reaction mixture with water followed by crystallization of product. Invention provides the enhancement of method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin S due to elevating yield of the end product and process for it isolating.
EFFECT: improved preparing method.
1 tbl, 4 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения производных 3-аминорифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков.The present invention relates to the field of chemical technology of organic substances, and in particular to methods for producing 3-aminorifamycin S derivatives having antibiotic properties.

3-аминопроизводные рифамицина S формулы I,3-amino derivatives of rifamycin S of the formula I,

Figure 00000002
Figure 00000002

где X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<,where X = NH 2 , Y = Z = H, or (CH 3 ) 2 C <, or C 6 H 5 CH <, or C 6 H 10 <,

представляют интерес и как самостоятельные антибактериальные средства (их антибактериальная активность выше, чем у рифамицина S), и как исходные соединения для получения многочисленных полусинтетических аналогов рифамицина S, находящих применение, например, в качестве эффективных противотуберкулезных препаратов.They are of interest both as independent antibacterial agents (their antibacterial activity is higher than that of rifamycin S), and as starting compounds for the preparation of numerous semisynthetic analogues of rifamycin S, which are used, for example, as effective anti-tuberculosis drugs.

Известно несколько способов получения 3-аминопроизводных рифамицина S. Патент Германии N 1670377, 1974 г., сообщает о получении 3-аминорифамицина S прямым аминированием рифамицина S (формула I, X=Y=Z=H), но выходы при этом методе крайне низки (около 1%) и продукт выделяют колоночной хроматографией, что делает данный метод непригодным для промышленного использования. В патенте США N 4217277, C 07 D 413/04, описан способ получения 3-аминорифамицина S восстановлением цинком с уксусной кислотой 3-нитрорифамицина S (формула I, X=NO2, Y=Z=H), который, в свою очередь, получают из 3-броморифамицина S (формула I, X=Br, Y=Z=H). Несмотря на достаточно высокий выход целевого соединения недостатком метода является то, что при получении 3-нитрорифамицина S используют диметилформамид, который является высокотоксичным и относительно труднодоступным в промышленных масштабах соединением.Several methods are known for the preparation of 3-amino derivatives of rifamycin S. German patent N 1670377, 1974, discloses the preparation of 3-aminorifamycin S by direct amination of rifamycin S (formula I, X = Y = Z = H), but the yields with this method are extremely low (about 1%) and the product is isolated by column chromatography, which makes this method unsuitable for industrial use. US Pat. No. 4,217,277, C 07 D 413/04, describes a process for the preparation of 3-aminorifamycin S by reduction of 3-nitrorifamycin S with zinc and acetic acid (formula I, X = NO 2 , Y = Z = H), which, in turn, , obtained from 3-bromorifamycin S (formula I, X = Br, Y = Z = H). Despite the rather high yield of the target compound, the disadvantage of the method is that when receiving 3-nitrorifamycin S, dimethylformamide is used, which is a highly toxic and relatively difficult to reach commercially available compound.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-аминорифамицина S (Пат. США N 4007169, C 07 D 498/08, 1975, прототип), включающий взаимодействие рифамицина S с азидом натрия в растворителе путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение как минимум 0.5 часа. В качестве растворителей, особенно подходящих для проведения данной реакции, отмечены диметилформамид, метилформамид, диметилсульфоксид, пирролидон и ряд других растворителей, относящихся к группе апротонных биполярных растворителей. После проведения реакции продукт выделяют с использованием либо препаративной колоночной хроматографии, либо дробной кристаллизации. Выход целевого продукта составляет 25-30%.The closest to the claimed technical essence and the achieved result is a method for producing 3-aminorifamycin S (US Pat. US N 4007169, C 07 D 498/08, 1975, prototype), comprising reacting rifamycin S with sodium azide in a solvent by mixing the reagents at a temperature from 0 ° C to 100 ° C for at least 0.5 hours. As solvents, especially suitable for carrying out this reaction, dimethylformamide, methylformamide, dimethyl sulfoxide, pyrrolidone and a number of other solvents belonging to the group of aprotic bipolar solvents are noted. After the reaction, the product is isolated using either preparative column chromatography or fractional crystallization. The yield of the target product is 25-30%.

К недостаткам известного способа получения 3-аминорифамицина S следует отнести в первую очередь невысокий выход продукта, а также использование высокотоксичных и достаточно дорогостоящих растворителей. Кроме того, при проведении реакции происходит образование значительного числа побочных продуктов. Следует также отметить, что растворы производных рифамицина в таких растворителях, как диметилформамид, представляют повышенную опасность для работников химических производств из за того, что диметилформамид сильно увеличивает проницаемость клеточных мембран. К недостаткам относится и использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что требует специального оборудования и применения достаточно дорогостоящих сорбентов, а также создает проблему утилизации (регенерации) отработанного сорбента.The disadvantages of the known method for producing 3-aminorifamycin S should include primarily a low yield of the product, as well as the use of highly toxic and fairly expensive solvents. In addition, during the reaction, a significant number of by-products are formed. It should also be noted that solutions of rifamycin derivatives in solvents such as dimethylformamide pose an increased risk to chemical workers due to the fact that dimethylformamide greatly increases the permeability of cell membranes. The disadvantages include the use of column chromatography to isolate the target product, which requires special equipment and the use of rather expensive sorbents, and also creates the problem of disposal (regeneration) of the spent sorbent.

Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-аминопроизводных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения.The objective of the proposed technical solution is to increase the efficiency of the method for producing 3-amino derivatives of rifamycin S by increasing the yield of the target product and simplifying the process of its isolation.

Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы IThe task is achieved in that in the method for producing 3-amino derivatives of rifamycin S of formula I

Figure 00000003
Figure 00000003

где X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<, включающем получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотисто-водородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0°С до 100°С в течение 0.5-2 часов, с последующим превращением полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта.where X = NH 2 , Y = Z = H, or (CH 3 ) 2 C <, or C 6 H 5 CH <, or C 6 H 10 <, including the preparation of the 3-azide derivative of rifamycin S by mixing the 3-halogen derivative of rifamycin S in a solvent medium, which is used as simple aliphatic alcohols with the number of carbon atoms from 1 to 5 or acetonitrile or a mixture of water and a water-immiscible organic solvent selected from the series: ethyl acetate, methyl acetate, benzene or its mono- or dimethyl analogues, chlorinated hydrocarbons with the number of carbon atoms from 1 to 3, with a salt of nitrogen-hydrogen to slots, which are used as sodium azide or potassium azide, at a temperature of from 0 ° C to 100 ° C for 0.5-2 hours, followed by conversion of the obtained 3-azide derivative of rifamycin S to the target product using a reducing agent, which is used a mixture of zinc or iron with acetic acid, or hydrogen in the presence of a palladium catalyst, followed by treatment with an oxidizing agent, which is iron (III) chloride, or manganese (IV) oxide, or hydrogen peroxide, or persulfates, or air, and extraction of the target product is carried out by extraction with a water-immiscible organic solvent or by diluting the reaction mixture with water, followed by crystallization of the product.

Схема превращения 3-галогенпроизводного рифамицина S (формула I, где X=Br, Cl, I; Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<) в 3-аминопроизводное рифамицина S (формула I, X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<) приведена ниже.The conversion scheme of the 3-halogen derivative of rifamycin S (formula I, where X = Br, Cl, I; Y = Z = H, or (CH 3 ) 2 C <, or C 6 H 5 CH <, or C 6 H 10 <) in the 3-amino derivative of rifamycin S (formula I, X = NH 2 , Y = Z = H, or (CH 3 ) 2 C <, or C 6 H 5 CH <, or C 6 H 10 <) is given below.

Figure 00000004
Figure 00000004

Из химической литературы известно, что атом галогена в галоген хинонах, каковым и является 3-галогенрифамицин S, достаточно подвижен и может быть замещен подходящим заместителем (см., например, Houben Weil, Metoden der Organische Chimie). Кроме того, азидогруппа в органических соединениях может быть восстановлена в аминогруппу в мягких условиях с использованием различных восстановительных агентов (Houben Weil, Metoden der Organische Chimie, В. IV, S. 533).From the chemical literature it is known that the halogen atom in halogen quinones, such as 3-halogenrifamycin S, is sufficiently mobile and can be replaced by a suitable substituent (see, for example, Houben Weil, Metoden der Organische Chimie). In addition, the azido group in organic compounds can be reduced to the amino group under mild conditions using various reducing agents (Houben Weil, Metoden der Organische Chimie, B. IV, S. 533).

Нами обнаружено, что взаимодействие 3-галогенпроизводных рифамицина S с солью азотисто-водородной кислоты, проводимое в заявляемых условиях, приводит к быстрому образованию 3-азидорифамицина S с высоким выходом, при этом соединение не требует очистки и может быть непосредственно использовано для последующего превращения в 3-аминопроизводное рифамицина S, а восстановление азидо- в аминогруппу гладко происходит в мягких условиях с использованием такого восстановительного агента, как смесь цинка или железа с уксусной кислотой, либо водород в присутствии палладиевого катализатора.We found that the interaction of 3-halogen derivatives of rifamycin S with a salt of nitrous-hydrogen acid, carried out under the claimed conditions, leads to the rapid formation of 3-azidorifamycin S in high yield, while the compound does not require purification and can be directly used for subsequent conversion to 3 is an amino derivative of rifamycin S, and the reduction of the azido to the amino group smoothly occurs under mild conditions using a reducing agent such as a mixture of zinc or iron with acetic acid, or hydrogen in the presence of a palladium catalyst.

Предлагаемое техническое решение является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо.The proposed technical solution is new, has an inventive step and is industrially applicable.

Сущность заявляемого способа поясняется примерами его осуществления.The essence of the proposed method is illustrated by examples of its implementation.

Пример 1.Example 1

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 1500 мл метанола и при перемешивании добавляют 86.2 г (0.1 моль) 21,23 изопропилиденового производного 3-иодрифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 9.7 г (0.15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего к реакционной массе добавляют палладиевый катализатор (10% Pd на окиси алюминия) и гидрируют при давлении 1 атм и температуре 20°С до полного восстановления 3-азидорифамицина S, отфильтровывают от катализатора и перемешивают фильтрат с 40 г активной окиси марганца (IV) в течение 30 минут. Отфильтровывают от осадка, а фильтрат разбавляют 2000 мл воды, и полученный продукт отфильтровывают, промывают несколько раз водой и сушат.1500 ml of methanol are placed in a glass reactor equipped with a thermometer and a stirrer and 86.2 g (0.1 mol) of 21.23 of the isopropylidene derivative of 3-iodrifamycin S obtained by the procedure described in German Patent No. 2548128 are added, with a solution of 9.7 g (0.15 mol) sodium azide in 30 ml of water. The reaction mass is stirred at a temperature of 20 ° C for 2 hours, after which a palladium catalyst (10% Pd on alumina) is added to the reaction mass and hydrogenated at a pressure of 1 atm and a temperature of 20 ° C until 3-azidorifamycin S is completely reduced, filtered off catalyst and the filtrate is stirred with 40 g of active manganese (IV) oxide for 30 minutes. It is filtered off from the precipitate, and the filtrate is diluted with 2000 ml of water, and the obtained product is filtered off, washed several times with water and dried.

Выход 21,23 изопропилиденового производного-3-аминорифамицина S 67.5 г (90%).Yield 21.23 of the isopropylidene derivative-3-aminorifamycin S 67.5 g (90%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C40H50N2O12 CHN analysis data correspond to the formula C 40 H 50 N 2 O 12

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д.1H NMR spectrum: there is no signal for a proton at C (3) and a signal of 2x protons of the NH 2 group is present at 5.7-6.7 ppm.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.High performance liquid chromatography (HPLC): the product is homogeneous.

Пример 2Example 2

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой, помещают 500 мл этилацетата и при перемешивании добавляют 73.0 г (0.1 моль) 3-хлоррифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 12.1 г (0.15 моль) азида калия в 100 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего полученный 3-азидорифамицин S экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. К полученному раствору при перемешивании и температуре 40°С добавляют 13 г цинковой пыли и 5 мл уксусной кислоты и перемешивают 2 часа. Отфильтровывают от осадка и перемешивают фильтрат в течение 1 часа с раствором 50 г хлорида железа (III) в 200 мл воды. Органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом.500 ml of ethyl acetate are placed in a glass reactor equipped with a thermometer and a stirrer, and 73.0 g (0.1 mol) of 3-chlorrifamycin S obtained by the procedure described in German Patent No. 2548128 is added with stirring, followed by a solution of 12.1 g (0.15 mol) of potassium azide in 100 ml of water. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 2 hours, after which the obtained 3-azidorifamycin S is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate. To the resulting solution, with stirring and a temperature of 40 ° C, add 13 g of zinc dust and 5 ml of acetic acid and mix for 2 hours. The precipitate is filtered off and the filtrate is stirred for 1 hour with a solution of 50 g of iron (III) chloride in 200 ml of water. The organic phase is washed 3 times with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.

Выход 3-аминорифамицина S 61.8 г (87%).Yield of 3-aminorifamycin S 61.8 g (87%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C37H46N2O12 CHN analysis data correspond to the formula C 37 H 46 N 2 O 12

УФ-спектр λмакс. (∈) (226(4.47), 265(4.5), 31.1(4.1), 365(3.87), 520(3.04)), что соответствует литературным данным (Kump W., Bickel H., Hev. Chem. Acta, Vol. 56, Fasc. 7(1973) Nr. 244, p. 2348-2377):UV spectrum λmax. (∈) (226 (4.47), 265 (4.5), 31.1 (4.1), 365 (3.87), 520 (3.04)), which corresponds to the literature (Kump W., Bickel H., Hev. Chem. Acta, Vol 56, Fasc. 7 (1973) Nr. 244, p. 2348-2377):

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NН2 группы при 5.7-6.7 м.д.1H NMR spectrum: there is no signal for a proton at C (3) and there is a signal of 2 protons of the NH 2 group at 5.7-6.7 ppm

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.High performance liquid chromatography (HPLC): the product is homogeneous.

Пример 3Example 3

Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галоген-производного рифамицина S берут 86.3 г (0.1 моль) 21,23 бензилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлороформ, вместо цинка берут 15 г железного порошка, а в качестве окислителя используют кислород воздуха.The process of obtaining a 3-amino derivative of rifamycin S is carried out analogously to example 2. As a 3-halogen-derivative of rifamycin S, 86.3 g (0.1 mol) of 21.23 benzylidene derivative of 3-bromrifamycin S is taken. As a solvent, chloroform is used, instead of zinc, 15 g of iron powder, and oxygen is used as an oxidizing agent.

Выход 21,23 бензилиденового производного-3-аминорифамицина S 73.5 г (92%).Yield 21.23 of the benzylidene derivative-3-aminorifamycin S 73.5 g (92%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C44H50N2O12 CHN analysis data correspond to the formula C 44 H 50 N 2 O 12

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д.1H NMR spectrum: there is no signal for a proton at C (3) and a signal of 2x protons of the NH 2 group is present at 5.7-6.7 ppm.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.High performance liquid chromatography (HPLC): the product is homogeneous.

Пример 4Example 4

Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галогенпроизводного рифамицина S берут 85.5 г (0.1 моль) 21,23 циклогексилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлористый метилен.The process of obtaining a 3-amino derivative of rifamycin S is carried out analogously to example 2. As a 3-halogen derivative of rifamycin S, 85.5 g (0.1 mol) of 21.23 cyclohexylidene derivative of 3-bromrifamycin S is taken. Methylene chloride is used as a solvent.

Выход 21,23 циклогексилиденового производного 3-аминорифамицина S 74.4 г (94%).Yield 21.23 of the cyclohexylidene derivative of 3-aminorifamycin S 74.4 g (94%).

Данные CHN анализа соответствуют формуле C43H54N2O12 CHN analysis data correspond to the formula C 43 H 54 N 2 O 12

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д.1H NMR spectrum: there is no signal for a proton at C (3) and a signal of 2x protons of the NH 2 group is present at 5.7-6.7 ppm.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен.High performance liquid chromatography (HPLC): the product is homogeneous.

Процесс получения производных 3-амино-рифамицина S в примерах 5-6 проводят аналогично примеру 1, а в примерах 7-12 аналогично примеру 2. Реагенты и параметры процесса приведены в таблице.The process of obtaining derivatives of 3-amino-rifamycin S in examples 5-6 is carried out analogously to example 1, and in examples 7-12 analogously to example 2. The reagents and process parameters are shown in the table.

Как видно из таблицы, заявляемый способ позволяет на 65% повысить выход целевого продукта по сравнению со способом-прототипом. Кроме того, как показали полученные результаты проведения реакции между 3-галогенпроизводным рифамицина S и солями азотисто-водородной кислоты в гомогенных либо гетерогенных условиях, и превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в 3-аминопроизводное рифамицина S, целевой продукт образуется быстро, в мягких условиях и с высоким выходом, что позволяет свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества.As can be seen from the table, the claimed method allows to increase the yield of the target product by 65% compared with the prototype method. In addition, as shown by the results of the reaction between the 3-halogen derivative of rifamycin S and salts of nitrous-hydrogen acid under homogeneous or heterogeneous conditions, and the conversion of the obtained 3-azide derivative of rifamycin S to the 3-amine derivative of rifamycin S, the target product is formed quickly, under mild conditions and with a high yield, which minimizes the formation of by-products and obtain the target product of high quality.

ТаблицаTable N примераN example X*X * Y, Y*Y, Y * азидazide Температура, °СTemperature ° C растворительsolvent восстановительreducing agent окислительoxidizing agent выход продукта, %product yield,% 11 II (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 20twenty метанолmethanol Н3/Рd(Аl2O3)H 3 / Pd (Al 2 O 3 ) MnO2 MnO 2 9090 22 ClCl HH KN3 KN 3 4040 этилацетатethyl acetate Zn/AcOHZn / AcOH FеСl3 FeCl 3 8787 33 ВrBr С6Н5СН<C 6 H 5 CH < NaN3 NaN 3 20twenty хлороформchloroform Fe/AcOHFe / AcOH кислород воздухаair oxygen 9292 44 BrBr С6Н10<C 6 H 10 < NaN3 NaN 3 20twenty хлористый метиленmethylene chloride Zn/AcOHZn / AcOH FеСl3 FeCl 3 9494 55 ВrBr (СН3)3С<(CH 3 ) 3 C < NaN3 NaN 3 30thirty этанолethanol H2/Pd(C)H 2 / Pd (C) MnO2 MnO 2 8686 66 BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 20twenty пропанол-1propanol-1 H2/Pd(BaSO4)H 2 / Pd (BaSO 4 ) MnO2 MnO 2 8585 77 BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 2525 ацетонитрилacetonitrile Zn/AcOHZn / AcOH H2O2 H 2 O 2 9191 88 BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 4040 бензолbenzene Zn/AcOHZn / AcOH K2S2O8 K 2 S 2 O 8 8787 9nine BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 30thirty толуолtoluene Zn/AcOHZn / AcOH Na2S2O8 Na 2 S 2 O 8 9393 1010 BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 20twenty о-ксилолo-xylene Zn/AcOHZn / AcOH (NH4)2S2O8 (NH 4 ) 2 S 2 O 8 8686 11eleven BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 30thirty метилацетатmethyl acetate Zn/AcOHZn / AcOH FeCl3 FeCl 3 8888 1212 BrBr (СН3)2С<(CH 3 ) 2 C < NaN3 NaN 3 4040 дихлорэтанdichloroethane Zn/AcOHZn / AcOH MnO2 MnO 2 9292 прототипprototype HH НN NaN3 NaN 3 0-1000-100 ДМФАDMF    
  
  25-3025-30 * Общая формула 3-галогенрифамицина S (см. формулу I)* General formula 3-halogenrifamycin S (see formula I)

Claims (1)

Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы IThe method of obtaining 3-amino derivatives of rifamycin S of the formula I
Figure 00000005
Figure 00000005
 где X=NH2, Y=Z=H или (СН3)2С< или С6Н5СН< или С6Н10<, включающий получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре 0-100°С в течение 0,5-2 ч, последующее превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, и извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта.where X = NH 2 , Y = Z = H or (CH 3 ) 2 C <or C 6 H 5 CH <or C 6 H 10 <, including the preparation of a 3-azide derivative of rifamycin S by mixing the 3-halogen derivative of rifamycin S in a solvent , which is used as simple aliphatic alcohols with the number of carbon atoms from 1 to 5 or acetonitrile or a mixture of water and a water-immiscible organic solvent selected from the series: ethyl acetate, methyl acetate, benzene or its mono- or dimethyl analogues, chlorinated hydrocarbons with the number of atoms carbon from 1 to 3, with a salt of nitric acid soy, which is used as sodium azide or potassium azide, at a temperature of 0-100 ° C for 0.5-2 hours, the subsequent conversion of the obtained 3-azide derivative of rifamycin S to the target product using a reducing agent, which is used as a mixture of zinc or iron with acetic acid, or hydrogen in the presence of a palladium catalyst, followed by treatment with an oxidizing agent, which is used iron (III) chloride, or manganese (IV) oxide, or hydrogen peroxide, or persulfates, or air, and the extraction th product is carried out by extraction with a water immiscible organic solvent or by diluting the reaction mixture with water followed by crystallization.
RU2002126551/04A 2002-09-27 2002-09-27 Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s RU2245336C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2002126551/04A RU2245336C2 (en) 2002-09-27 2002-09-27 Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2002126551/04A RU2245336C2 (en) 2002-09-27 2002-09-27 Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002126551A RU2002126551A (en) 2004-04-10
RU2245336C2 true RU2245336C2 (en) 2005-01-27

Family

ID=35139221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002126551/04A RU2245336C2 (en) 2002-09-27 2002-09-27 Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2245336C2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Samankumara et al. Syntheses, structures, modification, and optical properties of meso-tetraaryl-2, 3-dimethoxychlorin, and two isomeric meso-tetraaryl-2, 3, 12, 13-tetrahydroxybacteriochlorins
JP5323693B2 (en) Composition of chlorin e6 derivative as photoactive agent and method for producing chlorin e6 derivative
RU2762826C2 (en) METHOD FOR PRODUCING 3,7-BIS-(DIMETHYLAMINO)-PHENOTHIAZINE-5ii CHLORIDE OR BROMIDE
CN112047888A (en) Method for synthesizing enzalutamide
EP4293026A1 (en) High-purity thienopyrimidine compound and preparation method therefor
CN101087791A (en) Method for producing L-biopterin
RU2245336C2 (en) Method for preparing 3-amino-derivatives of rifamycin s
Angelici et al. Synthesis of imidazolidin-2-one-4-carboxylate and of (tetrahydro) pyrimidin-2-one-5-carboxylate via an efficient modification of the Hofmann rearrangement
Cheng et al. Comparative stereochemistry in the aziridine ring openings of N-methylmitomycin A and 7-methoxy-1, 2-(N-methylaziridino) mitosene
Abel et al. Problem of Regioselectivity in the Amination of 2-Fluoro-5-iodopyridine with Adamantylalkyl Amines
RU2245337C2 (en) Method for preparing 3-azido-derivatives of rifamycin s
EP2643308B1 (en) Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof
EP1995250A1 (en) Ligand, method for producing the same, and catalyst using the ligand
CN114436991A (en) Synthetic method of 2-aminothiazole compound
EP3708562B1 (en) Method for producing semicarbazide compound
US20080194822A1 (en) Imiquimod production process
RU2337105C2 (en) Method for indolo-pyrrolo-carbazole derivative production
RU2182151C2 (en) Method of acylation of hexakis(phenylmethyl)hexaazaisowurzitane
CN111116477A (en) Synthesis process of doramelamine
EP0973776B1 (en) A process for the preparation of tetraazamacrocycles
SU673174A3 (en) Method of producing 4-dezacetooxyvincristine or salts thereof
RU2785692C1 (en) METHOD FOR OBTAINING 1,9-(1&#39;,4&#39;-OXATHIANO-4&#39;-OXIDE)-1,9-DIHYDRO-(C60-Ih)[5,6]FULLERENE
BG99161A (en) Method and intermediate product for oxytetracycline purification
FI70021C (en) ETT (9 ELLER 11) -BROM-14-OXO-15-HYDROXI-E-HOMOEBURNANDERIVAT ANVAENDBART SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULLA BROMVINCAMINSYRAESTRAR
US3761468A (en) Rifamycin

Legal Events

Date Code Title Description
HE4A Change of address of a patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070928

HE4A Change of address of a patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190928