RU2245134C1

RU2245134C1 - Ofloxacine composition for injections

Info

Publication number: RU2245134C1
Application number: RU2003126513/15A
Authority: RU
Inventors: В.В. Нестерук (RU); В.В. Нестерук; К.К. Сыров (RU); К.К. Сыров
Original assignee: Открытое акционерное общество "Красфарма"
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2005-01-27
Also published as: RU2003126513A

Abstract

FIELD: pharmacology, fluorinated quinolone-based drug, in particular ofloxacine for injections.

SUBSTANCE: claimed composition contains therapeutically acceptable amount of ofloxacine and trilon-B, sodium chloride, water for injections as additives.

EFFECT: high therapeutic effectiveness; non-crystallized active agent for a long-time storage.

1 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к препарату из группы фторированных хинолонов, а именно к офлоксацину для инъекций.The invention relates to medicine, namely to a preparation from the group of fluorinated quinolones, namely toloxacin for injection.

Офлоксацин 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7Н-пиридо/1,2,3-de/1,4-бензоксазинкарбоновая кислота обладает широким спектром антибактериального действия. Практически не растворяется в воде и спирте. Выпускается только в виде таблеток (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, т.2, стр.345-346).Ofloxacin 9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-7H-pyrido / 1,2,3-de / 1,4-benzoxazine carboxylic acid a wide range of antibacterial action. Practically insoluble in water and alcohol. Available only in the form of tablets (M.D. Mashkovsky, Medicines, vol. 2, pp. 345-346).

Известна лекарственная форма офлоксацина в виде таблеток (пат. США №4639458) и в виде мазей (пат. РФ №2145497).Known dosage form ofloxacin in the form of tablets (US Pat. US No. 4639458) and in the form of ointments (US Pat. RF No. 2145497).

Так в патенте №2145497 описано средство для лечения гнойно-некротических процессов в виде мази, содержащей антибактериальное (офлоксацин) и местно-анестезирующее (тримекаин или лидокаин) средство, гелеобразователь (проксанол), протеазу-С, полиэтиленоксид-400 и воду. Средство предназначено только для наружного применения. В данном способе получения мази офлоксацин удалось растворить в воде при нагревании только благодаря присутствию тримекаина.So in patent No. 2145497, an agent is described for treating purulent-necrotic processes in the form of an ointment containing an antibacterial (ofloxacin) and a local anesthetic (trimecain or lidocaine) agent, a gelling agent (proxanol), protease-C, polyethylene oxide-400 and water. The product is intended for external use only. In this method of producing ointment, ofloxacin was able to dissolve in water when heated only due to the presence of trimecaine.

Прототипом данного изобретения является состав, содержащий терапевтически разрешенное количество офлоксацина, и вспомогательные добавки (пат. РФ №2207115). Известный состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. В качестве вспомогательных веществ содержит лактозу, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу, кросповидон, магний стеарат. Данному составу присущи все недостатки таблеточной формы препаратов: недостаточная терапевтическая доступность, низкая прочность таблетки.The prototype of this invention is a composition containing a therapeutically permitted amount of ofloxacin, and auxiliary additives (US Pat. RF No. 2207115). The known composition is made in the form of coated tablets. As auxiliary substances it contains lactose, starch, hydroxypropyl cellulose, crospovidone, magnesium stearate. This composition is inherent in all the disadvantages of the tablet form of the drugs: lack of therapeutic availability, low tablet strength.

Задача данного изобретения - создание состава офлоксацина для инъекций, удобного в применении, обеспечивающего высокую терапевтическую эффективность, отсутствие кристаллизации активного вещества в течение длительного времени.The objective of the invention is the creation of ofloxacin for injection, convenient to use, providing high therapeutic efficacy, the absence of crystallization of the active substance for a long time.

Поставленная цель достигается за счет использования состава, содержащего терапевтически разрешенное количество офлоксацина, и вспомогательные добавки, в качестве которых используют трилон-Б, натрий хлорид, воду для инъекций. Состав получают в виде раствора для инъекций. Массовое соотношение ингредиентов, масс.%:This goal is achieved through the use of a composition containing a therapeutically permitted amount of ofloxacin, and auxiliary additives, which use trilon-B, sodium chloride, water for injection. The composition is obtained in the form of a solution for injection. Mass ratio of ingredients, wt.%:

Офлоксацин 1,9-2,1Ofloxacin 1.9-2.1

Трилон-Б 0,19-0,22Trilon-B 0.19-0.22

Натрий хлорид 8,5-9,5Sodium chloride 8.5-9.5

Вода для инъекций ост. до 100%Water for injection ost. up to 100%

В процессе исследования было обнаружено, что сочетание офлоксацида с трилоном-Б и натрием хлорида в определенных соотношениях препятствует кристаллизации активного соединения и повышает растворимость офлоксацина в воде.In the course of the study, it was found that the combination of ofloxacide with trilon-B and sodium chloride in certain ratios prevents the crystallization of the active compound and increases the solubility of ofloxacin in water.

В результате проведенной исследовательской работы было установлено, что Трилон-Б - динатриевая соль этилендиаминтетрауксасной кислоты - способен образовывать комплексные соединения с фторсодержащими соединениями, а именно с офлоксацином, переводя его в водорастворимое состояние.As a result of the research work, it was found that Trilon-B, a disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, is able to form complex compounds with fluorine-containing compounds, namely ofloxacin, translating it into a water-soluble state.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. В емкостном обогреваемом аппарате, снабженном мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида до получения 0,85-0,95%-ного изотонического раствора, добавляют трилон-Б из расчета получения 0,0190-0,022% раствора. Добавляют офлоксацина 1,9-2,1 г/л при температуре 50-60°С в течении 60 мин. К полученному раствору добавляют буфер (раствор NaOH) pH 6,0-7,3 с рассчитанным количеством воды. Мембранную фильтрацию проводят с использованием тарельчатого держателя фирмы “Millipor”. В фильтродержатель укладывают мембрану с диаметром пор 0,2 мкм “Владипор” типа ФМАЦ. Для стерилизующей фильтрации используют гидрофильную мембрану 0,2 мкм Sartobran P фирмы “Sаrtrius”. Розлив в бутылки осуществляется по ГОСТ 10782-85 дозой 100 мл. Укупорку производят пробками из резиновой смеси 52-369/1, обжатыми алюминиевыми колпачками. После розлива проводят стерилизацию готового продукта в автоклаве при температуре 120°С в течение 15 мин.Example 1. In a capacitive heated apparatus equipped with a stirrer, a sodium chloride solution is preliminarily prepared to obtain a 0.85-0.95% isotonic solution, Trilon-B is added at the rate of obtaining a 0.0190-0.022% solution. Ofloxacin 1.9-2.1 g / l is added at a temperature of 50-60 ° C for 60 minutes. To the resulting solution add buffer (NaOH solution) pH 6.0-7.3 with the calculated amount of water. Membrane filtration is carried out using a plate holder company "Millipor". A membrane with a pore diameter of 0.2 μm “Vladipor” of the PMAC type is placed in the filter holder. For sterilizing filtration, a 0.2 μm Sartobran P hydrophilic membrane from Sartrius is used. Bottling is carried out in accordance with GOST 10782-85 with a dose of 100 ml. Capping is done with stoppers from the rubber mixture 52-369 / 1, crimped with aluminum caps. After bottling, the finished product is sterilized in an autoclave at a temperature of 120 ° C for 15 minutes.

Офлоксацин обладает широким антибактериальным спектром действия. Влияет преимущественно на грамотрицательные бактерии. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидам. Оказывает бактерицидное действие. Применяется при инфекциях дыхательных путей, уха, горла, носа, кожи, почек. Офлоксацин в виде инъекционного раствора быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность свыше 95%). Максимальная концентрация в крови достигается в течение 30-60 минут. Период полувыведения 6-7 часов. Практически не метаболизируется. 75-90% выводится с мочой.Ofloxacin has a wide antibacterial spectrum of action. It mainly affects gram-negative bacteria. Effective against microorganisms resistant to most antibiotics and sulfonamides. It has a bactericidal effect. It is used for infections of the respiratory tract, ear, throat, nose, skin, kidneys. Ofloxacin in the form of an injection solution is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract (bioavailability over 95%). The maximum concentration in the blood is reached within 30-60 minutes. The half-life of 6-7 hours. Virtually not metabolized. 75-90% is excreted in the urine.

Были проведены клинические испытания препарата для инъекции Офлоксацин в сравнении с препаратом Тариферид (акт. соед. офлоксацин) в виде таблетки, покрытые оболочкой по 200 мг фирмы "Хехст Мэрион Руссель Лтд", Индия, серия-020020, дата выпуска 11.00, срок годности до 10.03, регистрационный номер 008163, дата регистрации.Clinical trials of Ofloxacin injection were conducted in comparison with Tariferid (Act. Comp. Ofloxacin) in the form of tablets coated with 200 mg sheath of Hoechst Marion Russel Ltd company, India, 020020 series, release date 11.00, shelf life up to 10.03, registration number 008163, date of registration.

Исследования проведены на 10 здоровых испытуемых: 6 мужчин и 4 женщин в возрасте 18-45 лет. Прием препаратов осуществлялся в 9 часов утра в дозе 200 мг (1 таблетка препарата сравнения либо 1 укол в вену заявляемого препарата). Забор крови осуществлялся из кубитальной вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя 0,5; 1; 1,5; 6; 12 и 24 часа после приема препарата.Studies were conducted on 10 healthy subjects: 6 men and 4 women aged 18-45 years. The drugs were taken at 9 a.m. at a dose of 200 mg (1 tablet of the comparison drug or 1 injection into the vein of the claimed drug). Blood sampling was carried out from a cubital vein in an amount of 5 ml into glass tubes before taking the drug and after 0.5; 1; 1.5; 6; 12 and 24 hours after taking the drug.

К 1 мл плазмы добавляли 500 мкл фосфатного буфера и 5 мл хлороформа, встряхивали в течение 15 минут. Затем пробы центрифугировали 10 минут при 3000 об/мин. Органический слой количественно переносили в чистые пробирки и добавляли 200 мкл 0,1 М раствора гидроксида натрия. Пробы перемешивали на "vortex" 1 минуту, центрифугировали 5 минут при 3000 об/мин и 100 мкл водной фазы вводили в колонку хроматографа. Анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Shimadzi" с флюориметрическим детектором "Krato8".To 1 ml of plasma was added 500 μl of phosphate buffer and 5 ml of chloroform, shaken for 15 minutes. Then the samples were centrifuged for 10 minutes at 3000 rpm. The organic layer was quantitatively transferred to clean tubes and 200 μl of a 0.1 M sodium hydroxide solution was added. Samples were mixed on a vortex for 1 minute, centrifuged for 5 minutes at 3000 rpm and 100 μl of the aqueous phase was introduced into the column of the chromatograph. The analysis was performed on a Shimadzi high performance liquid chromatograph with a Krato8 fluorimetric detector.

Полученные данные свидетельствуют о том, что после приема как препарата сравнения в форме таблеток, так и испытуемого препарата в виде инъекционного раствора офлоксацин быстро всасывался в системный кроветок, достигая максимального уровня к 1,5 часам (2,04 и 2,14 мкг/мл соответственно). Среднее значение максимальной степени всасывания препарата Тариферид по отношению к заявляемому препарату составляет 0,96.The data obtained indicate that after taking both the reference drug in the form of tablets and the test drug in the form of an injection, ofloxacin was rapidly absorbed into the systemic blood circulation, reaching a maximum level by 1.5 hours (2.04 and 2.14 μg / ml respectively). The average value of the maximum degree of absorption of the drug Tariferid in relation to the claimed drug is 0.96.

Claims

An antibacterial composition containing therapeutically permitted amount of ofloxacin and auxiliary additives, characterized in that the composition is made in the form of an aqueous solution for injection, while Trilon-B, sodium chloride are used as auxiliary additives in the ratio of ingredients, wt.%:

Ofloxacin 1.9-2.1 Trilon-B 0.19-0.22 Sodium Chloride 8.5-9.5 Water for injections Rest