RU2240797C1 - Improved water-soluble formulation of theophylline - Google Patents
Improved water-soluble formulation of theophylline Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240797C1 RU2240797C1 RU2003125682/15A RU2003125682A RU2240797C1 RU 2240797 C1 RU2240797 C1 RU 2240797C1 RU 2003125682/15 A RU2003125682/15 A RU 2003125682/15A RU 2003125682 A RU2003125682 A RU 2003125682A RU 2240797 C1 RU2240797 C1 RU 2240797C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- theophylline
- water
- improved water
- trisamine
- drug
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, точнее к фармации, и касается лекарственных препаратов, применяемых в медицине для лечения бронхоспазматического синдрома, при застойных явлениях как диуретические и кардиатонические средства, а также для улучшения мозгового кровообращения. В настоящее время основными препаратами такого назначения является “Эуфиллин” (международное название “Аминофиллин”) [1], основным фармакологически действующим веществом которого является теофиллин. Последний используется также и как самостоятельный препарат в форме порошков для приема внутрь и в форме ректальных свечей. Чаще теофиллин применяется в составе сложных лекарственных композиций в таблетках (Тео-Астхалин, Теофедрин-Н) и в составе пролонгированных форм (Теопэк, Теобиолонг, Теодур и др.) [3].The invention relates to medicine, more specifically to pharmacy, and relates to drugs used in medicine for the treatment of bronchospasm syndrome, with congestion such as diuretic and cardiac drugs, as well as to improve cerebral circulation. Currently, the main drugs for this purpose is “Eufillin” (international name “Aminophylline”) [1], the main pharmacologically active substance of which is theophylline. The latter is also used as an independent drug in the form of powders for oral administration and in the form of rectal suppositories. More often theophylline is used as part of complex medicinal compositions in tablets (Theo-Asthalin, Teofedrin-N) and as a part of prolonged forms (Theopeck, Theobiolong, Theodur, etc.) [3].
Основным недостатком препарата “Теофиллин” [2], ограничивающим его применение для купирования приступов бронхиальной астмы, является его низкая растворимость в воде и невозможность вследствие этого применять его в ингаляционных и особенно в инъекционных формах.The main disadvantage of the drug “Theophylline” [2], limiting its use for the relief of bronchial asthma attacks, is its low solubility in water and the impossibility of using it in inhaled and especially in injectable forms.
“Эуфиллин” - это водорастворимая форма теофиллина, содержащая в качестве растворяющей добавки этилендиамин [4] в количестве около 14-22% по массе кроме основного действующего вещества - теофиллина. Препарат главным образом применяется в форме таблеток и в растворах для инъекций, а также в лекарственных формах для ингаляций.“Eufillin” is a water-soluble form of theophylline containing ethylene diamine [4] in the amount of about 14–22% by weight, in addition to the main active substance, theophylline, as a solvent. The drug is mainly used in the form of tablets and in solutions for injection, as well as in dosage forms for inhalation.
К основными недостатками применяющейся водорастворимой формы теофиллина - препарата “Эуфиллин” следует отнести следующие.The main disadvantages of the applied water-soluble form of theophylline - the drug “Eufillin” should include the following.
1. Токсичность, которая обеспечивается прежде всего за счет водорастворяющей добавки - этилендиамина (1,2-диаминоэтана). Это вещество широко используется в органическом синтезе, в текстильной промышленности, а также в качестве отвердителей эпоксидных смол [5]. По параметрам токсикометрии промышленных ядов он отнесен к третьему классу опасности. Обладает раздражающим, гепатотоксическим и нефротоксическим действием. ПДК воздуха рабочей зоны оценивается величиной 2 мг/м3, a DL50 (крыса) - 300 мг на 1 кг веса животного [6, 7].1. Toxicity, which is ensured primarily due to a water-soluble additive - ethylenediamine (1,2-diaminoethane). This substance is widely used in organic synthesis, in the textile industry, and also as hardeners of epoxy resins [5]. According to the toxicity parameters of industrial poisons, it is assigned to the third hazard class. It has an irritating, hepatotoxic and nephrotoxic effect. The maximum permissible concentration of air in the working zone is estimated at 2 mg / m 3 , and DL 50 (rat) is 300 mg per 1 kg of animal weight [6, 7].
2. Нестабильность препарата. Этилендиамин, как один из исходных составляющих препарата “Эуфиллин”, из-за своих основных свойств образует водорастворимый солеподобный комплекс с теофиллином, который в свою очередь представляет собой очень слабую органическую кислоту (рКа 8,8). Вследствие общеизвестных химических закономерностей образующаяся субстанция “Эуфиллин” характеризуется повышенной нестабильностью к гидролизу как в отношении влаги воздуха, так и особенно в растворах, усугубляющейся к тому же летучестью этилендиамина. Последнее приводит в конечном итоге к снижению качества препарата по параметру “растворимость”. При производстве и хранении в контакте с открытым воздухом субстанция “Эуфиллин” по указанным выше причинам также активно вступает в химическую реакцию с углекислотой воздуха (pKa-1 6,35), вследствие чего растворимость препарата может заметно ухудшиться, что создает проблемы при приготовлении и использовании особенно инъекционных растворов. Кроме этого, как и большинство аминов и особенно диаминов, этилендиамин подвержен окислительному воздействию кислорода воздуха, активизируемому влиянием света, что негативно сказывается на стабильности конечного продукта “Эуфиллин” и требует соответствующей защиты препарата при хранении [1].2. The instability of the drug. Ethylene diamine, as one of the starting components of the Eufillin preparation, forms a water-soluble, salt-like complex with theophylline because of its basic properties, which in turn is a very weak organic acid (pK a 8.8). Due to well-known chemical laws, the resulting substance “Eufillin” is characterized by increased instability to hydrolysis both with respect to air moisture, and especially in solutions, which is aggravated by the volatility of ethylenediamine. The latter ultimately leads to a decrease in the quality of the drug by the parameter “solubility”. During production and storage in contact with open air, the substance Eufillin, for the above reasons, also actively reacts with carbon dioxide (pK a-1 6.35), as a result of which the solubility of the drug can noticeably deteriorate, which creates problems in the preparation and use especially injection solutions. In addition, like most amines and especially diamines, ethylenediamine is subject to oxidative action of atmospheric oxygen, activated by the influence of light, which negatively affects the stability of the final product “Eufillin” and requires appropriate protection of the drug during storage [1].
3. Неудовлетворительная технологичность производства. По своему агрегатному состоянию при нормальных условиях этилендиамин представляет собой едкую летучую жидкость. При производстве препарата “Эуфиллин” для инъекций в качестве исходного сырьевого продукта требуется свежеперегнанный этилендиамин, срок годности которого оценивается 7 сутками [4], что создает определенные неудобства. Кроме этого, определенные технологические (взрыво- и пожароопасность), а также санитарно-гигиенические проблемы возникают, когда в производстве приходится иметь дело с летучими едкими жидкими компонентами, как, например, в случае препарата “Эуфиллин” - этилендиамином, вызывающим повышенную коррозию оборудования, порчу спецодежды, раздражение органов дыхания, слизистых и кожных покровов персонала.3. Poor manufacturability. In its state of aggregation, under normal conditions, ethylenediamine is a volatile volatile liquid. In the manufacture of the drug “Eufillin” for injection, freshly distilled ethylenediamine, the shelf life of which is estimated to be 7 days [4], is required as an initial raw material, which creates certain inconveniences. In addition, certain technological (explosion and fire hazard), as well as sanitary and hygienic problems arise when in production you have to deal with volatile caustic liquid components, as, for example, in the case of Eufillin - ethylene diamine, which causes increased corrosion of equipment, damage to work clothes, irritation of respiratory organs, mucous membranes and skin of personnel.
Задача, решаемая изобретением, состоит в создании водорастворимой композиции теофиллина, аналогичной препарату “Эуфиллин” по предназначению для применения в качестве лекарственного средства в тех же формах и при таких же показаниях, но лишенной указанных недостатков. То есть продукта, обладающего достаточно высокой растворимостью в воде, значительно более низкой токсичностью, повышенной стабильностью при хранении, стабильностью в отношении условий стерилизации инъекционных растворов, а также характеризующегося простотой и удовлетворительной технологичностью производства по сравнению с используемым аналогом.The problem solved by the invention is to create a water-soluble composition of theophylline, similar to the drug “Eufillin” for use as a medicine in the same forms and with the same indications, but devoid of these disadvantages. That is, a product having a sufficiently high solubility in water, significantly lower toxicity, increased storage stability, stability with respect to sterilization conditions for injection solutions, and also characterized by simplicity and satisfactory manufacturability in comparison with the analogue used.
Поставленная задача решается применением в качестве растворяющего компонента в комбинации с теофиллином широко использующегося в медицинской практике препарата “Трисамин” [8-10], международное название - “Трометамол”.The problem is solved by the use of the drug “Trisamine” [8-10], the international name - “Tromethamol” as a solvent component in combination with theophylline.
Трисамин - 2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, номер химического соединения в реестре информационной службы “Реферативного химического журнала” США (CAS) - 77-86-1, фармакологическая группа - 11.6.1, применяется в качестве средства для внутривенного введения в 3,66% растворах с целью коррекции кислотно-щелочного состава (КЩС) крови при ацидозах различной этиологии [8, 9].Trisamine - 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, chemical compound number in the registry of the US Chemical Abstract Journal (CAS) - 77-86-1, pharmacological group - 11.6.1, used in as a means for intravenous administration in 3.66% solutions in order to correct the acid-base composition (ACS) of blood in acidosis of various etiologies [8, 9].
Задача решается следующим образом.The problem is solved as follows.
На 1 весовую часть препарата “Теофиллин” [2] берут 3 весовых частей сухого вещества “Трисамина”[8] и растирают в фарфоровой ступе при нормальных температурных условиях в присутствии инертного растворителя, например спирта этилового, в количестве 5-10% от массы твердой смеси до полного испарения. Для удаления остатков растворителя полученный продукт выдерживают в сушильном шкафу при 105°С до постоянной массы.For 1 part by weight of the drug “Theophylline” [2], 3 parts by weight of the dry matter “Trisamine” [8] are taken and ground in a porcelain mortar under normal temperature conditions in the presence of an inert solvent, for example ethyl alcohol, in an amount of 5-10% by weight of solid mixture until complete evaporation. To remove residual solvent, the resulting product is kept in an oven at 105 ° C to constant weight.
Полученная указанным способом композиция представляет собой тонкодисперсный порошок белого цвета, хорошо растворимый в воде, плохо - в спирте, температура плавления 131°С. Данная композиция может применяться как лекарственное средство для лечения бронхоспазматического синдрома, при застойных явлениях как диуретическое и кардиатоническое средство, а также для улучшения мозгового кровообращения в форме порошков, таблеток и в растворах, в том числе в растворах для внутривенного введения.The composition obtained in this way is a fine powder of white color, readily soluble in water, poorly in alcohol, melting point 131 ° C. This composition can be used as a medicine for the treatment of bronchospasm syndrome, in case of congestion as a diuretic and cardiatic drug, as well as for improving cerebral circulation in the form of powders, tablets and in solutions, including solutions for intravenous administration.
Технический результат - продукт, получаемый согласно изобретению, обладает достаточной растворимостью, значительно меньшей токсичностью, повышенной стабильностью при хранении, простотой производства. Количество трисамина, рекомендуемого нами в качестве водорастворяющей добавки в комбинации с одной дозой теофиллина в предлагаемой водорастворимой форме теофиллина ниже однократной дозы для суточного внутривенного введения этого препарата с целью коррекции КЩС в пересчете на сухое вещество от 200 и более раз в зависимости от величины назначенной дозы теофиллина. Указанное обстоятельство может служить гарантией безопасности использования трисамина с указанной в заявке целью.EFFECT: product obtained according to the invention has sufficient solubility, significantly lower toxicity, increased storage stability, and ease of production. The amount of trisamine recommended by us as a water-soluble additive in combination with a single dose of theophylline in the proposed water-soluble form of theophylline is lower than a single dose for daily intravenous administration of this drug in order to correct the acid-base ratio in terms of dry matter of 200 or more times depending on the size of the prescribed dose of theophylline . This circumstance can serve as a guarantee of the safety of using trisamine for the purpose specified in the application.
В то же время трисамин способен обеспечить значительное усиление фармакологического действия теофиллина прежде всего за счет резкого увеличения его растворимости и быстрого достижения вследствие этого необходимой терапевтической концентрации в крови.At the same time, trisamine is able to provide a significant increase in the pharmacological action of theophylline, primarily due to a sharp increase in its solubility and the rapid achievement of the necessary therapeutic concentration in the blood as a result.
Порошкообразные пробы заявляемой водорастворимой формы теофиллина, заложенные на испытательное стеллажное хранение при температуре 20±2°С в таре темного стекла с притертыми пробками, не изменили внешнего вида и количественных характеристик по растворимости теофиллина после истечения 2 лет. Статистически достоверные (из 6 выборок) результаты количественного содержания теофиллина и трисамина в испытуемых пробах в конце указанного срока составили 24,8±0,15 и 75±0,12% соответственно, что практически полностью совпадает с аналогичными данными, полученными перед закладкой на хранение.Powdered samples of the claimed water-soluble form of theophylline laid on test shelving at a temperature of 20 ± 2 ° C in a dark glass container with ground stoppers did not change the appearance and quantitative characteristics of theophylline solubility after 2 years. The statistically reliable (from 6 samples) results of the quantitative content of theophylline and trisamine in the tested samples at the end of the indicated period were 24.8 ± 0.15 and 75 ± 0.12%, respectively, which almost completely coincides with the similar data obtained before putting it into storage .
Порошкообразные пробы заявляемой водорастворимой формы теофиллина также хорошо выдерживают стерилизацию нагреванием в сушильно-жаровых шкафах при 120±2°С в течение 1 часа, не изменяя указанных выше физико-химических показателей качества и в том числе сыпучести.Powdered samples of the claimed water-soluble form of theophylline also well withstand sterilization by heating in ovens and ovens at 120 ± 2 ° C for 1 hour, without changing the above physico-chemical quality indicators, including flowability.
Предлагаемое соотношение теофиллина и трисамина в заявляемой водорастворимой форме теофиллина найдено по результатам проведенных исследований фазовых равновесии методами дифференциально-термического анализа и дифференциально-сканирующей калориметрии. Указанными методами, а также методами рентгенофазового анализа доказано отсутствие посторонних фаз в бинарной дисперсной системе “теофиллин-трисамин”, что свидетельствует о наличии только физико-химического взаимодействия между исходными составляющими в твердом состоянии. Данное обстоятельство также свидетельствует об отсутствии продуктов твердофазного химического взаимодействия между компонентами в температурных пределах от 60 до 283°С.The proposed ratio of theophylline to trisamine in the claimed water-soluble form of theophylline is found from the results of phase equilibrium studies by differential thermal analysis and differential scanning calorimetry. The indicated methods, as well as the methods of x-ray phase analysis, proved the absence of extraneous phases in the binary dispersed system “theophylline-trisamine”, which indicates the presence of only physicochemical interaction between the initial components in the solid state. This fact also indicates the absence of products of solid-phase chemical interaction between the components in the temperature range from 60 to 283 ° C.
Указанному составу отвечает максимальная растворимость теофиллина из твердой дисперсной системы, достигающая величины 127 мг/мл при 25°С. Минимальная растворимость теофиллина (около 20 мг/мл) наблюдается при весовом соотношении теофиллин: трисамин - 1:0,67 при той же температуре, что отвечает молярному составу смеси 1:1. Увеличение количества трисамина в дисперсной системе “теофиллин-трисамин” больше 3 весовых частей на 1 часть теофиллина не приводит к повышению растворимости активного компонента, поэтому указанный выше состав 1:3 следует считать оптимальным.The specified composition corresponds to the maximum solubility of theophylline from a solid disperse system, reaching a value of 127 mg / ml at 25 ° C. The minimum solubility of theophylline (about 20 mg / ml) is observed at a weight ratio of theophylline: trisamine - 1: 0.67 at the same temperature, which corresponds to a molar composition of the mixture 1: 1. An increase in the amount of trisamine in the theophylline-trisamine disperse system of more than 3 weight parts per 1 part of theophylline does not increase the solubility of the active component, therefore, the above composition 1: 3 should be considered optimal.
ЛитератураLiterature
1. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд., М.: Медицина, 1968, с.275-276.1. The State Pharmacopoeia of the USSR. - 10th ed., Moscow: Medicine, 1968, p. 275-276.
2. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд., М.: Медицина, 1968, с.686-687.2. The State Pharmacopoeia of the USSR. - 10th ed., Moscow: Medicine, 1968, p. 686-687.
3. Машковский М.Д. - Лекарственные средства. - М.: Новая волна, T.1, 2001, с.401-404.3. Mashkovsky M.D. - Medicines. - M .: New Wave, T.1, 2001, p. 40-404.
4. “Этилендиамин”. - ФС 42-3035-94.4. “Ethylenediamine”. - FS 42-3035-94.
5. Краткая химическая энциклопедия. - М., Т.5, 1967, с.1034-1035.5. Brief chemical encyclopedia. - M., T. 5, 1967, p.1034-1035.
6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977, с.190.6. Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. - Parameters of toxicometry of industrial poisons with a single injection (reference). - M .: Medicine, 1977, p.190.
7. Троп Ф.С., Белобрагина С.В., Клюшина Л.В. и др. - В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М.: Медицина, 1962, с.78-79.7. Trop F.S., Belobragina S.V., Klyushina L.V. et al. - In the book: Industrial toxicology and the clinic of occupational diseases of chemical etiology. M .: Medicine, 1962, p. 78-79.
8. “Трисамин”. - ВФС 42-2478-92.8. “Trisamine”. - VFS 42-2478-92.
9. Машковский М.Д. - Лекарственные средства. - М.: Новая волна, Т.2, 2001, с.141-142.9. Mashkovsky M.D. - Medicines. - M.: New Wave, T.2, 2001, p.141-142.
10. Регистр лекарственных средств России. - Вып.9, М., ООО “РЛС-2002”, 2002, с.862.10. The register of medicines of Russia. - Issue 9, M., LLC “RLS-2002”, 2002, p.862.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003125682/15A RU2240797C1 (en) | 2003-08-20 | 2003-08-20 | Improved water-soluble formulation of theophylline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003125682/15A RU2240797C1 (en) | 2003-08-20 | 2003-08-20 | Improved water-soluble formulation of theophylline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2240797C1 true RU2240797C1 (en) | 2004-11-27 |
| RU2003125682A RU2003125682A (en) | 2005-02-10 |
Family
ID=34311197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003125682/15A RU2240797C1 (en) | 2003-08-20 | 2003-08-20 | Improved water-soluble formulation of theophylline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2240797C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2805752C2 (en) * | 2022-03-01 | 2023-10-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Co-crystalline forms of theophylline |
-
2003
- 2003-08-20 RU RU2003125682/15A patent/RU2240797C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Эуфиллин. Государственная фармакопея СССР, 10 изд. - М.: Медицина, 1968, с. 275 и 276. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2805752C2 (en) * | 2022-03-01 | 2023-10-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Co-crystalline forms of theophylline |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003125682A (en) | 2005-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2192249C2 (en) | Paracetamol-base liquid stable composition and method of its preparing | |
| US4323577A (en) | Aqueous solution of nitroglycerin | |
| GB2220949A (en) | Aerosol composition comprising nitroglycerin as active ingredient | |
| TW200800159A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JPS61165322A (en) | Spergualin composition for pharmaceutical use | |
| DE202016008851U1 (en) | Ready-to-use bortezomib solution | |
| BR112020023741A2 (en) | film, methods of treatment of conditions in human patients and film making and use of film | |
| KR20160137584A (en) | Sildenafil solutions and methods of making and using same | |
| CN108245684A (en) | A kind of preparation method of menthol HYDROXYPROPYL BETA-CYCLODEXTRIN inclusion compound | |
| RU2240797C1 (en) | Improved water-soluble formulation of theophylline | |
| GR1009541B (en) | Oral pharmaceutical solutions comprising melatonin | |
| DK159376B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A STABLE, SOLID, WATER SOLUBLE PREPARATION FOR WATER RECONSTITUTION OR Aqueous CARRIER AS A STABLE SOLUTION OF 4 '- (9-ACRIDINYLAMINO) METHAN-SULPHONES | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| EA006506B1 (en) | 2-methylthienobenzodiazepine lyophilized formulation | |
| KR101077501B1 (en) | -6- Salt of morphine-6-glucuronide | |
| JP3254683B2 (en) | N- (4-acetyl-1-piperazinyl) -4-fluorobenzamide hydrate | |
| HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| JPS61180771A (en) | Basic prescription of quinolone carboxylic acid | |
| CN108066335B (en) | A pharmaceutical composition containing paclitaxel or its analogues and its preparation method | |
| US2128741A (en) | Amine hydriodides | |
| KR101832562B1 (en) | Methods for Manufacturing Cocrystal of Choline alfoscerate and Curcumin | |
| WO2020011753A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
| CN114159387B (en) | Dextromethorphan hydrobromide oral solution | |
| US3306921A (en) | Process for preparing sodium antimonylgluconate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050821 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20080420 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090821 |