RU2239637C1 - Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one - Google Patents
Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one Download PDFInfo
- Publication number
- RU2239637C1 RU2239637C1 RU2003121784/04A RU2003121784A RU2239637C1 RU 2239637 C1 RU2239637 C1 RU 2239637C1 RU 2003121784/04 A RU2003121784/04 A RU 2003121784/04A RU 2003121784 A RU2003121784 A RU 2003121784A RU 2239637 C1 RU2239637 C1 RU 2239637C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- ylsulfonyl
- methyl
- dihydro
- propyl
- Prior art date
Links
- 0 CCCC(C(N=C(c1cc(S(N2CCN(C)CC2)(=O)=O)ccc1*)NC1=O)=C1NC)=N Chemical compound CCCC(C(N=C(c1cc(S(N2CCN(C)CC2)(=O)=O)ccc1*)NC1=O)=C1NC)=N 0.000 description 1
- LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N CCCc1n[n](C)c2c1N=C(c1cc(S(N3CCN(C)CC3)(=O)=O)ccc1O)NC2=O Chemical compound CCCc1n[n](C)c2c1N=C(c1cc(S(N3CCN(C)CC3)(=O)=O)ccc1O)NC2=O LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному и экономичному способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его фармацевтически приемлемых солей.The present invention relates to an improved and economical process for preparing 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one and its pharmaceutically acceptable salts.
5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он раскрыт в патенте США US 5250534. Описанный в этом патенте способ включает несколько стадий, и конечный продукт получается с очень низким выходом и низкой степенью чистоты.5- [2-Ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidine- 7-one is disclosed in US Pat. No. 5,250,534. The process described in this patent involves several steps and the final product is obtained in very low yield and low purity.
5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он и родственные соединения описаны в европейской заявке на патент ЕР 0463756 А1. В указанной заявке раскрыто использование этих соединений при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Такая активность приписана селективному ингибированию циклической гуанозин-3',5'-монофосфат фосфодиэстеразы (цГМФ ФДЭ), а не циклических аденозин-3',5'-монофосфат фосфодиэстераз (цАМФ ФДЭ), что приводит к увеличению концентраций цГМФ. Таким образом, эти соединения используют при лечении ряда заболеваний, включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, состояния с уменьшенными диаметрами кровеносных сосудов, например после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (пост-ЧВКА), заболевания периферических сосудов, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся нарушениями перистальтики кишечника, например синдром раздраженной толстой кишки.5- [2-Ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidine- 7-one and related compounds are described in European patent application EP 0 443 756 A1. The application discloses the use of these compounds in the treatment of cardiovascular diseases. This activity is attributed to the selective inhibition of cyclic guanosine-3 ', 5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE), rather than cyclic adenosine-3', 5'-monophosphate phosphodiesterase (cAMP PDE), which leads to an increase in cGMP concentrations. Thus, these compounds are used in the treatment of a number of diseases, including stable, unstable and variant (Prinzmetal) angina pectoris, hypertension, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions with reduced blood vessel diameters, for example, after percutaneous intraluminal coronary angioplasty (post-FVCA), diseases peripheral vessels, stroke, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, allergic rhinitis, glaucoma and diseases characterized by intestinal motility disorders ika, for example, irritable bowel syndrome.
Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она, раскрытый в европейской заявке на патент ЕР-А-0463756, заключается во взаимодействии соединения формулы:The method of obtaining 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidine -7-she, disclosed in European patent application EP-A-0463756, consists in the interaction of the compounds of the formula:
с N-метилпиперазином.with N-methylpiperazine.
В европейской заявке на патент ЕР 0463756 А1 описано получение 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем O-алкилирования соединения формулы:EP 0 443 756 A1 discloses the preparation of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H- Pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one by O-alkylation of a compound of the formula:
В более поздней европейской заявке на патент ЕР 08128454 А2 раскрыто получение 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем циклизации соединения формулы:A later European patent application EP 08128454 A2 discloses the preparation of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro 7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one by cyclization of a compound of the formula:
в присутствии основания и пероксида.in the presence of a base and peroxide.
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его предшественника. Способ, соответствующий настоящему изобретению, является экономичным и коммерчески пригодным способом получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она повышенной чистоты и с высоким выходом.The present invention relates to an improved process for the preparation of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4 , 3-d] pyrimidin-7-one and its precursor. The process of the present invention is an economical and commercially suitable process for the preparation of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro -7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one of high purity and high yield.
Настоящее изобретение относится к способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем каталитического метилирования соединения формулы:The present invention relates to a method for producing 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4, 3-d] pyrimidin-7-one by catalytic methylation of a compound of the formula:
где R1 и R2 означают водород или R1 означает водород и R2 означает метил, с использованием смеси муравьиной кислоты и формальдегида в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламмоний бромид, с получением соединения формулы:where R 1 and R 2 mean hydrogen or R 1 means hydrogen and R 2 means methyl, using a mixture of formic acid and formaldehyde in the presence of a catalyst, such as tetrabutylammonium bromide, to obtain a compound of the formula:
Использование тетрабутиламмоний бромида в соответствующих количествах обеспечивает высокий выход готового продукта с наиболее высокой скоростью. Согласно настоящему изобретению соотношение тетрабутиламмоний бромида к исходному соединению составляет от 1:60 до 1:130.The use of tetrabutylammonium bromide in appropriate quantities ensures a high yield of the finished product at the highest speed. According to the present invention, the ratio of tetrabutylammonium bromide to the starting compound is from 1:60 to 1: 130.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение катализатора к исходному соединению составляет 1:100.In a preferred embodiment, the ratio of catalyst to starting compound is 1: 100.
В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения соединение формулы:In accordance with another embodiment of the present invention, the compound of the formula:
где R1 означает метил, a R2 означает водород, превращают в соединение формулы:where R 1 means methyl, a R 2 means hydrogen, converted into a compound of the formula:
путем взаимодействия с диметилсульфатом, которое можно проводить в присутствии основания и каталитического количества тетрабутиламмоний бромида.by reaction with dimethyl sulfate, which can be carried out in the presence of a base and a catalytic amount of tetrabutylammonium bromide.
Соединение формулы:The compound of the formula:
получают взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензоилхлоридом с получением промежуточного продукта 4-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензамидо]-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют с использованием основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия или алкоксиды щелочных металлов или смесь любого из указанных выше оснований с пероксидом водорода.prepared by reacting 4-amino-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide with 2-ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) benzoyl chloride to give the intermediate 4- [2-ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl ) -benzamido] -3-n-propylpyrazole-5-carboxamide, which is cyclized using a base selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide or alkali metal alkoxides or a mixture of any of the above bases with hydrogen peroxide.
Альтернативно его можно получить взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этоксибензоилхлоридом с получением 4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют, а затем последовательно обрабатывают хлорсульфоновой кислотой, а затем безводным пиперазином.Alternatively, it can be prepared by reacting 4-amino-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide with 2-ethoxybenzoyl chloride to give 4- (2-ethoxybenzamido) -3-n-propylpyrazole-5-carboxamide, which is cyclized and then treated with chlorosulfonic acid and then anhydrous piperazine.
Поэтому путем выбора подходящего пиразола и пиперазина можно получить соединение формулы:Therefore, by choosing the appropriate pyrazole and piperazine, you can get a compound of the formula:
Соединение приведенной ниже формулы:The compound of the following formula:
где R1 и R2 означают водород или R1 означает водород и R2 означает метил, можно превратить в 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он, т.е. в соединение формулы:where R 1 and R 2 are hydrogen or R 1 is hydrogen and R 2 is methyl, can be converted to 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one, i.e. to the compound of the formula:
взаимодействием со смесью муравьиной кислоты и формальдегида в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.reacting with a mixture of formic acid and formaldehyde in the presence of a catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
Соединение формулы:The compound of the formula:
где R1 означает метил, a R2 означает Н, можно с легкостью превратить в 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он, т.е. в соединение приведенной ниже формулы:where R 1 means methyl, and R 2 means H, can easily be converted to 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1 , 6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one, i.e. to the compound of the following formula:
или с помощью муравьиной кислоты и формальдегида, или путем метилирования с использованием метилирующего реагента, такого как диметилсульфат, в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.or with formic acid and formaldehyde, or by methylation using a methylating reagent such as dimethyl sulfate in the presence of a catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
С помощью настоящего изобретения можно предоставить коммерчески пригодный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его предшественника с высоким выходом и высокой чистоты экономически более эффективным способом, чем в предшествующем уровне техники.Using the present invention, it is possible to provide a commercially suitable process for the preparation of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H- pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one and its precursor with a high yield and high purity are more cost-effective than in the prior art.
Соединение формулы:The compound of the formula:
синтезируют с помощью 2 методик, охарактеризованных на приведенных ниже схемах 1 и 2:synthesized using 2 methods described in the following schemes 1 and 2:
где R1 и R2 означают водород или R1 означает Н и R2 означает метил, и наоборот.where R 1 and R 2 mean hydrogen or R 1 means H and R 2 means methyl, and vice versa.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединения формулы:In accordance with a preferred embodiment of the present invention, compounds of the formula:
получают взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфокил)-бензоилхлоридом с получением промежуточного продукта, 4-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензамидо]-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют с использованием основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия или алкоксиды щелочных металлов или смесь любого из указанных выше оснований с пероксидом водорода.prepared by reacting 4-amino-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide with 2-ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfokyl) benzoyl chloride to give an intermediate, 4- [2-ethoxy-5- (piperazin-1- ylsulfonyl) benzamido] -3-n-propylpyrazole-5-carboxamide, which is cyclized using a base selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide or alkali metal alkoxides or a mixture of any of the above bases with hydrogen peroxide.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединения формулы:In accordance with a preferred embodiment of the present invention, compounds of the formula:
можно получить взаимодействием соединения формулы:can be obtained by reacting a compound of the formula:
со смесью муравьиной кислоты с формальдегидом в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.with a mixture of formic acid with formaldehyde in the presence of a catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
Способ, соответствующий настоящему изобретению, без ограничения его объема описан с помощью приведенных ниже примеров:The method corresponding to the present invention, without limiting its scope is described using the following examples:
Пример 1Example 1
9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида. Раствор 15 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 5,76 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,5%.9.0 g of 5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7- it is slowly added to the mixture of 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde. The solution is stirred for 15 hours at 40-45 ° C. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 5.76 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 96.5%.
Пример 2Example 2
Проводят взаимодействие, как в примере 1, в присутствии тетрабутиламмоний бромида в качестве катализатора при сохранении всех других параметров процесса. Концентрация катализатора была, однако, изменена следующим образом.Interaction is carried out, as in example 1, in the presence of tetrabutylammonium bromide as a catalyst while maintaining all other process parameters. The concentration of the catalyst was, however, changed as follows.
1. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида и 150 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,96 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 98,85%.1. 9.0 g of 5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-it is slowly added to a mixture of 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde and 150 mg of tetrabutylammonium bromide. The solution is stirred for 5 hours at 40-45 ° C. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 6.96 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 98.85%.
2. 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (9,0 г) медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида. К полученной реакционной массе затем добавляют тетрабутиламмоний бромид (112,5 мг) и раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,96 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,50%.2.5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one ( 9.0 g) 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde are slowly added to the mixture. To the resulting reaction mass, tetrabutylammonium bromide (112.5 mg) was then added and the solution was stirred at 40-45 ° C. for 5 hours. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 6.96 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 99.50%.
3. 9,0 г исходного соединения, 5-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-она, постепенно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида в присутствии 90 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают, поддерживая температуру между 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 7,2 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,69%.3. 9.0 g of the starting compound, 5- [2-ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d ] -pyrimidin-7-one, 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde are gradually added to the mixture in the presence of 90 mg of tetrabutylammonium bromide. The solution is stirred for 5 hours while maintaining the temperature between 40-45 ° C. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 7.2 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 99.69%.
4. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида и 75 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,92 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,52%.4. 9.0 g of 5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-it is slowly added to a mixture of 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde and 75 mg of tetrabutylammonium bromide. The solution is stirred for 5 hours at 40-45 ° C. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 6.92 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 99.52%.
5. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида в присутствии тетрабутиламмоний бромида (64,28 мг). Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,90 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,50%.5. 9.0 g of 5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-it is slowly added to a mixture of 18.4 g of formic acid with 32.4 g of 37% formaldehyde in the presence of tetrabutylammonium bromide (64.28 mg). The solution is stirred for 5 hours at 40-45 ° C. To stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 6.90 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl -1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 99.50%.
Полученный выход был максимален, когда соотношение катализатора к исходному соединению составляло 1:100.The resulting yield was maximum when the ratio of the catalyst to the starting compound was 1: 100.
Пример 3Example 3
5,5 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она при перемешивании медленно прибавляют к смеси 11,04 г муравьиной кислоты с 19,44 г 37% формальдегида. Реакционную массу 20 часов перемешивают при 35-40°С. После завершения реакции для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 3,94 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,75%.5.5 g of 5- [2-Ethoxy-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] with stirring, pyrimidin-7-one is added slowly to a mixture of 11.04 g of formic acid with 19.44 g of 37% formaldehyde. The reaction mass is stirred for 20 hours at 35-40 ° C. After completion of the reaction, to stop the reaction, the reaction mass was poured into about 2000 ml of water and filtered, yielding 3.94 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 96.75%.
Пример 4Example 4
Проводят взаимодействие, как в примере 4, в присутствии тетрабутиламмоний бромида в качестве катализатора при сохранении всех других параметров процесса. Соотношение катализатора к исходному соединению варьировалось от 1:90 до 1:150. Обнаружено, что реакция дала оптимальный выход при соотношении 1:100. При уменьшении соотношения от 1:100 до 1:130 выход постепенно уменьшался. Было обнаружено, что ниже этого соотношения (то есть ниже 1:130) катализатора к исходному соединению не происходит какое-либо существенное увеличение выхода. Чистота 99,54%.The reaction is carried out, as in example 4, in the presence of tetrabutylammonium bromide as a catalyst while maintaining all other process parameters. The ratio of catalyst to starting material ranged from 1:90 to 1: 150. It was found that the reaction gave an optimal yield at a ratio of 1: 100. With a decrease in the ratio from 1: 100 to 1: 130, the yield gradually decreased. It was found that below this ratio (i.e., below 1: 130) of the catalyst, no significant increase in yield occurs to the starting compound. Purity 99.54%.
Пример 5Example 5
Суспензию 6,9 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она и 75 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре. Затем медленно прибавляют при комнатной температуре 2,25 г диметилсульфата. Реакционную массу нагревают до 35-40°С и выдерживают 8 часов. После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой и остаток для остановки реакции выливают в воду и фильтруют, получая 4,68 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,58%.Suspension of 6.9 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine -7-one and 75 ml of acetone are stirred at room temperature. Then 2.25 g of dimethyl sulfate is slowly added at room temperature. The reaction mass is heated to 35-40 ° C and incubated for 8 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed by distillation, and the residue was stopped in water and filtered to give 4.68 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 96.58%.
Пример 6Example 6
Суспензию 6,9 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она, 75 мл ацетона и 69 мг тетрабутиламмоний бромида перемешивают при комнатной температуре. Затем медленно прибавляют при комнатной температуре 2,25 г диметилсульфата. Реакционную массу нагревают до 35-40°С и выдерживают 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой и остаток для остановки реакции выливают в воду и фильтруют, получая 5,85 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,56%.Suspension of 6.9 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine -7-one, 75 ml of acetone and 69 mg of tetrabutylammonium bromide are stirred at room temperature. Then 2.25 g of dimethyl sulfate is slowly added at room temperature. The reaction mass is heated to 35-40 ° C and incubated for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed by distillation, and the residue was stopped in water and filtered to give 5.85 g of 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole [4,3-d] pyrimidin-7-one. Purity 99.56%.
Пример 7Example 7
Реакцию, как в примере 6, проводили при различных соотношениях катализатора к исходному соединению при сохранении всех других параметров процесса. Отобранные соотношения были - 1:110, 1:100, 1:80, 1:60 и 1:40. Выход конечного продукта был соответственно 5,75; 5,85; 5,79; 5,78 и 5,78. Средняя чистота полученного конечного продукта 99,58%.The reaction, as in example 6, was carried out at various ratios of the catalyst to the starting compound while maintaining all other process parameters. The selected ratios were - 1: 110, 1: 100, 1:80, 1:60 and 1:40. The yield of the final product was 5.75, respectively; 5.85; 5.79; 5.78 and 5.78. The average purity of the final product obtained is 99.58%.
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003121784/04A RU2239637C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003121784/04A RU2239637C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2239637C1 true RU2239637C1 (en) | 2004-11-10 |
RU2003121784A RU2003121784A (en) | 2005-01-10 |
Family
ID=34311102
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003121784/04A RU2239637C1 (en) | 2003-07-17 | 2003-07-17 | Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2239637C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11111247B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-09-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof |
-
2003
- 2003-07-17 RU RU2003121784/04A patent/RU2239637C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Демилов Э., Демилов З. Межфазный катализ. - М.: МИР, 1987, с.9, 10, 12-13, 160-163. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11111247B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-09-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2003121784A (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE912094A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
NZ243472A (en) | SUBSTITUTED 7H-PYRAZOLO [4,3-d] PYRIMIDIN-7-ONE DERIVATIVES, PREPARATION AND | |
WO2001019827A1 (en) | A novel process for the synthesis of sildenafil citrate | |
JP7539451B2 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
PH12014501160B1 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h - pyrazolopyridines | |
AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
JP2010510253A (en) | Novel process for the preparation of 4,4 '-(1-methyl-1,2-ethanediyl) -bis- (2,6-piperazinedione) | |
RU2239637C1 (en) | Improved method for preparing 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-n-propyl-1, 6-dihydro-7h-pyrazil[4,3-d]pyrimidine-7-one | |
JP2006511439A (en) | Method for producing pharmaceutically effective compound (granisetron) | |
JPH0245442A (en) | Production of alpha, beta-unsaturated ketone | |
EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
KR930008234B1 (en) | Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine | |
KR101253106B1 (en) | Method for preparing intermediate of sitagliptin using chiral oxirane | |
HU209291B (en) | Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives | |
WO1999062874A1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for producing the same | |
US20040176412A1 (en) | Process for the preparation of threo-methylphenidate hydrochloride | |
KR101605185B1 (en) | Preparation method of 2-(2-phthlimidoethoxy) acetic acid | |
WO2020129877A1 (en) | Isoquinolinesulfonyl chloride acid addition salt and method for producing same | |
JPH06102656B2 (en) | Ranitidine manufacturing method | |
NO844953L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED CONAZOLIN-2.4 (1H.3H) -DION. | |
NO882085L (en) | CYKLOBUTENMELLOMPRODUKT. | |
JPH0784467B2 (en) | Process for producing specific bis-aza bicyclic anxiolytic and its intermediate | |
KR100230900B1 (en) | Pyrrolidine derivatives and process for preparing the same | |
KR100453379B1 (en) | Method for preparing piperidine derivatives | |
US5116991A (en) | Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180718 |