RU2212235C1

RU2212235C1 - Nasal drop "brizolin" eliciting vasoconstrictive, anti-inflammatory and antiedematous effect

Info

Publication number: RU2212235C1
Application number: RU2001134576A
Authority: RU
Inventors: О.В. Жаров; С.В. Новиков; Т.А. Устинова; Ю.В. Ковтонюк
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А"
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2001-12-24
Publication date: 2003-09-20

Abstract

FIELD: medicine, otorhinolaryngology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the 0.06% and 0.1% preparation nasal drops "BRIZOLIN" used in treatment of nose and throat cavity. The preparation comprises an active substance xylometazoline hydrochloride and accessory substances: sodium acetate, 3% acetic acid, sodium chloride, benzethonium chloride and purified water taken in the definite ratio of components. Invention provides preparing nasal drops eliciting vasoconstrictive, anti-inflammatory and antiedematous effect that are retained on nose and throat mucosa effectively being without their irritating effect. EFFECT: enhanced effectiveness and valuable medicinal properties of drops.

Description

Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения заболеваний полости носа и горла. The invention relates to medicine and relates to a medication for the treatment of diseases of the nasal cavity and throat.

Действующим веществом заявленного средства, названного Бризолин, является ксилометазолин. The active substance of the claimed funds, called Brizolin, is xylometazoline.

Известны ксилометазолинсодержащие препараты в виде назальных капель на масляной основе (WO 8800473/1998 г.) и в виде водных растворов (DE 10000 612/2001 г.). Xylometazoline-containing preparations are known in the form of oil-based nasal drops (WO 8800473/1998) and in the form of aqueous solutions (DE 10000 612/2001).

Известны также стабильные растворы ксилометазолина, содержащие глицерин и/или сорбитол и органический или неорганический буфер (WO 00782097/2000 г. ). Stable xylometazoline solutions are also known containing glycerol and / or sorbitol and an organic or inorganic buffer (WO 00782097/2000).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат Галазолин, используемый при лечении заболеваний полости носа и горла. Галазолин используется в виде 0,1% и 0,05% растворов (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва "Медицина" 1993 г., ч. 1, стр. 246). The closest in technical essence and the achieved result is the drug Galazolin, used in the treatment of diseases of the nasal cavity and throat. Galazolin is used in the form of 0.1% and 0.05% solutions (MD Mashkovsky, Medicines, Moscow "Medicine" 1993, part 1, p. 246).

Задачей настоящего изобретения является создание назальных капель на основе ксилометазолина, обладающих сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием, которые благодаря подбору вспомогательных веществ, их качественному и количественному составу хорошо удерживаются на слизистой полости носа и горла, не раздражая их. The objective of the present invention is to provide nasal drops based on xylometazoline with vasoconstrictive, anti-inflammatory and decongestant effects, which, thanks to the selection of excipients, their qualitative and quantitative composition, are well retained on the mucous membrane of the nose and throat without irritating them.

Для решения поставленной задачи предложен препарат, названный Бризолин капли назальные 0,05% и 0,1%, содержащие в качестве активного вещества ксилометазолина гидрохлорид и вспомогательные вещества натрия ацетат, кислоту уксусную 3%, натрия хлорид, бензэтония хлорид и воду очищенную. Указанные компоненты взяты в следующих соотношениях, мас.%:
Ксилометазолина гидрохлорид - 0,04-0,15
Натрия ацетат - 0,8-1,1
Кислота уксусная 3% - 0,2-0,5
Натрия хлорид - 0,15-0,3
Бензэтония хлорид - 0,01-0,05
Вода очищенная - Остальное
Действующим веществом препарата Бризолин капли для носа 0,05% и 0,1% является ксилометазолина гидрохлорид (см. таблицу).To solve this problem, a drug called Brizolin nasal drops 0.05% and 0.1% containing xylometazoline hydrochloride and excipients sodium acetate, acetic acid 3%, sodium chloride, benzethonium chloride and purified water was proposed. These components are taken in the following proportions, wt.%:
Xylometazoline hydrochloride - 0.04-0.15
Sodium acetate - 0.8-1.1
Acetic acid 3% - 0.2-0.5
Sodium chloride - 0.15-0.3
Benzetonium chloride - 0.01-0.05
Purified Water - Else
The active substance of the drug Brizolin nasal drops 0.05% and 0.1% is xylometazoline hydrochloride (see table).

Для приготовления 100 л Бризолин раствора 0,05% или 0,1% в реактор самотеком заливают 88 л воды очищенной, охлажденной до температуры (20±2)^oС. При работающей мешалке загружают 0,896 кг натрия ацетата, 0,201 кг натрия хлорида, наливают 268,4 мл 3% уксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 минут до полного растворения. Загружают 0,051 кг ксилометазолина гидрохлорида (для 0,05% раствора) или 0,101 кг (для 0,1% раствора). Перемешивают до полного растворения. Вносят 0,020 кг бензэтония хлорида. Перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора до 100 л водой очищенной. Далее проводят стерилизующую фильтрацию, разливают в стеклянные или пластиковые флаконы-капельницы и укупоривают.To prepare 100 l of Brizolin solution of 0.05% or 0.1%, 88 l of purified water, cooled to a temperature of (20 ± 2) ^o C, is poured into the reactor by gravity. When the stirrer is working, 0.896 kg of sodium acetate, 0.201 kg of sodium chloride are loaded, poured 268.4 ml of 3% acetic acid. Stirred for 15 minutes until completely dissolved. 0.051 kg of xylometazoline hydrochloride (for a 0.05% solution) or 0.101 kg (for a 0.1% solution) is charged. Stir until completely dissolved. Contribute 0.020 kg of benzethonium chloride. Stir until completely dissolved, adjust the solution volume to 100 l with purified water. Then sterilizing filtration is carried out, poured into glass or plastic dropper bottles and sealed.

Ксилометазолин - генерик Галазолина, оказывает противовоспалительное (противоотечное) действие в связи с сосудосуживающим действием. Применяют при ринитах, ларингитах, гайморитах, сенном насморке и других аллергических заболеваниях полости носа и горла. Галазолин вводят взрослым по 1-3 капли 0,1% раствора в каждую половину носа 1-3 раза в день; детям - по 1 капле 0,05% раствора 1 раз в день. При применении препарата может ощущаться слабое жжение в носу и горле. Не рекомендуется применять препарат при хронических ринитах, так как сосудосуживающий эффект снижается. В этих случаях рекомендуется после 5-7 дней применения делать перерыв на несколько дней. Xylometazoline - a generic of Galazolin, has an anti-inflammatory (decongestant) effect in connection with a vasoconstrictor effect. Apply with rhinitis, laryngitis, sinusitis, hay runny nose and other allergic diseases of the nasal cavity and throat. Galazolin is administered to adults by 1-3 drops of a 0.1% solution in each half of the nose 1-3 times a day; children - 1 drop of a 0.05% solution once a day. When using the drug, a slight burning sensation in the nose and throat may be felt. It is not recommended to use the drug for chronic rhinitis, since the vasoconstrictor effect is reduced. In these cases, it is recommended to take a break for several days after 5-7 days of use.

Галазолин противопоказан при гипертензии, тахикардии, выраженном атеросклерозе. Galazolin is contraindicated in hypertension, tachycardia, severe atherosclerosis.

Изучение общетоксических свойств препарата Бризолин 0,1% в сравнении с 0,1% Галазолином, произведенным Варшавским фармацевтическим заводом "Польфа", проведено в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ) в отделе экспериментальной химиотерапии и токсикологии. The study of the general toxic properties of the drug Brizolin 0.1% in comparison with 0.1% Galazolin produced by the Warsaw Pharmaceutical Plant "Polfa" was carried out at the Center for Drug Chemistry (TsHLS-VNIHFI) in the department of experimental chemotherapy and toxicology.

Исследование проводили на белых беспородных крысах-самцах с исходной массой 100-110 г, полученных из питомника РАМН. Препараты вводили интраназально в каждый носовой проход по 1 капле и 1 каплю - в рот крысам-самцам, что превышает терапевтическую дозу для человека в 10 раз. Контрольным животным вводили адекватный объем физиологического раствора. В опытных и контрольной группах было по 10 животных. Препарат вводили в течение 14 дней в утренние часы. По окончании срока эксперимента животных забивали декапитацией. The study was conducted on white outbred male rats with an initial weight of 100-110 g obtained from the RAMS nursery. The drugs were administered intranasally into each nasal passage, 1 drop and 1 drop into the mouth of male rats, which is 10 times the therapeutic dose for humans. Control animals were given an adequate volume of saline. In the experimental and control groups were 10 animals. The drug was administered for 14 days in the morning. At the end of the experiment, the animals were killed by decapitation.

Наблюдение за животными велось по следующим показателям:
1. Поведение.Observation of animals was carried out according to the following indicators:
1. Behavior.

Активность (повышенная активность, аномальная чувствительность, летаргия);
Походка (мышечный тонус, тремор, балансирование);
Темперамент (вялость, возбудимость, агрессивность);
2. Внешний вид.Activity (increased activity, abnormal sensitivity, lethargy);
Gait (muscle tone, tremor, balancing);
Temperament (lethargy, irritability, aggressiveness);
2. Appearance.

Состояние питания (истощение, ожирение);
Состояние шерстного покрова (выпадение шерсти, шерсть торчащая, пятнистая, тусклая, гладкая, блестящая);
Глаза (слезотечение, воспаление, глаукома, помутнение роговицы и адгезия);
Ухо (воспаление, цвет (бледность или покраснение), выделение секрета, образование корки или струпа, чувствительность, подергивание);
Конечности (цвет, отек);
Зубы (цвет, поломка, потеря).Nutritional status (exhaustion, obesity);
Condition of coat (hair loss, hair sticking out, spotty, dull, smooth, shiny);
Eyes (lacrimation, inflammation, glaucoma, corneal opacity and adhesion);
Ear (inflammation, color (pallor or redness), secretion, crusting or scab formation, sensitivity, twitching);
Extremities (color, swelling);
Teeth (color, breakage, loss).

3. Физиологические функции. 3. Physiological functions.

Дыхание (учащенное или замедленное, неспокойное, свистящее, хрипящее, затрудненное);
Слюноотделение (водянистая или липкая слюна, недостаточное или избыточное слюноотделение);
Мочеиспускание (количество, цвет мочи, рН, удельный вес);
Экскрет (цвет, качество).Breathing (rapid or slow, restless, wheezing, wheezing, labored);
Salivation (watery or clammy saliva, insufficient or excessive salivation);
Urination (amount, color of urine, pH, specific gravity);
Excret (color, quality).

По окончании эксперимента были проведены:
1. Гематологические исследования
- определение содержания гемоглобина (гемометр Сали);
- определение количества эритроцитов и лейкоцитов (на приборе Лаборекель PSL-1)
- определение гематокрита с помощью центрифуги ТН-12;
- подсчет тромбоцитов (под микроскопом, окраска по Романовскому-Гимза);
- определение лейкоцитарной формулы (под микроскопом, окраска по Романовскому-Гимза);
- определение времени свертывания крови по методу Маса и Марго.At the end of the experiment were carried out:
1. Hematological studies
- determination of hemoglobin content (Sali hemometer);
- determination of the number of red blood cells and white blood cells (on the device Laborekel PSL-1)
- determination of hematocrit using a TH-12 centrifuge;
- platelet counts (under the microscope, Romanovsky-Giemsa stain);
- determination of the leukocyte formula (under the microscope, Romanovsky-Giemsa stain);
- determination of blood coagulation time according to the method of Mas and Margo.

2. Биохимические исследования
- определение активности аланиновой и аспаргиновой аминотрансфераз в плазме крови (по Рейтману и Френкелю);
- определение активности щелочной фосфатазы (каталитической концентрации щелочной фосфатазы) в плазме крови;
- определение общего белка в плазме крови (Диаком ОБ);
- определение холестерина в плазме крови (диагностический метод определения концентрации холестерина);
- определение количества сахара в плазме крови (глюкозооксидазный метод);
- определение содержания альбумина в плазме крови (бромкрезоловый метод, Диаком ЧСА);
- определение мочевины в плазме крови (салицилатногипохлоритным реактивом).2. Biochemical studies
- determination of the activity of alanine and aspartic aminotransferases in blood plasma (according to Reitman and Frenkel);
- determination of alkaline phosphatase activity (catalytic concentration of alkaline phosphatase) in blood plasma;
- determination of total protein in blood plasma (Diacom OB);
- determination of cholesterol in blood plasma (diagnostic method for determining the concentration of cholesterol);
- determination of the amount of sugar in blood plasma (glucose oxidase method);
- determination of the albumin content in blood plasma (bromocresol method, Diaz CSA);
- determination of urea in blood plasma (salicylate hypochlorite reagent).

3. Патоморфологические исследования. 3. Pathomorphological studies.

Для выявления патологических изменений в структуре органов и тканей проводили визуальный осмотр внутренних органов. Для гистологического исследования брали печень, почки, надпочечники, сердце, легкие, селезенку, головной мозг, толстую и тонкую кишку, щитовидную железу, тимус, поджелудочную железу, семенники. To identify pathological changes in the structure of organs and tissues, a visual examination of the internal organs was performed. For histological examination, the liver, kidneys, adrenal glands, heart, lungs, spleen, brain, large and small intestine, thyroid gland, thymus, pancreas, and testes were taken.

В процессе вскрытия органы взвешивали. После фиксации в 10% формалине из них готовили гистологические препараты (окраска гематоксилинэозином). During the autopsy, the organs were weighed. After fixation in 10% formalin, histological preparations (hematoxylineosin staining) were prepared from them.

Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при Р<0,5. All data obtained were processed by the method of variation statistics using t-student criterion. The results were considered reliable at P <0.5.

Ежедневные наблюдения за контрольными и подопытными животными показали, что крысы хорошо перенесли введение Бризолина и Галазолина, гибели животных не наблюдалось. В течение всего эксперимента не отмечено изменений в поведении и в общем состоянии крыс. Daily observations of control and experimental animals showed that the rats well tolerated the introduction of Brizolin and Galazolin, the death of animals was not observed. Throughout the experiment, no changes in the behavior and general condition of rats were noted.

По внешнему виду подопытные животные не отличались от контрольных. Прирост массы тела (в среднем) в подопытных и контрольных группах был одинаков. In appearance, the experimental animals did not differ from the control. The increase in body weight (on average) in the experimental and control groups was the same.

Шерстный покров без особенностей. Повышенной сухости, выпадения шерсти не было. Воспалительных изменений со стороны глаз и ушей не отмечено. Конечности не отечны, без патологии. Зубы обычной длины, поломки и выпадения не было. Coat without features. Increased dryness, hair loss was not. No inflammatory changes in the eyes and ears. The limbs are not swollen, without pathology. Teeth of normal length, breakage and loss were not.

Функциональных изменений не выявлено. Дыхание свободное, не затруднено. Экскреторные функции не нарушены. Functional changes were not identified. Breathing is free, not difficult. Excretory functions are not impaired.

Клинические исследования крови не выявили статистически достоверных различий по исследованным показателям между подопытными и контрольными животными. Clinical blood tests did not reveal statistically significant differences in the studied parameters between the experimental and control animals.

Биохимические исследования не выявили статистически достоверных различий между животными подопытных и контрольных групп. Biochemical studies did not reveal statistically significant differences between the animals of the experimental and control groups.

Введение крысам Бризолина, так же как и Галазолина (препарата сравнения), не вызывало существенных изменений и во внутренних органах экспериментальных животных, о чем свидетельствуют данные патоморфологического и гистологического исследований внутренних органов. The administration of Brizolin to rats, as well as Galazolin (a comparison drug), did not cause significant changes in the internal organs of experimental animals, as evidenced by the data of pathological and histological studies of internal organs.

Изучение местно-раздражающего действия показало отсутствие его у исследуемых препаратов. Гистологическое исследование слизистой оболочки носа и желудочно-кишечного тракта не выявило патологических изменений. The study of the local irritant effect showed its absence in the studied drugs. Histological examination of the nasal mucosa and gastrointestinal tract revealed no pathological changes.

Проведенные исследования показали, что 0,1% Бризолин по воздействию на гомеостаз животных не отличается от 0,1% Галазолина. Studies have shown that 0.1% Brizolin in terms of its effect on animal homeostasis does not differ from 0.1% Galazolin.

При повторном (в течение 14 дней) применении препарата в дозе, превышающей суточную дозу для человека примерно в 50 раз, не выявлено существенных изменений в гематологических, биохимических показателях крови и в структуре внутренних органов. With repeated (within 14 days) use of the drug at a dose exceeding the daily dose for a person by about 50 times, no significant changes in hematological, biochemical blood parameters and in the structure of internal organs were revealed.

Фармакологическая активность препарата Бризолин изучена в лаборатории фармакологии ЦХЛС-ВНИХФИ. The pharmacological activity of the drug Brizolin was studied in the pharmacology laboratory of TsHLS-VNIHFI.

Доказано, что интраназальные капли Бризолин при внутривенном введении (у наркотизированных крыс) проявляют гипертензивное действие и в условиях ин витро (изолированная аорта) - прямое сосудосуживающее действие. It has been proven that intranasal drops of Brizolin when administered intravenously (in anesthetized rats) exhibit a hypertensive effect and, in vitro (isolated aorta), have a direct vasoconstrictor effect.

Показано, что по сосудосуживающему действию капли Бризолин не отличаются от импортного аналога (Галазолин). It has been shown that the vasoconstrictor action of Brizolin drops does not differ from the imported analogue (Galazolin).

Claims

Nasal drops with a vasoconstrictor, anti-inflammatory and anti-edematous effect, containing xylometazoline hydrochloride and excipients, characterized in that they contain sodium acetate, acetic acid 3%, sodium chloride, benzethonium chloride and purified water with the following ingredients, wt. . %:
Xylometazoline hydrochloride - 0.04-0.15
Sodium acetate - 0.8-1.1
Acetic acid 3% - 0.2-0.5
Sodium chloride - 0.15-0.3
Benzetonium chloride - 0.01-0.05
Purified Water - Else