RU2209070C1

RU2209070C1 - Method for obtaining curative preparation for injections

Info

Publication number: RU2209070C1
Application number: RU2002125812/14A
Authority: RU
Inventors: В.В. Нестерук; К.К. Сыров
Original assignee: Нестерук Владимир Викторович; Сыров Кирилл Константинович
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2003-07-27

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: crystalline heparin should be frozen in chamber in the flow of inert gas at the temperature of (-15 C) - (-25 C). Then crystalline heparin particles should be dissolved in water for injections at addition of benzyl alcohol and sodium chloride at pH = 5.0-7.5. Then sterilization should be conducted followed by ampoulating. The present innovation enables to increase stability of the preparation suggested. EFFECT: higher efficiency. 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине и конкретно к способу получения лекарственного средства, используемого, в частности, в детской терапии как эффективного антикоагулянта крови. The invention relates to medicine and specifically to a method for producing a medicine used, in particular, in pediatric therapy as an effective blood anticoagulant.

Основой данного лекарственного препарата является гепарин, получаемый в промышленных масштабах извлечением из сырья животного происхождения (легких, слизистой оболочки тонкого кишечника убойных животных) в виде натриевой соли. The basis of this drug is heparin, obtained on an industrial scale by extraction from raw materials of animal origin (lungs, mucous membrane of the small intestine of slaughtered animals) in the form of sodium salt.

Гепарин широко используют в клинике при лечении венозных тромбофлебитов, а также при остром инфаркте, при тромбах и эмболиях магистральных вен и артерий, при операциях на сердце, при прямом переливании крови, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. Гепарин является кислым мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты глюкозамина, этерицированных серной кислотой. Раствор гепарина для инъекций выпускается во флаконах и ампулах с консервантами (метакрезол, бензиловый спирт) и активностью 5000-25000 ед/мл. (Фармакопея США изд. 21, 1985) Раствор получают путем простого смешения компонентов, стерилизации и розлива в ампулы в асептических условиях. Недостатком способа является снижение растворимости гепарина из-за наличия в растворе консервантов. Heparin is widely used in the clinic for the treatment of venous thrombophlebitis, as well as for acute heart attack, thrombi and embolism of the main veins and arteries, for heart operations, for direct blood transfusion, and also for preventing blood coagulation in laboratory tests. Heparin is an acidic mucopolysaccharide consisting of glucosuronic acid residues of glucosamine esterified with sulfuric acid. A solution of heparin for injection is available in bottles and ampoules with preservatives (metacresol, benzyl alcohol) and an activity of 5000-25000 units / ml. (US Pharmacopoeia ed. 21, 1985) A solution is prepared by simply mixing the components, sterilizing and filling into ampoules under aseptic conditions. The disadvantage of this method is the decrease in the solubility of heparin due to the presence of preservatives in the solution.

Известен способ получения средства, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением сернокислого эфира хитозана, являющегося структурным аналогом гепарина (пат. РФ 2076712). A known method of obtaining funds with anticoagulant and antithrombotic activity by dissolving heparin in water for injection with the addition of chitosan sulfate ester, which is a structural analogue of heparin (US Pat. RF 2076712).

Известен способ получения препарата, содержащего в качестве активного вещества гепарин, включающий растворение гепарина в воде с добавлением моногидрата лимонной кислоты и двузамещенного фосфата натрия 12-водного (пат. РФ 2093144). A known method of obtaining a preparation containing heparin as an active substance, comprising dissolving heparin in water with the addition of citric acid monohydrate and disubstituted sodium phosphate 12-aqueous (US Pat. RF 2093144).

Недостатком данных способов является получение препарата с недостаточной антикоагулянтной активностью и нестабильностью активного вещества. The disadvantage of these methods is to obtain a drug with insufficient anticoagulant activity and instability of the active substance.

В детской практике, особенно в микропедиатрии, нередко возникает необходимость в применении гепарина в малых концентрациях. В этих случаях приходится разбавлять коммерческий препарат гепарина физиологическим раствором до получения необходимых концентраций. In children's practice, especially in micro pediatrics, often there is a need for the use of heparin in low concentrations. In these cases, it is necessary to dilute the commercial preparation of heparin with saline to obtain the necessary concentrations.

Наиболее близким техническим решением является способ получения лекарственного препарата для инъекций путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением бензилового спирта и натрия хлорида (Фармакопейная статья "Раствор гепарина для инъекций 5000ЕД в 1 мл" ФС 42-1331-87). Недостатком данного способа получения препарата для инъекций, особенно для использования в педиатрии является необходимость очень сильного разбавления, что усложняет работу медицинского персонала и может привести к передозировке препарата, нарушению стерильности раствора. The closest technical solution is a method for producing a drug for injection by dissolving heparin in water for injection with the addition of benzyl alcohol and sodium chloride (Pharmacopoeia article "Solution of heparin for injection 5000ED in 1 ml" FS 42-1331-87). The disadvantage of this method of obtaining a drug for injection, especially for use in pediatrics is the need for a very strong dilution, which complicates the work of medical personnel and can lead to an overdose of the drug, a violation of the sterility of the solution.

Известно, что гепарин в водных растворах не стабилен. В наших исследованиях водные растворы гепарина для инъекций даже в присутствии консервантов теряли активность и особенно после паровой стерилизации. В момент наработки препарата его активность понижалась на 10-15%, а при естественном хранении в течение 6 месяцев на 20-30%. It is known that heparin is not stable in aqueous solutions. In our studies, aqueous solutions of heparin for injection, even in the presence of preservatives, lost activity, and especially after steam sterilization. At the time of production of the drug, its activity decreased by 10-15%, and during natural storage for 6 months by 20-30%.

Цель данного изобретения - создание способа получения средства для инъекций, позволяющего получать препарат, соответствующий требованиям по чистоте, предъявляемым к фармпрепаратам, обладающий высокими потребительскими качествами и обеспечивающий стабильность раствора гепарина в низких концентрациях. The purpose of this invention is the creation of a method of obtaining funds for injection, which allows to obtain a drug that meets the purity requirements for pharmaceuticals, has high consumer qualities and ensures the stability of a solution of heparin in low concentrations.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения препарата, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения активного вещества гепарина в терапевтической дозе в воде для инъекции с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5, стерилизации и последующего ампулирования. При этом предварительно кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до - 25^oС, затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций.This goal is achieved through the use of a method for producing a drug having anticoagulant and antithrombotic activity, by dissolving the active substance of heparin in a therapeutic dose in water for injection with the addition of benzyl alcohol and sodium chloride at pH 5.0-7.5, sterilization and subsequent amplification. In this case, pre-crystalline heparin is frozen in the chamber in an inert gas stream at a temperature of from -15 to -25 ^o C, then the crystalline heparin particles are dissolved in water for injection.

Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - повысить стабильность растворов гепарина в низких концентрациях. The combination of all the features allowed to obtain a new result - to increase the stability of heparin solutions in low concentrations.

Заявляемый способ является эффективным и гибким, так как он позволяет придать кристаллам гепарина новые свойства - стабильность в водных растворах. Скорость растворения кристаллов гепарина после заморозки существенно увеличивается и повышается стабильность гепарина в воде. Регулирование температуры заморозки позволяет согласно данному изобретению контролировать стабильность гепарина. Такая точность контроля позволяет за счет того, что исключаются передозировки или необходимость их компенсировать, снизить общее количество гепарина, вводимого при инъекции, обеспечивающего желаемый терапевтический эффект, и уменьшить тем самым риск возникновения у пациента нежелательных побочных эффектов. The inventive method is effective and flexible, since it allows you to give heparin crystals new properties - stability in aqueous solutions. The rate of dissolution of heparin crystals after freezing significantly increases and the stability of heparin in water increases. The control of the freezing temperature makes it possible to control the stability of heparin according to the invention. This accuracy of control allows, due to the fact that overdoses are eliminated or the need to compensate for them, to reduce the total amount of heparin administered during injection, providing the desired therapeutic effect, and thereby reduce the risk of undesirable side effects in the patient.

Раствор гепарина получали следующим способом. A heparin solution was prepared as follows.

Пример 1. В морозильную камеру с расположенной в нижней части перфорированной решетки загружаются кристаллы гепарина, под перфорированную решетку в течение 3 ч подается инертный газ (гелий, аргон) при температуре (-15^oС) под давлением 4 атм. После чего температура газа повышается до 5-10^oС. В заданный объем воды для инъекций добавляли расчетное количество обработанного холодом гепарина, бензилового спирта и натрия хлорида, раствор перемешивали. Для стабилизации рН (5,0-7,5) раствор выдерживали при перемешивании 20-30 мин. При отклонении рН от заданного значения проводили корректировку раствором натрия хлорида. Затем раствор фильтруют на угольном фильтре, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают.Example 1. Heparin crystals are loaded into the freezer from the bottom of the perforated grate, an inert gas (helium, argon) is supplied under the perforated grate for 3 hours at a temperature of -15 ^° C under a pressure of 4 atm. Then the gas temperature rises to 5-10 ^o C. In the given volume of water for injection was added the calculated amount of cold-treated heparin, benzyl alcohol and sodium chloride, the solution was mixed. To stabilize the pH (5.0-7.5), the solution was kept under stirring for 20-30 minutes. When the pH deviates from the set value, correction was carried out with a solution of sodium chloride. Then the solution is filtered on a carbon filter, poured into ampoules and sterilized by the steam method. Ampoules are sealed.

Пример 2. Способ осуществляли аналогично примеру 1, за исключением условий подачи инертного газа, температура (-25^oС).Example 2. The method was carried out analogously to example 1, with the exception of the inert gas supply conditions, temperature (-25 ^o C).

В результате предварительного замораживания гепарина он не слипался, легко растворялся в воде, содержащей бензиловый спирт и натрия хлорид. Фармакологическая активность полученной формы гепарина для инъекций показала его стабильность. Так из сопоставительной активности препаратов гепарина на момент наработки следует, что активность водных растворов по сравнению с заложенной активностью снижается с 100 ЕД/мл до 82-88 ЕД/мл и с 500 ЕД/мл до 415-428 ЕД/мл, в случае же препарата гепарина с предварительной заморозкой активного вещества его активность остается на первоначальном уровне. Та же закономерность сохраняется и через 3 месяца хранения препарата. Через 24 месяца стабильность препарата уменьшилась на 2,7%, что является в соответствии с требованиями, предъявляемыми к фармпрепаратам, допустимой. As a result of preliminary freezing of heparin, it did not stick together, it was easily dissolved in water containing benzyl alcohol and sodium chloride. The pharmacological activity of the obtained form of heparin for injection showed its stability. So from the comparative activity of heparin preparations at the time of production, it follows that the activity of aqueous solutions decreases from 100 PIECES / ml to 82-88 PIECES / ml and from 500 PIECES / ml to 415-428 PIECES / ml, in the case of heparin preparation with preliminary freezing of the active substance its activity remains at the initial level. The same pattern persists after 3 months of storage of the drug. After 24 months, the stability of the drug decreased by 2.7%, which is acceptable in accordance with the requirements for pharmaceuticals.

Claims

A method of obtaining a drug having anticoagulant and antithrombotic activity, by dissolving the active substance of heparin in a therapeutic dose in water for injection with the addition of benzyl alcohol and sodium chloride at pH 5.0-7.5, sterilization and subsequent amplification, characterized in that it is pre-crystalline heparin is frozen in the chamber in a stream of inert gas at a temperature of from -15 to -25 ^o With then the crystalline particles of heparin are dissolved in water for injection.