RU2205009C1 - Antiemetic agent benzamide - Google Patents
Antiemetic agent benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2205009C1 RU2205009C1 RU2002107681/14A RU2002107681A RU2205009C1 RU 2205009 C1 RU2205009 C1 RU 2205009C1 RU 2002107681/14 A RU2002107681/14 A RU 2002107681/14A RU 2002107681 A RU2002107681 A RU 2002107681A RU 2205009 C1 RU2205009 C1 RU 2205009C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzamide
- dose
- vomiting
- antiemetic
- ondansetron hydrochloride
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или использованием цитостатических препаратов. The invention relates to medicine, namely to means for the treatment of nausea and vomiting of various etiologies, in particular due to exposure to ionizing radiation or the use of cytostatic drugs.
По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленного средства является ондансетрона гидрохлорида дигидрат (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил] -4Н-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат) (Патент Великобритании 2153821), проявляющий свойства антагониста 5-НТз-рецепторов серотонина, обладающий антиэметической активностью (Европейский Патент 0226266) и применяющийся в медицинской практике при тошноте и рвоте различного происхождения. Ондансетрона гидрохлорида дигидрат - высокоэффективный антиэметик. Однако для достижения максимального эффекта его приходится вводить в максимально переносимых дозах. Это сопровождается возникновением побочных эффектов, таких как: головная боль, головокружение, судорожные припадки, боли в грудной клетке, аритмии, артериальная гипотензия, брадикардия. The biological properties of the closest analogue of the claimed funds is ondansetron hydrochloride dihydrate (1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole- 4-hydrochloride dihydrate) (UK Patent 2153821), exhibiting the properties of an antagonist of 5-HT3 receptors of serotonin, having antiemetic activity (European Patent 0226266) and used in medical practice for nausea and vomiting of various origins. Ondansetron hydrochloride dihydrate is a highly effective antiemetic. However, to achieve the maximum effect, it has to be administered in the most tolerated doses. This is accompanied by the occurrence of side effects, such as: headache, dizziness, seizures, chest pain, arrhythmias, hypotension, bradycardia.
Целью изобретения является разработка нового противорвотного средства, обладающего высокой антиэметической активностью и более низкой токсичностью, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат. The aim of the invention is the development of a new antiemetic agent with high antiemetic activity and lower toxicity than ondansetron hydrochloride dihydrate.
Для достижения поставленной цели изучено противорвотное действие продукта органического синтеза бензамида (амида бензойной кислоты). To achieve this goal, the antiemetic effect of the product of the organic synthesis of benzamide (benzoic acid amide) was studied.
Нами установлено, что бензамид обладает сопоставимой с ондансетрона гидрохлорида дигидратом антиэметической активностью при более низкой токсичности. Наряду с этим достоинством бензамида является его значительно большая, чем у ондансетрона гидрохлорида дигидрата, широта терапевтического действия. We found that benzamide has antiemetic activity comparable to ondansetron hydrochloride dihydrate with lower toxicity. Along with this advantage of benzamide is its significantly wider therapeutic effect than ondansetron hydrochloride dihydrate.
Согласно изобретению предлагается противорвотное средство бензамид в диапазоне доз от 5 до 150 мг/кг. The invention provides an antiemetic agent benzamide in a dose range of 5 to 150 mg / kg.
Бензамид можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. На основе бензамида могут быть разработаны лекарственные формы, содержащие кроме активного ингредиента необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Benzamide can be administered to achieve the desired effect in clinically reasonable amounts by any means, for example, orally, rectally or parenterally, i.e. subcutaneously, intravenously, intramuscularly. On the basis of benzamide, dosage forms can be developed containing, in addition to the active ingredient, the necessary pharmaceutical additives and components.
Предлагаемое по изобретению противорвотное средство бензамид может применяться для борьбы с тошнотой и рвотой в сочетании с некоторыми другими терапевтическими агентами. Например, в виде фармацевтической композиции с противораковыми (т.е. цитостатическими) лекарственными средствами для предотвращения тошноты и рвоты, связанной с применением этих агентов. Цитостатические средства, с которыми бензамид может быть применен, включают в себя, например, алкилирующие агенты, такие как циклофосфан. Кроме цитостатических средств бензамид может применяться в сочетании с другими лекарственньми средствами, используемыми при лечении раковых больных. Например, противорвотным средством из класса дофаминолитиков диметпрамидом, кортикостероидом дексаметазоном, наркотическим анальгетиком кодеином, нестероидным противовоспалительным препаратом диклофенаком натрия, а также кофеином, эфедрином, дибазолом. При этом, хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. The antiemetic agent benzamide according to the invention can be used to combat nausea and vomiting in combination with certain other therapeutic agents. For example, in the form of a pharmaceutical composition with anticancer (i.e., cytostatic) drugs to prevent nausea and vomiting associated with the use of these agents. Cytostatic agents with which benzamide can be used include, for example, alkylating agents such as cyclophosphamide. In addition to cytotoxic agents, benzamide can be used in combination with other drugs used in the treatment of cancer patients. For example, an antiemetic from the dopaminolytic class of dimetramide, corticosteroid dexamethasone, narcotic analgesic codeine, non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac sodium, as well as caffeine, ephedrine, dibazole. In this case, although the active substances can be administered separately, it is preferable to use a pharmaceutical preparation.
Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя. The following experimental examples illustrate but do not limit the claims of the applicant.
Специфическая противорвотная активность бензамида в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата установлена на экспериментальных моделях радиационной и цитостатической рвоты. The specific antiemetic activity of benzamide in comparison with the activity of ondansetron hydrochloride dihydrate was established in experimental models of radiation and cytostatic vomiting.
Исследования выполнены на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг, содержащихся на обычном рационе вивария. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом животных не кормили, предоставляя свободный доступ к воде. The studies were performed on outbred dogs of both sexes weighing 8-16 kg, contained in the usual diet of vivarium. The experiments were carried out at the same time (in the first half of the day). During the day before the experiment, the animals were not fed, providing free access to water.
Для моделирования ранней постлучевой рвоты использовали острое тотальное радиационное воздействие гамма-квантами 137Cs в дозе 8 Гр при мощности экспозиционной дозы 1,4 Гр/мин. Контроль за мощностью дозы и дозовым распределением проводился с помощью дозиметрических приборов типа 27.012. (бывшая ГДР) с погрешностью ±10%. Коэффициент неравномерности в области живота (критический орган) составлял ≈10%.To simulate early post-radiation vomiting, acute total radiation exposure to 137 Cs gamma rays at a dose of 8 Gy was used with an exposure dose rate of 1.4 Gy / min. Dose rate and dose distribution were monitored using dosimetric instruments of type 27.012. (former GDR) with an error of ± 10%. The coefficient of unevenness in the abdomen (critical organ) was ≈10%.
Острую цитостатическую рвоту получали сочетанным внутривенным и подкожным введением препарата из группы алкилирующих агентов - циклофосфана, в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно). Acute cytostatic vomiting was obtained by combined intravenous and subcutaneous administration of a drug from the group of alkylating agents - cyclophosphamide, in a total dose of 250 mg / kg (100 mg / kg intravenously and 150 mg / kg subcutaneously).
Наблюдение за подопытными животными начинали сразу после облучения или введения циклофосфана. Регистрацию рвоты у собак осуществляли визуально на протяжении 5 ч после воздействия эметогенного фактора, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали. Кроме среднего числа рвотных актов у животных с эметической реакцией регистрировали время ее появления (латентный период) и продолжительность. Observation of experimental animals began immediately after irradiation or administration of cyclophosphamide. Vomiting in dogs was recorded visually for 5 hours after exposure to an emetogenic factor, since during this period of time, the primary disorders usually completely subside. Only completed acts with extrusion of the contents of the stomach were considered vomiting. Acts that did not end with extrusion were evaluated as urges that were not used in the calculations for alternative accounting of the reaction. In addition to the average number of emetic acts in animals with an emetic reaction, the time of its appearance (latent period) and duration were recorded.
Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки. The results of the experiments are subjected to statistical processing. Significance of differences was assessed by Student's t-test, sign z-criterion, and the most plausible estimation method.
Активность бензамида в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата. Результаты исследования представлены в табл. 1. The activity of benzamide in relation to the emetic manifestations of the primary reaction to radiation was studied in comparison with the activity of ondansetron hydrochloride dihydrate. The results of the study are presented in table. 1.
Проведенные исследования показали, что гамма-облучение собак в дозе 8 Гр приводит к развитию у контрольных животных интенсивной рвоты, время до начала которой составило в среднем 34 мин. Эметические проявления, достигая своего максимума (90% собак с рвотой), сохраняются, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-2,5 ч. В среднем длительность рвотной реакции составила 137 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 8 (табл. 1). Studies have shown that gamma irradiation of dogs at a dose of 8 Gy leads to the development of intense vomiting in control animals, the time before which was on average 34 minutes. Emetic manifestations, reaching their maximum (90% of dogs with vomiting), persist, as a rule, with repeated episodes of vomiting for 1.5-2.5 hours. On average, the duration of the vomiting reaction was 137 minutes, and the number of vomiting acts during the observation period - 8 (table. 1).
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 1,25 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 20%), предотвратив ее развитие у 4 из 5 собак (р<0,05). У оставшейся собаки рвота наблюдалась лишь 1 раз. Причем ондансетрона гидрохлорида дигидрат существенно отдалил сроки наступления рвотной реакции - до 90 мин против 34±2 мин в контроле (р<0,05), а ее продолжительность исчислялась секундами против 137±5 мин в контрольной группе. Ondansetron hydrochloride dihydrate, administered orally at a dose of 1.25 mg /
Предлагаемое по изобретению средство бензамид, как и ондансетрона гидрохлорида дигидрат, в опытах на собаках обладало выраженной антиэметаческой активностью при введении внутрь за 1 ч до облучения в дозе 8 Гр. Противорвотная активность бензамида, использованного в дозе 5,50 или 100 мг/кг возрастала с ростом его дозы. Так, если при использовании бензамида через рот в дозе 5 мг/кг отмечалась только тенденция (р>0,05) к увеличению латентного периода рвоты и уменьшению ее продолжительности (фактически при этой дозе бензамида выраженность эметических проявлений не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе), то бензамид, введенный в дозе 50 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, предотвращал рвоту у 7 из 10 собак (р<0,05), т. е. эметическая реакция была отмечена только у 30% собак. Увеличение дозы бензамида до 100 мг/кг хотя и не сопровождалось уменьшением числа животных с рвотой, но существенно (р<0,05) уменьшило интенсивность эметической реакции. При этом у всех собак, у которых возникала рвота, она наблюдалась лишь по одному разу. Введение бензамида в еще большей дозе - 150 мг/кг не сопровождалось достоверным увеличением его противорвотной активности. Это свидетельствует о том, что доза 150 мг/кг уже превышает оптимальную. The benzamide product according to the invention, like ondansetron hydrochloride dihydrate, in dogs experiments had pronounced antiemetic activity when administered orally 1 hour before irradiation at a dose of 8 Gy. The antiemetic activity of benzamide used at a dose of 5.50 or 100 mg / kg increased with increasing dose. So, if when using benzamide through the mouth at a dose of 5 mg / kg, there was only a tendency (p> 0.05) to increase the latent period of vomiting and decrease its duration (in fact, at this dose of benzamide, the severity of the emetic manifestations did not differ from the corresponding parameters in the control group ), then benzamide, administered at a dose of 50 mg /
Следовательно, оптимальной на радиационной модели рвоты является доза бензамида 100 мг/кг, при которой его эффективность эквивалентна противорвотному действию ондансетрона гидрохлорида дигидрага. Установлено, что бензамид в дозе 100 мг/кг и ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 1,25 мг/кг, обладая выраженным противорвотным действием, в равной мере оказывали тормозящее действие на тяжелую эметическую реакцию. По сравнению с контрольной группой их применение достоверно сокращало число собак с рвотой, удлиняло латентный период эметической реакции, уменьшало продолжительность периода, в течение которого зафиксирована рвота, а также среднее количество ее актов. Therefore, a dose of benzamide of 100 mg / kg is optimal in the radiation model of vomiting, at which its effectiveness is equivalent to the antiemetic effect of ondansetron dihydrogen hydrochloride. It was found that benzamide at a dose of 100 mg / kg and ondansetron hydrochloride dihydrate at a dose of 1.25 mg / kg, having a pronounced antiemetic effect, equally had an inhibitory effect on a severe emetic reaction. Compared with the control group, their use significantly reduced the number of dogs with vomiting, lengthened the latent period of the emetic reaction, reduced the length of the period during which vomiting was recorded, as well as the average number of acts.
Предлагаемое средство бензамид наряду с эметической реакцией радиационного генеза предупреждало рвоту и цитостатического происхождения. Сравнительное изучение противорвотной активности ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида в отношении цитостатической рвоты, вызванной введением циклофосфана, проведено в опытах на собаках (табл. 2). The proposed tool benzamide along with an emetic reaction of radiation genesis prevented vomiting and cytostatic origin. A comparative study of the antiemetic activity of ondansetron hydrochloride dihydrate and benzamide in relation to cytostatic vomiting caused by the introduction of cyclophosphamide was carried out in experiments on dogs (Table 2).
Исследованиями установлено, что введение собакам циклофосфана в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно) приводило к развитию рвоты с относительно коротким латентньм периодом 72 мин. Эметическая реакция достигала своего максимума (100% собак с рвотой) к середине второго часа наблюдения и сохранялась, как правило, на протяжении 2-3 ч. В среднем длительность рвоты составила 139 мин, а число рвотных актов за период наблюдения - 16. Studies have shown that the administration of cyclophosphamide to dogs in a total dose of 250 mg / kg (100 mg / kg intravenously and 150 mg / kg subcutaneously) led to the development of vomiting with a relatively short latent period of 72 minutes. The emetic reaction reached its maximum (100% of dogs with vomiting) by the middle of the second hour of observation and lasted, as a rule, for 2-3 hours. On average, the duration of vomiting was 139 minutes, and the number of vomiting acts during the observation period was 16.
Введение подопытным животным за 1 ч до использования циклофосфана ондансетрона гидрохлорида дигидрата внутрь в дозе 1,25 мг/кг не сопровождалось уменьшением числа собак с рвотой, но существенно (р<0,05) уменьшило интенсивность эметической реакции. При этом достоверно удлинялся латентный период рвоты, укорачивалась ее продолжительность и уменьшалось среднее число рвотных актов (табл. 2). Administration to
Бензамид, при использовании внутрь в дозе 5 мг/кг за 1 ч до циклофосфана, как и при радиационной рвоте, не обладал существенной антиэметичесиой активностью. При его введении в этой дозе наблюдалась лишь тенденция к удлинению латентного периода рвоты и уменьшению ее продолжительности. По сравнению с дозой 5 мг/кг бензамид в дозе 50 мг/кг обладал выраженной противорвотной активностью, равной по эффективности ондансетрону гидрохлориду дигидрату. Установлено, что при дозе бензамида 50 мг/кг существенно (р<0,05) уменьшилась интенсивность эметической реакции относительно ее тяжести у контрольных животных. При этом удлинялся латентный период рвоты, уменьшалась ее продолжительность и среднее число рвотных актов (табл. 2). Benzamide, when used orally at a dose of 5 mg /
Ожидалось, что дальнейшее увеличение дозы бензамида до 150 мг/кг позволит в еще большей степени повысить его специфическую активность. Однако, как показали эксперименты, применение у собак бензамида в увеличенной в 3 раза дозе не привело к существенному повышению антиэметической активности по сравнению с эффектом бензамида в дозе 50 мг/кг (табл. 2). It was expected that a further increase in the dose of benzamide to 150 mg / kg would further increase its specific activity. However, experiments have shown that the use of benzamide in dogs at an increased 3-fold dose did not lead to a significant increase in antiemetic activity compared to the effect of benzamide at a dose of 50 mg / kg (Table 2).
Следовательно, результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что на модели цитостатической рвоты оптимальным является использование у собак бензамида в дозе 50 мг/кг. При этой дозе бензамида проявляется его выраженное противорвотное действие. Уменьшение дозы бензамида до 5 мг/кг приводит к существенному ослаблению его специфической активности. Фактически в этом случае по всем показателям интенсивность рвоты не отличается от таковой у контрольных животных. Увеличение дозы бензамида до 150 мг/кг не сопровождалось существенным усилением противорвотной активности по сравнению с дозой 50 мг/кг. Таким образом, в проведенных на собаках экспериментах на модели цитостатической рвоты, вызванной введением циклофосфана, четко продемонстрировано равенство противорвотного действия бензамида, в диапазоне доз от 50 мг/кг до 150 мг/кг, и ондансетрона гидрохлорида дигидрата в дозе 1,25 мг/кг. При этом лучшие результаты достигались при использовании бензамида в дозе 50 мг/кг. Therefore, the results of the studies allow us to conclude that, in the model of cytostatic vomiting, the use of benzamide at a dose of 50 mg / kg in dogs is optimal. At this dose of benzamide, its pronounced antiemetic effect is manifested. A decrease in the dose of benzamide to 5 mg / kg leads to a significant weakening of its specific activity. In fact, in this case, according to all indicators, the intensity of vomiting does not differ from that in control animals. An increase in the dose of benzamide to 150 mg / kg was not accompanied by a significant increase in antiemetic activity compared with a dose of 50 mg / kg. Thus, in experiments conducted on dogs with a model of cytostatic vomiting induced by cyclophosphamide, the antiemetic effect of benzamide was clearly demonstrated in the dose range from 50 mg / kg to 150 mg / kg and ondansetron hydrochloride dihydrate at a dose of 1.25 mg / kg . Moreover, the best results were achieved with benzamide at a dose of 50 mg / kg.
Острую токсичность бензамида и ондансетрона гидрохлорида дигидрата определяли на беспородных мышах-самцах массой 20-24 г. Для определения острой токсичности бензамид и препарат сравнения ондансетрон гидрохлорида дигидрат вводили внутрь в возрастающих дозировках. Бензамид испытывали в виде свежеприготовленной суспензии на 1%-ном крахмальном геле, ондансетрон гидрохлорида дигидрат - в виде раствора в дистиллированной воде. Введение осуществляли с помощью желудочного зонда в адекватных для данного вида животных объемах, не превышающих 1 мл. The acute toxicity of benzamide and ondansetron hydrochloride dihydrate was determined on outbred male mice weighing 20-24 g. To determine acute toxicity, benzamide and the ondansetron hydrochloride dihydrate comparison drug were administered orally in increasing doses. Benzamide was tested in the form of a freshly prepared suspension on a 1% starch gel, ondansetron hydrochloride dihydrate was tested as a solution in distilled water. The introduction was carried out using a gastric tube in volumes adequate for a given animal species, not exceeding 1 ml.
За животными наблюдали в течение 14 суток после введения, регистрировали прирост массы, общее состояние и поведение, клиническую картину отравления, количество павших, производили вскрытие и определение весовых коэффициентов органов. The animals were monitored for 14 days after administration, weight gain, general condition and behavior, the clinical picture of poisoning, the number of dead were recorded, an autopsy was performed and the weights of organs were determined.
СД50 определяли по методу наименьших квадратов, параметры токсичности вычисляли по методу Литчфилда и Уилкоксона.SD 50 was determined by the least squares method, toxicity parameters were calculated by the method of Litchfield and Wilcoxon.
Исследования выполнены в соответствии с "Методическими рекомендациями по изучению общетоксического действия фармакологических средств", одобренных Фармакологическим комитетом МЗ России и утвержденных Управлением Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России (1997 г). The studies were carried out in accordance with the “Methodological recommendations for the study of the general toxic effects of pharmacological agents”, approved by the Pharmacological Committee of the Ministry of Health of Russia and approved by the Office of the State Control of Medicines and Medical Equipment of the Ministry of Health of Russia (1997).
Суммированные данные токсикологических исследований представлены в таблице 3. The summarized data of toxicological studies are presented in table 3.
Из таблицы 3 видно, что введение бензамида даже в дозе 800 мг/кг не вызывало гибели мышей. Минимальная летальная доза, установленная экспериментально, составила 1000 мг/кг. Расчетные показатели токсичности бензамида составили:
СД50=2229 (2675-1857) мг/кг;
СД16=1592 (1910-1326) мг/кг;
СД84=2866 (3492-2388) мг/кг.From table 3 it is seen that the introduction of benzamide even at a dose of 800 mg / kg did not cause the death of mice. The minimum lethal dose established experimentally was 1000 mg / kg. Estimated benzamide toxicity indicators were:
SD 50 = 2229 (2675-1857) mg / kg;
SD 16 = 1592 (1910-1326) mg / kg;
SD 84 = 2866 (3492-2388) mg / kg.
Картина интоксикации бензамидом проявлялась атаксией, мышечной гипотонией, кровенаполнением хвостовых вен, учащением дыхания, нарастающей вялостью, затем гипореактивностью, переходящей в наркотический сон, аналгезией. В терминальной стадии - боковое положение, гипотермия и кома. Гибель наступала в ближайшие 3-72 ч после введения. The picture of benzamide intoxication was manifested by ataxia, muscle hypotension, blood filling of the tail veins, increased breathing, increasing lethargy, then hyporeactivity, turning into a narcotic dream, analgesia. In the terminal stage - lateral position, hypothermia and coma. Death occurred in the next 3-72 hours after administration.
У выживших животных состояние нормализовалось, в зависимости от дозы, в течение 2-5 ч после введения. In surviving animals, the condition returned to normal, depending on the dose, within 2-5 hours after administration.
В процессе дальнейшего 2-недельного наблюдения за этими животными не было отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии. Они активно поедали корм и наращивание массы происходило аналогично животным контрольной группы. Весовые коэффициенты органов мышей, умерщвленных на 15-е сутки после введения бензамида, не отличались от показателей контрольной группы. During the further 2-week observation of these animals, no deviations were noted in their behavior and condition. They actively ate feed and the mass increase occurred similarly to the animals of the control group. The weights of the organs of mice euthanized on the 15th day after the introduction of benzamide did not differ from the indices of the control group.
Изучение препарата сравнения ондансетрона гидрохлорида дигидрата показало, что он значительно токсичнее, чем бензамид (табл. 3). Первые острые летальные эффекты наблюдались при его введении уже в дозе 15 мг/кг. Параметры токсичности составили:
СД50=25,3 (29,3-21,8) мг/кг;
СД16=12,7 (14,7-10,9) мг/кг;
СД84=38,0 (44,1-32,7) мг/кг.A study of the ondansetron hydrochloride dihydrate comparison drug showed that it is significantly more toxic than benzamide (Table 3). The first acute lethal effects were observed with its introduction already at a dose of 15 mg / kg. The toxicity parameters were:
SD 50 = 25.3 (29.3-21.8) mg / kg;
SD 16 = 12.7 (14.7-10.9) mg / kg;
SD 84 = 38.0 (44.1-32.7) mg / kg.
Клиническая картина отравления ондансетрона гидрохлорида дигидратом характеризовалась кратковременным возбуждением, затем вялостью, малоподвижностью, одышкой, во время которой животные стремились занять вертикальное положение. Спустя некоторое время наблюдались скачкообразные движения, экзофтальм, мышечные подергивания, тонические судороги, диспноэ, боковое положение и гибель спустя 15-40 мин или 1 сут после введения ондансетрона гидрохлорида дигидрата. The clinical picture of the poisoning of ondansetron hydrochloride with dihydrate was characterized by short-term excitement, then lethargy, inactivity, shortness of breath, during which the animals sought to occupy a vertical position. After some time, abrupt movements, exophthalmos, muscle twitching, tonic cramps, dyspnea, lateral position and death were observed 15–40 min or 1 day after the administration of ondansetron dihydrate hydrochloride.
Поведение и состояние мышей, оставшихся в живых, нормализовалось через 1,5-2 ч и не отличалось от поведения контрольных животных на протяжении 14 сут. Отсроченной гибели не наблюдалось. The behavior and condition of the surviving mice returned to normal after 1.5-2 hours and did not differ from the behavior of control animals for 14 days. No delayed death was observed.
Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на мышах бензамид оказался менее токсичен, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат. Therefore, the results obtained indicate that in experiments on mice, benzamide was less toxic than ondansetron hydrochloride dihydrate.
Таким образом, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата и вещества бензамид четко показало преимущество последнего по менее выраженной токсичности при равном антиэметическом действии. Thus, a comparative study of ondansetron hydrochloride dihydrate and benzamide clearly showed the advantage of the latter in less pronounced toxicity with equal antiemetic effect.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002107681/14A RU2205009C1 (en) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Antiemetic agent benzamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002107681/14A RU2205009C1 (en) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Antiemetic agent benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2205009C1 true RU2205009C1 (en) | 2003-05-27 |
| RU2002107681A RU2002107681A (en) | 2003-11-20 |
Family
ID=20255479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107681/14A RU2205009C1 (en) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Antiemetic agent benzamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2205009C1 (en) |
-
2002
- 2002-03-27 RU RU2002107681/14A patent/RU2205009C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Реферат из АБД Medline: Keller VE Management of nausea and vomiting in children J-Pediatr-Nurs 1995 Oct; 10(5): 280-6. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9901568B2 (en) | Pharmaceutical compositions of 5-hydroxytryptophan and serotonin-enhancing compound | |
| US8569271B2 (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| JP7071287B2 (en) | Use of carbamate compounds to prevent or treat fibromyalgia or the functional syndrome associated with fibromyalgia | |
| CN106456637B (en) | Pharmaceutical use of (S) -pirlindole and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US20080161307A1 (en) | Organic Compounds | |
| KR102635938B1 (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating bipolar disorder | |
| US3557292A (en) | Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine | |
| US8088799B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
| EA004266B1 (en) | Synergetic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| RU2205009C1 (en) | Antiemetic agent benzamide | |
| JPH02502545A (en) | Dextromethorphan synergistic agent for anti-convulsant compositions and methods | |
| AU2010295307B2 (en) | Phentermine liquid dosage form | |
| KR20210062029A (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| US3954986A (en) | Pharmaceutical composition having synergistic analgesic activity | |
| RU2228752C1 (en) | Pharmaceutical composition containing ondansetron and benzamide | |
| JP6878021B2 (en) | Pharmaceutical composition containing triptan and ascorbic acid | |
| RU2185825C1 (en) | Pharmaceutical composition containing ondansetron and methacine | |
| ES2952013T3 (en) | Combination of ibuprofen and tramadol for pain relief | |
| AU2008257319B2 (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas | |
| RU2236848C1 (en) | Agent diminishing toxicity of anti-tumor preparations | |
| ES2289494T3 (en) | USE OF PIRIDIN-2-IL-METHYLAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMS OF CHRONIC PAIN OF NEUROPATHIC OR PSYCHOGENOUS ORIGIN. | |
| US4027024A (en) | Pharmaceutical composition having synergistic analgesic activity | |
| US9284281B2 (en) | Indication of naphtho[2,3-F]quinoxaline-7,12-dione compound in alleviating pain | |
| WO2023245055A1 (en) | Thyroid beta-agonist dosing regimens for the treatment of x-ald |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130328 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150327 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160328 |