RU2203267C1 - CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING - Google Patents

CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING Download PDF

Info

Publication number
RU2203267C1
RU2203267C1 RU2001127303A RU2001127303A RU2203267C1 RU 2203267 C1 RU2203267 C1 RU 2203267C1 RU 2001127303 A RU2001127303 A RU 2001127303A RU 2001127303 A RU2001127303 A RU 2001127303A RU 2203267 C1 RU2203267 C1 RU 2203267C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ester hydrochloride
modification
dimethylaminoethyl ester
butylaminobenzoic acid
crystalline
Prior art date
Application number
RU2001127303A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Е.Н. Ананьев
В.П. Великанов
В.П. Шабатин
П.П. Якуцени
Original Assignee
Ананьев Евгений Николаевич
Великанов Виктор Павлович
Шабатин Владимир Петрович
Якуцени Павел Павлович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ананьев Евгений Николаевич, Великанов Виктор Павлович, Шабатин Владимир Петрович, Якуцени Павел Павлович filed Critical Ананьев Евгений Николаевич
Priority to RU2001127303A priority Critical patent/RU2203267C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2203267C1 publication Critical patent/RU2203267C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to novel crystalline γ--modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride as topical anesthetic agent and method for its preparing. Method of synthesis involves heating to boiling point solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylamino- ethyl ester hydrochloride in water, organic solvent or in their mixture followed by its dispersing into cooling agent and sublimating drying. The novel crystalline γ--modification of p-butylaminobenzoic acid 2- dimethylaminoethyl ester hydrochloride represents white crystalline powder, easily soluble in water and 95-96% ethanol and moderately soluble in chloroform, its melting point is 149.5 γ- 0.4 C. EFFECT: improved preparing method. 2 cl, 5 tbl, 3 dwg

Description

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, названной нами γ-модификацией, и способа ее получения, и может быть использовано в фармацевтической промышленности и медицине в качестве местноанестезирующего средства в офтальмологии, микрохирургии, стоматологии и др. The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of the hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid, called the γ-modification, and the method for its preparation, and can be used in the pharmaceutical industry and medicine as a local anesthetic in ophthalmology, microsurgery, dentistry and etc.

Известны 10 модификаций гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты: 6 кристаллических безводных модификаций, одна рентгеноаморфная и 3 кристаллогидратные формы, характеризующиеся методом рентгенофазового анализа (РФА) определенным набором дифракционных максимумов (d,

Figure 00000002
) и их интенсивностью (Iотн), а также определенными значениями температур плавления (135-150oС). Эти модификации получают одну из другой, варьируя условия: изотермических выдержек, охлаждения и нагрева, а также кристаллизации из воды или насыщения безводных модификаций парами воды (Giron D., Draghi M., Goldbronn С., Pfeffer S., Piechon P. J. Thermal Anal. 1997, v.49, p.913-927).There are 10 known modifications of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride: 6 crystalline anhydrous modifications, one X-ray amorphous and 3 crystalline hydrate forms characterized by X-ray diffraction analysis (XRD) with a specific set of diffraction maxima (d,
Figure 00000002
) and their intensity (I Rel ), as well as certain values of melting points (135-150 o C). These modifications get one from the other, varying the conditions: isothermal aging, cooling and heating, as well as crystallization from water or saturating anhydrous modifications with water vapor (Giron D., Draghi M., Goldbronn C., Pfeffer S., Piechon PJ Thermal Anal. 1997, v. 49, p. 913-927).

Известные модификации представляют собой белые порошки без запаха, слегка горького вкуса, которые вызывают временную анестезию языка. Они легко растворимы в воде, растворимы в спирте, умеренно растворимы в хлороформе и практически не растворимы в эфире (Международная фармакопея. 3е изд., ВОЗ, Женева, 1990, т.3, с.356).Known modifications are odorless white powders, a slightly bitter taste, which cause temporary anesthesia of the tongue. They are easily soluble in water, soluble in alcohol, sparingly soluble in chloroform, and practically insoluble in ether (International Pharmacopoeia. 3rd ed., WHO, Geneva, 1990, v.3, p.356).

Известные модификации, проявляя сильное местноанестезирующее действие, обладают высокой токсичностью (в 2 раза токсичней кокаина и в 10 раз - новокаина) и значительными побочными воздействиями: в офтальмалогии - повреждение эпителия роговицы, появление эрозий и значительное расширение конъюнктивы (Машковский М. Д. Лекарственные средства, 12е изд., т.1, M.: Медицина, 1993, С.380-381).Known modifications, showing a strong local anesthetic effect, have high toxicity (2 times more toxic than cocaine and 10 times more than novocaine) and significant side effects: in ophthalmology - damage to the corneal epithelium, the appearance of erosion and a significant expansion of the conjunctiva (Mashkovsky M. D. Medicines , 12 ed., Volume 1, M .: Medicine, 1993, S.380-381).

Известна кристаллическая β-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (леокаин), характеризующаяся методом РФА определенным набором дифракционных максимумов (d,

Figure 00000003
) и их интенсивностью (Iотн, %), а также температурой плавления (148,6±0,3)oС. Способ получения этой модификации заключается в том, что раствор гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) в воде или органическом растворителе, или в их смеси охлаждают в хладагенте со скоростью не ниже 8oС/мин до полной кристаллизации раствора с последующей сублимационной сушкой при давлении в камере 10-2 мм рт.ст. (Торр) до остаточной влажности 3% (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4).Known crystalline β-modification of the hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid (leocaine), characterized by the XRD method with a certain set of diffraction maxima (d,
Figure 00000003
) and their intensity (I rel ,%), as well as the melting point (148.6 ± 0.3) o C. The method of obtaining this modification is that a solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride (dicaine) in water or an organic solvent, or a mixture thereof, is cooled in a refrigerant at a rate of at least 8 ° C./min until the solution crystallizes completely, followed by freeze-drying at a chamber pressure of 10 -2 mm Hg. (Torr) to a residual moisture content of 3% (RF patent 2028289, С 07 С 219/34 dated 09.02.95, Bull. 4).

Эта модификация представляет собой белый, очень легкий, порошок, легко растворимый в воде и этиловом спирте (95%), растворимый в хлороформе. Она обладает местноанестезирующим действием (табл.1). This modification is a white, very light, powder, readily soluble in water and ethyl alcohol (95%), soluble in chloroform. It has a local anesthetic effect (Table 1).

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и способ ее получения. From the patent and scientific literature is not known crystalline γ-modification of the hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid and the method for its preparation.

Нами обнаружена новая кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и предложен способ ее получения. We discovered a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride and a method for its preparation was proposed.

Новая кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты представляет собой кристаллический порошок белого цвета, легко растворимый в воде и этиловом спирте (95-96%), умеренно растворимый в хлороформе. The new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride is a white crystalline powder, readily soluble in water and ethyl alcohol (95-96%), sparingly soluble in chloroform.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 13С-1Н) и газовой хроматомасспектрометрии была установлена идентичность химических формул исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и новой кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance. Initially, using the methods of nuclear magnetic resonance ( 13 C- 1 H NMR) and gas chromatography, the chemical formulas of the initial hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid and the new crystalline γ-modification of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid hydrochloride were established.

Определение химических сдвигов полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены в табл.2. Сравнение результатов, представленных в табл.2, с данными, приведенными в литературных источниках (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4), показывает, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.The chemical shifts of the obtained substance were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are given in table.2. A comparison of the results presented in Table 2 with the data given in the literature (RF patent 2028289, С 07 С 219/34 dated 09.02.95, Bull. 4), shows that the obtained substance is 2-dimethylaminoethyl ether hydrochloride p-butylaminobenzoic acid.

Хроматомасспектрометрические исследования исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и новой кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты проводили на установке: "Hewlet Packard" (HP) 5890 series II; с масс-селективным детектором HP Mass Selective Detector 5972, на колонке HP-5SM (Crosslinked 5% РН ME siloxane), длиной 30 м, диаметром 0,25 мм, с использованием гелия в качестве газа - носителя, скорость потока 1 см3/мин. Испытуемые вещества вводили в виде 0,1 мас.% раствора в 95% этаноле. Стандартные условия проведения эксперимента составляли: температура инжектора - 200oС; температура детектора - 280oС; начальная температура колонки после введения пробы - 80oС (3 мин) с последующим разогревом со скоростью 15oС/мин до 250oC (2 мин).Chromato-spectrometric studies of the starting hydrochloride of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride and the new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride were carried out on a Hewlet Packard (HP) 5890 series II; with a mass selective detector HP Mass Selective Detector 5972, on an HP-5SM column (Crosslinked 5% PH ME siloxane), 30 m long, 0.25 mm in diameter, using helium as a carrier gas, flow rate 1 cm 3 / min The test substances were administered as a 0.1 wt.% Solution in 95% ethanol. The standard conditions of the experiment were: injector temperature - 200 o C; detector temperature - 280 o C; the initial temperature of the column after the introduction of the sample is 80 o C (3 min), followed by heating at a speed of 15 o C / min to 250 o C (2 min).

Полученные хроматограммы и масс-спектрограммы исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) и синтезированной нами γ-модификации приведены на фиг.1 и 2, соответственно. На фиг.1 а приведена хроматограмма исходного образца дикаина (тетракаина), которая содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 15,306 мин. На хроматограмме γ-модификации дикаина (фиг.2а) также наблюдали один интенсивный пик с временем удерживания 15,306 мин. Масс-спектрограммы исходного и синтезированного образцов (фиг.1б и 2б) также совпадают и являются идентичными в пределах ошибки эксперимента. На фиг.3 представлены: масс-спектрограмма тетракаина гидрохлорида, включенного в международный банк данных NBS 75K, и химическая формула, соответствующая этому спектру. Сопоставление полученных экспериментальных результатов (фиг.1 и 2) со значениями из международного банка данных (фиг.3) свидетельствуют о том, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметил-аминоэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. The obtained chromatograms and mass spectrograms of the starting hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid (dicain) and the γ-modification synthesized by us are shown in Figs. 1 and 2, respectively. Figure 1a shows the chromatogram of the initial sample of dicain (tetracaine), which contains one peak of the main component with a characteristic retention time of 15.306 minutes. On the chromatogram of γ-modification of dicain (Fig. 2a), one intense peak was also observed with a retention time of 15.306 min. Mass spectrograms of the initial and synthesized samples (figb and 2b) also coincide and are identical within the experimental error. Figure 3 presents: mass spectrogram of tetracaine hydrochloride, included in the international database NBS 75K, and the chemical formula corresponding to this spectrum. Comparison of the obtained experimental results (Figs. 1 and 2) with the values from the international data bank (Fig. 3) indicate that the obtained substance is p-butylaminobenzoic acid 2-dimethyl-aminoethyl ester hydrochloride.

Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии и хроматомасспектрометрии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Thus, the experimental results obtained by NMR spectroscopy and chromatography-mass spectrometry clearly indicate that the substance obtained is p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметил-аминоэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, были проведены рентгенофазовый анализ и дифференциальная сканирующая калориметрия. To confirm that the obtained substance is a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, X-ray phase analysis and differential scanning calorimetry were performed.

По данным рентгенофазового анализа, проведенного на установке "Дрон-3М" на Сu Kα - излучении при скорости вращения гониометра 2 град/мин, полученное вещество является новой кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, которая характеризуется отличным от других модификаций набором дифракционных максимумов (d,

Figure 00000004
) и их интенсивностью (Iотн, %) (табл.3).According to x-ray phase analysis carried out on a Dron-3M installation using Cu K α radiation at a goniometer rotation speed of 2 deg / min, the obtained substance is a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, which is different from other modifications by a set of diffraction maxima (d,
Figure 00000004
) and their intensity (I rel ,%) (Table 3).

Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные на приборе "Perkm Elmer" DSC - 7 в токе азота со скоростью нагрева 2 град/мин с использованием в качестве держателей образцов алюминиевых микро-контейнеров, показали, что процесс плавления полученной кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты характеризуется одним эндотермическим эффектом при температуре (149,5±0,4)oС.The results of differential scanning calorimetry (DSC), obtained on a Perkm Elmer DSC-7 device in a nitrogen stream with a heating rate of 2 deg / min using aluminum micro-containers as sample holders, showed that the melting process of the obtained crystalline γ-modification of hydrochloride P-Butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester is characterized by one endothermic effect at a temperature of (149.5 ± 0.4) o C.

Таким образом, экспериментальные результаты РФА и ДСК однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, которая характеризуется отличным от других набором дифракционных максимумов и их интенсивностью, а также индивидуальной, отличной от других модификаций температурой плавления Тпл=(149,5±0,4)oС.Thus, the experimental results of XRD and DSC clearly indicate that the obtained substance is a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, which is characterized by a different set of diffraction maxima and their intensity, as well as an individual, different from other modifications melting point T PL = (149.5 ± 0.4) o C.

Способ получения кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты заключается в том, что раствор исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) в воде, в органическом растворителе или в их смеси нагревают до кипения, диспергируют его в хладагент и подвергают сублимационной сушке. A method of obtaining crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride is that a solution of the starting p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride (dicaine) in water, in an organic solvent or a mixture thereof is heated to boiling, dispersed in the refrigerant and freeze-dried.

В качестве растворителя исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты можно использовать воду или любой органический растворитель, или их смесь, в котором дикаин растворим. Наиболее целесообразно применять в качестве растворителя воду или этанол, или их смеси, в которых гидрохлорид 2-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты хорошо растворим. Повышение же концентрации исходного раствора позволяет увеличить производительность процесса получения новой кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. As a solvent of the starting hydrochloride of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester, water or any organic solvent, or a mixture thereof, in which dicain is soluble, can be used. It is most advisable to use water or ethanol as a solvent, or mixtures thereof, in which p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride is readily soluble. An increase in the concentration of the initial solution allows one to increase the productivity of the process for obtaining a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Понижение температуры исходного раствора ниже температуры его кипения приводит к получению кристаллической β-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Lowering the temperature of the initial solution below its boiling point results in crystalline β-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Диспергирование раствора дикаина при температуре кипения можно проводить любым из известных способов с помощью различного типа распылительных устройств: пневматических и механических форсунок, установок для получения моно- или полидисперсных капель и т.д. Отсутствие стадии диспергирования исходного раствора перед замораживанием приводит к получению известной β-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Dispersing a solution of dicain at a boiling point can be carried out by any of the known methods using various types of spraying devices: pneumatic and mechanical nozzles, plants for producing mono- or polydisperse drops, etc. The absence of the step of dispersing the initial solution before freezing results in the known β-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Замораживание диспергированного раствора, как правило, проводят в жидком хладагенте, в качестве которого обычно (по экономическим соображениям и доступности) используют жидкий азот (Ткип=-196oС), однако возможно применение и других хладагентов, например, охлажденного до -70...-94oС гексана.Freezing a dispersed solution, as a rule, is carried out in a liquid refrigerant, which is usually used (for economic reasons and availability) liquid nitrogen (T boiling = -196 o C), but you can use other refrigerants, for example, cooled to -70. ..- 94 o With hexane.

Диспергированные и замороженные растворы исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в виде гранул подвергают сублимационной сушке в стандартных условиях при пониженных температуре и давлении. Dispersed and frozen solutions of the starting hydrochloride of 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid in the form of granules are subjected to freeze-drying under standard conditions under reduced temperature and pressure.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. 750 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и диспергируют его через многодырочную фильеру с диаметром отверстий 90 мкм при избыточном давлении 1,2 атм и частоте вибрации фильеры 5,8 кГц в охлажденный до - 80oС гексан. Гранулы замороженного раствора диаметром ~180 мкм отделяют от охлажденного гексана на холоде фильтрованием на воронке Бюхнера, помещают их на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50...-60oС; на продукте -70...+50oС и остаточном давлении в камере 6•10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта составил 29,16 г (97,2 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, представленными в табл.3. Результаты ДСК показывают, что температура плавления полученного вещества - Тпл= (149,5±0,4)oС совпадает с температурой плавления кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.Example 1. 750 ml of a 4 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in water is heated to boiling and dispersed through a multi-hole die with a hole diameter of 90 μm at an excess pressure of 1.2 atm and a vibration frequency of the die of 5.8 kHz in chilled to - 80 o With hexane. The granules of the frozen solution with a diameter of ~ 180 μm are separated from the cooled hexane in the cold by filtration on a Buchner funnel, placed on stainless steel trays and freeze-dried at temperatures: -50 ...- 60 o С; on the product -70 ... + 50 o С and a residual pressure in the chamber of 6 • 10 -2 Torr for 24 hours. The product yield was 29.16 g (97.2 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of diffraction maxima and their intensities that coincide with the corresponding values for the crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, shown in Table 3. DSC results show that the melting point of the obtained substance, T mp = (149.5 ± 0.4) o С, coincides with the melting point of crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride. These results indicate that the obtained substance is a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 2. 300 г 52 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и диспергируют его через механическую форсунку при избыточном давлении 5,8 атм в жидкий азот (Ткип= -196oС). Гранулы замороженного раствора диаметром ~10...50 мкм помещают на предварительно охлажденные поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50...-60oС; на продукте -196...+30oС и остаточном давлении в камере 6•10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 142,58 г (91,4 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, представленными в табл.3. Результаты ДСК показывают, что температура плавления полученного вещества - Тпл=(149,5±0,4)oС совпадает с температурой плавления кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.Example 2. 300 g of a 52 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in water are heated to boiling and dispersed through a mechanical nozzle at an excess pressure of 5.8 atm into liquid nitrogen (T boiling = -196 ° C). Granules of a frozen solution with a diameter of ~ 10 ... 50 μm are placed on pre-chilled stainless steel trays and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -50 ...- 60 o С; on the product -196 ... + 30 o C and a residual pressure in the chamber of 6 • 10 -2 Torr for 22 hours. The product yield was 142.58 g (91.4 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of diffraction maxima and their intensities that match the corresponding values of the crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, shown in Table 3. DSC results show that the melting point of the obtained substance, T mp = (149.5 ± 0.4) o С, coincides with the melting point of crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride. These results indicate that the obtained substance is a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 3. 250 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до +95oС и диспергируют его через многодырочную фильеру с диаметром отверстий 90 мкм при избыточном давлении 1,2 атм и частоте вибрации фильеры 5,8 кГц в охлажденный до -80oС гексан. Гранулы замороженного раствора диаметром ~180 мкм отделяют от охлажденного гексана на холоде фильтрованием на воронке Бюхнера, помещают их на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке, аналогично, приведенному в примере 1. Выход продукта составил 9,42 г (94,2 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, представленными в табл.4. Сравнение результатов табл.4 и данных, приведенных в литературных источниках (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4), показывает, что полученное вещество является β-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Эти данные подтверждаются результатами ДСК. Температура плавления полученного вещества (148,6±0,3)oС такая же, как и у известной β-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.Example 3. 250 ml of a 4 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in water is heated to +95 ° C and dispersed through a multi-hole die with a hole diameter of 90 μm at an excess pressure of 1.2 atm and a die vibration frequency of 5 , 8 kHz in hexane cooled to -80 ° C. Granules of a frozen solution with a diameter of ~ 180 μm are separated from cooled hexane in the cold by filtration on a Buchner funnel, placed on stainless steel trays and freeze-dried, similarly to that described in Example 1. The product yield was 9.42 g (94.2 wt. %). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of diffraction maxima and their intensities, presented in Table 4. A comparison of the results of Table 4 and the data given in the literature (RF patent 2028289, С 07 С 219/34 dated 09.02.95, Bull. 4) shows that the obtained substance is a β-modification of 2-dimethylaminoethyl ether hydrochloride p -butylaminobenzoic acid. These data are confirmed by the results of DSC. The melting point of the obtained substance (148.6 ± 0.3) o C is the same as that of the known β-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 4. 250 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и охлаждают его жидким азотом до полной кристаллизации со скоростью 8 град/мин. Полученную замороженную массу помещают на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке, аналогично, приведенному в примере 1. Выход продукта составил 9,82 г (98,2 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, аналогичными представленным в табл.4. Результаты ДСК показали, что температура плавления полученного вещества Тпл=(148,6±0,3)oC. Эти данные свидетельствуют о том, что полученное вещество является β-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.Example 4. 250 ml of a 4 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in water is heated to boiling and cooled with liquid nitrogen until it crystallizes at a rate of 8 deg / min. The resulting frozen mass was placed on stainless steel trays and subjected to freeze-drying, similarly to that described in example 1. The product yield was 9.82 g (98.2 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of diffraction maxima and their intensities similar to those presented in Table 4. DSC results showed that the melting point of the obtained substance was T mp = (148.6 ± 0.3) o C. These data indicate that the obtained substance is a β-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 5. 250 мл 3 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в метаноле нагревают до кипения и диспергируют механической форсункой при избыточном давлении 0,5 атм в жидкий азот. Полученные гранулы диаметром ~5...100 мкм помещают на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -196oС; на продукте -196. ..+50oС и остаточном давлении в камере 8•10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта составил 7,32 г (97,6 мас.%). По данным РФА полученное вещество является кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Температура плавления полученного вещества - Тпл=(149,5±0,4)oС совпадает с температурой плавления кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.Example 5. 250 ml of a 3 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in methanol is heated to boiling and dispersed with a mechanical nozzle at a pressure of 0.5 atm into liquid nitrogen. The obtained granules with a diameter of ~ 5 ... 100 μm are placed on stainless steel trays and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -196 o C; on the product is -196. .. + 50 o C and a residual pressure in the chamber of 8 • 10 -2 Torr for 26 hours. The product yield was 7.32 g (97.6 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is a crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride. The melting point of the obtained substance - T PL = (149.5 ± 0.4) o С coincides with the melting point of crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 6. 500 мл 2 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в ацетоне нагревают до кипения, диспергируют, замораживают и подвергают сублимационной сушке по примеру 5. Выход продукта составил 9,25 г (92,5 мас.%). По результатам РФА и ДСК полученное вещество является кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Example 6. 500 ml of a 2 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in acetone is heated to boiling, dispersed, frozen and freeze-dried in accordance with Example 5. The product yield was 9.25 g (92.5 wt.% ) According to the results of XRD and DSC, the obtained substance is a crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Пример 7. 500 мл 8 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в водно-этанольной смеси (50 об.%) нагревают до кипения, диспергируют, замораживают и подвергают сублимационной сушке по примеру 5. Выход продукта составил 38,36 г (95,9 мас.%). По результатам РФА и ДСК полученное вещество является кристаллической γ-модификацией гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. Example 7. 500 ml of an 8 wt.% Solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in a water-ethanol mixture (50 vol.%) Is heated to boiling, dispersed, frozen and freeze-dried in accordance with Example 5. The product yield was 38, 36 g (95.9 wt.%). According to the results of XRD and DSC, the obtained substance is a crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride.

Определение времени наступления и продолжительности анестезирующего действия растворов γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в физиологическом растворе (0,9 мас.% NaCl в H2O) проводили на ненаркотизированных кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. За сутки до опытов животным подрезали ресницы. В день опыта кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Порог чувствительности роговицы глаза к тактильному воздействию определяли с помощью нейлоновой нити, кончик которой оплавляли в пламени горелки в виде шарика диаметром ~0,5 мм. 0,1 мл раствора препарата закапывали в конъюнктивальный мешок глаза кролика и сразу же определяли начало полной анестезии по отсутствию смыкания век при прикосновении кончика нити к роговице глаза кролика (время наступления анестезии). Затем повторяли определение наличия анестезии через определенные промежутки времени до выхода животного из анестезии. Выход из анестезии устанавливали по смыканию век при прикосновении кончика нити к роговице глаза, фиксируя время выхода из анестезии, которое принимали за длительность анестезии. Параллельно проводили экперименты не менее чем на 5 кроликах. Полученные данные приведены в табл.5.The time of onset and duration of the anesthetic effect of the solutions of γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in physiological saline (0.9 wt.% NaCl in H 2 O) was determined on non-anesthetized male rabbits weighing 2.0-2.5 kg The day before the experiments, the animals were cut eyelashes. On the day of the experiment, rabbits were placed in a special box with a hole fixing their heads. The sensitivity threshold of the cornea of the eye to tactile action was determined using a nylon thread, the tip of which was melted in the flame of the burner in the form of a ball with a diameter of ~ 0.5 mm. 0.1 ml of the drug solution was instilled into the conjunctival sac of the rabbit’s eye and the onset of complete anesthesia was immediately determined by the absence of closure of the eyelids when the thread tip touched the rabbit’s cornea (time of anesthesia). Then, the determination of the presence of anesthesia was repeated at regular intervals until the animal exited anesthesia. The exit from anesthesia was established by closing the eyelids when the tip of the thread touched the cornea of the eye, fixing the exit time from anesthesia, which was taken as the duration of anesthesia. In parallel, experiments were performed on at least 5 rabbits. The data obtained are given in table.5.

Из данных табл. 5 видно, что по сравнению с известными модификациями гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, γ-модификация обладает повышенной местноанестезирующей активностью. From the data table. Figure 5 shows that, in comparison with the known modifications of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, the γ-modification has an increased local anesthetic activity.

Данные визуальных наблюдений с помощью лупы с 10х увеличением показали, что при использовании растворов γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты никаких изменений поверхности исследуемого глаза не наблюдалось. Исследуемый глаз от контрольного ничем не отличался.Visual observations using a magnifier with a 10 x magnification showed that when using solutions of the γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, no changes in the surface of the eye were observed. The examined eye from the control was no different.

Таким образом, нами обнаружена новая кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, обладающая повышенной местноанестезирующей активностью по сравнению с известными модификациями и предложен способ ее получения. Thus, we have discovered a new crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, which has increased local anesthetic activity compared to the known modifications, and a method for its preparation is proposed.

Claims (2)

1. Кристаллическая γ-модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства. 1. Crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride as a local anesthetic. 2. Способ получения кристаллической γ-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты заключается в том, что раствор гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде, в органическом растворителе или в их смеси нагревают до кипения, диспергируют его в хладагент и подвергают сублимационной сушке. 2. A method of obtaining crystalline γ-modification of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride is that a solution of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride in water, in an organic solvent or a mixture thereof is heated to boiling, dispersed into a refrigerant and freeze-dried.
RU2001127303A 2001-10-10 2001-10-10 CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING RU2203267C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001127303A RU2203267C1 (en) 2001-10-10 2001-10-10 CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001127303A RU2203267C1 (en) 2001-10-10 2001-10-10 CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2203267C1 true RU2203267C1 (en) 2003-04-27

Family

ID=20253630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001127303A RU2203267C1 (en) 2001-10-10 2001-10-10 CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2203267C1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102712584B (en) 7-[3,5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-enyl)- cyclopentyl]-n-ethyl-hept-5-enamide (bimatoprost) in crystalline form ii, methods for preparation, and methods for use thereof
JP2011162568A (en) Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
JPS60208982A (en) Hinstigmine derivative with acetylcholine esterase inhibition characteristics and manufacture
JP6896651B2 (en) Crystalline compound
CN108727347A (en) A kind of crystal form and preparation method thereof of Opioid Receptors (MOR) agonist
CN112135832A (en) Crystalline forms of a compound and methods of making crystalline forms of a compound
AU2016305695B2 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3-(6-(1-(2, 2-DIFLUOROBENZO [d] [1, 3] DIOXOLE-5-YL) CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-3-METHYLPYRIDINE-2-YL) BENZOIC ACID AND PROCESS OF PREPARATION THEREOF
RU2203267C1 (en) CRYSTALLINE γ--MODIFICATION OF PARA-BUTYLAMINO- BENZOIC ACID 2-DIMETHYLAMINOETHYL ESTER HYDROCHLORIDE AS TOPICAL ANESTHETIC AND METHOD FOR ITS PREPARING
CN105566314B (en) A kind of Tizanidine compound
CA2959295C (en) A salt of cephalosporin derivative, its crystalline solid and a method of manufacturing thereof
CN101910118B (en) Polymorphic forms of oseltamivir phosphate
JP2022101588A (en) Morphic forms of marizomib and uses thereof
Samineni et al. Effect of Coformers on Novel Co-Crystals of Gabapentin: An In Vivo Approach
Dhokchawle et al. Synthesis, spectral studies, hydrolysis kinetics and pharmacodynamic profile of mefenamic acid prodrugs
US20220251091A1 (en) Amorphous umbralisib monotosylate
CA2091686C (en) Crystalline modification of 2-dimethylaminoethyl-n-butylaminobenzoate hydrochloride, method for production thereof and pharmaceutical preparation for anesthesia of eyes, based thereon
BRPI0711508A2 (en) crystalline forms a, b, c, ex, process for preparing crystalline forms a, b, c, ex pharmaceutical formulation, use of forms a, b, c, ex, and process for preparing the amorphous form of (r) hydrochloride -5- (2-aminoethyl) -1- (6,8-difluorochroman-3-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
EP3898569A1 (en) Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof
US5453532A (en) Crystalline modification of 2-dimethylaminoethyl-n-butylaminobenzoate hydrochloride, method for production thereof and pharmaceutical preparation for anaesthesia of eyes, based thereon
KR20200127999A (en) Salt formation of organic compounds
RU2028289C1 (en) Crystalline modification of hydrochloride of 2 dimethylaminoethyl ether of n-butylaminobenzoic acid and method for its production
US10273206B2 (en) Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof
KR20240151266A (en) Salt forms of organic compound
BR112020019037B1 (en) COMPOSITION COMPRISING A CRYSTALLINE FORM OF A COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING A CRYSTALLINE FORM OF A COMPOUND, AND USE OF THE COMPOSITION
EA045751B1 (en) CRYSTAL FORMS AND METHODS FOR OBTAINING CRYSTAL FORMS OF THE COMPOUND

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061011