RU2191594C1

RU2191594C1 - Method and means for stimulating resistance to infection

Info

Publication number: RU2191594C1
Application number: RU2001108756/14A
Authority: RU
Inventors: н С.С. Григор; С.С. Григорян; Ф.И. Ершов
Original assignee: Григорян Седа Суреновна; Ершов Феликс Иванович
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2001-04-03
Publication date: 2002-10-27

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves administering new interferon preparation enclosed in sublingual granules containing low doses of reaferon or realderon or interferon inhibitor like ridostine, laryfan, poludan, amixin and others. The other feature involves increasing resistance to viruses or other infectious agents like influenza, paragrippe viruses, enteroviruses, adenoviruses, herpes simplex viruses, Epstein-Bar viruses, coronal viruses, respiratory synticial viruses, chlamydies, mycoplasms. EFFECT: enhanced effectiveness in stimulating immunity. 46 cl, 4 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, иммунологии, фармакологии, касается создания средства и разработки способа повышения неспецифической резистентности организма, которые могут быть использованы для предупреждения инфицирования вирусами и другими инфекционными агентами (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, простого герпеса, Эпштейн-Барра, короновирусы, энтеровирусы, риновирусы, респираторно-синтициальный вирус, хламидии, микоплазмы), а также лечения вызываемых ими заболеваний. Кроме того, предлагаемое средство и способ могут быть использованы в терапии аутоиммунных, онкологических и других заболеваний и состояний, связанных с развитием вторичных иммунодефицитов. The invention relates to medicine, namely to virology, immunology, pharmacology, relates to the creation of tools and the development of a method of increasing nonspecific resistance of the body, which can be used to prevent infection with viruses and other infectious agents (influenza viruses, parainfluenza, adenoviruses, herpes simplex, Epstein Barra, coronoviruses, enteroviruses, rhinoviruses, respiratory syncytial virus, chlamydia, mycoplasmas), as well as the treatment of the diseases they cause. In addition, the proposed tool and method can be used in the treatment of autoimmune, oncological and other diseases and conditions associated with the development of secondary immunodeficiencies.

В профилактике и лечении вышеперечисленных инфекций наряду с традиционными химиопрепаратами и антибиотиками используются препараты интерферона (ИФН) и различные индукторы интерферонов (ИИФН), обладающие сочетанным неспецифическим противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. In the prevention and treatment of the above infections, along with traditional chemotherapeutic drugs and antibiotics, interferon preparations (IFN) and various interferon inducers (IIFN) are used, which have a combined non-specific antiviral, immunomodulating and antiproliferative effect.

Технической задачей данного изобретения является быстрое и эффективное повышение неспецифической резистентности слизистой и подлежащих тканей полости рта и носоглотки к инфицированию различными вирусами и другими инфекционными агентами или их оздоровление при уже имеющем место инфицировании и наличии заболевания. The technical task of this invention is the rapid and effective increase in the non-specific resistance of the mucosa and underlying tissues of the oral cavity and nasopharynx to infection with various viruses and other infectious agents or their recovery in the presence of infection and the presence of the disease.

Для решения поставленной задачи в полость рта вводится препарат ИФН, для чего используются сублингвальные гранулы, содержащие низкие дозы препарата реаферон или реальдирон (рекомбинантный человеческий ИФНα2а) или ИИФН (ридостин, ларифан, полудан, амиксин, циклоферон, кагоцел, неовир, дибазол, курантил и др.). To solve this problem, an IFN preparation is injected into the oral cavity, for which sublingual granules containing low doses of reaferon or realdiron (recombinant human IFNα2a) or IIFN (ridostin, larifan, half-dan, amixin, cycloferon, kagocel, neovir, dibazole, are used other).

При рассасывании таких гранул в полость рта поступают низкие дозы ИФН, которые, с одной стороны, обеспечивают невосприимчивость слизистой полости рта к инфицированию, с другой - стимулируют иммунокомпетентные клетки лимфоидных образований полости рта и носоглотки к дополнительной продукции ряда других про- и противоспалительных цитокинов в потенциальных воротах инфекции. В случае использования сублингвальных гранул, содержащих низкие дозы ИИФН, их взаимодействие с клетками слизистой и лимфоидной ткани полости рта и носоглотки вызывает синтез смеси различных α,β,γ- эндогенных ИФНов и других цитокинов в потенциальных воротах инфекции. В силу неспецифического характера противовирусного действия ИФНы и ИИФНов, содержащиеся в сублингвальных гранулах, повышают неспецифическую резистентность обработанных ими тканей к воздействию различных вирусов и других инфекционных агентов или их ассоциаций, предупреждая их размножение в воротах инфекции, дальнейшее проникновение и распространение в организме. When such granules are resorbed, low doses of IFN are delivered to the oral cavity, which, on the one hand, ensure the immunity of the oral mucosa to infection, and on the other, stimulate immunocompetent cells of the lymphoid formations of the oral cavity and nasopharynx to additional products of a number of other pro- and anti-inflammatory cytokines in potential infection gateway. In the case of using sublingual granules containing low doses of IIFN, their interaction with the cells of the mucous and lymphoid tissue of the oral cavity and nasopharynx causes the synthesis of a mixture of various α, β, γ-endogenous IFNs and other cytokines at the potential gates of infection. Due to the non-specific nature of the antiviral effect, IFNs and IIFNs contained in sublingual granules increase the non-specific resistance of the tissues treated by them to the effects of various viruses and other infectious agents or their associations, preventing their reproduction at the gates of infection, further penetration and spread in the body.

Таким образом, сублингвальные гранулы, содержащие низкие дозы ИФН или ИИФН, создают своеобразный неспецифический интерфероно-цитокиновый барьер, препятствующий распространению инфекций. Наряду с местным неспецифическим противовирусным действием при использовании сублингвальных гранул низкие дозы ИФН заглатываются, что предполагает возможность его системного действия через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Thus, sublingual granules containing low doses of IFN or IIFN create a kind of non-specific interferon-cytokine barrier that prevents the spread of infections. Along with the local non-specific antiviral effect when using sublingual granules, low doses of IFN are swallowed, which suggests the possibility of its systemic action through the gastrointestinal tract (GIT).

Препараты рекомбинантных (и природных) ИФНов традиционно используются в высоких дозах (от 10⁶ ME до 3-5•10⁶ ME и более, однократно) парентерально (в/м, п/к или в/в) в лечении гепатитов В и С, рассеянного склероза и различных онкологических заболеваний. Причем известно, что парентеральное применение препаратов ИФНов (рекомбинантных и природных) в высоких дозах сопряжено, как правило, с развитием гриппоподобного синдрома: повышение температуры тела, ломота, артралгия, катаральные явления, головная боль.Recombinant (and natural) IFN drugs are traditionally used in high doses (from 10 ⁶ ME to 3-5 • 10 ⁶ ME or more, once) parenterally (IM, SC or IV) in the treatment of hepatitis B and C , multiple sclerosis and various oncological diseases. Moreover, it is known that parenteral administration of IFN drugs (recombinant and natural) in high doses is associated, as a rule, with the development of a flu-like syndrome: fever, aches, arthralgia, catarrhal symptoms, headache.

Пероральный путь введения препаратов ИФНов не применяется, поскольку считается, что под действием протеолитических ферментов ЖКГ интерфероны разрушаются (инактивируются) и не всасываются в нативной форме. Однако в зарубежных научных публикациях последних лет появился ряд сообщений о противовирусной, противоопухолевой эффективности перорального введения низких доз рекомбинантного ИФН (мышиного и человеческого) у мышей (1-5) и положительных иммунологических и клинических сдвигах у больных СПИДом, рассеянным склерозом и диабетом I типа при длительном применении низких доз рекомбинантного человеческого ИФНα2а(10⁴-3•10⁴ ME) (6-9). В России для предупреждения разрушения ИФНа разработаны таблетированные формы рекомбинантного человеческого ИФНα2а (реаферон) в дозе 10⁶ ME в липосомах (ДГУПП "Вектор-Фарм", Новосибирск), которые были испытаны в лечении острого гепатита В. Созданы также таблетки реаферона в дозе 10⁵ ME с ингибитором протеаз, которые могут применяться у детей, часто болеющих различными респираторно-вирусными инфекциями.The oral route of administration of IFNov preparations is not used, since it is believed that under the action of proteolytic enzymes of the GCS, interferons are destroyed (inactivated) and are not absorbed in their native form. However, in recent foreign scientific publications there have been a number of reports on the antiviral, antitumor efficacy of oral administration of low doses of recombinant IFN (mouse and human) in mice (1-5) and positive immunological and clinical changes in patients with AIDS, multiple sclerosis and type I diabetes with prolonged use of low doses of recombinant human IFNα2a (10 ⁴ -3 • 10 ⁴ ME) (6-9). In Russia, in order to prevent the destruction of IFN, tablet forms of recombinant human IFNα2a (reaferon) at a dose of 10 ⁶ ME in liposomes (DGUPP "Vector Farm", Novosibirsk) have been developed, which were tested in the treatment of acute hepatitis B. Reaferon tablets at a dose of 10 ^{5 were also created.} ME with a protease inhibitor, which can be used in children often suffering from various respiratory viral infections.

Прототипом предлагаемого изобретения может быть применение препаратов ИФН и ИИФН в виде суппозиториев для профилактики и лечения заболеваний, передающихся половым путем (описанное нами в патенте РФ 2147873 от 27.04.2000 г. ). Предлагаемое изобретение отличается от прототипа тем, что представляет собой сублингвальные гранулы, содержащие низкие дозы реаферона (реальдирона) или ИИФН и предназначены для местного рассасывания в полости рта, т.е. экзогенной и эндогенной интерферонизации и стимуляции местного неспецифического противовирусного иммунитета. Причем использование сублингвальных гранул не исключает и системного воздействия смеси вводимых и индуцированных ИФНов и цитокинов, что создает дополнительное преимущество их неспецифического противовирусного и иммуномодулирующего действия на организм в целом. The prototype of the invention may be the use of IFN and IIFN preparations in the form of suppositories for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases (described by us in the patent of the Russian Federation 2147873 from 04/27/2000). The present invention differs from the prototype in that it is a sublingual granule containing low doses of reaferon (realdiron) or IIIF and is intended for local resorption in the oral cavity, i.e. exogenous and endogenous interferonization and stimulation of local non-specific antiviral immunity. Moreover, the use of sublingual granules does not exclude the systemic effects of a mixture of introduced and induced IFNs and cytokines, which creates an additional advantage of their non-specific antiviral and immunomodulating effects on the body as a whole.

Необходимо заметить, что в механизме действия низких пероральных доз рекомбинантного ИФН на мышах показана вовлеченность нейроэндокринной системы по гипоталамо-питуитрино-адреналовой оси (5). It should be noted that in the mechanism of action of low oral doses of recombinant IFN in mice, the involvement of the neuroendocrine system along the hypothalamic-pituitrino-adrenal axis is shown (5).

Как средство для стимуляции неспецифической резистентности организма предлагаются:
1. Сублингвальные гранулы, содержащие в качестве ИФНа - реаферон (или реальдирон) (рекомбинантный человеческий ИФНα2а) в дозе от 2000 до 4000 ME каждая.As a means to stimulate the nonspecific resistance of the body are offered:
1. Sublingual granules containing as IFNa - reaferon (or realdiron) (recombinant human IFNα2a) in a dose of 2000 to 4000 ME each.

2. Сублингвальные гранулы-минитаблетки, содержащие ИИФН в дозе от 0,01 до 5 мг в зависимости от индуктора. 2. Sublingual granules-mini-tablets containing IIFN in a dose of from 0.01 to 5 mg, depending on the inductor.

Сублингвальные гранулы весом по 0,05 г готовятся на основе сахарозы или лактозы. Для диабетиков возможно применение капель. Sublingual granules weighing 0.05 g are prepared on the basis of sucrose or lactose. For diabetics, the use of drops is possible.

Интерферон - (реаферон, реальдирон) - человеческий рекомбинантный ИФНα2а (ДГУПП "Вектор-Фарм", Новосибирск) лиофилизированный порошок в ампулах по 1000.000 - 3000.000 ME для в/м инъекций при различных вирусных и онкологических заболеваниях. Interferon - (reaferon, realdirone) - human recombinant IFNα2a (Vector-Farm DGUPP, Novosibirsk) lyophilized powder in ampoules of 1,000,000 - 3,000,000 ME for i / m injection for various viral and oncological diseases.

Амиксин - производное флуоренона. Выпускается в таблетках по 0,125 во флаконах по 10 таблеток ("ЛЭНС-Фарма", Москва). Синтетический низкомолекулярный пероральный ИИФН индуцирует образование α,β-ИФН в крови, печени, легких, селезенке и т.д. Обладает широким диапазоном противовирусного и иммуномодулирующего действия. Применяется в профилактике гриппа и других ОРВИ, лечении гепатитов В и С, рассеянного склероза, папилломатоза гортани и др. Amixin is a derivative of fluorenone. Available in 0.125 tablets in vials of 10 tablets (LENS-Pharma, Moscow). Synthetic low molecular weight oral IIFN induces the formation of α, β-IFN in the blood, liver, lungs, spleen, etc. It has a wide range of antiviral and immunomodulatory effects. It is used in the prevention of influenza and other acute respiratory viral infections, the treatment of hepatitis B and C, multiple sclerosis, laryngeal papillomatosis, etc.

Результаты испытаний
Результаты испытания противовирусного действия различных убывающих концентраций реаферона в культуре клеток фибробластов эмбриона человека М-19 при заражении эталонным для определения противовирусного действия ИФН вирусом везикулярного стоматита (ВВС) сразу после введения препарата и через 24 часа после обработки, представленные в таблице 1, свидетельствуют, что при заражении ВВС сразу после обработки культуры наибольший эффект противовирусной защиты реаферона, составляющий в концентрациях от 10000-250 МЕ/мл 50%, через 48 часов снижается до 10% в дозах 10000-8000 МЕ/мл и полностью исчезает в остальных (4000-250 МЕ/мл). Однако через 24 часа после обработки культуры реаферон в дозах 10000-2000 МЕ/мл обеспечивает 100% защитный эффект в течение 24 часов, который сохраняется на достигнутом максимальном уровне в течение 48 часов в дозах 10000-8000 МЕ/мл. При этом наименьшая доза реаферона, обеспечивающая 100% противовирусную защиту в течение 24 часов, составляет 2000 МЕ/мл, а в течение 48 часов - 8000-10000 ME.Test results
The results of testing the antiviral effect of various decreasing concentrations of reaferon in a fibroblast cell culture of the human embryo M-19 when infected with the reference virus for determining the antiviral effect of IFN by vesicular stomatitis virus (BBC) immediately after administration of the drug and 24 hours after treatment, are presented in table 1, indicate that upon infection of the Air Force immediately after treatment of the culture, the greatest effect of the antiviral defense of reaferon, comprising in concentrations from 10,000-250 IU / ml 50%, decreases to 1 after 48 hours 0% in doses of 10000-8000 IU / ml and completely disappears in the rest (4000-250 IU / ml). However, 24 hours after treatment, reaferon in doses of 10000-2000 IU / ml provides a 100% protective effect for 24 hours, which remains at the reached maximum level for 48 hours in doses of 10000-8000 IU / ml. At the same time, the smallest dose of reaferon, providing 100% antiviral protection for 24 hours, is 2000 IU / ml, and for 48 hours - 8000-10000 ME.

Приведенные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности включения реаферона в предложенное средство в минимальной дозе 2000 ME и использования в максимально эффективной - 8000-10000 ME (по 4-5 гранул). The data presented are an experimental justification for the inclusion of reaferon in the proposed tool in a minimum dose of 2000 ME and use in the most effective way - 8000-10000 ME (4-5 granules).

Эффективность локального применения низких доз ИИФН была установлена в экспериментальных исследованиях на мышах на примере сравнительного интразального (и/н) введения низкомолекулярного ИИФН - амиксина и его традиционного перорального способа применения при и/н заражении вирусом гриппа (Aichi 68/H3N2/). The effectiveness of the local use of low doses of IIFN was established in experimental studies in mice using the example of comparative intrasal (and / n) administration of low molecular weight IIFN - amixin and its traditional oral route of administration in case of i / n infection with influenza virus (Aichi 68 / H3N2 /).

Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что хотя пероральное введение амиксина в дозе 200 мг/кг индуцирует в крови высокие титры ИФН (до 1280 ед/мл), его содержание в легких минимально, а максимальная противовирусная защита составляет 10% и определяется только через 48 часов. При и/н введении амиксина в 8-20-кратно меньшей дозе (25-10 мг/кг) протективный эффект амиксина возрастает и достигает 48% уже через 4 часа после его введения, а интенсивность синтеза ИФН в легких превышает и опережает таковую в крови. The results presented in table 2 show that although oral administration of amixin at a dose of 200 mg / kg induces high titers of IFN in the blood (up to 1280 units / ml), its content in the lungs is minimal, and the maximum antiviral protection is 10% and is determined only after 48 hours. With i / n administration of amixin in an 8-20-fold lower dose (25-10 mg / kg), the protective effect of amixin increases and reaches 48% within 4 hours after its administration, and the intensity of IFN synthesis in the lungs exceeds and exceeds that in the blood .

Представленные данные свидетельствуют, что и/н введение ИИФН в низких дозах обеспечивает преимущественный синтез ИФН в воротах инфекции и создает в них и в органах-мишенях более эффективный интерфероновый барьер (чем пероральный путь введения больших доз), который препятствует репликации в них вируса гриппа. Кроме того, они указывают на ведущую роль защиты входных ворот и органов-мишеней в достижении устойчивой неспецифической противовирусной резистентности. The presented data indicate that the administration of IFN at low doses provides the predominant synthesis of IFN at the gates of infection and creates a more effective interferon barrier in them and in target organs (than the oral route of administration of large doses), which prevents the replication of the influenza virus in them. In addition, they point to the leading role of protecting entry gates and target organs in achieving sustained, nonspecific antiviral resistance.

Суммарные результаты экспериментальных исследований в культуре клеток и на животных явились основанием для испытания и сравнительной оценки эффективности профилактического использования предложенных сублингвальных гранул, содержащих низкие дозы реаферона (n=12) и низкие дозы одного из ИИФН дибазола (n= 7) у людей в период эпидемии гриппа, вызванного вирусом гриппа А (антигенный вариант H3N2). Испытание гранул реаферона проведены у добровольцев, лиц пожилого возраста (50-77 лет), входящих в группу риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ, с характерным дефицитом продукции γ-ИФН. Испытание сублингвальных гранул дибазола проведены у ограниченного контингента лиц мужского пола в возрасте 18-20 лет, с характерной низкой α-ИФН-продуцирующей способностью лейкоцитов. Гранулы, содержащие по 2000 ME реаферона, использовались по схеме: 5 гранул (10000 ME) под язык 1 раз в день утром за 30 минут до еды в течение 10 дней. The total results of experimental studies in cell and animal cultures were the basis for testing and comparative evaluation of the effectiveness of the prophylactic use of the proposed sublingual granules containing low doses of reaferon (n = 12) and low doses of one of the IIFN dibazole (n = 7) in people during the epidemic flu caused by influenza A virus (antigenic variant of H3N2). Testing of reaferon granules was carried out in volunteers, the elderly (50-77 years old), who are at risk for the incidence of influenza and SARS, with a characteristic deficiency in the production of IFN-γ. The dibazole sublingual granules were tested in a limited group of males aged 18-20 years, with a characteristic low α-IFN-producing ability of leukocytes. Granules containing 2000 ME reaferon were used according to the scheme: 5 granules (10000 ME) under the tongue 1 time per day in the morning 30 minutes before meals for 10 days.

Гранулы, содержащие дибазол по 0,01 мг использовались по схеме: 5 гранул (0,5 мг) под язык 1 раз в день утром за 30 минут до еды в течение 10 дней. Granules containing 0.01 mg dibazole were used according to the scheme: 5 granules (0.5 mg) under the tongue 1 time per day in the morning 30 minutes before meals for 10 days.

Оценка эффективности такой профилактики проводилась по результатам мониторинга основных показателей ИФН статуса до и после приема профилактических курсов реаферона или дибазола, а также через 1 месяц после их окончания. Evaluation of the effectiveness of such prevention was carried out according to the results of monitoring of the main indicators of IFN status before and after taking prophylactic courses of reaferon or dibazole, as well as 1 month after their completion.

Из данных таблиц 3 и 4 видно, что 10-дневный курс сублингвальных гранул по 10000 ME реаферона в курсовой дозе 100000 ME и дибазола по 0,5 мг в курсовой дозе 5 мг вызывает стимуляцию и нормализацию как характерной для пожилых людей сниженной γ-ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов крови, так и α-ИФН продуцирующей способности лейкоцитов у лиц молодого возраста. From the data of tables 3 and 4 it can be seen that a 10-day course of sublingual granules of 10,000 IU of reaferon at a course dose of 100,000 IU and dibazole of 0.5 mg at a course dose of 5 mg causes stimulation and normalization of reduced γ-IFN-γ, which is characteristic of older people producing ability of blood leukocytes, and α-IFN producing ability of leukocytes in young people.

Сублингвальное использование низких доз реаферона оказывает иммуномодулирующее действие на систему ИФН в целом, т.е. не вызывает значительных изменений продукции α- или γ-ИФН при их нормальных значениях до приема препарата и стимулирует продукцию α- или γ-ИФН тем более, чем сильнее определяется их угнетение до приема препарата. Причем корригирующее действие на функциональную активность системы ИФН низких доз как реаферона, так и дибазола в предложенном средстве имеет эффект последействия до 1 месяца (срок наблюдения), а прием дибазола стимулирует продукцию сывороточного ИФН до 16-32 ед/мл. The sublingual use of low doses of reaferon has an immunomodulatory effect on the IFN system as a whole, i.e. it does not cause significant changes in the production of α- or γ-IFN at their normal values before taking the drug and stimulates the production of α- or γ-IFN the more the more they are determined by their inhibition before taking the drug. Moreover, the corrective effect on the functional activity of the IFN system of low doses of both reaferon and dibazole in the proposed agent has an aftereffect of up to 1 month (observation period), and dibazole stimulates the production of serum IFN up to 16-32 u / ml.

Индекс эффективности (ИЭ) предлагаемых гранул низких доз реаферона и дибазола при учете заболеваемости в основной и контрольной группах по отношению к гриппу и ОРВИ составил в среднем 2,2 и 2,0, а коэффициент эффективности (КЭ) - 55,1 и 57,4% соответственно. The efficiency index (IE) of the proposed granules of low doses of reaferon and dibazole, taking into account the incidence in the main and control groups in relation to influenza and SARS, averaged 2.2 and 2.0, and the coefficient of effectiveness (CE) was 55.1 and 57, 4% respectively.

Гранулы низких доз реаферона и дибазола были использованы с лечебной целью у лиц контрольной группы, заболевших гриппом (n=12) по схеме: по 5 гранул под язык 2-3 раза в день за 30 минут до еды в течение 10-15 дней. Лечебный эффект предлагаемого средства у заболевших гриппом выражался в легком течении заболевания, отсутствии осложнений и снижении длительности нетрудоспособности. В контрольной группе она составила 11,6 дней, у получавших реаферон - 6,9 дней, а получавших дибазол - 8,6 дней, т.е. применение реаферона уменьшало продолжительность болезни в 1,7 раза, а дибазола - в 1,3 раза. Кроме того, после применения профилактического курса реаферона в гранулах у лиц пожилого возраста в течение 6 месяцев последующего наблюдения отмечалась возросшая сопротивляемость к различным респираторным вирусным инфекциям. Granules of low doses of reaferon and dibazole were used for therapeutic purposes in people of the control group who were ill with influenza (n = 12) according to the scheme: 5 granules under the tongue 2-3 times a day 30 minutes before meals for 10-15 days. The therapeutic effect of the proposed drug in patients with influenza was expressed in the mild course of the disease, the absence of complications and a decrease in the duration of disability. In the control group, it amounted to 11.6 days, for those receiving reaferon - 6.9 days, and those who received dibazole - 8.6 days, i.e. the use of reaferon reduced the duration of the disease by 1.7 times, and dibazole - by 1.3 times. In addition, after applying the prophylactic course of reaferon in granules in elderly people, during 6 months of subsequent observation, increased resistance to various respiratory viral infections was noted.

Таким образом, результаты применения предлагаемого средства выражались в быстрой, эффективной и продолжительной иммунореабилитации, опосредующей повышение неспецифической противовирусной резистенции организма. Более того, при экспериментальном заражении in vitro лейкоцитов крови лиц, получавших предлагаемые гранулы реаферона или дибазола, вирусом ВВС, репродукция вируса подавлялась на 2,5 и 2,3 Lg БОЕ/мл соответственно по сравнению с лицами, не получавшими указанные средства. Thus, the results of the use of the proposed tool were expressed in quick, effective and long-term immunorehabilitation, mediating an increase in non-specific antiviral resistance of the body. Moreover, during experimental in vitro infection of the blood leukocytes of individuals receiving the proposed reaferon or dibazole granules with the BBC virus, the reproduction of the virus was suppressed by 2.5 and 2.3 Lg PFU / ml, respectively, compared with individuals who did not receive these funds.

ЛИТЕРАТУРА
1. Tovey M.G., Maury С., Eid P. - Marked antiviral and antitumoral activity of Interferon α administered by the intranasal/ oral route. - European Cytokine Network. 1996, v.7, 3, р. 506.LITERATURE
1. Tovey MG, Maury C., Eid P. - Marked antiviral and antitumoral activity of Interferon α administered by the intranasal / oral route. - European Cytokine Network. 1996, v. 7, 3, p. 506.

2. Brod S.A., Nelson I., Wolinsky J.S. - Ingested IFN - α has biological effects in humans. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1997, supp.2, p. 63. 2. Brod S.A., Nelson I., Wolinsky J.S. - Ingested IFN - α has biological effects in humans. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1997, supp. 2, p. 63.

3 Tovey M. G., Meritet J.F., Baonz S. et al. - Identification of genes induced by oral Interferon therapy.- J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. 19, supp. 1, p.92. 3 Tovey M. G., Meritet J.F., Baonz S. et al. - Identification of genes induced by oral Interferon therapy. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. 19, supp. 1, p. 92.

4. Tovey M. G. , Meritet J.F., Dron M. et al. - Oromucosal interferon therapy: mechanism (s) of action. - European Cytokine Network. 2000, v. 11, р. 154. 4. Tovey M. G., Meritet J.F., Dron M. et al. - Oromucosal interferon therapy: mechanism (s) of action. - European Cytokine Network. 2000, v. 11, p. 154.

5. Beilharz M., Cluning C., Bosio E. - Low dose oral Interferon therapy: Towards mechanism of action. - European Cytokine Network. 2000, v.11, p. 154. 5. Beilharz M., Cluning C., Bosio E. - Low dose oral Interferon therapy: Towards mechanism of action. - European Cytokine Network. 2000, v. 11, p. 154.

6. Satoh Y., Kasama K., Yimin et al. - Involvement of hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis in an induction of 2-5 OAS by low dose oral administration of interferon β in mice. -J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v.19, p. 125. 6. Satoh Y., Kasama K., Yimin et al. - Involvement of hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis in an induction of 2-5 OAS by low dose oral administration of interferon β in mice. -J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v.19, p. 125.

7. Brod S.A., Phan Т., Katz S. et al. - Ingest IFN α delays islet allograft rejectin. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. 19, p. 124. 7. Brod S.A., Phan T., Katz S. et al. - Ingest IFN α delays islet allograft rejectin. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. 19, p. 124.

8. Brod S.A., Henninger E.D., Brosnan P.G. et al. - Ingested IFNα prolongs the "honeymoon" period in newly diagnosed IDDM. - J. of Interferon & Cetokine Research. 1999, v. 19, p. 124. 8. Brod S.A., Henninger E.D., Brosnan P.G. et al. - Ingested IFNα prolongs the "honeymoon" period in newly diagnosed IDDM. - J. of Interferon & Cetokine Research. 1999, v. 19, p. 124.

9. Brod S. , Vriesendorp F.J., Ahn C. et al. - Ingested IFNα decreases new MRI brain lesions in relapsing-remiting multiple sclerosis (RRMS). European Cetokine Network. 2000, v. 11, p. 154. 9. Brod S., Vriesendorp F.J., Ahn C. et al. - Ingested IFNα decreases new MRI brain lesions in relapsing-remiting multiple sclerosis (RRMS). European Cetokine Network. 2000, v. 11, p. 154.

10. Brod S. , Henniger E., Brosnan P. et al. - Ingested IFNα maintains residual β cell function in newly diagnosed IDDM. - European Cytokine Network. 2000, v.11, p. 156. 10. Brod S., Henniger E., Brosnan P. et al. - Ingested IFNα maintains residual β cell function in newly diagnosed IDDM. - European Cytokine Network. 2000, v. 11, p. 156.

Claims

1. A means of increasing resistance to infection of the mucous membrane of the oral cavity, nasopharynx and underlying tissues, characterized in that it is made in the form of sublingual granules, each of which contains interferon (IFN) at a dose of 2000 - 4000 ME and a base.

2. The tool according to claim 1, characterized in that as IFN contains reaferon or realdiron.

3. The tool according to claim 1, characterized in that as the basis it contains sucrose or lactose.

4. A means of increasing resistance to infection of the mucous membrane of the oral cavity, nasopharynx and underlying tissues, characterized in that it is made in the form of sublingual granules, each of which contains an interferon inducer (IIIF) in a dose of 0.01-5 mg and a base.

5. The tool according to claim 4, characterized in that, as an interferon inducer, it contains agents selected from the group: amixin, cycloferon, neovir, ridostin, half-dan, larifan, kagocel, as well as from the group of dibazole, papaverine, caffeine, chime.

6. The tool according to claim 4, characterized in that it contains sucrose or lactose as the basis.

7. A method of increasing resistance to infection of the mucous membrane of the oral cavity, nasopharynx and underlying tissues, characterized in that the sublingual agent according to claim 1 is administered at a dose of 2000-4000 ME of the active substance according to the scheme 5 granules under the tongue 1-3 times a day for 30 min before meals for 10-15 days.