RU2191385C2 - Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection - Google Patents
Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2191385C2 RU2191385C2 RU2000105817/14A RU2000105817A RU2191385C2 RU 2191385 C2 RU2191385 C2 RU 2191385C2 RU 2000105817/14 A RU2000105817/14 A RU 2000105817/14A RU 2000105817 A RU2000105817 A RU 2000105817A RU 2191385 C2 RU2191385 C2 RU 2191385C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- immunocorrection
- avidity
- low
- lin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области иммунологии, в частности клинической иммунологии, и посвящено разработке способа иммунокоррегирующей терапии доклинических и клинически выраженных форм иммунологической недостаточности и экспресс- отбора средств для иммунокоррекции. The invention relates to the field of immunology, in particular clinical immunology, and is devoted to the development of a method of immunocorrective therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological deficiency and rapid selection of funds for immunocorrection.
Известны способы иммунокоррегирующей терапии, направленные на коррекцию дисфункций субпопуляции Т- и/или В-лимфоцитов, и/или макрофагов путем селективного влияния на процессы активации, и/или пролиферации, и/или дифференциации их в эффекторные клетки [1]. Known methods of immunocorrective therapy aimed at correcting dysfunctions of a subpopulation of T and / or B lymphocytes and / or macrophages by selectively influencing activation processes and / or proliferation and / or differentiation thereof into effector cells [1].
Этот подход и способ взят за прототип. This approach and method is taken as a prototype.
Недостатком прототипа является то, что эффективность иммунокоррегирующей терапии оценивается исключительно на основании нормализации процессов активации, и/или пролиферации, и/или дифференциации аффинных клонов В- и Т-лимфоцитов в эффекторные клетки. Однако, как показывают исследования, достижение нормализации субпопуляционного состава лимфоцитов в крови не всегда приводит к снятию явлений иммунологической недостаточности и полноценному иммунокоррегирующему эффекту. Между восстановлением субпопуляционного состава крови и клиническим выздоровлением часто отмечается выраженное несоответствие. Более того, у пациентов, находящихся в доклинической стадии патологии, а также у некоторых больных с ВИД ассоциированными заболеваниями не обнаруживаются расстройства пролиферации и дифференциации В- и Т-субпопуляций лимфоцитов в эффекторные клетки иммунной системы [1, 2]. The disadvantage of the prototype is that the effectiveness of immunocorrective therapy is evaluated solely on the basis of normalization of the processes of activation and / or proliferation and / or differentiation of affinity clones of B- and T-lymphocytes into effector cells. However, studies show that achieving normalization of the subpopulation composition of lymphocytes in the blood does not always lead to the elimination of the phenomena of immunological deficiency and a full immunocorrective effect. A marked mismatch is often noted between the restoration of the subpopulation blood composition and clinical recovery. Moreover, in patients in the preclinical stage of the pathology, as well as in some patients with VID associated diseases, disorders of proliferation and differentiation of B- and T-subpopulations of lymphocytes into effector cells of the immune system are not detected [1, 2].
Ранее нами было показано, что эффективность иммунного ответа лимитируется не расстройствами процессов активации, пролиферации и дифференциации аффинных к антигену клонов В-лимфоцитов в плазматические клетки, как принято считать, а, в первую очередь, расстройствами процесса созревания антител в плазматических клетках (ПК), дисфункция которых наблюдается на самых ранних этапах патологии. Нарушение процесса созревания антител в ПК приводит к секреции антител с низким авидитетом, неспособных оказывать протективный эффект, с последующей дисфункцией других звеньев иммунитета [3, 4]. Earlier, we showed that the effectiveness of the immune response is limited not by disorders of the activation, proliferation, and differentiation of antigen affinity clones of B-lymphocytes into plasma cells, as is commonly believed, but, first of all, by disorders of the process of maturation of antibodies in plasma cells (PC), whose dysfunction is observed in the very early stages of pathology. Violation of the maturation of antibodies in PC leads to the secretion of antibodies with low avidity, unable to exert a protective effect, with subsequent dysfunction of other parts of the immune system [3, 4].
Целью настоящего изобретения явилась разработка способа иммунокоррегирующей терапии доклинических и клинически выраженных форм иммунологической недостаточности и экспресс-отбора медикаментозных и немедикаментозных средств, повышающих уровень высокоавидных антител в крови, и/или лимфе, и/или секретах. The aim of the present invention was to develop a method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically pronounced forms of immunological insufficiency and rapid selection of drugs and non-drugs that increase the level of highly avoid antibodies in the blood and / or lymph and / or secretions.
Поставленную цель удалось реализовать за счет повышения в крови, и/или лимфе, и/или секретах содержания высокоавидных нормальных и/или специфических к антигену антител G класса путем селективного воздействия на процесс созревания антител в плазматических клетках и/или на структуру низкоавидных антител и трансформации их в высокоавидные, при этом об эффективности иммунокоррегирующей терапии и/или средства для иммунокоррекции судят на основании изменения в крови, и/или лимфе, и/или секретах содержания высокоавидных, и/или низкоавидных антител и/или изменения структурных, и/или функциональных, и/или протективных свойств антител, и/или доступных SH-групп в IgG и/или индекса модулирующего воздействия, который определяют на основании соотношения результатов, полученных до и после иммунокоррегирующего воздействия для каждого показателя, соответственно, при этом выбор средства и способа воздействия ведется с учетом степени выраженности иммунологической недостаточности и/или формы иммунологической недостаточности (ЛИН-1, ЛИН-2, ИН-1, ИН-2), и/или клинических проявлений иммунопатологических синдромов (инфекционный, аллергический, аутоаллергический, лимфопролиферативный), и/или природы этиотропного агента. The goal was achieved due to the increase in the blood and / or lymph and / or secrets of the content of highly avid normal and / or antigen-specific antibodies of class G by selective effect on the maturation of antibodies in plasma cells and / or on the structure of low-avoid antibodies and transformation they are highly avid, while the effectiveness of immunocorrective therapy and / or means for immunocorrection is judged on the basis of changes in blood and / or lymph, and / or the secrets of the content of high-grade and / or low-grade titel and / or changes in the structural and / or functional and / or protective properties of antibodies and / or available SH groups in IgG and / or the modulating effect index, which is determined based on the ratio of the results obtained before and after immunocorrective effect for each indicator, respectively, while the choice of means and method of exposure is based on the severity of immunological deficiency and / or form of immunological deficiency (LIN-1, LIN-2, IN-1, IN-2), and / or clinical manifestations of immunopathol ogic syndromes (infectious, allergic, autoallergic, lymphoproliferative), and / or the nature of the etiotropic agent.
Увеличение содержания высокоавидных антител до 75-100% при одновременном снижении низкоавидных антител до 25-0% и/или повышение структурных, и/или функциональных, и/или протективных свойств антител и/или увеличение индекса модулирующего воздействия до 0,75-1,0 свидетельствует о нормализации процесса созревания антител в плазматических клетках и/или снижении степени выраженности иммунологической недостаточности, и/или перехода иммунологической недостаточности из формы с большей - в форму с меньшей степенью выраженности (ИН-2 в ИН-1, или ЛИН-2, или ЛИН-1), или норму и/или о высокой эффективности иммунокоррегирующей терапии, и/или высокой эффективности средства для иммунокоррекции, а уменьшение содержания высокоавидных антител до 25-5% при одновременном увеличении низкоавидных антител до 75-95% и/или снижение структурных, и/или функциональных, и/или протективных свойств антител и/или уменьшение индекса модулирующего воздействия до 0,25-0,06 свидетельствует о дисфункции процесса созревания антител в плазматических клетках и/или повышении степени выраженности иммунологической недостаточности и/или перехода иммунологической недостаточности из формы с меньшей - в форму с большей степенью выраженности (ЛИН-1 в ЛИН-2, или ИН-1, или ИН-2), и/или о низкой эффективности иммунокоррегирующей терапии, и/или низкой эффективности средства для иммунокоррекции, остальное - промежуточное состояние. An increase in the content of highly avoid antibodies to 75-100% while reducing low avidity antibodies to 25-0% and / or an increase in the structural and / or functional and / or protective properties of antibodies and / or an increase in the modulating effect index to 0.75-1, 0 indicates the normalization of the process of maturation of antibodies in plasma cells and / or a decrease in the severity of immunological deficiency, and / or the transition of immunological deficiency from a form with a greater - to a form with a lesser degree of severity (IN-2 in IN-1, or LIN-2, silt LIN-1), or the norm and / or the high efficiency of immunocorrective therapy, and / or the high efficiency of the immunocorrection product, and a decrease in the content of highly avoid antibodies to 25-5% while increasing low-avidity antibodies to 75-95% and / or a decrease in structural and / or functional and / or protective properties of antibodies and / or a decrease in the modulating effect index to 0.25-0.06 indicates a dysfunction of the maturation of antibodies in plasma cells and / or an increase in the severity of immunological deficiency awn and / or transition of immunological insufficiency from a form with a lesser form to a form with a greater degree of severity (LIN-1 in LIN-2, or IN-1, or IN-2), and / or the low effectiveness of immunocorrective therapy, and / or low efficiency of the means for immunocorrection, the rest is an intermediate state.
Предпосылкой к реализации поставленных целей настоящего изобретения явились полученные нами научные данные о существовании ранее неизвестной формы иммунологической недостаточности В-системы иммунитета, характеризующейся преимущественной секрецией антител G класса с низким авидитетом и низкой протективной активностью. Патогенетически эта форма иммунологической недостаточности связана с дисфункцией процесса созревания антител в плазматических клетках и, в частности, механизмов, ответственных за превращение низкоавидных антител в высокоавидные [3, 4]. A prerequisite for the realization of the goals of the present invention was our scientific data on the existence of a previously unknown form of immunological deficiency of the B-system of immunity, characterized by the predominant secretion of G-class antibodies with low avidity and low protective activity. Pathogenetically, this form of immunological insufficiency is associated with dysfunction of the process of maturation of antibodies in plasma cells and, in particular, the mechanisms responsible for the conversion of low-avidity antibodies to high-avidity [3, 4].
Супрессия процессов созревания антител в плазматических клетках, происходящая на самых ранних этапах агрессии патогенов, является причиной секреции антител с низким авидитетом и низкой протективной активностью, неспособные выполнять эффекторные функции, т.е. активировать классический путь системы комплемента и клеточно-опосредованные механизмы естественной защиты. В связи с этим, антигены и патогены не уничтожаются и не элиминируются из организма, а их персистенция ведет к:
а) вовлечению в иммунный ответ дополнительных клонов Т- и В-лимфоцитов,
б) снижению эффективности отбора аффинных клонов В-лимфоцитов,
в) снижению аффинитета секретируемых антител,
г) подавлению активности антителпрезентирующих клеток (макрофагов),
д) ухудшению распознавания "своих" и "чужих" антигенов Т-лимфоцитами,
е) нарастанию числа фенотипически и генотипически измененных клеток,
ж) созданию благоприятных условий для экспансии патогенов и условно патогенной микрофлоры в организме.The suppression of antibody maturation in plasma cells, which occurs at the very early stages of pathogen aggression, causes secretion of antibodies with low avidity and low protective activity, which are unable to perform effector functions, i.e. activate the classical pathway of the complement system and the cell-mediated mechanisms of natural defense. In this regard, antigens and pathogens are not destroyed and not eliminated from the body, and their persistence leads to:
a) the involvement in the immune response of additional clones of T and B lymphocytes,
b) reducing the efficiency of selection of affinity clones of B-lymphocytes,
c) a decrease in the affinity of secreted antibodies,
d) suppressing the activity of antibodies presenting cells (macrophages),
e) impaired recognition of "own" and "alien" antigens by T-lymphocytes,
e) an increase in the number of phenotypically and genotypically altered cells,
g) creating favorable conditions for the expansion of pathogens and conditionally pathogenic microflora in the body.
Таким образом, именно дисфункция процесса созревания антител существенно снижает эффективность иммунного ответа и предопределяет развитие дисфункций других звеньев иммунной системы (Т-клеточного, макрофагального) и прогрессию вторичных иммунодефицитных состояний, при этом секреция низкоавидных антител G класса является триггерным механизмом в развитии иммунологической недостаточности. Thus, it is the dysfunction of the antibody maturation process that significantly reduces the efficiency of the immune response and determines the development of dysfunctions of other parts of the immune system (T-cell, macrophage) and the progression of secondary immunodeficiency states, while the secretion of low-grade G antibodies is a trigger mechanism in the development of immunological deficiency.
Необходимость применения целенаправленной иммунокоррекции процесса созревания антител в ПК, определяется тем, что за счет секреции специфических к патогенам высокоавидных антител в иммунный ответ вовлекаются разнообразные молекулярные и, особенно, клеточно-опосредованные механизмы естественной защиты, которые сами по себе неспособны вести к селективному уничтожению и элиминации патогенов из организма. Высокоавидные антитела активно формируют репертуар защитных механизмов организма, направленных непосредственно против патогена, при этом чем шире круг вовлеченных в иммунный ответ механизмов защиты (молекулярных и клеточных), тем эффективнее протективный эффект иммунного ответа и наоборот. The need to use targeted immunocorrection of the maturation of antibodies in PCs is determined by the fact that due to the secretion of pathogen-specific, highly avid antibodies, a variety of molecular and, especially, cell-mediated natural defense mechanisms are involved in the immune response, which alone cannot lead to selective destruction and elimination pathogens from the body. High-avidity antibodies actively form a repertoire of the body’s defense mechanisms directed directly against the pathogen, and the wider the range of defense mechanisms (molecular and cellular) involved in the immune response, the more effective is the protective effect of the immune response and vice versa.
Необходимость такого альтернативного подхода иммунокоррекции приобретает особую актуальность в современной медицине. Так, при лечении инфекционных больных с применением химиопрепаратов и антибиотиков часто не происходит ликвидация возбудителей, идет формирование хронических форм и бактерионосительства, имеется угроза развития рецидивов. Лечение таких больных крайне сложно, малоэффективно, требует значительных затрат. Реальная ликвидация патогенов, предупреждение развития рецидивов, предотвращение развития хронических вялотекущих форм инфекционных заболеваний возможны только благодаря использования иммунокоррегирующей терапии, направленной на повышение авидитета секретируемых антител и их протективных свойств. The need for such an alternative approach to immunocorrection is of particular relevance in modern medicine. So, in the treatment of infectious patients using chemotherapy and antibiotics, pathogens are often not eliminated, chronic forms and bacteriocarriers are being formed, and there is a risk of relapse. The treatment of such patients is extremely difficult, ineffective, and requires significant costs. Real elimination of pathogens, preventing the development of relapses, and preventing the development of chronic sluggish forms of infectious diseases is possible only through the use of immunocorrective therapy aimed at increasing the visibility of secreted antibodies and their protective properties.
Диагностика латентнотекущих форм иммунологической недостаточности (ЛИН-1, ЛИН-2), патогенетически связанных с дисфункцией процесса созревания антител в плазматических клетках [3, 4], открывает беспрецедентные возможности для активной профилактики многих заболеваний на самых ранних фазах развития патологии с минимальными затратами на лечение, в сжатые сроки и высокой эффективности терапии. Diagnosis of latent current forms of immunological deficiency (LIN-1, LIN-2), pathogenetically associated with dysfunction of the process of maturation of antibodies in plasma cells [3, 4], opens up unprecedented opportunities for the active prevention of many diseases at the very early stages of the development of pathology with minimal treatment costs in a short time and highly effective therapy.
Особая актуальность применения альтернативного пути иммунокоррекции, ведущей к повышению секреции высокоавидных антител, возникает при проведении массовых профилактических вакцинаций у детей. Это связано с тем, что у 40-70% детей отмечаются латентнотекущие формы ИН, на фоне которых эффективность вакцинации значительно снижается, при этом часто развиваются различные поствакцинальные реакции. В этой ситуации селективное применение альтернативных путей иммунокоррекции является необходимым для повышения эффективности профилактических мероприятий и снижения риска развития поствакцинальных осложнений. Of particular relevance is the use of an alternative immunocorrection pathway leading to an increase in the secretion of highly antiviral antibodies that occurs during mass prophylactic vaccinations in children. This is due to the fact that in 40-70% of children latent current forms of IN are observed, against which the vaccination efficiency is significantly reduced, and various post-vaccination reactions often develop. In this situation, the selective use of alternative immunocorrection pathways is necessary to increase the effectiveness of preventive measures and reduce the risk of post-vaccination complications.
Показаниями для проведения иммунокоррегирующей терапии, направленной на нормализацию процесса созревания антител в плазматических клетках и/или на трансформацию низкоавидных антител в высокоавидные в крови, и/или лимфе, и/или секретах служат:
а) наличие и степень выраженности ИН у пациента(ов);
б) клинические проявления иммунодефицитных синдромов (инфекционного, аллергического, аутоаллергического, лимфопролиферативного);
в) выявление так называемых, индикаторных СПИД-ассоциированных инфекционных агентов;
г) снижение риска развития патологии при контакте с экстремальными воздействиями на организм.Indications for immunocorrective therapy aimed at normalizing the process of maturation of antibodies in plasma cells and / or on the transformation of low-avidity antibodies to high-avidity in the blood and / or lymph and / or secrets are:
a) the presence and severity of IN in the patient (s);
b) clinical manifestations of immunodeficiency syndromes (infectious, allergic, autoallergic, lymphoproliferative);
c) the identification of so-called indicator AIDS-associated infectious agents;
d) reducing the risk of developing pathology in contact with extreme effects on the body.
Поиск и отбор принципиально новой группы иммунокоррегирующих препаратов, (прямо или опосредованно) влияющих на процесс созревания антител в плазматических клетках, так и факторов, трансформирующих низкоавидные антитела в высокоавидные в крови, и/или лимфе, и/или секретах, основан на контроле структурных, и/или функциональных, и/или протективных свойствах антител G класса и/или содержания доступных SH-групп в IgG. Search and selection of a fundamentally new group of immunocorrecting drugs that (directly or indirectly) affect the maturation of antibodies in plasma cells, as well as factors that transform low-avidity antibodies into highly-like antibodies in the blood and / or lymph, and / or secrets, is based on the control of structural, and / or functional and / or protective properties of class G antibodies and / or the content of available SH groups in IgG.
Основой для поиска препаратов, оказывающих иммунокоррегирующий эффект на процесс созревания антител в ПК, послужили экспериментальные данные, в которых был обнаружен феномен метаболической супрессии процесса созревания антител в плазматических клетках. Было показано, что в условиях эндогенной гипоксии или токсемии, как правило, развивается дисфункция созревания антител в ПК и секреция низкоавидных антител, тогда как снятие гипоксии и токсемии вело к нормализации процесса созревания антител в ПК и секреции антител с высоким авидитетом. The basis for the search for drugs that have an immunocorrective effect on the maturation of antibodies in PCs was experimental data in which the phenomenon of metabolic suppression of the maturation of antibodies in plasma cells was discovered. It was shown that under conditions of endogenous hypoxia or toxemia, as a rule, dysfunction of maturation of antibodies in PC and secretion of low-type antibodies develop, while the removal of hypoxia and toxemia led to normalization of the process of maturation of antibodies in PC and secretion of antibodies with high avidity.
Стало очевидным, что иммунокорректоры процесса созревания антител в ПК должны быть способны:
а) нормализовывать процесс созревания антител в ПК;
б) повышать активность эндогенных антиоксидантных систем;
в) снижать гипоксию и эндогенную токсемию за счет продуктов ПОЛ;
г) повышать активность механизмов неспецифической защиты;
д) усиливать адаптационно-трофические процессы в организме;
Использование такой группы препаратов в качестве альтернативного пути иммунокоррекции перспективно и позволяет значительно повысить эффективность иммунокоррекции и профилактики ВИД состояний и ассоцированных с ними заболеваний.It became apparent that immunocorrectors of the process of maturation of antibodies in PCs should be able to:
a) normalize the process of maturation of antibodies in the PC;
b) increase the activity of endogenous antioxidant systems;
c) reduce hypoxia and endogenous toxemia due to LPO products;
d) increase the activity of non-specific defense mechanisms;
d) enhance the adaptive-trophic processes in the body;
The use of such a group of drugs as an alternative way of immunocorrection is promising and can significantly increase the effectiveness of immunocorrection and prevention of VID states and diseases associated with them.
Благодаря наличию объективного оперативного контроля за степенью выраженности иммунологической недостаточности и напряженностью системы иммунитета открывается возможность для совершенствования научно-обоснованной стратегии и тактики лечебного процесса. Due to the presence of objective operational control over the severity of immunological insufficiency and the tension of the immune system, an opportunity opens up for improving the scientifically based strategy and tactics of the treatment process.
В процессе экспериментальных и особенно клинических исследований для ряда фармакопейных препаратов, используемых в качестве иммунокорректоров, например таких как: левамизол (Декарис), амиксин, камезол, моноэтаноламин, комбинации витаминов (А, Е, С) и микроэлементов с выраженным антиоксидантным эффектом (селен, цинк), была выявлена ранее неизвестная их способность позитивно влиять на процесс созревания антител в ПК с увеличением секреции антител с высоким авидитетом. Так оказалось, что амиксин способен повышать не только противовирусный иммунитет (за счет интерфероногенеза), но и секрецию высокоавидных вируснейтрализующих антител, что обеспечивает более высокую эффекктивность препарата при терапии хронически рецидивирующих вирусных инфекций. In the process of experimental and especially clinical studies for a number of pharmacopeia drugs used as immunocorrectors, for example, such as: levamisole (Decaris), amiksin, kamezol, monoethanolamine, a combination of vitamins (A, E, C) and trace elements with a pronounced antioxidant effect (selenium, zinc), their previously unknown ability to positively influence the maturation of antibodies in PC with an increase in the secretion of antibodies with high avidity was revealed. So it turned out that amixin is able to increase not only antiviral immunity (due to interferonogenesis), but also the secretion of highly avid virus-neutralizing antibodies, which provides higher drug efficacy in the treatment of chronically recurring viral infections.
В результате эмпирического поиска была выявлена группа иммуноактивных пептидов тимуса из костного мозга, положительно влияющих на процесс созревания антител в ПК. В эту группу препаратов вошли Имунофан, Миелопид, Деларгин. An empirical search revealed a group of immunoactive thymus peptides from bone marrow that positively affect the maturation of antibodies in PK. This group of drugs included Imunofan, Mielopid, Delargin.
Особый интерес представляют препараты из стенок бактерий, содержащие липополисахариды и пептидгликаны из грам+ и грам- бактерий, которые являются мощными неспецифичкскими активаторами всех звеньев иммунитета. Поисковые исследования этой группы препаратов позволили выделить среди них наиболее эффективные, активно влияющие на процесс созревания антител в ПК. В эту группу препаратов вошли Кодивак, вакцины из коринебактерий группы Крестовниковой-Троицкой, Рузам, Натрий нуклеинат. В результате эмпирического поиска была показана возможность трансформации низкоавидных антител G класса в высокоавидные с помощью физических, и/или биологических, и/или химических факторов, при этом показателями трансформации служат структурные, и/или функциональные, и/или протективные характеристики антител и/или SH-групп в IgG. Так, если до трансформации низкоавидные антитела, взаимодействуя с антигеном, образовывали мелкие, растворимые, непрочные иммунные комплексы, которые имели низкую аффинность к Clq компоненту комплемента, а также к Fc- и CR-клеточным рецепторам иммунокомпетентных клеток (ИКК) и были неспособны активировать классический путь системы комплемента и клеточно-опосредованные механизмы неспецифической защиты, имели низкую опсоническую, антитоксическую, вируснейтрализующую, цитотоксическую активности, имели ограниченную динамичность макромолекулы и глубоко маскированные SH-группы, то в результате трансформации они приобретали способность образовывать средние и крупные прочные, труднорастворимые иммунные комплексы, при этом повышалась их аффинность к Clq компоненту комплемента, к Fc- и CR-клеточным рецепторам ИКК, они становились способными активировать классический путь системы комплемента, клеточно-опосредованные механизмы защиты, кроме того, существенно повышалась их опсоническая, антитоксическая, вируснейтрализующая, цитотоксическая активности, а макроструктура приобретала высокую динамичность, при этом доступность SH-групп в IgG существенно возрастала. Of particular interest are preparations from bacterial walls containing lipopolysaccharides and peptidoglycans from gram + and gram bacteria, which are powerful nonspecific activators of all parts of the immune system. Exploratory studies of this group of drugs made it possible to identify among them the most effective ones that actively influence the maturation of antibodies in PCs. This group of drugs included Kodivak, vaccines from corynebacteria of the Krestovnikova-Troitskaya group, Ruzam, Sodium nucleinate. As a result of an empirical search, the possibility of transforming low-G type antibodies into high-type antibodies using physical and / or biological and / or chemical factors was shown, while the structural and / or functional and / or protective characteristics of the antibodies and / or SH groups in IgG. So, if, before transformation, low-avidity antibodies, interacting with the antigen, formed small, soluble, weak immune complexes that had a low affinity for the Clq component of complement, as well as for Fc and CR cell receptors of immunocompetent cells (ICC) and were unable to activate the classical complement system pathway and cell-mediated non-specific defense mechanisms, had low opsonic, antitoxic, neutralizing, cytotoxic activity, had limited macromolecule dynamics Since they are large and deeply masked SH-groups, as a result of transformation they acquired the ability to form medium and large strong, insoluble immune complexes, while their affinity for the Clq component of complement, for the Fc and CR cell receptors of ICC increased, they became able to activate the classical complement system pathway, cell-mediated defense mechanisms, in addition, their opsonic, antitoxic, neutralizing, cytotoxic activity significantly increased, and the macrostructure acquired and high dynamics, the availability of SH-groups in the IgG significantly increased.
Таким образом, с помощью обнаруженного эффекта трансформации низкоавидных антител в высокоавидные открывается принципиально новый подход для иммунокоррегирующей терапии и отбора средств для иммунокоррекции. Thus, using the detected effect of the transformation of low-avidity antibodies to high-avoid antibodies, a fundamentally new approach is opened for immunocorrective therapy and the selection of funds for immunocorrection.
Ниже приводятся конкретные примеры влияния некоторых медикаментозных и немедикаментозных средств на нормализацию процесса созревания антител в плазматических клетках и/или трансформацию низкоавидных антител в высокоавидные на доклинической и клинически выраженных стадиях патологии. The following are specific examples of the influence of certain drugs and non-drugs on the normalization of the process of maturation of antibodies in plasma cells and / or the transformation of low-avoid antibodies into highly-aviable at preclinical and clinically expressed stages of pathology.
Пример 1. Влияние Левамизола на содержание высокоавидных антител в крови. Example 1. The effect of Levamisole on the content of highly avoid antibodies in the blood.
Левамизол (декарис) известен как типичный иммунокорректор, используемый при расстройствах Т-клеточного и макрофагального звена иммунитета. Этот препарат нашел применение при лечении хронически рецидивирующих заболеваний, а также в онкологии. В настоящее время получены данные о том, что спектр механизмов защиты организма, индуцируемых Левамизолом, не ограничивается Т-системой иммунитета. В связи с этим нами были проведены экспериментальные исследования с выяснением влияния левамизола на коррекцию дисфункции процесса созревания антител в плазматических клетках и увеличение содержания высокоавидных антител у иммунодефитцитных животных. Levamisole (decaris) is known as a typical immunocorrector used in disorders of the T-cell and macrophage immunity. This drug has found application in the treatment of chronically recurring diseases, as well as in oncology. Currently, evidence has been obtained that the spectrum of body defense mechanisms induced by Levamisole is not limited to the T-system of immunity. In this regard, we conducted experimental studies to elucidate the effect of levamisole on the correction of dysfunction of the maturation process of antibodies in plasma cells and an increase in the content of highly avoid antibodies in immunodeficiency animals.
Экспериментальные исследования велись на двух группах кроликов 6-ти мес. возраста с выраженным вторичным иммунодефицитом, индуцированным В-лимфотропным ретровирусом лейкоза, одна из которых (10 гол.) получала левамизол, другая - (4 гол.) оставалась интактной. В качестве контроля служила группа здоровых кроликов (4 гол.), которая получала левамизол в аналогичной дозе. Experimental studies were conducted on two groups of
Левамизол вводили перорально по следующей схеме: 2,5 мг на 1 кг массы 1 раз в сутки в течение 3-х дней. Levamisole was administered orally according to the following scheme: 2.5 mg per 1 kg of
Модулирующий эффект левамизола на состояние В-системы иммунитета детектировали путем сравнительного анализа титров нормальных антител, соотношения высокоавидных и низкоавидных антител, определения содержания IgG, количества доступных SH-групп в IgG (моль/моль белка). Все показатели исследовались до и после введения препарата на 3-и, 11-е, 20-е и 30-е сутки и сопоставлялись с результатами контрольной группы. Данные представлены в табл.1. The modulating effect of levamisole on the state of the B-system of immunity was detected by comparative analysis of the titers of normal antibodies, the ratio of high-like and low-type antibodies, determining the content of IgG, the amount of available SH-groups in IgG (mol / mol protein). All indicators were studied before and after drug administration on the 3rd, 11th, 20th and 30th days and were compared with the results of the control group. The data are presented in table 1.
Анализ результатов свидетельствует об изменении показателей гуморального иммунитета в сыворотке крови инфицированных животных, получавших левамизол, происходили уже на третьи сутки, достигали максимума к одиннадцатым суткам и нивелировали к тридцатым. Так на 3-и сутки титры антител повысились в 4 раза, а на 11-е в 8 раз, в сравнении с исходным уровнем (3 лог2), причем, прирост титров антител происходил за счет увеличения содержания высокоавидных антител, которое возрастало с 25% на 3-и и 11-е сутки до 80 и 100 процентов, соответственно. При этом также происходило изменение содержания доступных SH-групп в препаратах IgG с 0,25 до 1,0, которое коррелировало с нарастанием титров высокоавидных антител.An analysis of the results indicates a change in the indicators of humoral immunity in the blood serum of infected animals treated with levamisole, already occurred on the third day, reached a maximum by the eleventh day and leveled out by the thirtieth. So on the 3rd day, antibody titers increased 4 times, and on the 11th 8 times, compared with the initial level (3 log 2 ), moreover, the increase in antibody titers occurred due to an increase in the content of highly avid antibodies, which increased from 25 % on the 3rd and 11th day to 80 and 100 percent, respectively. In this case, there was also a change in the content of available SH-groups in IgG preparations from 0.25 to 1.0, which correlated with an increase in titers of highly avid antibodies.
В то же самое время в группе инфицированных кроликов, не получавших левамизол, не происходили изменения исследуемых показателей (титры антител, процент высокоавидных антител, количество IgG и SH-групп). At the same time, in the group of infected rabbits that did not receive levamisole, there were no changes in the studied parameters (antibody titers, percentage of highly avian antibodies, the number of IgG and SH-groups).
Введение левамизола здоровым кроликам не привело к каким-либо изменениям исследуемых показателей в сравнении с исходными данными. The introduction of levamisole to healthy rabbits did not lead to any changes in the studied parameters in comparison with the initial data.
Таким образом, впервые обнаружена способность левамизола индуцировать секрецию антител с высоким авидитетом и высокой протективной активностью, что позволяет заключить, что иммунокоррегирующий эффект препарата связан, в первую очередь, с коррекцией процесса созревания антител в плазматических клетках и увеличением уровня высокоавидных антител, с последующей активацией каскада молекулярных и клеточно-опосредованных механизмов защиты [3, 4]. Thus, for the first time, the ability of levamisole to induce the secretion of antibodies with high avidity and high protective activity was discovered, which allows us to conclude that the immunocorrecting effect of the drug is associated, first of all, with the correction of the maturation of antibodies in plasma cells and an increase in the level of highly avid antibodies, with subsequent activation of the cascade molecular and cell-mediated defense mechanisms [3, 4].
Пример 2. Влияние Амиксина на уровень высокоавидных антител в крови. Example 2. The effect of Amiksin on the level of highly avian antibodies in the blood.
Амиксин - известен как низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН ароматического ряда, относящийся к классу флуоренонов. Иммунокоррегирующий эффект препарата определяется индукцией образования ИФН альфа и бета, которые обладают иммуномодулирующим действием, т.е. усиливают антителообразование, уменьшают степень иммунодепрессии. Амиксин эффективен при лечении острых и хронических вирусных инфекций (гриппа, гепатитов, энтеровирусных инфекций). Максимальная концентрация ИФН в крови отмечается через 12-18 часов (60-120 ME/мл) и полностью исчезает из кроветока через 48 часов. Amiksin - known as a low molecular weight synthetic inducer of IFN aromatic series, belonging to the class of fluorenones. The immunocorrective effect of the drug is determined by the induction of the formation of IFN alpha and beta, which have an immunomodulating effect, i.e. enhance antibody formation, reduce the degree of immunosuppression. Amixin is effective in the treatment of acute and chronic viral infections (influenza, hepatitis, enterovirus infections). The maximum concentration of IFN in the blood is observed after 12-18 hours (60-120 ME / ml) and completely disappears from the bloodstream after 48 hours.
Несмотря на то, что спектр действия амиксина многогранен, тем не менее нет данных о его влиянии на авидитет вируснейтрализующих антител. Despite the fact that the spectrum of action of amixin is multifaceted, however, there is no data on its effect on the visibility of virus-neutralizing antibodies.
Исследования проводили на группе больных (10 пациентов) с выраженными явлениями вторичного иммунодефицита, ассоциированного с хронической герпес вирусной инфекцией и респираторным хламидиозом. Studies were performed on a group of patients (10 patients) with severe secondary immunodeficiency associated with chronic herpes viral infection and respiratory chlamydia.
Амиксин назначали перорально по 0,125 г 2 раза в неделю в течение 14 дней. У исследуемых больных определяли в динамике на 1-е, 2-е, 3-и, 7-е, 14-е, 21-е и 30-е сутки от начала приема препарата соотношение высокоавидных и низкоавидных антител, титры антитоксических нормальных антител, а также количество иммуноглобулинов G, М, - классов, циркулирующие иммунные комплексы. В табл.2 представлены среднестатистические данные исследования. Amiksin was administered orally at 0.125
Из табл. видно, что из всех показателей гуморального иммунитета наиболее чувствительным и информативным является авидитет антител, который изменялся уже в первые сутки от начала приема препарата. На 14-е сутки процент высокоавидных антител у большинства больных достиг нормы. From the table. it can be seen that of all indicators of humoral immunity, the most sensitive and informative is the avidity of antibodies, which changed already on the first day from the start of the drug. On the 14th day, the percentage of highly avoid antibodies in most patients reached normal.
Кроме того, у большинства больных (7 из 10) на третьи сутки после приема амиксина отмечались увеличение уровня IgM с 188.4 +/- 13,1 мг% до 257,5 +/- 18,6 и тенденция к увеличению IgG (1326,7 +/- 86,2 мг% и 1523 +/- 91 мг%, соответственно), которые имели тенденцию к нарастанию к 14 суткам. Достоверных изменений ЦИК в указанные сроки обнаружить не удалось. In addition, in the majority of patients (7 out of 10), on the third day after taking amixin, an increase in IgM level was observed from 188.4 +/- 13.1 mg% to 257.5 +/- 18.6 and a tendency to increase IgG (1326.7 +/- 86.2 mg% and 1523 +/- 91 mg%, respectively), which tended to increase by 14 days. Significant changes to the CEC within the indicated timeframe were not found.
Таким образом, помимо ИФН индуцирующего действия прием амиксина оказывал отчетливое положительное влияние на авидитет антител и некоторые показатели гуморального иммунитета. Thus, in addition to IFN inducing effects, the administration of amixin had a clear positive effect on the avidity of antibodies and some indicators of humoral immunity.
Таким образом, положительный эффект амиксина на гуморальный иммунитет усиливается за счет повышения с первых же часов процента секретируемых высокоавидных антител к вирусам, что ведет к клинической ремиссии. Thus, the positive effect of amiksin on humoral immunity is enhanced by an increase in the percentage of secreted highly avian antibodies to viruses from the very first hours, which leads to clinical remission.
Используя разработанный экспресс способ определения состояния иммунитета [3, 4], создается возможность для оперативного контроля эффективности лечения и поиска средства для иммунокоррекции в зависимости от степени выраженности иммунологической недостаточности. Using the developed express method for determining the state of immunity [3, 4], an opportunity is created for operational monitoring of the effectiveness of treatment and the search for means for immunocorrection, depending on the severity of immunological deficiency.
Пример 3. Влияние Имунофана на содержание высокоавидных антител у больных с ВИД ассоциированными заболеваниями. Example 3. The effect of Imunofan on the content of highly avid antibodies in patients with VID associated diseases.
Имунофан - регуляторный синтетический гексапептид - аналог естественных гормонов тимуса, превосходящий в 1000 раз иммунофармакологический эффект гормона тимуса - Т-активина. Механизм действия имунофана связан с его способностью влиять на пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток и баланс субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, на уровень интерлейкинов - ИЛ-2, ФНО и др., а также на активацию эндогенных антиоксидантных систем организма. Imunofan - a regulatory synthetic hexapeptide - an analogue of the natural hormones of the thymus, superior to 1000 times the immunopharmacological effect of the hormone thymus - T-activin. The mechanism of action of immunofan is associated with its ability to influence the proliferative activity of immunocompetent cells and the balance of subpopulations of T and B lymphocytes, the level of interleukins - IL-2, TNF, etc., as well as the activation of endogenous antioxidant systems of the body.
Несмотря на многогранность исследований имунофана, тем не менее не известно влияние этого регуляторного пептида на процесс созревания антител в плазматических клетках и авидитет секретируемых антител. Despite the versatility of immunofan studies, the effect of this regulatory peptide on the maturation of antibodies in plasma cells and the avidity of secreted antibodies are not known.
Ниже приводятся результаты исследования группы больных (20 пациентов) с атопическим дерматитом, получавших лечение исключительно имунофаном. The following are the results of a study of a group of patients (20 patients) with atopic dermatitis who received treatment exclusively with imunofan.
Схема монотерапии имунофаном: больным вводили имунофан ежедневно по 1 мл в/м в течение 5-и дней, далее по два раза в неделю, всего 10 доз. Усредненные результаты представлены в табл.3. Imunofan monotherapy regimen: Imunofan was administered daily to patients with 1 ml IM for 5 days, then twice a week, a total of 10 doses. The averaged results are presented in table 3.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных с клиническими проявлениями атопии с поражением кожи отмечалось повышение числа эозинофилов до 8%, выраженная суперактивация В-системы иммунитета, характеризующаяся увеличением числа В-лимфоцитов в периферической крови до 40% (норма 10), абсолютного уровня антител к антигенам 1, 2 и 3 (до 8 лог2 при норме 5-6 лог2), снижение процента высокоавидных антител до 25% и нарастание низкоавидных антител до 75%. Со стороны клеточного звена иммунитета отмечалось увеличение CD8+ лимфоцитов. Интерфероновый статус был в пределах нормы, а у некоторых больных - подавлен.The results of the study indicate that patients with clinical manifestations of atopy with skin lesions showed an increase in the number of eosinophils to 8%, pronounced superactivation of the B-system of immunity, characterized by an increase in the number of B-lymphocytes in peripheral blood up to 40% (norm 10), the absolute level antibodies to
На основании полученных данных иммунограммы можно слелать вывод о том, что у больных с атопическим синдромом:
а) имело место усиление пролиферативной активности В-лимфоцитов;
б) отмечались выраженные расстройства процесса созревания антител в плазматических клетках;
в) развитие атопического синдрома протекало на фоне преимущественной секреции антител с низким авидитетом.Based on the obtained immunogram data, we can conclude that in patients with atopic syndrome:
a) there was an increase in the proliferative activity of B-lymphocytes;
b) marked disorders of the process of maturation of antibodies in plasma cells were noted;
c) the development of the atopic syndrome proceeded against the background of the predominant secretion of antibodies with low avidity.
Применение курса имунофана привело к снижению числа эозинофилов до 4%, к увеличению лимфоцитов (43%), CD4 до 42%, снижению CD8 до 26%, снижению числа В-лимфоцитов, нормализации процесса созревания антител. The use of immunofan led to a decrease in the number of eosinophils to 4%, to an increase in lymphocytes (43%), CD4 to 42%, a decrease in CD8 to 26%, a decrease in the number of B-lymphocytes, and normalization of the maturation of antibodies.
Приведенные данные свидетельствуют о стойком иммунокоррегирующем эффекте имунофана, сопровождающимся увеличением биосинтеза высокоавидных антител, ведущих к снятию клиники атонического синдрома. The data presented indicate a persistent immunocorrection effect of imunofan, accompanied by an increase in the biosynthesis of highly avid antibodies, leading to the removal of the clinic of atonic syndrome.
Пример 4. Влияние Кодивака на содержание высокоавидных антител у больного с ОРВИ. Example 4. The effect of Kodivak on the content of highly avid antibodies in a patient with acute respiratory viral infections.
Кодивак - препарат относится к группе иммуномодуляторов бактериального просхождения, содержит пептидгликаны мембран коринебактерий. Применяется как неспецифический иммунокорректор, влияющий на все звенья иммунной системы и макрофагальную систему. Кодивак применяют при хронических рецидивирующих инфекциях, бациллоносительстве токсигенных дифтерийных бактерий, а также для повышения эффективности противодифтерийной вакцины. Kodivak - the drug belongs to the group of immunomodulators of bacterial passage, contains peptidoglycans of the membranes of corynebacteria. It is used as a non-specific immunocorrector that affects all parts of the immune system and macrophage system. Kodivak is used for chronic recurrent infections, the carriage of toxigenic diphtheria bacteria, and also to increase the effectiveness of the diphtheria vaccine.
В связи с высокой иммунокоррегирующей активностью кодивака особый интерес представляло выяснение механизмов его влияния на процесс созревания антител в плазматических клетках и повышение уровня антител с высоким авидитетом у пациента с ОРВИ. In connection with the high immunocorrecting activity of codivac, it was of particular interest to elucidate the mechanisms of its influence on the maturation of antibodies in plasma cells and to increase the level of antibodies with high avidity in a patient with SARS.
Больной ВСГ, 56 лет. Диагноз: ОРВИ средней тяжести, сопровождающееся ознобом, повышением температуры тела до 38,5oС, ринореей, психовегетативными расстройствами. На фоне симптоматического лечения в разгар заболевания на 2-е сутки была сделана в/м инъекция Кодивака в количестве 1 мл.Patient VSG, 56 years old. Diagnosis: SARS of moderate severity, accompanied by chills, fever up to 38.5 o C, rhinorrhea, psycho-vegetative disorders. Against the background of symptomatic treatment, in the midst of the disease, on the 2nd day an iodine injection of Kodivak was given in an amount of 1 ml.
Ниже представлены результаты иммунологического обследования больного до и после введения препарата на 4-е, 10-е, 20-е и 40-е сутки (табл.4). Below are the results of an immunological examination of the patient before and after administration of the drug on the 4th, 10th, 20th and 40th days (Table 4).
Исследования показали, что в острой фазе течения ОРВИ у больного отмечались:
1) преимущественный биосинтез (до 88%) антител с низким авидитетом,
2) явления выраженного функционального антагонизма между высоко и низко аффинными антителами.Studies have shown that in the acute phase of the acute respiratory viral infection in a patient, the following were noted:
1) preferential biosynthesis (up to 88%) of antibodies with low avidity,
2) the phenomenon of pronounced functional antagonism between high and low affinity antibodies.
3) снижение аффинитета антител,
4) угнетение антителогенеза и пролиферации и дифференциации аффинных к антигену клонов В-лимфоцитов в плазматические клетки.3) a decrease in antibody affinity,
4) inhibition of antibody production and proliferation and differentiation of clones of B-lymphocytes affinity for antigen in plasma cells.
После введения препарата Кодивак положительный эффект наблюдался уже к четвертым суткам, который выражался в:
а) нормализации уровня антителогенеза (увеличение с 4 лог2 до 5 лог2),
б) повышении процента высокоавидных антител с 12% до 50%,
в) исчезновении явления функционального антагонизма,
г) снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов с 180 до 60,
д) увеличении уровня IgG с 868 мг% до 1200 мг%,
е) снижении степени выраженности иммунологической недостаточности с ИН-2 до ИН-1 и ЛИН-2,
ж) уменьшении клинических проявлений.After the administration of the drug Kodivak, a positive effect was observed already by the fourth day, which was expressed in:
a) normalization of the level of antibody production (increase from 4 log 2 to 5 log 2 ),
b) increasing the percentage of highly avian antibodies from 12% to 50%,
c) the disappearance of the phenomenon of functional antagonism,
g) reducing the level of circulating immune complexes from 180 to 60,
d) an increase in the level of IgG from 868 mg% to 1200 mg%,
e) reducing the severity of immunological deficiency from IN-2 to IN-1 and LIN-2,
g) a decrease in clinical manifestations.
На 5-6-е сутки отмечалось клиническое выздоровление, а на 10-е сутки - нормализация иммунного статуса, которое носило стойкий и продолжительный характер. On the 5-6th day, clinical recovery was noted, and on the 10th day - the normalization of the immune status, which was persistent and long-lasting.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что Кодивак обладает способностью влиять на нормализацию процесса созревания антител в плазматических клетках, процессов пролиферации и дифференциации аффинных к антигенам клонов В-лимфоцитов, на повышение авидитета антител и их титров, резко увеличивая, тем самым, в организме эффективность восстановительных процессов. Thus, the results obtained indicate that Kodivak has the ability to influence the normalization of antibody maturation in plasma cells, the proliferation and differentiation of B-lymphocyte clones affinity for antigens, to increase the avidity of antibodies and their titers, thereby dramatically increasing the body the effectiveness of recovery processes.
Препарат Кодивак удалось эффективно проанализировать, используя диагностическую тест-систему в сочетании с тест-набором [3, 4] и предложить этот препарат в качестве эффективного иммунокоррегирующего средства, ведущего к повышению содержания высокоавидных антител. The drug Kodivak was able to be effectively analyzed using a diagnostic test system in combination with a test kit [3, 4] and to offer this drug as an effective immunocorrective agent leading to an increase in the content of highly avoid antibodies.
Пример 5. Влияние немедикаментозных средств на содержание высокоавидных антител у иммунодефицитных больных. Example 5. The effect of non-pharmacological agents on the content of highly avoid antibodies in immunodeficient patients.
Известны методы иммуномодулирующей терапии с помощью специальных приборов и процедур. Среди них широкое распространение получила процедура плазмафереза, основанная на технической возможности удаления части сыворотки крови больного с возвращением всей клеточной массы в циркуляцию. Было установлено, что в результате плазмафереза нередко у пациентов с иммунодефицитами отмечается нормализация показателей, в частности, повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, снижается концентрация ЦИК, снижается гипоксия и эндогенная токсемия, отмечается тенденция к нормализации субпопуляционного состава лимфоцитов. В связи с этим представлялось необходимым выяснить, как процедура плазмафереза отражается на гуморальном иммунитете и содержании в крови высокоавидных и низкоавидных антител. Known methods of immunomodulatory therapy using special devices and procedures. Among them, the plasmapheresis procedure, based on the technical ability to remove part of the patient’s blood serum with the return of all cellular mass to circulation, was widely used. It was found that as a result of plasmapheresis, patients with immunodeficiencies often have normalized indices, in particular, an increase in the phagocytic activity of neutrophils, monocytes, macrophages, a decrease in the concentration of CICs, a decrease in hypoxia and endogenous toxemia, and a tendency toward normalization of the subpopulation composition of lymphocytes. In this regard, it seemed necessary to find out how the plasmapheresis procedure affects humoral immunity and the content of highly-like and low-type antibodies in the blood.
Исследования были проведены на группе больных (10 человек), страдающих хроническими инфекциями респираторного тракта бактериально-вирусной этиологии. Исследования сывороток проводили до и на 3-и, 7-ые, 14-ые и 30-ые сутки от первой процедуры плазмафереза с определением уровня иммуноглобулинов А, М, G, Е, высокоавидных и низкоавидных нормальных антител, циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов, активности комплемента (табл.5). Studies were conducted on a group of patients (10 people) suffering from chronic infections of the respiratory tract of bacterial-viral etiology. Serum studies were carried out before and on the 3rd, 7th, 14th and 30th days from the first plasmapheresis procedure with the determination of the level of immunoglobulins A, M, G, E, highly avid and low avid normal antibodies, circulating immune complexes, phagocytic activity neutrophils and monocytes, complement activity (Table 5).
Из приведенных данных видно, что в результате плазмафереза (ПФ) на 7 сутки отмечается увеличение процента высокоавидных антител с 29,2 до 82%, а на 14 сутки до 92%. Содержание IgM нарастало только к 14 суткам после ПФ. Показатели уровня IgG, фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов в результате плазмафереза практически не изменялись в сравнении с исходными. From the above data it is seen that as a result of plasmapheresis (PF) on the 7th day there is an increase in the percentage of highly avid antibodies from 29.2 to 82%, and on the 14th day to 92%. IgM content increased only 14 days after PF. The levels of IgG, phagocytic activity of neutrophils and monocytes as a result of plasmapheresis practically did not change in comparison with the initial ones.
Из данных видно, что процедура ПФ ведет к выраженному увеличению содержания высокоавидных антител у больных с клиническими проявлениями иммунодефицита, при этом между содержанием высокоавидных антител и клиническим улучшением отмечается выраженная корреляционная связь. Оказалось, что из всех показателей, характеризующих состояние гуморального иммунитета, только авидитет антител подвергался существенным изменениям при ПФ. На фоне увеличения высокоавидных антител в крови в результате ПФ отмечалась выраженная иммунологическая и клиническая ремиссия у большинства пациентов. Это свидетельствует о том, что эксклюзия значительной части плазмы индуцирует в организме секрецию антител с высоким авидитетом с повышением эффективности функционирования иммунной системы, а также о возможности четкого контроля эффективности средства для иммунокоррекции. From the data it can be seen that the PF procedure leads to a pronounced increase in the content of highly avoid antibodies in patients with clinical manifestations of immunodeficiency, while a pronounced correlation is observed between the content of highly avoid antibodies and clinical improvement. It turned out that of all the indicators characterizing the state of humoral immunity, only the avidity of antibodies underwent significant changes in PF. Against the background of an increase in highly avoid antibodies in the blood as a result of PF, pronounced immunological and clinical remission was observed in most patients. This suggests that the exclusion of a significant part of the plasma induces the secretion of antibodies with high avidity in the body with an increase in the efficiency of the functioning of the immune system, as well as the possibility of a clear control of the effectiveness of the means for immunocorrection.
Пример 6. Влияние физических, химических и биологических факторов на трансформацию низкоавидных антител в высокоавидные. Example 6. The influence of physical, chemical and biological factors on the transformation of low-avidity antibodies to high-avidity.
В результате эмпирического поиска средств для иммунокоррегирующей терапии, повышающих содержание высокоавидных антител в крови, и/или лимфе, и/или секретах, нами была выявлена группа факторов (физических и/или химических и/или биологических), способных индуцировать в низкоавидных антителах G класса структурные изменения, ведущие к трансформации низкоавидных антител в высокоавидные с изменением структурных, функциональных и протективных свойств антител. Эффект трансформации низкоавидных антител в высокоавидные открыл принципиально новые возможности для иммунокоррегирующей терапии и отбора средств для иммунокоррекции. As a result of an empirical search for immunocorrective therapy agents that increase the content of highly avid antibodies in the blood and / or lymph, and / or secrets, we have identified a group of factors (physical and / or chemical and / or biological) that can induce low-avidity antibodies of class G structural changes leading to the transformation of low-avoid antibodies into high-avoid antibodies with a change in the structural, functional and protective properties of antibodies. The effect of the transformation of low-avoid antibodies to high-avoid ones has opened up fundamentally new opportunities for immunocorrective therapy and the selection of funds for immunocorrection.
Иммунокоррегирующая ценность трансформации низкоавидных антител в высокоавидные заключается в следующем. Так, если до трансформации низкоавидные антитела, взаимодействуя с антигеном, образовывали мелкие, растворимые, непрочные иммунные комплексы, которые имели низкую аффинность к Clq компоненту системы комплемента, а также к Fc- и CR-клеточным рецепторам иммуннокомпетентных клеток (ИКК) и были неспособны активировать классический путь системы комплемента и клеточно-опосредованные механизмы неспецифической защиты, имели низкую опсоническую, антитоксическую, вируснейтрализующую, цитотоксическую активности, имели ограниченную динамичность макромолекулы и глубоко маскированные SH-группы, то в результате трансформации они приобретали способность образовывать средние и крупные прочные, трудно растворимые иммунные комплексы, при этом повышалась их аффинность к Clq компоненту системы комплемента, к Fc- и CR-клеточным рецепторам ИКК, они становились способными активировать классический путь системы комплемента, клеточно-опосредованные механизмы защиты, кроме того, существенно повышалась их опсоническая, антитоксическая, вируснейтрализующая, цитотоксическая активности, а макроструктура приобретала высокую динамичность, при этом доступность SH-групп в IgG существенно возрастала. The immunocorrecting value of the transformation of low-avoid antibodies to high-avoid antibodies is as follows. So, if, before transformation, low-avidity antibodies, interacting with the antigen, formed small, soluble, weak immune complexes that had a low affinity for the Clq component of the complement system, as well as for Fc and CR cell receptors of immunocompetent cells (ICC) and were unable to activate the classical pathway of the complement system and the cell-mediated mechanisms of nonspecific protection, had low opsonic, antitoxic, virus-neutralizing, cytotoxic activity, had limited dynamism Since Kromolecules and deeply masked SH-groups, as a result of transformation, they acquired the ability to form medium and large strong, difficultly soluble immune complexes, while their affinity for the Clq component of the complement system, for Fc and CR cell receptors of ICC increased, they became capable activate the classical pathway of the complement system, cell-mediated defense mechanisms, in addition, their opsonic, antitoxic, virus-neutralizing, cytotoxic activities significantly increased, and macroscopic uktura acquired high dynamics, the availability of SH-groups in the IgG significantly increased.
Ниже приводятся конкретные примеры влияния физических, химических и биологических факторов на структурные и функциональные свойства антител G класса здоровых и больных со вторичным иммунодефицитом. Материалом для исследования служили:
а) сыворотка крови больного с выраженными явлениями иммунодефицита (ИД), содержащая 12% высокоавидных и 88% низкоавидных антител,
б) сыворотка крови донора, содержащая исключительно высокоавидные антитела,
в) препараты IgG, выделенные из исследуемых сывороток крови донора и больного с ИД до и после действия на сыворотку физических, химических и биологических факторов.The following are specific examples of the influence of physical, chemical and biological factors on the structural and functional properties of antibodies of class G of healthy and patients with secondary immunodeficiency. The material for the study were:
a) the blood serum of a patient with severe manifestations of immunodeficiency (ID), containing 12% of high avid and 88% low avid antibodies,
b) donor blood serum containing exclusively highly avoid antibodies,
c) IgG preparations isolated from the studied blood sera of the donor and the patient with ID before and after exposure to the serum of physical, chemical and biological factors.
Степень воздействия трансформирующих факторов подбиралась эмпирически с учетом структурных и/или функциональных изменений низкоавидных антител до выявления критической точки, после которой прекращались какие-либо структурно-функциональные изменения антител. The degree of influence of transforming factors was selected empirically taking into account the structural and / or functional changes of low-avidity antibodies until a critical point was detected, after which any structural-functional changes in the antibodies ceased.
В качестве физического фактора воздействия использовали УФО. В качестве химического фактора воздействия использовали соль двухвалентного металла. В качестве биологического фактора воздействия использовали сывороточный альбумин. As a physical factor of exposure, UV was used. A divalent metal salt was used as a chemical exposure factor. Serum albumin was used as a biological exposure factor.
Из табл.6 видно, что процесс трансформации низкоавидных антител в высокоавидные стереотипен как для сыворотки крови, так и для препаратов IgG и не зависит от природы трансформирующих факторов. From table 6 it is seen that the process of transformation of low-avidity antibodies into highly-avoid stereotypes both for blood serum and for IgG preparations and does not depend on the nature of transforming factors.
Между степенью воздействия трансформирующего фактора и увеличением числа SH-групп в препаратах IgG (с 0-0,3 до 1,5-2,0 моль/моль белка) и/или нарастании титров нормальных антител в РПГА (с 1:8 до 1:64) прослеживается линейная зависимость. Between the degree of exposure to the transforming factor and the increase in the number of SH-groups in IgG preparations (from 0-0.3 to 1.5-2.0 mol / mol of protein) and / or the increase in titers of normal antibodies in RPGA (from 1: 8 to 1 : 64) a linear relationship is traced.
Высокоавидные и низкоавидные антитела существенно различаются по количеству SH-групп, доступных к селективным реагентам, и по реакционной способности нормальных и/или специфических к антигену антител, выявляемых в РПГА. Эти различия носят выраженный дискретный характер. High-avidity and low-avidity antibodies differ significantly in the number of SH-groups available for selective reagents and in the reactivity of normal and / or antigen-specific antibodies detected in RPGAs. These differences are pronounced discrete.
Отражением степени трансформации низкоавидных антител в высокоавидные является индекс модулирующего воздействия, который коррелирует с интенсивностью воздействия. Достижение стабильного значения индекса свидетельствует о завершенности процесса трансформации низкоавидных антител. A reflection of the degree of transformation of low-avidity antibodies to high-avoid antibodies is the modulating effect index, which correlates with the intensity of exposure. Achieving a stable index value indicates the completion of the process of transformation of low-avidity antibodies.
Величина индекса, близкая к 1,0, является показателем исключительного содержания в пробе антител с высоким авидитетом, толерантных к трансформирующим воздействиям, и характерна для здоровых людей (доноров), величина индекса ниже 0,5 свидетельствует о наличии низкоавидных антител, чувствительных к действию трансформирующих факторов и характерна для больных с иммунодефицитом, остальное - промежуточное состояние. An index value close to 1.0 is an indicator of the exceptional content of antibodies with high avidity that are tolerant to transforming influences in the sample and is typical for healthy people (donors), an index value below 0.5 indicates the presence of low-form antibodies sensitive to the effect of transforming factors and is characteristic of patients with immunodeficiency, the rest is an intermediate state.
Идентичность результатов процесса трансформации низкоавидных антител как в сыворотке крови, так и препаратах IgG свидетельствует о том, что в обоих случаях точкой приложения трансформирующего фактора являются исключительно низкоавидные антитела. The identity of the results of the transformation process of low-avidity antibodies both in blood serum and IgG preparations indicates that in both cases the point of application of the transforming factor is exclusively low-avoid antibodies.
Исходя из данных эксперимента можно заключить, что:
а) антитела с высоким и низким авидитетом отличаются по структурным и/или функциональным свойствам и что с помощью трансформирующего фактора можно целенаправленно коррегировать функциональную и протективную активности антител;
б) на основании величины индекса модулирующего воздействия можно контролировать эффективность иммунокоррегирующей терапии и проводить скрининг средств для иммунокоррекции.Based on the experimental data, we can conclude that:
a) antibodies with high and low avidity differ in structural and / or functional properties and that with the help of a transforming factor it is possible to purposefully correlate the functional and protective activity of antibodies;
b) on the basis of the magnitude of the modulating effect index, it is possible to control the effectiveness of immunocorrective therapy and screen the means for immunocorrection.
В табл.7 представлены обобщенные данные, свидетельствующие, что трансформирующее воздействие ведет к существенным изменениям структурных, функциональных и протективных свойств низкоавидных антител. Table 7 summarizes the evidence that the transforming effect leads to significant changes in the structural, functional and protective properties of low-avidity antibodies.
Источники информации
1. Новиков Д. К., Новикова В.И., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д. Кн.: Основы иммунокоррекции. / Изд. Витебского медицинского института, 1988, 105 с.Sources of information
1. Novikov D. K., Novikova V.I., Derkach Yu.N., Novikov P.D. Book: Fundamentals of immunocorrection. / Ed. Vitebsk Medical Institute, 1988, 105 pp.
2. Иммунокоррекция в пульмонологии/Под ред. А.Г. Чучалина - М.: Медицина, 1989-256 с. 2. Immunocorrection in pulmonology / Ed. A.G. Chuchalina - M.: Medicine, 1989-256 p.
3. Гевондян B.C., Гевондян Н.М. Патент РФ на изобретение 2137133. Экспресс-способ оценки функциональной активности В-системы иммунитета по Гевондян. /Приоритет от 24.07.1996 /Регистрация г. Москва, 10 сентября 1999 г. 3. Ghevondyan B.C., Ghevondyan N.M. RF patent for the invention 2137133. Express method for assessing the functional activity of the B-system of immunity according to Ghevondyan. / Priority dated July 24, 1996 / Registration in Moscow, September 10, 1999
4. Гевондян B. C. , Гевондян Н.М., Гевондян М.В. Заявка на изобретение патент РФ Способ и набор для экспресс диагностики доклинических и клинически выраженных форм иммунологической недостаточности /Приоритет от 6.03.2000. 4. Ghevondyan B. C., Ghevondyan N.M., Ghevondyan M.V. Application for invention, RF patent. Method and kit for express diagnostics of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency / Priority from 6.03.2000.
Claims (2)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000105817/14A RU2191385C2 (en) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection |
| AU2001248938A AU2001248938A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-02 | Method for immuno-correcting therapy of preclinical and clinically expressed form of immunological inefficiency and method for rapid selection of a remedy for immuno-correction after guevodian |
| PCT/RU2001/000101 WO2001069250A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-11 | Method for immuno-correcting therapy of preclinical and clinically expressed form of immunological inefficiency and method for rapid selection of a remedy for immuno-correction after guevodian |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000105817/14A RU2191385C2 (en) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000105817A RU2000105817A (en) | 2001-12-10 |
| RU2191385C2 true RU2191385C2 (en) | 2002-10-20 |
Family
ID=20231636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000105817/14A RU2191385C2 (en) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2001248938A1 (en) |
| RU (1) | RU2191385C2 (en) |
| WO (1) | WO2001069250A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2744521C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-03-11 | Елена Александровна Шмелева | Method and a kit for an immunoenzymometric assay of the quantitative content of antitoxic anti-diphtheria igg antibodies in human serum |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1875370B (en) | 2003-09-05 | 2010-04-14 | 奥森泰克公司 | Multi-biometric finger sensor using different biometrics having different selectivities and associated methods |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2085196C1 (en) * | 1994-05-23 | 1997-07-27 | Андрей Петрович Ребров | Agent for stimulation of monocytic phagocytosis in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases |
| RU2137133C1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-09-10 | Гевондян Владимир Саркисович | Express-method for estimation of functional activity of immunity b-system |
| RU2129872C1 (en) * | 1996-11-22 | 1999-05-10 | Нестерова Ирина Вадимовна | Method for predicting outcomes of immune correction therapy in treating immune deficiency states |
-
2000
- 2000-03-13 RU RU2000105817/14A patent/RU2191385C2/en active
-
2001
- 2001-03-02 AU AU2001248938A patent/AU2001248938A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-11 WO PCT/RU2001/000101 patent/WO2001069250A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2744521C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-03-11 | Елена Александровна Шмелева | Method and a kit for an immunoenzymometric assay of the quantitative content of antitoxic anti-diphtheria igg antibodies in human serum |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001248938A1 (en) | 2001-09-24 |
| WO2001069250A1 (en) | 2001-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7261891B2 (en) | Antibodies to cytokines in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease | |
| US8454967B2 (en) | Compositions and methods for modulating the immune system | |
| EP0744957B1 (en) | Composition and method for preventing and treating inflammation with immunoglobulin a | |
| US4521405A (en) | Methods and materials for treatment of disease states involving immunological factors | |
| CA1282695C (en) | Methods and materials for treatment of rheumatoid arthritis | |
| EP0719282B1 (en) | Aids and sle prophylactics | |
| EP1085906B1 (en) | Anti il6 antibodies in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease | |
| US4705685A (en) | Methods and materials for treatment of disease states involving immunological factors | |
| Eibl et al. | Safety and efficacy of a monomeric, functionally intact intravenous IgG preparation in patients with primary immunodeficiency syndromes | |
| RU2191385C2 (en) | Method of immunocorrecting therapy of preclinical and clinically expressed forms of immunological insufficiency and express-selection of agents for immunocorrection | |
| Lui et al. | Double-blind, placebo-controlled trial of human lymphoblastoid interferon prophylaxis of cytomegalovirus infection in renal transplant recipients | |
| Matheson et al. | Natural killer cell activity from hemophiliacs exhibits differential responses to various forms of interferon | |
| Pollack et al. | Early appearance of a lymphoid arming factor and cytotoxic lymph‐node cells after tumor induction | |
| Stavinoha et al. | Current therapy of chronic liver disease | |
| Lauta et al. | Long-term results regarding the use of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of II type mixed essential cryoglobulinemia | |
| Scheinberg et al. | Antibody-dependent direct cytotoxicity of human lymphocytes. II. Studies on peripheral blood lymphocytes, synovial fluid cells and sera from patients with rheumatoid arthritis. | |
| Palermo et al. | Fcγ receptor‐dependent clearance is enhanced following lipopolysaccharide in vivo treatment | |
| Aaskov et al. | Natural killer cells in viral arthritis. | |
| Van Der Naalt et al. | Acute neuromyopathy after colchicine treatment. | |
| Hsu | Circulating Lymphocyte Inhibitors in Liver Diseases and Uremia: Concept of Humoral Immunoregulation and Technical Factors in Inhibitor Assays | |
| US7419776B1 (en) | Method of reducing pathogen load | |
| DAO | ERNEST C. BORDEN, JORDAN U. GUTTERMAN, JAMES F. HOLLAND AND THOMAS L. DAO | |
| RU1801000C (en) | Method for prophylaxis of gastrointestinal diseases in calves | |
| GRAVIS | Intravenous Immunoglobulin in the Management of Myasthenia Gravis | |
| US20170327563A1 (en) | Methods for Treating HIV-Associated Enteropathy Symptoms With Immunoglobulin/Protein Isolate |