RU2188636C2 - Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol - Google Patents
Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188636C2 RU2188636C2 RU99121194/14A RU99121194A RU2188636C2 RU 2188636 C2 RU2188636 C2 RU 2188636C2 RU 99121194/14 A RU99121194/14 A RU 99121194/14A RU 99121194 A RU99121194 A RU 99121194A RU 2188636 C2 RU2188636 C2 RU 2188636C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- atenolol
- pharmaceutical composition
- starch
- composition according
- paragraphs
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей сочетание лекарственных веществ, таких как амлодипина безилат, блокатор кальциевых каналов класса дигидропиридинов и атенолол, β-адреноблокатор-производное класса бензацетанилидов, которые используются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, гипертензия. Оно также относится к выбору фармацевтических эксципиентов для получения стабильной композиции, содержащей амлодипина безилат в сочетании с атенололом. The invention relates to a stable pharmaceutical composition containing a combination of drugs, such as amlodipine besilate, calcium channel blocker of the dihydropyridine and atenolol class, β-adrenergic blocking derivative of the benzacetanilide class, which are used in some cardiovascular diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, hypertension . It also relates to the selection of pharmaceutical excipients for the preparation of a stable composition containing amlodipine besilate in combination with atenolol.
Настоящее изобретение относится также к способам получения указанной стабильной фармацевтической композиции. The present invention also relates to methods for producing said stable pharmaceutical composition.
Предпосылки изобретения
Известно, что некоторые производные дигидропиридина, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, амлодипин и нисолидипин обладают блокирующим кальциевые каналы действием и могут использоваться для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, гипертензия и т.д.BACKGROUND OF THE INVENTION
It is known that some derivatives of dihydropyridine, such as nifedipine, felodipine, nicardipine, amlodipine and nisolidipine, have a calcium channel-blocking effect and can be used to treat various cardiovascular diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, hypertension, etc.
Также известно, что β-адреноблокаторы, такие как пропранолол, метапролол, атенолол, тимолол и т.д., также используются для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний. It is also known that β-blockers, such as propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, etc., are also used to treat such cardiovascular diseases.
Однако механизм действия блокаторов кальциевых каналов класса производных дигидропиридина существенно отличается от действия цепторблокаторов β-адренорецепторов при лечении сердечно-сосудистых недомоганий. However, the mechanism of action of calcium channel blockers of the dihydropyridine derivative class is significantly different from the action of β-adrenergic receptor blocking agents in the treatment of cardiovascular ailments.
Сообщалось, что совместное введение антагониста ионов кальция верапамила и β-блокатора пропранолола может позволить достичь максимального улучшения симптомов при клинической стенокардии [Bassan., et al., "Additive antianginal effect of Verapamil in patients receiving Propranolol"., Br. Med. J., 284, 1067 (1982)]. It has been reported that coadministration of a verapamil calcium ion antagonist and a propranolol β-blocker can maximize symptoms in clinical angina pectoris [Bassan., Et al., "Additive antianginal effect of Verapamil in patients receiving Propranolol.", Br. Med. J., 284, 1067 (1982)].
Кроме того, сообщалось, что активность ренина плазмы у нормотензивных и гипертензивных пациентов увеличивается под влиянием блокатора кальциевых каналов нифедипина. Совместное введение нифедипина и β-блокатора пропранолола уменьшает активность ренина плазмы как у нормотензивных, так и у гипертензивных пациентов. Антигипертензивное действие нифедипина усиливается и пролонгируется пропранололом. Наблюдаемое увеличение частоты сердечных сокращений и активности ренина плазмы под влиянием нифедипина ингибируются пропранололом. Таким образом, β-блокатор ингибирует индуцируемое антагонистом кальция рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений, а также полностью ингибирует индуцируемое антагонистом кальция увеличение активности ренина плазмы. Так как побочные эффекты различных лекарственных средств могут быть даже устранены или подавлены введением сочетания обоих лекарственных веществ, объединенное введение таких двух видов лекарств может быть рекомендовано для удовлетворительного лечения гипертензии с минимальными побочными реакциями от используемых лекарственных средств [Aoki., et al., "Antihypertensive effect of Cardiovascukar celcium ion antagonist in hypertensive patients in the absence and presence of beta adrenergic blockade"., Am. Heaart J., 96, 218 (1978)]. In addition, plasma renin activity in normotensive and hypertensive patients has been reported to increase under the influence of calcium channel blocker nifedipine. Co-administration of nifedipine and β-blocker propranolol reduces plasma renin activity in both normotensive and hypertensive patients. The antihypertensive effect of nifedipine is enhanced and prolonged by propranolol. The observed increase in heart rate and plasma renin activity under the influence of nifedipine is inhibited by propranolol. Thus, the β-blocker inhibits the calcium antagonist-induced reflex increase in heart rate, and also completely inhibits the calcium antagonist-induced increase in plasma renin activity. Since the side effects of various drugs can even be eliminated or suppressed by the introduction of a combination of both drugs, the combined administration of these two types of drugs can be recommended for satisfactory treatment of hypertension with minimal adverse reactions from the drugs used [Aoki., Et al., "Antihypertensive effect of Cardiovascukar celcium ion antagonist in hypertensive patients in the absence and presence of beta adrenergic blockade "., Am. Heaart J., 96, 218 (1978)].
В патенте Индии 168414 или в заявке на патент Великобритании 2188630 (Pfizer) описан способ получения безилатной соли амлодипина, то есть путем взаимодействия основания амлодипина с раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе. В данном изобретении также описан способ получения таблеток, капсул и композиций для инъекций, содержащих амлодипина безилат в качестве единственного активного компонента в смеси с некоторыми эксципиентами. Indian Patent 168414 or UK Patent Application 2,188,630 (Pfizer) describes a process for the preparation of an amlodipine besylate salt, that is, by reacting amlodipine base with a solution of benzenesulfonic acid or its ammonium salt in an inert solvent. The present invention also describes a method for producing tablets, capsules and compositions for injection containing amlodipine besilate as the sole active ingredient in a mixture with certain excipients.
В ЕР 0795327 Al (Pfizer Inc.) описан способ снижения заболеваемости и/или смертности у млекопитающих с застойной сердечной недостаточностью не-ишемической этиологии, включающий введение амлодипина или фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты амлодипина и, необязательно, диуретика и/или дигоксина. Далее, данное изобретение относится к композициям, содержащим амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и один из или оба из дигоксина и/или диуретика. В данном изобретении не описаны композиции амлодипина или его приемлемые соли с каким-либо блокатором кальциевых каналов. EP 0795327 Al (Pfizer Inc.) describes a method for reducing morbidity and / or mortality in mammals with congestive heart failure of a non-ischemic etiology, comprising administering amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt to add amlodipine acid and, optionally, diuretic and / or digoxin. The invention further relates to compositions comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or both of digoxin and / or a diuretic. The present invention does not describe the composition of amlodipine or its acceptable salts with any calcium channel blocker.
В WO 96/28185 (Pfizer Inc.) описана композиция, содержащая соединение, выбранное из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли или фелодипина, и АСЕ-ингибитор, выбранный из группы, включающей беназеприл, каптоприл, энала-прил, эналаприлат, фозиноприл натрий, лизиноприл, пентоприл, хинаприла гидрохлорид, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, трандолаприл и зофенаприл кальций, и необязательно содержащая диуретик и/или дигоксин. Даже при том, что в этом патентном документе описаны различные сочетания блокаторов кальциевых каналов с АСЕ-ингибиторами и диуретиками и/или дигоксином, в нем нет никакого упоминания относительно объединенных продуктов из блокаторов кальциевых каналов и β-блокаторов. WO 96/28185 (Pfizer Inc.) describes a composition comprising a compound selected from amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt or felodipine thereof, and an ACE inhibitor selected from the group consisting of benazepril, captopril, enala-pril, enalaprilat, fosinopril sodium, lisinopril, pentopril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, tradolapril and zofenapril calcium, and optionally containing diuretic and / or digoxin. Even though various combinations of calcium channel blockers with ACE inhibitors and diuretics and / or digoxin are described in this patent document, there is no mention of the combined products of calcium channel blockers and β-blockers.
В патенте США 4794111 (Bayer) описана композиция, содержащая синергетическую эффективную смесь дигидропиридина, выбранного из группы, включающей низолидипин, нимодипин и ниитрендипин, и β-блокатора, выбранного из группы, включающей атенолол, соталол, тимолол и надолол. Однако в этом патентном документе не описано ничего о сочетании амлодипина безилата и атенолола. US Pat. No. 4,794,111 (Bayer) describes a composition comprising a synergistic effective mixture of dihydropyridine selected from the group consisting of nizolidipine, nimodipine and nitrendipine and a β-blocker selected from the group consisting of atenolol, sotalol, timolol and nadolol. However, this patent document does not describe anything about the combination of amlodipine bezylate and atenolol.
В патенте США 4814175 (Schering) описан комбинированный препарат, содержащий лекарственное средство на основе дигидропиридина нифедипин с β-блокатором мепиндололом, в котором нифедипиновый компонент сочетания замедляет высвобождение активного соединения. US Pat. No. 4,814,175 (Schering) describes a combination preparation containing a dihydropyridine-based nifedipine drug with a β-blocker mepindolol, in which the nifedipine coupling component slows the release of the active compound.
Аналогичные сочетания различных β-блокаторов с различными антагонистами кальция и/или с АСЕ-ингибиторами описаны в литературе и могут использоваться при лечении болезней, протекающих с расстройством кровообращения. Даже несмотря на то, что комбинированный продукт амлодипина безилата и атенолола дает хорошее сочетание при лечении гипертензии, стенокардии и инфаркта миокарда, ранее не было проделано никаких исследований, отсутствуют какие-либо упоминания в литературе относительно фармацевтических композиций, содержащих амлодипина безилат и атенолол, и относительно производственных процессов получения таких композиций, вероятно из-за трудности в подборе эксципиентов, которые совместимы с обоими лекарственными веществами в их сочетании с получением стабильной композиции, и также, вероятно, из-за трудностей, связанных с получением такой стабильной композиции. Similar combinations of various β-blockers with various calcium antagonists and / or with ACE inhibitors are described in the literature and can be used in the treatment of diseases that occur with circulatory disorders. Even though the combined product of amlodipine bezylate and atenolol gives a good combination in the treatment of hypertension, angina pectoris and myocardial infarction, no studies have been done before, there are no references in the literature regarding pharmaceutical compositions containing amlodipine bezilate and atenolol, and relatively production processes for the preparation of such compositions, probably due to the difficulty in selecting excipients that are compatible with both medicinal substances in combination with obtained it stable composition and is also probably due to the difficulties associated with obtaining a stable composition.
Целью данного изобретения является определение эксципиентов, которые совместимы как с амлодипина безилатом, так и с атенололом в сочетании, разработка стабильной композиции и способ получения такого стабильного комбинированного препарата из амлодипина безилата и атенолола. The aim of the present invention is to determine excipients that are compatible with both amlodipine bezylate and atenolol in combination, the development of a stable composition and a method for producing such a stable combined preparation from amlodipine bezylate and atenolol.
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальциевых каналов амлодипина безилат в сочетании с β-адреноблокатором атенололом в виде твердой дозированной формы для перорального введения пациентам, страдающим некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention provides a stable pharmaceutical composition comprising amlodipine besilate calcium channel blocker in combination with atenolol β-blocker in solid dosage form for oral administration to patients suffering from certain cardiovascular diseases.
Комбинированный продукт из амлодипина безилата и атенолола в соответствии с изобретением предпочтительно используется в виде твердого препарата, например, в виде таблеток, пилюль, драже, гранул, порошка, капсул или саше. The combination product of amlodipine bezylate and atenolol in accordance with the invention is preferably used in the form of a solid preparation, for example, in the form of tablets, pills, dragees, granules, powder, capsules or sachets.
Изобретение далее относится к стабильному фармацевтическому комбинированному продукту из амлодипина безилата и атенолола в смеси с тщательно подобранными в результате исследований эксципиентами, совместимыми с обоими лекарствами, когда они взяты в сочетании, и необходимыми для процесса технологической обработки. The invention further relates to a stable pharmaceutical combination product from amlodipine bezylate and atenolol in a mixture with carefully selected excipients, which are compatible with both drugs when tested in combination and necessary for the processing process.
Настоящее изобретение относится далее к различным способам получения стабильного фармацевтического изделия комбинированного продукта из амлодипина безилата с атенололом и подобранных наполнителей. The present invention further relates to various methods for producing a stable pharmaceutical product of a combined product from amlodipine bezylate with atenolol and selected excipients.
Подробное описание изобретения
Диапазон доз амлодипина безилата в комбинированном продукте согласно настоящему изобретению составляет 3,0-20,0 мг, а диапазон доз для атенолола составляет 25,0-125,0 мг. Наиболее предпочтительным диапазоном доз в комбинированном продукте составляет для амлодипина безилата 3,0-15,0 мг и для атенолола 25,0-100,0 мг.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The dose range of amlodipine besilate in the combination product according to the present invention is 3.0-20.0 mg, and the dose range for atenolol is 25.0-125.0 mg. The most preferred dose range in the combination product is 3.0-15.0 mg for amlodipine besylate and 25.0-100.0 mg for atenolol.
Предпочтительный комбинированный препарат согласно настоящему изобретению включает безилатную соль амлодипина и атенолол в смеси с известными, но тщательно подобранными фармацевтическими эксципиентами, относящимися к категориям: разбавители, связующие, разрыхлители, пленкообразователи, пластификаторы, смазывающие средства и/или придающие свойство скольжения средства. A preferred combination preparation according to the present invention includes the amylodipine and atenolol besilate salt in admixture with well-known but carefully selected pharmaceutical excipients that belong to the following categories: diluents, binders, disintegrants, film formers, plasticizers, lubricants and / or glidants.
Примерами эксципиентов, широко известных в фармацевтической области, являются: разбавители, такие как лактоза, безводная лактоза, сублимационно-высушенная лактоза, крахмал, прессуемые крахмалы, гидролизованные крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, другие производные целлюлозы, маннит, сорбит, сахароза и материалы на основе сахарозы, декстроза, дигидрат двухосновного фосфата кальция, дигидрат сульфата кальция; связующие, такие как производные целлюлозы, камедь, желатин, трагакант, сорбит, глюкоза, крахмальная паста, желатинированный крахмал, поливинилпирролидон, альгинат натрия и производные альгината; смазывающие средства, такие как стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты, тальк, полиэтиленгликоли и воски; придающие свойство скольжения средства, такие как производные двуокиси кремния, тальк и кукурузный крахмал. В качестве примеров средств, способствующих разрыхлению, могут быть указаны: крахмал, модифицированный крахмал, целлюлоза и производные целлюлозы, поперечносшитый поливинилпирролидон и альгинат натрия. Examples of excipients widely known in the pharmaceutical field are: diluents such as lactose, anhydrous lactose, freeze-dried lactose, starch, compressible starches, hydrolyzed starches, microcrystalline cellulose, other cellulose derivatives, mannitol, sorbitol, sucrose and sucrose-based materials , dextrose, dibasic calcium phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate; binders such as cellulose derivatives, gum, gelatin, tragacanth, sorbitol, glucose, starch paste, gelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate and alginate derivatives; lubricants such as stearic acid, salts of stearic acid, talc, polyethylene glycols and waxes; glidants such as silica derivatives, talc and corn starch. Examples of disintegrating agents include: starch, modified starch, cellulose and cellulose derivatives, crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium alginate.
Для специалистов в фармации очевидно, что для хорошей физической и химической стабильности фармацевтического продукта необходимо, чтобы каждый из эксципиентов в композиции имел хорошую физическую и химическую совместимость с активными веществами в продукте и с другими эксципиентами, как независимо, так и когда они берутся в сочетании. И также очевидно, что для изучения совместимости лекарственного вещества с эксципиентом используются либо тепловые методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), либо исследование физической и химической стабильности лекарственного вещества, представленного в виде однородной смеси с эксципиентами в различных сочетаниях, при различных и ускоренных или длительных условиях. For specialists in pharmacy, it is obvious that for the good physical and chemical stability of the pharmaceutical product, it is necessary that each of the excipients in the composition have good physical and chemical compatibility with the active substances in the product and with other excipients, both independently and when taken in combination. And it is also obvious that to study the compatibility of the drug with the excipient, either thermal methods are used, such as differential scanning calorimetry (DSC), or the study of the physical and chemical stability of the drug, presented as a homogeneous mixture with excipients in various combinations, with different and accelerated or prolonged conditions.
В ходе изучения совместимости лекарственного вещества и эксципиента для указанного фармацевтического комбинированного продукта амлодипина безилата и атенолола было неожиданно найдено, что, хотя многие из эксципиентов физически и химически совместимы с амлодипина безилатом и атенололом, когда они исследуются независимо, только немногие из этих эксципиентов совместимы с сочетанием указанных двух лекарственных веществ и обнаружено, что некоторые эксципиенты, совместимые независимо с амлодипина безилатом, несовместимы с атенололом и наоборот. When studying the compatibility of the drug substance and excipient for the indicated pharmaceutical combination product of amlodipine besylate and atenolol, it was unexpectedly found that although many of the excipients are physically and chemically compatible with amlodipine besilate and atenolol, when they are studied independently, only a few of these excipients are compatible with the combination of these two medicinal substances and it was found that some excipients compatible independently with amlodipine besilate are incompatible with atenolol and aoborot.
Этот интересный результат исследований привел к тщательному скринингу эксципиентов, которые являются совместимыми как с амлодипина безилатом, так и с атенололом с получением их комбинированного продукта. This interesting research result has led to a thorough screening of excipients that are compatible with both amlodipine besylate and atenolol to produce their combined product.
Когда исследование совместимости лекарственного вещества с эксципиентом для амлодипина безилата проводилось с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием DSC-25, снабженного процессором ТС-11 ТА (Mettler, Швейцария), выяснилось, что совместимыми являются кукурузный крахмал, лактоза, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, желатинированный крахмал, тальк, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза и натрий кроскармелоза. Натрий крахмал гликолят и стеарат магния были признаны несовместимыми. When the drug compatibility with the excipient for amlodipine besylate was studied using differential scanning calorimetry using a DSC-25 equipped with a TS-11 TA processor (Mettler, Switzerland), it was found that corn starch, lactose, anhydrous lactose, directly compressible lactose were compatible , gelled starch, talc, anhydrous dicalcium phosphate, granular dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium. Sodium starch glycolate and magnesium stearate were found to be incompatible.
Аналогичным способом проводили изучение совместимости лекарственного вещества с эксципиентом для атенолола с помощью DSC, и было найдено, что кукурузный крахмал, лактоза, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, тальк, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, натрий крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и натрий кроскармелоза совместимы. Желатинированный крахмал был признан несовместимым. In a similar way, the compatibility of the drug with the atenolol excipient was studied using DSC, and it was found that corn starch, lactose, anhydrous lactose, directly compressible lactose, talc, anhydrous dicalcium phosphate, granular dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, gallium starchate colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are compatible. Gelatinized starch was found to be incompatible.
Когда изучение совместимости лекарственного вещества с эксципиентом проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), образцы смеси лекарственное вещество - эксципиент выдерживали в условиях повышающейся температуры и влажности в течение определенного времени, было найдено, что амлодипина безилат совместим с безводной лактозой, прессуемой лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кукурузным крахмалом, безводным дикальцийфосфатом, гранулированным дикальцийфосфатом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой, стеаратом магния, коллоидным диоксидом кремния, тальком и натрий кроскармелозой. Было найдено, что амлодипина безилат несовместим с поливинилполипирролидоном, альгинатом натрия, желатином и гидроксипропилцеллюлозой. When the drug compatibility with the excipient was studied by high performance liquid chromatography (HPLC), the samples of the drug-excipient mixture were kept under conditions of increasing temperature and humidity for a certain time, it was found that amlodipine besilate is compatible with anhydrous lactose, compressible lactose, microcrystalline cellulose , corn starch, anhydrous dicalcium phosphate, granular dicalcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl ellyulozoy, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, talc and sodium croscarmellose. It was found that amlodipine besilate is incompatible with polyvinylpolypyrrolidone, sodium alginate, gelatin and hydroxypropyl cellulose.
Было проведено аналогичное исследование методом ВЭЖХ и обнаружено, что атенолол совместим с безводной лактозой, непосредственно прессуемой лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кукурузным крахмалом, безводным дикальцийфосфатом, гранулированным дикальцийфосфатом, альгинатом натрия, гидроксипропилцеллюлозой, стеаратом магния, желатинированным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой; и найдено, что атенолол несовместим с поливинилполипирролидоном. A similar study was carried out by HPLC and found that atenolol is compatible with anhydrous lactose, directly extruded by lactose, microcrystalline cellulose, corn starch, anhydrous dicalcium phosphate, granular dicalcium phosphate, sodium alginate, hydroxypropyl cellulose, hydrochloride, hydrochloride, hydrochloride, hydrochloride, hydrochloride and it was found that atenolol is incompatible with polyvinyl polypyrrolidone.
Подобное исследование совместимости лекарственное вещество - эксципиент было проведено методом ВЭЖХ для сочетания амлодипина безилата и атенолола с различными эксципиентами. Найдено, что с указанными веществами, взятыми в сочетании, совместимыми являются кукурузный крахмал, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, желатинированный крахмал, натрий кроскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, тальк; а несовместимыми являются натрий крахмал гликолят, поливинилполипирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия и желатин. A similar drug-excipient compatibility study was performed by HPLC to combine amlodipine besylate and atenolol with various excipients. It was found that with these substances taken in combination, compatible are corn starch, anhydrous dicalcium phosphate, granular dicalcium phosphate, anhydrous lactose, directly compressible lactose, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, gelatinized starch, sodium croscarmellose cellulose cellulose cellulose cellulose cellulose cellulose cellulose cellulose cellulose talc; and incompatible are sodium starch glycolate, polyvinyl polypyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate and gelatin.
Изобретение уникально, поскольку указанный комбинированный продукт физически и химически устойчив в течение периода срока годности только тогда, когда указанные лекарственные вещества - амлодипина безилат и атенолол - находятся в смеси с некоторыми тщательно исследованными и отобранными эксципиентами. The invention is unique because the specified combination product is physically and chemically stable during the expiration date only when the indicated medicinal substances - amlodipine besylate and atenolol - are mixed with some carefully studied and selected excipients.
Соответственно, настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида вместе с выбранными эксципиентами, которые включают: разбавители, предпочтительно выбранные из группы, включающей непосредственно прессованную лактозу, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, желатинированный крахмал, двухосновный фосфат кальция или его модифицированную форму; разрыхлители, предпочтительно выбранные из группы, включающей крахмал, модифицированный крахмал, натрий кроскармелозу; связующие, предпочтительно выбранные из группы, включающей крахмал, поливинилпирролидон и производные целлюлозы; придающие свойство скольжения средства, предпочтительно выбранные из группы, включающей стеарат магния, тальк и коллоидный диоксид кремния; и другие различные вспомогательные вещества, требуемые для обработки и получения стабильного препарата. Accordingly, the present invention relates to a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative together with selected excipients, which include: diluents, preferably selected from the group consisting of directly pressed lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, starch, gelatinized starch, calcium dibasic phosphate or its modified form; disintegrants, preferably selected from the group consisting of starch, modified starch, croscarmellose sodium; binders, preferably selected from the group consisting of starch, polyvinylpyrrolidone and cellulose derivatives; giving a slip property, preferably selected from the group consisting of magnesium stearate, talc and colloidal silicon dioxide; and other various excipients required for processing and obtaining a stable preparation.
Специалисту в данной области понятно, что для хорошей физической и химической стабильности фармацевтического продукта производственный процесс, выбранный и используемый для получения продукта с выбранными эксципиентами, ни физически, ни химически не должен действовать на лекарственные вещества, присутствующие в продукте, как во время технологического процесса, так и в течение всего периода срока годности изделия. Кроме этого, обычно желательно, чтобы выбранный технологический процесс был прост, достаточно короток и был совместим с оборудованием, известным в технологии лекарств, без многочисленных технологических трудностей. One skilled in the art will recognize that for the good physical and chemical stability of the pharmaceutical product, the manufacturing process selected and used to produce the product with the selected excipients must neither physically nor chemically act on the drug substances present in the product, as during the process, and throughout the entire shelf life of the product. In addition, it is usually desirable that the selected process is simple, short enough, and compatible with equipment known in drug technology without numerous technological difficulties.
Специалисту в фармацевтической области также понятно, что изучение стабильности целевых препаратов должно быть проведено, по крайней мере, на трех партиях при температуре 40 ± 2oС и при влажности 75 ± 5% в течение как минимум шести месяцев и при температуре 40± 2oС и при влажности 60 ± 5% в течение достаточного периода, составляющего 12 месяцев. Изучение стабильности всех разработанных фармацевтических комбинированных продуктов амлодипина безилата и атенолола проведено согласно ICH Harmonized Tripartite Guidelines, "Stability testing of New drug substances and Products".The specialist in the pharmaceutical field is also clear that the study of the stability of the target drugs should be carried out at least in three batches at a temperature of 40 ± 2 o C and at a humidity of 75 ± 5% for at least six months and at a temperature of 40 ± 2 o C and at a humidity of 60 ± 5% for a sufficient period of 12 months. A study of the stability of all developed pharmaceutical combination products of amlodipine besylate and atenolol was conducted according to the ICH Harmonized Tripartite Guidelines, "Stability testing of New drug substances and Products".
В соответствии с воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом влажной грануляции, (ii) получение смеси таких гранул с блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и совместимых эксципиентов, (iii) приготовленная таким образом смесь может быть спрессована в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или может быть помещена в капсулы или саше для перорального введения человеку. According to an embodiment of the present invention, there is provided a method for producing a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative, which comprises (i) granulating atenolol β-blocker together with carefully selected excipients by wet granulation, (ii) obtaining a mixture of such granules with a calcium blocker channels with the amylodipine salt-free salt and compatible excipients, (iii) the mixture thus prepared can be compressed into tablets using both Nogo compression set of instruments known in the art, or can be placed in capsules or sachets for oral administration to a human.
В соответствии с другим воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом влажной грануляции или сухим прессованием, (ii) получение смеси блокатора кальциевых каналов безилатной соли амлодипина с несколькими отобранными эксципиентами и покрытие этого смешанного продукта совместимым защитным полимером; и (iii) полученные таким образом гранулы из (i) и смешанного продукта по (ii) могут быть смазаны и спрессованы в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или могут быть помещены в капсулы или саше для перорального введения человеку. According to another embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative, which comprises (i) granulating atenolol β-blocker together with carefully selected excipients by wet granulation or dry pressing, (ii) obtaining a blocker mixture calcium channels of the amylodipine besylate salt with several selected excipients and coating this mixed product with a compatible protective polymer m; and (iii) the granules thus obtained from (i) and the mixed product according to (ii) can be oiled and compressed into tablets using a conventional compression tool kit known in the art or can be placed in capsules or sachets for oral administration to humans .
Согласно еще одному воплощению по настоящему изобретению предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с выбранными эксципиентами сухим прессованием, (ii) получение смеси таких гранул с выбранным блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и тщательно отобранными эксципиентами, (iii) приготовленная таким образом смесь может быть спрессована в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или могут быть помещены в капсулы или саше для перорального введения человеку. According to yet another embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative, which comprises (i) granulating atenolol β-blocker together with selected excipients by dry pressing, (ii) obtaining a mixture of such granules with a selected calcium channel blocker amlodipine free salt and carefully selected excipients, (iii) the mixture thus prepared can be compressed into tablets using a conventional compression tool kit known in the art or may be placed in capsules or sachets for oral administration to humans.
В соответствии с еще одним воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает способ прямого прессования β-блокатора атенолола вместе с блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и с тщательно исследованными и выбранными эксципиентами, используя обычный компрессионный набор инструментов, известный в данной области. According to another embodiment of the present invention, a method for producing a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative is provided, which comprises a direct compression method of atenolol β-blocker together with calcium channel blocker with amlodipine free salt and carefully studied and selected excipients using conventional compression tool kit known in the art.
В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом грануляции или сухим прессованием; (ii) получение смеси блокатора кальциевых каналов безилатной соли амлодипина с совместимыми эксципиентами и (iii) полученные таким образом гранулы из (i) и смешанная форма из (ii) могут быть спрессованы в двухслойные таблетки, характеризующиеся наличием двух разных лекарственных веществ в двух разных слоях, используя обычный компрессионный набор инструментов, известный в данной области. According to yet another embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing a stable pharmaceutical composition comprising a dihydropyridine derivative and a benzacetamide derivative, which comprises (i) granulating atenolol β-blocker together with carefully selected excipients by granulation or dry pressing; (ii) preparation of a mixture of calcium channel blocker of amlodipine besylate salt with compatible excipients; and (iii) granules thus obtained from (i) and the mixed form from (ii) can be compressed into two-layer tablets characterized by the presence of two different medicinal substances in two different layers using a conventional compression tool kit known in the art.
Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, однако они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения любым способом, так как эти примеры и другие их эквиваленты понятны специалисту в фармацевтической области в свете описания настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. The following examples serve to illustrate the invention, however, they should not be construed as limiting the scope of the invention in any way, as these examples and other equivalents are understood by a person skilled in the pharmaceutical field in light of the description of the present invention and the attached claims.
Примеры I, II и III представлены в табл.1. Examples I, II and III are presented in table 1.
(i) Компоненты 1-3 просеивают, смешивают и подвергают влажному гранулированию с крахмальной пастой, приготовленной из компонентов 4 и 13. Гранулят пропускают через мельницу и сито с получением подходящих соответствующих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Высушенные гранулы смешивают с предварительно просеянными компонентами 5-10 в подходящем смесителе в течение 5-10 минут, и в смеситель добавляют компоненты 11 и 12 и перемешивание продолжают еще 15 минут. (iii) Затем конечную смесь пропускают через ротационный таблеточный пресс с получением таблеток соответствующей прочности или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине. (i) Components 1-3 are sieved, mixed and wet granulated with starch paste prepared from
Пример IV представлен в табл.2. Example IV is presented in table.2.
(i) Компоненты 1 и 2 просеивают, смешивают в планетарном смесителе и гранулируют, используя пасту крахмала, приготовленную из компонентов 3 и 13. Гранулят пропускают через мельницу и сито с получением подходящих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Компоненты 4-6 просеивают, смешивают и покрывают раствором компонента 7. Покрытые гранулы пропускают через сетчатый фильтр с получением соответствующих покрытых оболочкой гранул. (iii) Гранулы атенолола, полученные на стадии (i), и покрытые гранулы амлодипина безилата, полученные на стадии (ii), смешивают с просеянным компонентом 9 в течение 10-15 минут в смесителе. К вышеуказанной смеси добавляют просеянные компоненты 10-12 в смесителе и перемешивание продолжают еще в течение 10-15 минут. (iv) Вышеуказанную полученную смесь пропускают через ротационный таблеточный пресс с получением таблеток соответствующей прочности или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине. (i)
Примеры V, VI и VII представлены в табл.3. Examples V, VI and VII are presented in table.3.
(i) Компоненты 1-4 смешивают в планетарном смесителе в течение 15 минут и смесь спрессовывают на цилиндрическом уплотнителе. Спрессованные хлопья измельчают и отбирают с получением соответствующих гранул. (ii) Гранулы смешивают с просеянными компонентами 5-8 в смесителе в течение нескольких минут. Просеянные компоненты 9, 10 и 11 добавляют к материалу в смесителе и перемешивание продолжают в течение 10-15 минут. (iii) Конечную смесь прессуют в таблетки в ротационном таблеточном прессе или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине. (i) Components 1-4 are mixed in a planetary mixer for 15 minutes and the mixture is pressed onto a cylindrical seal. Compressed flakes are crushed and selected to obtain the corresponding granules. (ii) The granules are mixed with the sieved components 5-8 in a mixer for several minutes. The sieved
Примеры VIII, IX и Х представлены в табл.4. Examples VIII, IX and X are presented in table 4.
(i) Компоненты 1-7 просеивают и смешивают в планетарном смесителе до получения однородной смеси. (ii) Затем смесь переносят в смеситель вместе с просеянными компонентами 8-10 и смешивают в течение 15 минут. (iii) Конечную смесь прессуют в таблетки на ротационном таблеточном прессе с получением таблеток соответствующей прочности. (i) Components 1-7 are sieved and mixed in a planetary mixer until a homogeneous mixture is obtained. (ii) The mixture is then transferred to the mixer along with the sifted components 8-10 and mixed for 15 minutes. (iii) The final mixture is compressed into tablets on a rotary tablet press to obtain tablets of suitable strength.
Примеры XI и XII представлены в табл.5. Examples XI and XII are presented in table 5.
(i) Компоненты 1-3 просеивают, смешивают и подвергают влажному гранулированию с пастой крахмала, полученной из компонентов 4 и 8. Гранулят пропускают через мельницу и решетчатый фильтр с получением соответствующих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Высушенные гранулы смешивают с предварительно просеянными компонентами 5-7 в подходящем смесителе в течение 5-10 минут. (iii) Компоненты 9-11 просеивают и смешивают в подходящем смесителе. К этой смеси добавляют просеянные компоненты 12 и 13 и еще раз смешивают. (iv) Гранулы, полученные на стадии (ii), и смесь, полученную на стадии (iii), пропускают через слойный пресс с получением двухслойных таблеток таким образом, что гранулы со стадии (ii) образуют первый слой и смесь со стадии (iii) образует второй слой. (i) Components 1-3 are sieved, mixed and wet granulated with a starch paste obtained from
Примеры XIII и XIV представлены в табл.6. Examples XIII and XIV are presented in table.6.
(i) Компоненты 1-7 просеивают, смешивают в планетарном смесителе до получения однородной смеси. (ii) Просеянные компоненты 5-7 добавляют к вышеуказанной смеси в смесителе и перемешивают в течение 10-15 минут. (iii) Компоненты 8-10 просеивают и хорошо смешивают. (iv) Просеянные компоненты 11 и 12 добавляют к продукту со стадии (iii) и смешивают в смесителе в течение 10 минут. (v) Смесь, полученную на стадии (ii), и смесь, полученную на стадии (iv), пропускают через слойный пресс с получением двухслойных таблеток таким образом, что смесь со стадии (ii) образует первый слой, а смесь со стадии (iv) образует второй слой. (i) Components 1-7 are sieved, mixed in a planetary mixer until a homogeneous mixture is obtained. (ii) The sieved components 5-7 are added to the above mixture in a mixer and mixed for 10-15 minutes. (iii) Components 8-10 are sieved and mixed well. (iv) The sieved components 11 and 12 are added to the product from step (iii) and mixed in a mixer for 10 minutes. (v) The mixture obtained in stage (ii) and the mixture obtained in stage (iv) are passed through a layer press to obtain two-layer tablets so that the mixture from stage (ii) forms the first layer and the mixture from stage (iv) ) forms the second layer.
Claims (11)
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 100-250
Безводный дикальция фосфат - 80-210
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 30-250
Желатинированный крахмал - 25-150
Коллоидный диоксид кремния - 3-20
Тальк - 3-10
Стеарат магния - 5-15
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 120-250
Желатинированный крахмал - 25-150
Безводная лактоза - 20-100
Микрокристаллическая целлюлоза - 20-125
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5-25
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 3-15
Тальк - 5-10
Стеарат магния - 5-15
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 50-200
Желатинированный крахмал - 100-250
Безводный дикальция фосфат - 20-100
Микрокристаллическая целлюлоза - 50-200
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 150-300
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-18
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 20-100
Желатинированный крахмал - 100-300
Микрокристаллическая целлюлоза - 100-300
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 150-380
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Непосредственно прессуемая лактоза - 100-300
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-20
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амплодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 50-250
Желатинированный крахмал - 20-200
Микрокристаллическая целлюлоза - 50-180
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 30-180
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-20
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, сохраняющая стабильность не менее 18 месяцев при хранении при температуре от 15 до 25oС.6. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, containing medicinal substances and excipients in the following quantity, mg:
Atenolol - 25-100
Amlodipine besylate - 3-15
Corn Starch - 100-250
Anhydrous Dicalcium Phosphate - 80-210
Directly extruded dicalcium phosphate - 30-250
Gelatinized Starch - 25-150
Colloidal Silica - 3-20
Talc - 3-10
Magnesium Stearate - 5-15
7. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, containing medicinal substances and excipients in the following quantity, mg:
Atenolol - 25-100
Amlodipine besylate - 3-15
Corn Starch - 120-250
Gelatinized Starch - 25-150
Anhydrous Lactose - 20-100
Microcrystalline cellulose - 20-125
Hydroxypropyl methylcellulose - 5-25
Croscarmellose sodium - 5-20
Colloidal Silica - 3-15
Talc - 5-10
Magnesium Stearate - 5-15
8. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, containing medicinal substances and excipients in the following quantity, mg:
Atenolol - 25-100
Amlodipine besylate - 3-15
Corn Starch - 50-200
Gelatinized Starch - 100-250
Anhydrous Dicalcium Phosphate - 20-100
Microcrystalline cellulose - 50-200
Directly extruded dicalcium phosphate - 150-300
Croscarmellose sodium - 5-20
Colloidal silicon dioxide - 5-20
Talc - 5-15
Magnesium Stearate - 8-18
9. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, containing medicinal substances and excipients in the following quantity, mg:
Atenolol - 25-100
Amlodipine besylate - 3-15
Corn Starch - 20-100
Gelatinized Starch - 100-300
Microcrystalline cellulose - 100-300
Directly extruded dicalcium phosphate - 150-380
Croscarmellose sodium - 5-20
Directly compressible lactose - 100-300
Colloidal silicon dioxide - 5-20
Talc - 5-15
Magnesium Stearate - 8-20
10. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, containing medicinal substances and excipients in the following quantity, mg:
Atenolol - 25-100
Amplodipine besilate - 3-15
Corn Starch - 50-250
Gelatinized Starch - 20-200
Microcrystalline cellulose - 50-180
Directly extruded dicalcium phosphate - 30-180
Croscarmellose sodium - 5-20
Colloidal silicon dioxide - 5-20
Talc - 5-15
Magnesium Stearate - 8-20
11. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-10, maintaining stability for at least 18 months when stored at a temperature of 15 to 25 o C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99121194/14A RU2188636C2 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99121194/14A RU2188636C2 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99121194A RU99121194A (en) | 2001-07-20 |
| RU2188636C2 true RU2188636C2 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=20225637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99121194/14A RU2188636C2 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2188636C2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2449786C2 (en) * | 2006-06-27 | 2012-05-10 | Новартис Аг | Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method for making them |
| RU2662565C2 (en) * | 2013-12-30 | 2018-07-26 | Алвоген Кореа Ко., Лтд. | PHARMACEUTICAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| RU2677649C2 (en) * | 2013-02-21 | 2019-01-18 | Глэнмарк Фармасьютикалс Лимитед | Pharmaceutical compositions of montelucast and levocetirisine |
| CN114712319A (en) * | 2022-03-25 | 2022-07-08 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | Felodipine propranolol hydrochloride compound preparation and preparation method thereof |
-
1998
- 1998-03-26 RU RU99121194/14A patent/RU2188636C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2449786C2 (en) * | 2006-06-27 | 2012-05-10 | Новартис Аг | Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method for making them |
| RU2677649C2 (en) * | 2013-02-21 | 2019-01-18 | Глэнмарк Фармасьютикалс Лимитед | Pharmaceutical compositions of montelucast and levocetirisine |
| RU2662565C2 (en) * | 2013-12-30 | 2018-07-26 | Алвоген Кореа Ко., Лтд. | PHARMACEUTICAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| CN114712319A (en) * | 2022-03-25 | 2022-07-08 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | Felodipine propranolol hydrochloride compound preparation and preparation method thereof |
| CN114712319B (en) * | 2022-03-25 | 2024-01-09 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | Felodipine and propranolol hydrochloride compound preparation and preparation method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1014449A6 (en) | Pharmaceutical composition comprising the calcium channel antagonist amlodipine maleate and auxiliaries, for use in treating cardiac disorders, e.g. angina or hypertension, has a specific pH in the range of 5.5-7.0 | |
| RU2401107C2 (en) | Pharmaceutical composition containing amlodipine and losartan | |
| EP1345607B1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril / benazeprilat | |
| AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| US9173848B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| US20090263432A1 (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
| KR101665641B1 (en) | Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine | |
| US8785432B2 (en) | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan | |
| WO2006085208A2 (en) | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril | |
| EA030704B1 (en) | Pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| JP5719385B2 (en) | Solid pharmaceutical formulation of ramipril and amlodipine besylate and its production | |
| RU2188636C2 (en) | Stable pharmaceutical preparation containing amlodipine benzylate and atenolol | |
| KR101414814B1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| WO1999018957A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing amlodipine besylate and atenolol | |
| JP2009508948A (en) | Stable combination of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
| US20110206761A1 (en) | Stable dosage forms of antihypertensive agents | |
| TWI734046B (en) | Formulation having improved hygroscopic property and dissolution rate comprising telmisartan or its pharmaceutically acceptable salt | |
| KR102042626B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITE CAPSULE FORMULATION COMPRISING IRBESARTAN AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR | |
| KR20110031226A (en) | Eprosartan compositions | |
| RO121084B1 (en) | Stable solid pharmaceutical composition for oral administration and process for preparing the same | |
| KR20240014345A (en) | Pharmaceutical formulation comprising amlodipine, valsartan, indapamide and method for preparing the same | |
| AU2001100431A4 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| KR20170113459A (en) | Solid composite formulation containing tadalafil and amlodipine | |
| KR20030070594A (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| WO2008008057A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030327 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120327 |