RU2188007C2 - New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining - Google Patents
New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188007C2 RU2188007C2 RU98119676A RU98119676A RU2188007C2 RU 2188007 C2 RU2188007 C2 RU 2188007C2 RU 98119676 A RU98119676 A RU 98119676A RU 98119676 A RU98119676 A RU 98119676A RU 2188007 C2 RU2188007 C2 RU 2188007C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cetirizine
- nimesulide
- inflammatory
- antihistamine
- allergic
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к новой антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции нестероидного противовоспалительного сульфонанилида и его солей с антигистаминными лекарственными средствами второго поколения (блокаторами рецепторов H1).The invention relates to a new anti-leukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory composition of a non-steroidal anti-inflammatory sulfonanilide and its salts with antihistamines of the second generation (receptor blockers H 1 ).
Более конкретно, это изобретение относится к новой композиции нимесулида (nimesulide) и цетиризина (cetirizine) в фармацевтически приемлемом сочетании в подходящей фармацевтически приемлемой основе и наполнителях. More specifically, this invention relates to a new composition of nimesulide (nimesulide) and cetirizine (cetirizine) in a pharmaceutically acceptable combination in a suitable pharmaceutically acceptable base and excipients.
Более конкретно, это изобретение относится к композиции для применения при аллергических заболеваниях, а именно, при рините, бронхите, астме, крапивнице и т.п. More specifically, this invention relates to compositions for use in allergic diseases, namely, for rhinitis, bronchitis, asthma, urticaria, and the like.
Предпосылки к созданию изобретения
Клинические симптомы, возникающие при аллергической реакции, являются результатом раннего специфичного иммунного ответа и поздней воспалительной реакции. Ингаляционные аллергены (например, пыльца, пылевые клещи) опосредуют раннюю фазу путем стимулирования высокоаффинных рецепторов иммуноглобулине в (IgE), например, тучных клеток и базофилов, которые, в свою очередь, высвобождают гистамин и цитокины. Эта ранняя стадия продолжается около 30 минут. Цитокины, высвобожденные тучными клетками и базофилами, затем опосредуют позднюю фазу путем привлечения клеток воспаления в назальный и верхние дыхательные пути (Serafin, WE, in Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis or Tnerapeutics", Hardmen, Ja; Limbird, L,E eds. Mс Graw - Hill, New York, 1996, 659-682). Приток эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов приводит к возникновению очага воспаления. Эта поздняя фаза, продолжающаяся 8-48 часов, усиливает первоначальный иммунный ответ, который, в свою очередь, вызывает еще большее высвобождение клеток воспаления (Townley RG and Okada, С, Annals of Allergy, 68, 1991, 190-196).BACKGROUND OF THE INVENTION
The clinical symptoms resulting from an allergic reaction are the result of an early specific immune response and a late inflammatory reaction. Inhaled allergens (e.g. pollen, dust mites) mediate the early phase by stimulating high affinity immunoglobulin receptors (IgEs), for example, mast cells and basophils, which in turn release histamine and cytokines. This early stage lasts about 30 minutes. The cytokines released by mast cells and basophils then mediate the late phase by attracting inflammatory cells into the nasal and upper respiratory tract (Serafin, WE, in Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis or Tnerapeutics", Hardmen, Ja; Limbird, L, Eds. Mc Graw - Hill, New York, 1996, 659-682). The influx of eosinophils, macrophages, lymphocytes, neutrophils and platelets leads to the appearance of a focus of inflammation. This late phase, lasting 8-48 hours, enhances the initial immune response, which, in turn, causes an even greater release of inflammatory cells (Townley RG and Okada, C, Annals of Allergy, 68, 1991, 190-196).
Сезонный аллергический ринит (сенная лихорадка) вызывается отложением аллергенов на слизистой оболочке носа, что приводит к развитию реакции гиперчувствительности немедленного типа. Если аллергены (например, пылевые клещи) достигают нижних отделов дыхательных путей (т.е. бронхиол), у чувствительных лиц результатом является бронхоконстрикция (т.е. астма). Индуцированное аллергенами высвобождение лейкотриенов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, образующихся с участием 5-липоксигеназы, в активированных клетках дыхательных путей является главным моментом патофизиологии астмы. Лейкотриены вырабатываются тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Применение антагонистов специфичных рецепторов лейкотриенов или ингибиторов пути 5-липоксигеназы приводит к повышению проходимости дыхательных путей и смягчению симптомов у пациентов, страдающих астмой (Henderson WR, Jr., Annals of Allergy, 12, 1994, 272-277). Иммунологические концепции астмы и родственных аллергических заболеваний в настоящее время претерпевают кардинальные изменения. В настоящее время предполагают, что все виды астмы имеют аллергическую основу, а все хронические аллергические заболевания имеют в своей основе непрерывное воспаление, которое никогда не устраняется полностью. На ежегодной конференции Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, которая имела место в Греции, 1-5 июня 1997 г. , подчеркивалось клиническое значение минимального персистирующего воспаления (МПВ). Наличие небольших количеств клеток воспаления и рецепторов ICAM-1 на эпителиальных клетках у лиц, страдающих аллергией, было показано даже во время бессимптомных периодов. Таким образом, правильное лечение аллергических заболеваний должно быть направлено на аллергическое воспаление, а не на его симптомы. На этой ежегодной конференции обращалось также особое внимание на пересмотр определения аллергических заболеваний. Ринит и астма были объединены как воспалительные механизмы, представляющие общую унифицированную концепцию патогенеза аллергических заболеваний. Аллергический ринит и бронхиальная астма часто сосуществуют. До 40% лиц, страдающих ринитом, в качестве сопутствующего заболевания имеют астму, а до 80% лиц, страдающих астмой, в качестве сопутствующего заболевания имеют также ринит. Лица, страдающие ринитом, имеют риск развития астмы, превышающий в три раза риск здоровых лиц, поскольку медиаторы воспаления, которые постоянно высвобождаются в дыхательных путях, могут вызывать повреждения эпителия дыхательных путей, вследствие чего лицо, страдающее аллергией, становится склонным к появлению астматических приступов (Wenzel, S.E., Annals of Allergy, 72, 1994, 261-271). Таким образом, было высказано предположение о том, что лечение воспаления слизистой оболочки носа и дыхательных путей может быть ключом к борьбе с астмой. Было сделано заключение о том, что прежде всего следует заниматься подходом к разработке терапевтической стратегии предупреждения и профилактики респираторной аллергии, чем к стратегии лечения неотложных состояний при астме. Seasonal allergic rhinitis (hay fever) is caused by the deposition of allergens on the nasal mucosa, which leads to the development of an immediate hypersensitivity reaction. If allergens (e.g. dust mites) reach the lower respiratory tract (i.e., bronchioles), in sensitive individuals the result is bronchoconstriction (i.e., asthma). Allergen-induced release of leukotrienes, metabolic products of arachidonic acid formed with the participation of 5-lipoxygenase in activated cells of the respiratory tract is the main point in the pathophysiology of asthma. Leukotrienes are produced by mast cells, eosinophils, neutrophils and alveolar macrophages. The use of antagonists of specific leukotriene receptors or 5-lipoxygenase inhibitors leads to increased airway patency and amelioration of symptoms in patients with asthma (Henderson WR, Jr., Annals of Allergy, 12, 1994, 272-277). The immunological concepts of asthma and related allergic diseases are currently undergoing dramatic changes. Currently, it is believed that all types of asthma have an allergic basis, and all chronic allergic diseases are based on continuous inflammation, which is never completely eliminated. At the annual conference of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, which took place in Greece, June 1-5, 1997, the clinical significance of minimal persistent inflammation (MPV) was emphasized. The presence of small amounts of inflammatory cells and ICAM-1 receptors on epithelial cells in individuals with allergies has been shown even during asymptomatic periods. Thus, the correct treatment of allergic diseases should be aimed at allergic inflammation, and not at its symptoms. At this annual conference, special attention was also paid to the revision of the definition of allergic diseases. Rhinitis and asthma were combined as inflammatory mechanisms, representing a common unified concept of the pathogenesis of allergic diseases. Allergic rhinitis and bronchial asthma often coexist. Up to 40% of rhinitis sufferers have asthma as a concomitant disease, and up to 80% of asthma sufferers also have rhinitis as a concomitant disease. Persons with rhinitis have a three-fold risk of developing asthma that is healthy individuals, because inflammatory mediators, which are constantly released in the airways, can cause damage to the epithelium of the airways, making an allergic person prone to asthma attacks ( Wenzel, SE, Annals of Allergy, 72, 1994, 261-271). Thus, it has been suggested that treating inflammation of the nasal mucosa and respiratory tract may be the key to fighting asthma. It was concluded that, first of all, one should take an approach to developing a therapeutic strategy for the prevention and prevention of respiratory allergies than a strategy for treating emergency conditions in asthma.
Таким образом, совершенно очевидно, что несмотря на то, что антигистаминные препараты (блокаторы рецепторов H1 второго поколения) являются наиболее распространенными агентами для лечения аллергических состояний (Gong, Н, Tashkin, D. P., Dauphinee, В. et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 85, 1990, 632-641), НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) также могут быть весьма полезными в качестве противовоспалительных лекарственных средств. До настоящего времени НПВП, такие как аспирин, его аналогии и даже неродственные химические части нельзя было применять при аллергических заболеваниях из-за возникновения псевдоаллергических реакций у пациентов с непереносимостью аспирина. Несмотря на свои противовоспалительные эффекты, почти все НПВП усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, опосредованное IgE, что приводит к возникновению вазомоторного ринита, крапивницы и бронхиальной астмы у таких пациентов (Bianco, S, Robuschi, М, Petrigrni, G. et al., Drugs, 46, 1993, 115-120).Thus, it is clear that despite the fact that antihistamines (second-generation H 1 receptor blockers) are the most common agents for treating allergic conditions (Gong, H, Tashkin, DP, Dauphinee, B. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 85, 1990, 632-641), NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) can also be very useful as anti-inflammatory drugs. To date, NSAIDs such as aspirin, its analogies, and even unrelated chemical parts could not be used for allergic diseases due to the occurrence of pseudo-allergic reactions in patients with aspirin intolerance. Despite their anti-inflammatory effects, almost all NSAIDs increase the release of histamine from mast cells and basophils, mediated by IgE, which leads to the occurrence of vasomotor rhinitis, urticaria and bronchial asthma in such patients (Bianco, S, Robuschi, M, Petrigrni, G. et al ., Drugs, 46, 1993, 115-120).
Однако один уникальный НПВП стоит отдельно от всех прочих. Нимесулид, сульфоанилидный НПВП, хорошо переносится пациентами, страдающими аллергическими заболеваниями и идиосинкразией к аспирину (Casolaro, V, Meliota, s, Marino, О. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1993, 1375-1385). Он обладают мощной антигистаминной, антианафилактической активностью (Berti, F, Rossoni, G, Buschi, A. et. al., Arznemittel Forschung, 40, 1990, 1011-1016), помимо выраженной противовоспалительной активности (Serafin, WE, 1996, Bellusi, L, Passali, D, Drugs (46) Suppl. 1, 1993, 107-110). Нимесулид ингибирует индуцированное аллергенами иммунологическое высвобождение гистамина, а также улучшает реактивность бронхов у пациентов, подвергнувшихся воздействию бронхоконстрикторов (Casolaro, V. et al. 1993; Berti, F. et al. 1990). However, one unique NSAID is separate from all others. Nimesulide, a sulfoanilide NSAID, is well tolerated by patients with allergic diseases and idiosyncrasy to aspirin (Casolaro, V, Meliota, s, Marino, O. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1993, 1375-1385) . It has potent antihistamine, anti-anaphylactic activity (Berti, F, Rossoni, G, Buschi, A. et. Al., Arznemittel Forschung, 40, 1990, 1011-1016), in addition to pronounced anti-inflammatory activity (Serafin, WE, 1996, Bellusi, L, Passali, D, Drugs (46) Suppl. 1, 1993, 107-110). Nimesulide inhibits allergen-induced immunological histamine release and also improves bronchial reactivity in patients exposed to bronchoconstrictors (Casolaro, V. et al. 1993; Berti, F. et al. 1990).
Все выше перечисленные исследования только обозначали возможное распространение противовоспалительного действия нимесулида на контроль воспаления верхних дыхательных путей. Однако о применении нимесулида в качестве противоастматического препарата в силу его антиаллергической и ингибирующей лейкотриены активности до сих пор не сообщалось, и после тщательных экспериментов и использования научной логики авторы изобретения объединили нимесулид с цетиризином в различных соотношениях и провели ряд экспериментов для оценки пригодности такой комбинации для использования в качестве противоастматического агента. Неожиданно было установлено, что сочетание нимесулида и цетиризина является синергической композицией, чрезвычайно полезной при лечении астмы. All of the above studies only indicated the possible spread of the anti-inflammatory effect of nimesulide on the control of inflammation of the upper respiratory tract. However, the use of nimesulide as an anti-asthma drug due to its anti-allergic and leukotriene-inhibiting activity has not yet been reported, and after careful experiments and the use of scientific logic, the inventors combined nimesulide with cetirizine in various ratios and conducted a series of experiments to evaluate the suitability of this combination for use as an anti-asthma agent. It has been unexpectedly found that the combination of nimesulide and cetirizine is a synergistic composition, extremely useful in the treatment of asthma.
Другими противовоспалительными лекарственными средствами, которые используются при хроническом рините, хроническом бронхите и бронхиальной астме, являются кромолин-натрий, недокромил и глюкокортикоиды. Лечение глюкокортикоидами не обходится без сопутствующего риска множества побочных эффектов (Serafin, WE, 1996). Кромолин-натрий и недокромил можно вводит только посредством ингаляции, только 1% дозы кромолина всасывается при пероральном приеме. Даже при ингаляции кромолин-натрий необходимо вводить 4 раза в день вследствие короткого полупериода существования, составляющего 45-100 минут. Сообщается, что недокромил оставляет неприятный вкус во рту. Оценивали несколько других противовоспалительных агентов, главным образом, в качестве агентов, позволяющих обходиться без стероидов. Эти агенты включают метотрексат, золото, тролеандомицин, гидроксихлорохин, дапсон и циклоспорин. Однако их эффективность четко не установлена (Szefler, S., Antiinflammatory drugs in the treatment of allergic diseases., Medical Clinics of North America, 76, 1992, 953-975). Other anti-inflammatory drugs used in chronic rhinitis, chronic bronchitis, and bronchial asthma are cromolyn sodium, nedocromil, and glucocorticoids. Treatment with glucocorticoids is not without the associated risk of many side effects (Serafin, WE, 1996). Cromolin-sodium and nedocromil can be administered only by inhalation, only 1% of the dose of cromoline is absorbed by oral administration. Even with inhalation, cromolyn sodium must be administered 4 times a day due to the short half-life of 45-100 minutes. Nedocromil has been reported to leave an unpleasant taste in the mouth. Several other anti-inflammatory agents have been evaluated, mainly as steroid-free agents. These agents include methotrexate, gold, troleandomycin, hydroxychloroquine, dapsone, and cyclosporin. However, their effectiveness has not been clearly established (Szefler, S., Antiinflammatory drugs in the treatment of allergic diseases., Medical Clinics of North America, 76, 1992, 953-975).
Патент США 5658948, выданный ALLERGAN INC., раскрывает композицию и способ, включает приемлемое лекарственное средство, такое как простагландины, флурбипрофен, кетеролак, трометамин, цетиризина гидрохлорид, индометацин и буфролин, которые взаимодействуют с хлоридом бензалкония, действующим как консервант, образуя преципитат, и аминокислоту, имеющую достаточный положительный заряд при рН композиции и/или трометамин, присутствующий в количестве, достаточном для того, чтобы препятствовать взаимодействию лекарства с хлоридом бензалкония и, таким образом, поддерживать активность хлорида бензалкония, как консерванта. Далее, использование лизина, L-аргинина или гистидина полезно также для снижения цитотоксичности композиции. US Pat. No. 5,658,948, issued to ALLERGAN INC., Discloses a composition and method, comprising a suitable medicament, such as prostaglandins, flurbiprofen, keterolac, tromethamine, cetirizine hydrochloride, indomethacin and bufrolin, which interact with benzalkonium chloride, which acts as a preservative, forming prezip to form an amino acid having a sufficient positive charge at the pH of the composition and / or tromethamine, present in an amount sufficient to interfere with the interaction of the drug with benzalkonium chloride and, therefore, again, to maintain the activity of benzalkonium chloride as preservative. Further, the use of lysine, L-arginine or histidine is also useful to reduce the cytotoxicity of the composition.
Патент США 5627183, выданный SEPRACOR INC., раскрывает способы применения оптически чистого (+) цетиризина для лечения крапивницы у людей, в то время как сопутствующая склонность к побочным эффектам, связанным с рацемической смесью цетиризина, избегается. US Patent 5627183, issued by SEPRACOR INC., Discloses methods of using optically pure (+) cetirizine for the treatment of urticaria in humans, while a concomitant tendency to side effects associated with the racemic mixture of cetirizine is avoided.
Патент США 5419898, выданный SENJU PHARMACEUTICAL Co., LTD., раскрывает антиаллергическую композицию для офтальмологического и назального применения, включающую цетиризин или его соль в качестве активного ингредиента. Эта антиаллергическая композиция может дополнительно содержать циклодекстриновое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. US patent 5419898, issued by SENJU PHARMACEUTICAL Co., LTD., Discloses an antiallergic composition for ophthalmic and nasal use, comprising cetirizine or its salt as an active ingredient. This anti-allergic composition may further comprise a cyclodextrin compound as well as a surfactant and / or a water-soluble polymer.
Патент WO 9406429, выданный SEPRACOR INC., раскрывает способы и композиции, использующие оптически чистый (-) цетиризин для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у людей, в то время как сопутствующая склонность к побочным эффектам, связанным с рацемической смесью цетиризина, устраняется. Этот оптически чистый (-) изомер также пригоден для лечения аллергической астмы и хронической и соматической крапивницы. (-) цетиризин является ингибитором хемотаксиса эозинофилов и, следовательно, пригоден для лечения других состояний, связанных с эозинофилией, таких как аллергическая астма, сезонный аллергический ринит, атопический дерматит, некоторые паразитарные заболевания, некоторые хронические обструктивные заболевания легких и определенные желудочно-кишечные и мочеполовые болезни. Patent WO 9406429, issued by SEPRACOR INC., Discloses methods and compositions using optically pure (-) cetirizine for the treatment of seasonal and perennial allergic rhinitis in humans, while the associated tendency to side effects associated with the racemic mixture of cetirizine is eliminated. This optically pure (-) isomer is also suitable for the treatment of allergic asthma and chronic and somatic urticaria. (-) cetirizine is an inhibitor of eosinophil chemotaxis and is therefore suitable for the treatment of other conditions associated with eosinophilia, such as allergic asthma, seasonal allergic rhinitis, atopic dermatitis, some parasitic diseases, some chronic obstructive pulmonary diseases and certain gastrointestinal and urogenital illnesses.
В литературе нет сообщений о фармакологической композиции, а также в продаже нет продукта, в которых бы применялся нимесулид и его соли в сочетании с антигистаминными лекарственными средствами второго поколения. Комбинации лекарств с фиксированной дозой в настоящее время вновь быстро внедряются в клиническую практику после нескольких лет остракизма, поскольку у них есть потенциал синергического и предсказуемого действия. There are no reports on the pharmacological composition in the literature, nor is there a product for sale that uses nimesulide and its salts in combination with antihistamines of the second generation. Fixed-dose combinations of drugs are now rapidly reintroducing into clinical practice after several years of ostracism, as they have the potential for synergistic and predictable effects.
Целью настоящего изобретения является создание новой антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции, содержащей нимесулид и его соли, а также цетиризин. The aim of the present invention is to provide a new anti-leukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory composition containing nimesulide and its salts, as well as cetirizine.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание нового способа производства антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции, содержащей нимесулид и его соли, а также цетиризин. Another objective of the present invention is to provide a new method for the production of antileukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory compositions containing nimesulide and its salts, as well as cetirizine.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой системы доставки вышеупомянутой композиции в виде дозирующего назального ингалятора. Another objective of the present invention is to provide a new delivery system for the aforementioned composition in the form of a metered dose nasal inhaler.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой системы доставки вышеупомянутой композиции в виде устройства для инъекций. Another objective of the present invention is to provide a new delivery system for the aforementioned composition in the form of an injection device.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой местной системы доставки вышеупомянутой композиции. Another objective of the present invention is the creation of a new local delivery system of the aforementioned composition.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение возможности перорального приема вышеупомянутой композиции в виде pedriatic суспензии/капсулы/таблетки. Another objective of the present invention is to enable oral administration of the aforementioned composition in the form of a pedriatic suspension / capsule / tablet.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение относится к новой композиции нимесулида и его солей и цетиризина, обладающей антилейкотриеновым, антигистаминным, антиаллергическим и противовоспалительным действием.SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to a new composition of nimesulide and its salts and cetirizine with anti-leukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory effects.
Эта композиция пригодна для лечения аллергических заболеваний, таких как ринит, бронхит, астма, крапивница и т.п. This composition is suitable for the treatment of allergic diseases such as rhinitis, bronchitis, asthma, urticaria, and the like.
Подробное описание изобретения
Следующие уникальные свойства нимесулида могут оказаться достаточно благоприятными при лечении всех аллергических заболеваний.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The following unique properties of nimesulide can be quite favorable in the treatment of all allergic diseases.
1) Нимесулид является мощным стабилизатором тучных клеток и базофилов. Так, он предотвращает высвобождение гистамина, протеаз, ФНО-α, простагландинов, лейкотриенов, ФАТ и других цитокинов из активированных тучных клеток. 1) Nimesulide is a powerful stabilizer of mast cells and basophils. So, it prevents the release of histamine, proteases, TNF-α, prostaglandins, leukotrienes, FAT and other cytokines from activated mast cells.
2) Нимесулид тормозит непрямым образом поток эозинофилов при астматических приступах вследствие своей способности стабилизировать тучные клетки и базофилы. Тучные клетки и базофилы высвобождают фактор хемотаксиса эозинофилов, который заставляет эозинофилы мигрировать по направлению воспаленной аллергической ткани. Сообщалось также, что нимесулид ингибирует хемотаксис и синтез фактора активации тромбоцитов и лейкотриенов эозинофилами человека. 2) Nimesulide indirectly inhibits the flow of eosinophils during asthmatic attacks due to its ability to stabilize mast cells and basophils. Mast cells and basophils release the eosinophil chemotaxis factor, which causes eosinophils to migrate towards the inflamed allergic tissue. It has also been reported that nimesulide inhibits chemotaxis and synthesis of platelet and leukotriene activation factor human eosinophils.
3) Нимесулид мощно ингибирует фосфодиэстеразу типа IV в нейтрофильных лейкоцитах. Следующее за этим повышение содержания цАМФ отвечает за выраженное ослабление хемотаксиса, дегрануляции и выработки свободных радикалов. В настоящее время ингибиторы ФДЭ-IV находят применение в качестве противоастматических лекарств. 3) Nimesulide potently inhibits type IV phosphodiesterase in neutrophilic white blood cells. The subsequent increase in cAMP content is responsible for the pronounced weakening of chemotaxis, degranulation, and the production of free radicals. At present, PDE-IV inhibitors are used as anti-asthma drugs.
4) Нимесулид ингибирует нейтрофильный респираторный взрыв и, следовательно, выброс свободных радикалов, цитокинов, эйкозаноидов, простагландинов и т.п. 4) Nimesulide inhibits a neutrophilic respiratory burst and, therefore, the release of free radicals, cytokines, eicosanoids, prostaglandins, etc.
5) Нимесулид является мощным антиоксидантом. Следовательно, он предотвращает повреждение тканей в участках воспаления посредством поддержания естественных защитных систем организма. 5) Nimesulide is a powerful antioxidant. Therefore, it prevents tissue damage in areas of inflammation by maintaining the body's natural defense systems.
Второе поколение антагонистов гистамина (H1- рецепторов) (например, цетиризин, фексофенадин, акривастин, астемизол, лоратидин и т.п.) представляет препараты выбора при лечении аллергического ринита, поскольку они действуют длительно и не имеют седативного и антихолинергического эффектов. Помимо этого, второе поколение антигистаминных препаратов имеет следующие необычные и потенциально благоприятные свойства:
1) Эти неседативные антигистаминные препараты продемонстрировали дозозависимую защиту от индуцированной гистамином бронхоконстрикции.The second generation of histamine antagonists (H 1 receptors) (for example, cetirizine, fexofenadine, acrivastin, astemizole, loratidine, etc.) are the drugs of choice in the treatment of allergic rhinitis, since they are long-lasting and have no sedative and anticholinergic effects. In addition, the second generation of antihistamines has the following unusual and potentially beneficial properties:
1) These non-sedative antihistamines have shown dose-dependent protection against histamine-induced bronchoconstriction.
2) Было показано, что они защищают от бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, распыленной ультразвуком, дистиллированной водой и холодным воздухом. 2) It has been shown that they protect against bronchoconstriction caused by physical exertion, atomized by ultrasound, distilled water and cold air.
3) Они вызывают скромную, но статистически достоверную быструю бронходилатацию при астме от легкой до средней степени тяжести. 3) They cause a modest but statistically significant rapid bronchodilation with mild to moderate asthma.
4) Сообщалось, что цетиризин обладает противовоспалительными свойствами помимо его действия как антагониста H1-рецепторов. Цетиризин ингибирует миграцию клеток воспаления посредством мощного подавления притока эозинофилов и их дегрануляции.4) Cetirizine has been reported to have anti-inflammatory properties in addition to its action as an H 1 receptor antagonist. Cetirizine inhibits the migration of inflammatory cells by potently inhibiting the influx of eosinophils and their degranulation.
5) Экспрессия ICAM-1 является чувствительным маркером аллергического воспаления слизистых оболочек. ICAM-1 является также рецептором для большинства риновирусов человека, которые являются причиной более 80% астматических приступов у детей. Сообщалось, что цетиризин способен модулировать и регулировать в сторону снижения экспрессию IСAМ-1 в эпителиальных клетках. 5) Expression of ICAM-1 is a sensitive marker of allergic inflammation of the mucous membranes. ICAM-1 is also a receptor for most human rhinoviruses, which cause over 80% of asthmatic attacks in children. It was reported that cetirizine is able to modulate and regulate downward expression of ICAM-1 in epithelial cells.
6) Цетиризин очень эффективно ингибирует кожные с фазой "ранний & поздний" ответы посредством ингибирования ФАТ и притока эозинофилов в коже. Недавно сообщалось, что почти 70% больных хронической крапивницей показали отличные результаты при лечении цетиризином в суточной дозе 10 мг. По сравнению с другими антигистаминными препаратами лечение цетиризином вызывало более быстрое, более мощное и более продолжительное облегчение при наличии волдырей и воспалительной гиперемии. 6) Cetirizine very effectively inhibits cutaneous responses with an early & late phase by inhibiting FAT and the influx of eosinophils into the skin. Recently it was reported that almost 70% of patients with chronic urticaria showed excellent results in the treatment with cetirizine in a daily dose of 10 mg. Compared to other antihistamines, treatment with cetirizine caused faster, more powerful, and longer-lasting relief in the presence of blisters and inflammatory hyperemia.
7) Цетиризин не вызывает сердечных аритмий, о которых сообщалось при использовании некоторых других антигистаминных препаратов. 7) Cetirizine does not cause cardiac arrhythmias, which were reported when using some other antihistamines.
8) Сообщалось, что продолжительное лечение цетиризином эффективнее по сравнению с лечением по потребности при рините, вызванном чувствительностью к пыльце. 8) Long-term treatment with cetirizine has been reported to be more effective than treatment as needed for rhinitis caused by pollen sensitivity.
Наши исследования, как описано в настоящей патентной заявке, показывают, что сульфоанилидные НПВП, например, нимесулид и его соли, при сочетании с цетиризином образуют отличную синергическую антилейкотриеновую, антигистаминную, антиаллергическую и противовоспалительную композицию. Our studies, as described in this patent application, show that sulfoanilide NSAIDs, for example, nimesulide and its salts, when combined with cetirizine form an excellent synergistic anti-leukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory composition.
С помощью тщательных экспериментов авторы настоящего изобретения установили, что несмотря на то, что нимесулид не блокирует экзогенно введенный гистамин, он весьма эффективно блокирует высвобождение гистамина путем стабилизации тучных клеток и базофилов, о чем свидетельствует эксперимент с яичным альбумином, описанный в настоящем изобретении. Through careful experiments, the inventors have found that while nimesulide does not block exogenously administered histamine, it very effectively blocks histamine release by stabilizing mast cells and basophils, as evidenced by the egg albumin experiment described in the present invention.
Высвобожденный гистамин, если такое высвобождение произошло, будет блокирован цетиризином. Неожиданно мы также обнаружили, что нимесулид, так же, как и цетиризин, действует на лейкотриены, и это действие является синергитическим, когда лекарства объединяются, о чем свидетельствует таблица 3. The released histamine, if such a release has occurred, will be blocked by cetirizine. Unexpectedly, we also found that nimesulide, like cetirizine, acts on leukotrienes, and this effect is synergistic when drugs are combined, as shown in Table 3.
Согласно настоящему изобретению, описывается новая композиция нимесулида и его солей и цетиризина, обладающая антилейкотриеновым, антигистаминным, антиаллергическим и противовоспалительным действием. According to the present invention, a new composition of nimesulide and its salts and cetirizine is described having anti-leukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory effects.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, композиция включает нимесулид в количестве от 1 до 53 частей, цетиризин в количестве от 0,3 до 3,3 частей и фармацевтическую основу и наполнители в количестве от 44 до 98,5 частей. According to a preferred embodiment of the present invention, the composition comprises nimesulide in an amount of from 1 to 53 parts, cetirizine in an amount of from 0.3 to 3.3 parts, and a pharmaceutical base and excipients in an amount of from 44 to 98.5 parts.
Противовоспалительная, антилейкотриеновая, антигистаминная и антиаллергическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме таблетки, инъекции, композиции для приема один раз в день, дозирующего ингалятора, геля для местного применения, капсул, таблеток с замедленным высвобождением активного ингредиента и т.п. The anti-inflammatory, anti-leukotriene, antihistamine and anti-allergic composition of the present invention may be in the form of a tablet, injection, a once-daily composition, a metered dose inhaler, topical gel, capsules, sustained release tablets of the active ingredient, and the like.
Противовоспалительная, антилейкотриеновая, антигистаминная и антиаллергическая композиция по настоящему изобретению изготавливается с помощью способа, который включает следующие этапы. The anti-inflammatory, anti-leukotriene, antihistamine and anti-allergic composition of the present invention is made using a method that includes the following steps.
Нимесулид и цетиризин смешивают до однородности и пропускают через тонкое сито для уменьшения размера частиц в форме тонкого порошка, и далее осуществляют любой из следующих этапов для получения продукта в желаемой форме:
1. Указанный однородный порошок смешивают с наполнителями при температуре 25 ± 2oС и относительной влажности 50 ± 5% и наполняют этой смесью пустые желатиновые капсулы для получения лекарственной формы в виде капсул.Nimesulide and cetirizine are mixed until smooth and passed through a fine sieve to reduce particle size in the form of a fine powder, and then any of the following steps are carried out to obtain the product in the desired form:
1. The specified homogeneous powder is mixed with fillers at a temperature of 25 ± 2 o C and a relative humidity of 50 ± 5% and empty gelatin capsules are filled with this mixture to obtain a capsule dosage form.
2. Однородную смесь гранулируют с помощью гранулирующей жидкости при комнатных условиях и высушивают при температуре, не превышающей 60oС в течение периода времени, достаточного для получения содержания влаги около 1%. После уменьшения размеров и лубрикации гранулы прессуют в таблетки при температуре 25 ± 2oС и относительной влажности 50 ± 5%.2. The homogeneous mixture is granulated with a granulating liquid at room temperature and dried at a temperature not exceeding 60 ° C. for a period of time sufficient to obtain a moisture content of about 1%. After size reduction and lubrication, the granules are pressed into tablets at a temperature of 25 ± 2 ° C. and a relative humidity of 50 ± 5%.
3. Однородную смесь растворяют в подходящих разбавителях и добавляют желирующий агент для образования геля для местного применения или геля для чрескожного введения. 3. The homogeneous mixture is dissolved in suitable diluents and a gelling agent is added to form a topical gel or transdermal gel.
4. Однородную смесь растворяют в растворителе, пригодном для парентерального введения. Раствор изготавливают при температуре от 25 до 35oС при нормальных условиях перемешивания. Этот раствор затем фильтруют, стерилизуют и наполняют им ампулы в асептических условиях. Альтернативно, ампулы автоклавируют при температуре приблизительно 121oС в течение периода времени около 30 минут.4. The homogeneous mixture is dissolved in a solvent suitable for parenteral administration. The solution is prepared at a temperature of 25 to 35 ° C. under normal stirring conditions. This solution is then filtered, sterilized and filled into ampoules under aseptic conditions. Alternatively, the ampoules are autoclaved at a temperature of about 121 ° C. for a period of about 30 minutes.
Предпочтительно, композиция включает нимесулид и цетиризин в соотношении от 1:5 до 1:40. Preferably, the composition comprises nimesulide and cetirizine in a ratio of from 1: 5 to 1:40.
Предпочтительно, гранулирующей жидкостью для гранулирования для тонко измельченной смеси нимесулида и цетиризина служит кукурузный крахмал и/или поливинилпирролидон. Preferably, corn starch and / or polyvinylpyrrolidone is used as a granulating granulating liquid for a finely divided mixture of nimesulide and cetirizine.
Предпочтительно, разбавителями и желирующим агентом для растворения тонко измельченной смеси нимесулида и цетиризина с целью получения геля для местного и чрескожного применения являются диметилсульфоксид и/или диметилацетамид и карбопол и/или гидроксипропилцеллюлоза. Preferably, dimethyl sulfoxide and / or dimethyl acetamide and carbopol and / or hydroxypropyl cellulose are diluents and a gelling agent for dissolving a finely divided mixture of nimesulide and cetirizine to form a gel for topical and transdermal use.
Предпочтительно, растворителем для растворения однородной смеси нимесулида и цетиризина с целью получения для парентерального введения является вода и/или диметилацетамид. Preferably, the solvent for dissolving a uniform mixture of nimesulide and cetirizine in order to obtain for parenteral administration is water and / or dimethylacetamide.
ЭКСПЕРИМЕНТ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НИМЕСУЛИДА И ЦЕТИРИЗИНА
Противоастматическую активность нимесулида и цетиризина изучали на модели индуцированного гистамином, индуцированного альбумином куриного яйца и индуцированного лейкотриеном D4 бронхоспазма у морских свинок in vivo.EXPERIMENT TO STUDY ANTI-ASTHMATIC ACTIVITY OF NIMESULID AND CETIRIZINE
The anti-asthmatic activity of nimesulide and cetirizine was studied in a histamine-induced model, albumin-induced chicken egg and leukotriene-induced D 4 bronchospasm in guinea pigs in vivo.
Материалы и методы:
Животные
Использовали морских свинок весом 300-350 г одного пола, выращенных в центральном виварии компании Panacea Biotec Ltd., Lalru и содержавшихся в обычных лабораторных условиях.Materials and methods:
Animals
Used guinea pigs weighing 300-350 g of the same sex, grown in a central vivarium company Panacea Biotec Ltd., Lalru and kept in normal laboratory conditions.
Процедура:
Использовали морских свинок весом 300-350 г после 18-часового голодания под уретановым наркозом. Для предупреждения спонтанных дыхательных движений вводили d-тубокурарин (3 мг/кг внутривенно). Морским свинкам осуществляли искусственную вентиляцию легких через трахеальную канюлю со скоростью 60 нагнетательных движений в минуту и объемом нагнетания 1 мл/100 г, с использованием устройства для вентиляции UGO Basile Rodent ventilator. Давление инсуффляции измеряли путем подсоединения датчика давления (UGO Basile) к двухканальному регистратору Gemini (UGO Basile). Для внутривенного введения лекарственных препаратов в левую яремную вену ставили полиэтиленовый катетер. Животных стабилизировали в течение 10 минут.Procedure:
Used guinea pigs weighing 300-350 g after 18 hours of starvation under urethane anesthesia. To prevent spontaneous respiratory movements, d-tubocurarine (3 mg / kg intravenously) was administered. Guinea pigs underwent artificial ventilation of the lungs through a tracheal cannula at a speed of 60 injection movements per minute and an injection volume of 1 ml / 100 g using a UGO Basile Rodent ventilator. Insufflation pressure was measured by connecting a pressure transducer (UGO Basile) to a dual-channel Gemini recorder (UGO Basile). For intravenous administration of drugs, a polyethylene catheter was placed in the left jugular vein. The animals were stabilized for 10 minutes.
% давления инсуффляции рассчитывали как % повышения давления из-за констрикции дыхательных путей от исходного давления. Меньший % давления инсуффляции означал меньшую бронхоконстрикцию, вызванную влиянием испытуемых соединений с учетом исходного тонуса дыхательных путей. % insufflation pressure was calculated as% increase in pressure due to constriction of the airways from the initial pressure. Less% insufflation pressure meant less bronchoconstriction caused by the influence of the test compounds, taking into account the initial tone of the airways.
Лекарственные препараты
Нимесулид и цетиризина дигидрохлорид (Panacea Biotec Ltd., Индия), гистамин, лейкотриен D4 и уретан (все от Sigma, США), d-тубокурарина хлорид (Diosynth, Нидерланды), яичный альбумин (Qualigens Fine Chemicals, Бомбей). Цетиризин растворяли в деионизированной воде. Нимесулид суспендировали в 0,25% растворе ксантановой камеди. Гистамин и d-тубокурарина хлорид растворяли в физиологическом растворе, а лейкотриен D4 разводили метанолом и буфером ацетата аммония в соотношении 70:30 при рН 5,4.Medications
Nimesulide and cetirizine dihydrochloride (Panacea Biotec Ltd., India), histamine, leukotriene D 4 and urethane (all from Sigma, USA), d-tubocurarine chloride (Diosynth, Netherlands), egg albumin (Qualigens Fine Chemicals, Bombay). Cetirizine was dissolved in deionized water. Nimesulide was suspended in a 0.25% solution of xanthan gum. Histamine and d-tubocurarine chloride were dissolved in physiological saline, and leukotriene D 4 was diluted with methanol and ammonium acetate buffer in a ratio of 70:30 at pH 5.4.
Статистический анализ
Использовали непарный t-критерий Стьюдента и значимыми считались значения p<0,05 и выше.Statistical analysis
Unpaired Student's t-test was used and p <0.05 and higher were considered significant.
Протокол эксперимента
Группа 1 Воздействие гистамином
Животному проводили провокацию гистамином (5 
The animal was challenged with histamine (5
В экспериментальной группе испытуемые соединения (нимесулид, цетиризин, нимесулид + цетиризин) давали за 2 часа до провокации гистамином. Отмечали любое понижение давления инсуффляции (таблица 1). In the experimental group, test compounds (nimesulide, cetirizine, nimesulide + cetirizine) were given 2 hours before histamine challenge. Any decrease in insufflation pressure was noted (Table 1).
Группа II Воздействие яичным альбумином
Морских свинок сенсибилизировали инъекциями 100 мг яичного белка интраперитонеально и 100 мг яичного белка подкожно в физиологическом растворе. Морских свинок задействовали в эксперименте через 21 день. Животным осуществляли провокацию 1 мг/кг и 2 мг/кг яичного альбумина и отмечали повышение давления инсуффляции (таблица 2).Group II Exposure to Egg Albumin
Guinea pigs were sensitized by injection of 100 mg of egg white intraperitoneally and 100 mg of egg white subcutaneously in physiological saline. Guinea pigs were involved in the experiment after 21 days. Animals were challenged with 1 mg / kg and 2 mg / kg of egg albumin and an increase in insufflation pressure was observed (Table 2).
Группа III Воздействие лейкотриеном D4
Животным осуществляли провокацию 1 мкг/кг и 2 мкг/кг лейкотриена D4 и отмечали повышение давления инсуффляции в контрольной группе (таблица 3).Group III Exposure to Leukotriene D 4
The animals were challenged with 1 μg / kg and 2 μg / kg of leukotriene D 4 and an increase in insufflation pressure was observed in the control group (table 3).
В экспериментальной группе за два часа до провокации лейкотриеном D4 давали испытуемые соединения (нимесулид, цетиризин, нимесулид + цетиризин). Отмечали любое понижение давления инсуффляции по сравнению с контрольной группой (таблица 3).In the experimental group, two hours before provocation with leukotriene D 4, the test compounds (nimesulide, cetirizine, nimesulide + cetirizine) were given. Any decrease in insufflation pressure was noted compared with the control group (table 3).
Результаты:
Цетиризин (1,66 мг/кг) достоверно понижал индуцированное гистамином (5 и 10 
Cetirizine (1.66 mg / kg) significantly reduced histamine-induced (5 and 10
Сочетание нимесулида (однократная доза, S) и цетиризина не показало значимого эффекта, в то время как нимесулид (двойная доза. D) и цетиризин обладали мощным антигистаминным действием. The combination of nimesulide (single dose, S) and cetirizine did not show a significant effect, while nimesulide (double dose. D) and cetirizine had a powerful antihistamine effect.
Нимесулид (11,66 мг/кг) значимо понижал индуцированное яичным альбумином (1 мг/кг, 2 мг/кг) давление инсуффляции, эффект нимесулида составлял от 92,0 до 94,0%. Цетиризин (1,66 мг/кг) также понижал давление инсуффляции, но немного меньше, чем нимесулид. В сочетании нимесулид и цетиризин также показали высокодостоверный эффект по сравнению с контролем (таблица 2). Nimesulide (11.66 mg / kg) significantly reduced the insufflation pressure induced by egg albumin (1 mg / kg, 2 mg / kg), the effect of nimesulide ranged from 92.0 to 94.0%. Cetirizine (1.66 mg / kg) also lowered insufflation pressure, but slightly less than nimesulide. In combination, nimesulide and cetirizine also showed a highly reliable effect compared to control (table 2).
Нимесулид (11,66 мг/кг) не оказывал воздействия на давление инсуффляции, в то время как цетиризин (1,16 мг/кг) достоверно блокировал сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном D4. Сочетание нимесулида (11,66 мг/кг) и цетиризина (1,16 мг/кг) мощно блокировало сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном. Двойная доза нимесулида (23,32 мг/кг) сама по себе обладала мощным ингибирующим воздействием на сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном D4. Сочетание нимесулида (23,32 мг/кг) и цетиризина (1,16 мг/кг) имело максимальное (
Обсуждение
Именно цетиризин, а не нимесулид действует как мощное антигистаминное средство на экспериментальной модели бронхоконстрикции у морских свинок. Двойная доза нимесулида в сочетании с цетиризином демонстрирует мощный антигистаминный эффект, который, возможно, обусловлен одним цетиризином.Discussion
It is cetirizine, and not nimesulide, that acts as a powerful antihistamine in an experimental model of bronchoconstriction in guinea pigs. A double dose of nimesulide in combination with cetirizine demonstrates a powerful antihistamine effect, which is possibly due to cetirizine alone.
Таким образом, сам нимесулид не обладает антигистаминным действием, если гистамин уже высвободился и занял свои рецепторы. Тем не менее, нимесулид может оказывать ингибирующее воздействие на уже образовавшиеся медиаторы аллергии, демонстрируя, таким образом, непрямой антигистаминный эффект. Thus, nimesulide itself does not have an antihistamine effect if histamine has already been released and has occupied its receptors. However, nimesulide may have an inhibitory effect on already formed allergy mediators, thus demonstrating an indirect antihistamine effect.
Предварительные результаты свидетельствуют, что нимесулид обладает мощным антиаллергическим действием в исследованиях с индуцированным антигеном (яичным альбумином) бронхоспазмом. Сочетание нимесулида и цетиризина предлагает двойную защиту в случаях аллергической астмы, поскольку цетиризин является мощным антигистаминным препаратом. Можно сделать вывод о том, что сочетание нимесулид-цетиризин может применяться как профилактическое средство при хронической аллергической астме. Preliminary results indicate that nimesulide has a potent antiallergic effect in studies with antigen (egg albumin) bronchospasm. The combination of nimesulide and cetirizine offers double protection in cases of allergic asthma, since cetirizine is a powerful antihistamine. It can be concluded that the combination of nimesulide-cetirizine can be used as a prophylactic in chronic allergic asthma.
Оба препарата, и цетиризин, и нимесулид в двойной дозе, могут блокировать бронхоконстрикцию, индуцированную лейкотриеном D4, у морских свинок. Сочетание цетиризина и нимесулида является весьма мощным блокатором бронхоконстрикции, индуцированной лейкотриеном D4. Этот эффект, возможно, обусловлен селективным ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ) изоформы III и IV. Такое ингибирование продемонстрировало значительные противовоспалительные эффекты in vivo. Ингибиторы ФДЭ IV действуют путем индуцирования повышения внутриклеточных уровней цАМФ, который, в свою очередь, подавляет активность клеток воспаления и вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сообщается, что нимесулид является мощным ингибитором ФДЭ IV in vitro при ИК50 
Ингибирование этим сочетанием антиген-индуцированной (яичным альбумином) бронхоконстрикции также может происходить благодаря его способности действовать как ингибитор ФДЭ III/IV. Inhibition by this combination of antigen-induced (egg albumin) bronchoconstriction can also occur due to its ability to act as an inhibitor of PDE III / IV.
Эти доклинические результаты свидетельствуют о потенциальной терапевтической эффективности сочетания нимесулида и цетиризина для лечения аллергических воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма. These preclinical results indicate the potential therapeutic efficacy of the combination of nimesulide and cetirizine for the treatment of allergic inflammatory diseases of the respiratory tract, such as asthma.
Заключение
Поскольку в настоящее время астма рассматривается прежде всего как хроническое аллергическое заболевание с лежащей в его основе воспалительной активностью, идеальное противоастматическое лекарство должно обладать следующими тремя свойствами:
Антиаллергическим действием
Антилейкотриеновым действием
Антигистанинным действием
Нимесулид и цетиризин при одновременном введении обладают всеми тремя свойствами, что с очевидностью следует из следующих наблюдений:
1. Цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 42,86%, нимесулид (23,32 мг/кг перорально) - на 61,0%, в то время как нимесулид + цетиризин синергически понижают это давление на 80,21% в случае бронхоконстрикции, индуцированной лейкотриеном D4, у морских свинок (таблица 3).Conclusion
Since asthma is currently considered primarily as a chronic allergic disease with underlying inflammatory activity, an ideal anti-asthma medicine should have the following three properties:
Anti-allergic effect
Anti-leukotriene action
Antihistanic action
Nimesulide and cetirizine, when administered simultaneously, have all three properties, which obviously follows from the following observations:
1. Cetirizine (1.16 mg / kg orally) causes a decrease in% insufflation pressure by 42.86%, nimesulide (23.32 mg / kg orally) - by 61.0%, while nimesulide + cetirizine synergistically reduce this pressure of 80.21% in the case of bronchoconstriction induced by leukotriene D 4 in guinea pigs (table 3).
2. Цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 70,52%, нимесулид (11,66 мг/кг перорально) - на 90,24%, в то время как нимесулид + цетиризин синергически понижают это давление на 96,57% в случае бронхоконстрикции, индуцированной яичным альбумином, у морских свинок (таблица 2). 2. Cetirizine (1.16 mg / kg orally) causes a decrease in% insufflation pressure by 70.52%, nimesulide (11.66 mg / kg orally) - by 90.24%, while nimesulide + cetirizine synergistically reduce this pressure by 96.57% in the case of bronchoconstriction induced by egg albumin in guinea pigs (table 2).
3. В случае бронхоконстрикции, индуцированной гистамином, цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 62,71%, в то время как нимесулид не оказывает антигистаминного действия. 3. In the case of histamine-induced bronchoconstriction, cetirizine (1.16 mg / kg orally) causes a decrease of% insufflation pressure by 62.71%, while nimesulide does not have an antihistamine effect.
Таким образом, для получения синергического действия в случаях 1 и 2 требуется сочетание этих двух препаратов, как описано выше. В случае 3 гистамин, который избежал стабилизирующего тучные клетки действия нимесулида и высвободился, будет блокирован цетиризином, не достигнет рецепторных участков, и бронхоконстрикция будет предотвращена. Thus, to obtain a synergistic effect in
Эти доклинические результаты свидетельствуют о наличии противоастматического действия сочетания нимесулида и цетиризина в трех направлениях. These preclinical results indicate the presence of anti-asthma action of a combination of nimesulide and cetirizine in three directions.
Воспаление, связанное с астмой, будет уменьшаться нимесулидом путем селективной ингибирующей активности в отношении СОХ-2. Asthma-related inflammation will be reduced by nimesulide by selective inhibitory activity against COX-2.
Таким образом, из настоящего изобретения следует, что для лечения астмы будет полезно сочетание НПВП нимесулида и антигистаминного препарата цетиризина, и это сочетание, благодаря синергическому фармакологическому действию, будет полезным в устранении симптомов астмы и родственных астме состояний гораздо эффективнее, чем известные лекарственные средства при их применении по отдельности. Thus, it follows from the present invention that for the treatment of asthma, a combination of NSAIDs of nimesulide and the antihistamine cetirizine will be useful, and this combination, due to the synergistic pharmacological action, will be useful in eliminating the symptoms of asthma and related asthma conditions much more effectively than the known drugs application separately.
Настоящее изобретение далее будет описано посредством прилагаемых примеров, которые служат целям иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения. The present invention will now be described by way of the accompanying examples, which serve to illustrate and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Пример I: Таблетки
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 10 мг
3. Микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг
4. Кукурузный крахмал - 40 мг
5. ПВП К-30 - 4 мг
6 Лаурилсульфат натрия - 1 мг
7. Стеарат магния - 4 мг
8. Коллоидный диоксид кремния - 6 мг
9. Гликолят натрий-крахмала - 10 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2, 3 и 4. Растворить 5 и 6 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать 7, 8 и 9. Прессовать таблетки.Example I: Tablets
1. Nimesulide - 200 mg
2. Cetirizine dihydrochloride - 10 mg
3. Microcrystalline cellulose - 100 mg
4. Corn starch - 40 mg
5. PVP K-30 - 4 mg
6 Sodium lauryl sulfate - 1 mg
7. Magnesium stearate - 4 mg
8. Colloidal silicon dioxide - 6 mg
9. Sodium starch glycolate - 10 mg
10. Purified water - -
Пример II: Таблетки
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 5 мг
3. Микрокристаллическая целлюлоза - 81 мг
4. Кукурузный крахмал - 30 мг
5. Касторовое масло, гидрированное полиоксилом 40 - 1 мг
6. ПВП К-30 - 2 мг
7. Стеарат магния - 2 мг
8. Коллоидный диоксид кремния - 4 мг
9. Гликолят натрий-крахмала - 5 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2, 3 и 4. Растворить 5 и 6 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 7, 8 и 9. Прессовать таблетки.Example II: Tablets
1. Nimesulide - 200 mg
2. Cetirizine dihydrochloride - 5 mg
3. Microcrystalline cellulose - 81 mg
4. Corn starch - 30 mg
5. Castor oil, hydrogenated with polyoxyl 40 - 1 mg
6. PVP K-30 - 2 mg
7. Magnesium stearate - 2 mg
8. Colloidal silicon dioxide - 4 mg
9. Sodium starch glycolate - 5 mg
10. Purified water - -
Пример III: Гель для местного применения
1. Нимесулид - 1%
2. Цетиризин (подходящая фармацевтическая форма) - 0,5%
3. Карбопол - 1%
4. Гидроксипропилцеллюлоза - 1,5%
5. ПЭГ 400 - 25%
6. Диметилсульфоксид - 15%
7. Изопропиловый спирт - 40%
8. Хлористоводородная кислота - q.s. для доводки рН 9
Пропиленгликоль - 5%
10. Очищенная вода - 10%
Диспергировать 1 в 5, 6 и 9 отдельно. Растворить 2 в 80% 10. Диспергировать 3 и 4 в 7 при интенсивном перемешивании. Добавить эти два раствора к дисперсии. Развести 8 в оставшейся 10 и довести рН до пределов 2-6.Example III: Topical Gel
1. Nimesulide - 1%
2. Cetirizine (suitable pharmaceutical form) - 0.5%
3. Carbopol - 1%
4. Hydroxypropyl cellulose - 1.5%
5. PEG 400 - 25%
6. Dimethyl sulfoxide - 15%
7. Isopropyl alcohol - 40%
8. Hydrochloric acid - qs to adjust pH 9
Propylene glycol - 5%
10. Purified water - 10%
Disperse 1 in 5, 6 and 9 separately. Dissolve 2 in 80% 10. Disperse 3 and 4 in 7 with vigorous stirring. Add these two solutions to the dispersion. Dilute 8 in the remaining 10 and bring the pH to 2-6.
Пример IV: Капсулы
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 10 мг
3. Кукурузный крахмал - 80 мг
4. Лаурилсульфат натрия - 1,5 мг
5. Коллоидный диоксид кремния - 3,5
Пустые твердые желатиновые капсулы. Просеять 1, 3 и 5 через сито меш 30, а 2 и 4 через сито меш 60. Перемешать до однородности и наполнить пустые твердые желатиновые капсулы этой смесью в количестве 295 мг.Example IV: Capsules
1. Nimesulide - 200 mg
2. Cetirizine dihydrochloride - 10 mg
3. Corn starch - 80 mg
4. Sodium lauryl sulfate - 1.5 mg
5. Colloidal silicon dioxide - 3.5
Empty hard gelatin capsules. Sift 1, 3 and 5 through a 30 mesh sieve, and 2 and 4 through a 60 mesh sieve. Stir until smooth and fill the empty hard gelatin capsules with this mixture in an amount of 295 mg.
Пример V: Таблетки с замедленным высвобождением активных ингредиентов
А
1. Нимесулид - 200 мг
2. Лактоза - 100 мг
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза - 35 мг
4. Касторовое масло, гидрированное полиоксилом 40 - 2 мг
5. ПВП К-30 - 4 мг
6. Стеарат магния - 2 мг
7. Коллоидный диоксид кремния - 2 мг
8. Изопропиловый спирт - 2 мг
Смешать 1, 2 и 3. Растворить 4 и 5 в 8 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 6 и 7.Example V: Sustained Release Tablets of Active Ingredients
A
1. Nimesulide - 200 mg
2. Lactose - 100 mg
3. Hydroxypropyl methyl cellulose - 35 mg
4. Castor oil, hydrogenated with polyoxyl 40 - 2 mg
5. PVP K-30 - 4 mg
6. Magnesium stearate - 2 mg
7. Colloidal silicon dioxide - 2 mg
8. Isopropyl alcohol - 2 mg
В. IN.
1. Цетиризина гидрохлорид - 10 мг
2. Лактоза - 225 мг
3. Кукурузный крахмал - 55 мг
4. ПВП К-30 - 3 мг
5. Стеарат магния - 3 мг
6. Гликолят натрий-крахмала - 4 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2 и 3. Растворить 4 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 5 и 6. Прессовать гранулы А и В в двухслойные таблетки.1. Cetirizine hydrochloride - 10 mg
2. Lactose - 225 mg
3. Corn starch - 55 mg
4. PVP K-30 - 3 mg
5. Magnesium stearate - 3 mg
6. Sodium starch glycolate - 4 mg
10. Purified water - -
Пример VI: Таблетки нимесулид (в омотическом насосе) + цетиризин
I Лекарственный слой
Нимесулид - 200 мг
Хлорид натрия - 15 мг
Карбопол 934 Р - 100 мг
Стеарат магния - 1 мг
Осмотический слой
Полиэтиленовое масло - 100 мг
Карбопол 934 Р - 150 мг
Хлорид натрия - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Красный оксид железа - 0,5 мг
Два слоя перемешать по отдельности и прессовать в двухслойные таблетки.Example VI: Nimesulide tablets (in an omotic pump) + cetirizine
I drug layer
Nimesulide - 200 mg
Sodium Chloride - 15 mg
Carbopol 934 P - 100 mg
Magnesium Stearate - 1 mg
Osmotic layer
Polyethylene oil - 100 mg
Carbopol 934 P - 150 mg
Sodium Chloride - 10 mg
Magnesium Stearate - 1 mg
Red iron oxide - 0.5 mg
Mix two layers separately and press into two-layer tablets.
II Покрывающий слой
Ацетат целлюлозы - 4%
ПЭГ 600 - 4%
Очищенная вода - 10%
Ацетон - 82%
Растворить ацетат целлюлозы в растворителях. Добавить в раствор пластификатор. Покрыть двухслойную таблетку покрывающим слоем нужной толщины. Просверлить отверстие до лекарственного слоя.II Cover layer
Cellulose Acetate - 4%
PEG 600 - 4%
Purified Water - 10%
Acetone - 82%
Dissolve cellulose acetate in solvents. Add plasticizer to the solution. Coat a two-layer tablet with a coating layer of the desired thickness. Drill a hole to the drug layer.
III Цетиризиновое покрытие
Цетиризина гидрохлорид - 10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 7 мг
ПЭГ 400 - 0,5 мг
Изопропиловый спирт. Очищенная вода. Красный оксид железа - 0,05 мг
Приготовить покрывающий раствор и нанести покрытие на таблетки этапа II для получения 10 мг/таблетки цетиризина гидрохлорида.III Cetirizine coating
Cetirizine hydrochloride - 10 mg
Hydroxypropyl methylcellulose - 7 mg
PEG 400 - 0.5 mg
Isopropyl alcohol. Purified water. Red iron oxide - 0.05 mg
Prepare a coating solution and coat the tablets of stage II to obtain 10 mg / tablet of cetirizine hydrochloride.
Пример VII: Дозирующий ингалятор
1. Нимесулид (в пределах от 1 до 5 микрон) - 33%
2. Цетиризина гидрохлорид (в пределах от 1 до 5 микрон) - 3,3%
3. Лактоза - 2%
4. Сорбитана триолеат - 0,5%
5. Пропеллент 114 - 30,60%
6. Пропеллент 12 - 30,60%
Суспендировать 1, 2 и 3 в смеси 4, 5 и 6 и наполнить устройство для дозированной ингаляции с помощью аппарата холодного наполнения, хорошо известного опытным специалистам.Example VII Dosing Inhaler
1. Nimesulide (ranging from 1 to 5 microns) - 33%
2. Cetirizine hydrochloride (ranging from 1 to 5 microns) - 3.3%
3. Lactose - 2%
4. Sorbitan trioleate - 0.5%
5. Propellant 114 - 30.60%
6. Propellant 12 - 30.60%
Suspend 1, 2 and 3 in a mixture of 4, 5 and 6 and fill the device for metered-dose inhalation using a cold filling device, well known to experienced specialists.
Пример VIII: Препарат для инъекций
1. Калиевая соль нимесулида - 2%
2. Цетиризина гидрохлорид - 0,33%
3. Бензиловый спирт - 2%
4. Двунатривая соль этилендиаминтетраацетата - 0,002%
5. Вода для инъекций - q.s. до 100%
Растворить 4 в 90% 5 путем нагревания до 80oС. Добавить 3 и перемешать. Затем добавить 1 и 2 и перемешать до получения прозрачного раствора. Довести объем до 100% с помощью 5. Профильтровать через найлоновый мембранный фильтр 0,22 мкм и наполнить флаконы/ампулы в асептических условиях.Example VIII: Injectable
1. Potassium salt of nimesulide - 2%
2. Cetirizine hydrochloride - 0.33%
3. Benzyl alcohol - 2%
4. Disodium salt of ethylenediaminetetraacetate - 0.002%
5. Water for injection - qs up to 100%
Dissolve 4 in 90% 5 by heating to 80 o
Пример IX:
1. Нимесулид - 0,1 мас.%
2. Цетиризин дигидрохлорид - 0,33 мас.%
3. Олигомолочная кислота - 0,5 мас.%
4. Олеиловый спирт - 4,0 мас.%
5. 1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134a) - q.s. до 100 мас.%
Смешать 1 и 2 с 3, затем с 4. Диспергировать эту смесь в 5 при температуре ниже 20oС. Поместить в баллончик или бутылочку для ингаляции и закупорить клапаном с дозатором.Example IX:
1. Nimesulide - 0.1 wt.%
2. Cetirizine dihydrochloride - 0.33 wt.%
3. Oligolactic acid - 0.5 wt.%
4. Oleyl alcohol - 4.0 wt.%
5. 1,1,2-tetrafluoroethane (HFC-134a) - qs up to 100 wt.%
Claims (9)
Нимесулид - 1-53
Цетиризин - 0,3-3,3
Фармацевтическая основа и наполнители - 44-98,5
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что находится в форме препарата для инъекций, местной системы доставки, суспензии для детей, капсул или таблетки, двухслойных таблеток, таблеток с замедленным высвобождением активных ингредиентов, геля для местного применения, композиции для приема один раз в день, дозирующего ингалятора.1. Antileukotriene, antihistamine, anti-allergic and anti-inflammatory composition of the non-steroidal anti-inflammatory sulfonanilide-nimesulide and its salts and a second generation antihistamine drug, which is a blocker of H 1 -cetirizine receptors, in a suitable pharmaceutical base and excipients in the following ratio of these components, including:
Nimesulide - 1-53
Cetirizine - 0.3-3.3
Pharmaceutical base and excipients - 44-98.5
2. The composition according to claim 1, characterized in that it is in the form of an injectable preparation, local delivery system, suspension for children, capsules or tablets, two-layer tablets, sustained-release tablets of active ingredients, topical gel, one composition for administration once daily dosing inhaler.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98119676A RU2188007C2 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98119676A RU2188007C2 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98119676A RU98119676A (en) | 2000-08-20 |
| RU2188007C2 true RU2188007C2 (en) | 2002-08-27 |
Family
ID=20211809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98119676A RU2188007C2 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2188007C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ297215B6 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Topical medicamentous form containing nimesulide |
| RU2459622C1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-08-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method for prevention of bronchial asthma in children suffering recurrent obstructive bronchitis in increased biological medium contamination by heavy metals and aldehydes |
| RU2478395C1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-04-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method of secondary prevention of hepatobiliary dysfunctions in children in conditions of increased contamination of biomedia with phenol, formaldehyde, methanol |
-
1998
- 1998-10-27 RU RU98119676A patent/RU2188007C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VIDAL. Справочник: Лекарственные препараты в России, АстраФармСервис, 1995, с.791. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ297215B6 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Topical medicamentous form containing nimesulide |
| RU2459622C1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-08-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method for prevention of bronchial asthma in children suffering recurrent obstructive bronchitis in increased biological medium contamination by heavy metals and aldehydes |
| RU2478395C1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-04-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method of secondary prevention of hepatobiliary dysfunctions in children in conditions of increased contamination of biomedia with phenol, formaldehyde, methanol |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2253061C (en) | A novel anti-allergy anti-inflammatory composition | |
| JP4365107B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| DE69729587T2 (en) | TREATMENT OF MIGRAINE HEADACHES WITH METOCLOPRAMIDE AND AN NSAID | |
| JP5241228B2 (en) | Multi-layered tablets containing non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and less sedating antihistamines | |
| JP4365106B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| BR112021001326A2 (en) | cannabinoid prolonged release formulations | |
| JPH04501425A (en) | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine | |
| JPH0753365A (en) | Pharmaceutical chemistry composition that has control release ability by gamma. - hydroxy butyric acid salt | |
| AU2002309429B2 (en) | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof | |
| WO1984001105A1 (en) | Dietary and pharmaceutical uses of methylsulfonylmethane and compositions comprising it | |
| JP2013539790A (en) | Antitussive composition comprising memantine | |
| EP1005865B1 (en) | A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine | |
| PT2043637E (en) | Methods and medicaments for administration of ibuprofen | |
| RU2008151946A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE LONG-TERM RELEASE OF Phenylephrine | |
| RU2188007C2 (en) | New antiallergic antiphlogistic composition and method for its obtaining | |
| WO2023158424A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia | |
| CN1771915A (en) | Oral disintegrated Anfenmame tablet for treating children's cold and its prepn | |
| WO2010038240A9 (en) | Pharmaceutical composition comprising nimesulide and levocetirizine | |
| EP2848261B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a muscle relaxant and an analgesic combination | |
| JPH083066A (en) | Therapeutic drug for cold | |
| JP4384435B2 (en) | Sneezing suppression composition | |
| JP3428465B2 (en) | Novel anti-allergic and anti-inflammatory composition | |
| JP2021017445A (en) | Pharmaceutical composition containing fexofenadine | |
| JP5226732B2 (en) | Compression molding for hypnosis | |
| JPS6034910A (en) | Oral snore controlling agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091028 |