RU2188000C1

RU2188000C1 - Tamoxyfen-based medicinal preparation

Info

Publication number: RU2188000C1
Application number: RU2001126270/14A
Authority: RU
Inventors: В.В. Нестерук; К.К. Сыров
Original assignee: Нестерук Владимир Викторович; Сыров Кирилл Константинович
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2002-08-27

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: innovation deals with obtaining a tamoxyfen-based preparation being one of the major up-to-date antiestrogens predominantly used at treating oncological diseases. The method to obtain tamoxyfen citrate-based preparation as tablets includes reduction, seiving and mixing of tamoxyfen, starch, lactose, addition of polyvinylpyrrolidone solution to the mixture obtained, drying of obtained granules at 50-60 C, mixing them with magnesium stearate followed by pressing and tabletting. Moreover, starch should be premixed with 0.3-0.7% starch paste, extruded at 50-60 C, obtained granules are treated with IR-radiation in a resonance mode at 0.8-1.2 mcm wave length and 20-22 kW/m² current density. The method enables to increase biological availability of the substance due to its higher water-dissolving capacity. EFFECT: higher efficiency. 1 tbl

Description

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к способам получения препарата на основе тамоксифена, являющегося одним из основных современных антиэстрогенов, применяемых преимущественно при лечении онкологических заболеваний. The present invention relates to medicine, in particular to methods for producing a drug based on tamoxifen, which is one of the main modern antiestrogens, used mainly in the treatment of cancer.

Тамоксифен - 1-/пара-/2-(диметиламино)-этокси/-фенил/-транс-1.2-дифенил-1-бутен - является противоопухолевым гормональным препаратом (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 2000 г.). В патенте США 4536516 описан тамоксифен и его приемлемые соли - тамоксифен цитрат. Tamoxifen - 1- / para- / 2- (dimethylamino) -ethoxy / -phenyl / -trans-1.2-diphenyl-1-butene - is an antitumor hormonal drug (Mashkovsky M.D. Medicines, M., 2000) . US Pat. No. 4,536516 describes tamoxifen and its acceptable salts, tamoxifen citrate.

Лекарственное средство должно обладать высокой биологической доступностью, которая определяется степенью поглощения средства. На биологическую доступность могут влиять многие факторы, включая лекарственную форму и различные свойства, например скорость растворения лекарственного средства. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент, плохо растворимый в воде, такой как тамоксифен. Плохо растворимые в воде лекарственные средства обычно удаляются из желудочно-кишечного тракта до их поступления в систему кровообращения. Кроме того, плохо растворимые в воде лекарственные средства оказываются небезопасными для внутривенного введения, которое чаще всего применяется в отношении полностью растворимых лекарственных средств. The drug must have high bioavailability, which is determined by the degree of absorption of the drug. Bioavailability can be influenced by many factors, including the dosage form and various properties, for example, the dissolution rate of the drug. Poor bioavailability is a significant problem when developing pharmaceutical formulations, especially those containing an active ingredient that is poorly soluble in water, such as tamoxifen. Poorly water-soluble drugs are usually removed from the gastrointestinal tract before they enter the circulatory system. In addition, poorly water-soluble drugs are unsafe for intravenous administration, which is most often used for completely soluble drugs.

Известно, что скорость растворения лекарственного средства в виде частиц увеличивается с увеличением площади поверхности, т.е. при уменьшении размера частиц. Однако такие методы сухого помола вызывают неприемлемые уровни пыли в производственных помещениях. It is known that the dissolution rate of a drug in the form of particles increases with increasing surface area, i.e. with a decrease in particle size. However, such dry grinding methods cause unacceptable dust levels in industrial premises.

Другие методы получения составов на основе тамоксифена, улучшающие его биологическую доступность, включают введение лекарственных средств в полимеры, например сахаридсодержащие полимеры (пат. РФ 2113221). Other methods for preparing tamoxifen-based formulations that improve its bioavailability include the incorporation of drugs into polymers, for example saccharide-containing polymers (US Pat. RF 2113221).

Известен способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена в виде матричных гранул продленного действия, получаемых термопластичной экструзией расплава, состоящего из комбинации инертной, липофильной и гидрофильной матриц, содержащих тамоксифен (пат. РФ 2155031). A known method of obtaining a medicinal product based on tamoxifen in the form of matrix granules of prolonged action, obtained by thermoplastic extrusion of a melt, consisting of a combination of inert, lipophilic and hydrophilic matrices containing tamoxifen (US Pat. RF 2155031).

Однако такие методы характеризуются определенными проблемами и ограничениями. Например, для получения дозированных форм лекарственного средства часто требуется большое количество полимера, получение таких фармацевтических составов является весьма сложным. However, such methods are characterized by certain problems and limitations. For example, to obtain dosage forms of a drug often a large amount of polymer is required; the preparation of such pharmaceutical formulations is very difficult.

Известен способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена в виде таблеток, заключающийся в просеивании через сито тамоксифена в виде приемлемой соли, например, тамоксифен цитрат, крахмала и других наполнителей, тщательного перемешивания компонентов. К полученной смеси в виде порошка добавляют раствор поливинилпирролидона. Образующиеся гранулы высушивают при 50-60^oС и просеивают. Затем к гранулам добавляют стеарат магния, предварительно просеянный через сито, все перемешивают и прессуют на таблеточной машине (пат. РФ 2132682). В качестве подходящих наполнителей используется лактоза, сахароза, целлюлоза, силикат кальция и др.A known method for producing a medicament based on tamoxifen in the form of tablets consists in sifting through a sieve of tamoxifen in the form of an acceptable salt, for example, tamoxifen citrate, starch and other excipients, thoroughly mixing the components. A solution of polyvinylpyrrolidone is added to the resulting mixture in powder form. The resulting granules are dried at 50-60 ^o C and sieved. Then, magnesium stearate, previously sieved through a sieve, is added to the granules, everything is mixed and pressed on a tablet machine (US Pat. RF 2132682). As suitable fillers, lactose, sucrose, cellulose, calcium silicate, etc. are used.

Данный способ является наиболее близким техническим решением к заявляемому способу. Основным недостатком его является недостаточная биологическая доступность за счет плохой растворимости лекарственного средства. This method is the closest technical solution to the claimed method. Its main disadvantage is the lack of bioavailability due to the poor solubility of the drug.

Целью данного изобретения является повышение биологической доступности средства за счет повышения его растворимости в воде. The aim of this invention is to increase the bioavailability of the product by increasing its solubility in water.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения лекарственного средства на основе тамоксифена цитрата в виде таблеток, включающего измельчение, просеивание и смешение тамоксифена, крахмала, лактозы, добавление к полученной смеси раствора поливинилпирролидона, высушивание образовавшихся гранул при 50-60^oС, смешение их со стеаратом магния и последующие прессование и таблетирование. При этом предварительно крахмал смешивают с 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером, экструдируют при 50-60^oС и полученные гранулы подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0.8-1,2 мкм и плотностью тока 20-22 кВт/м².This goal is achieved through the use of a method of producing a medicine based on tamoxifen citrate in the form of tablets, including grinding, sieving and mixing tamoxifen, starch, lactose, adding a solution of polyvinylpyrrolidone to the resulting mixture, drying the granules formed at 50-60 ^o C, mixing them with magnesium stearate and subsequent pressing and tabletting. In this case, the starch is preliminarily mixed with 0.3-0.7% starch paste, extruded at 50-60 ^° C, and the obtained granules are subjected to IR processing in resonance mode with a wavelength of 0.8-1.2 μm and a current density of 20 -22 kW / m ² .

Пример реализации способа. An example implementation of the method.

1. Предварительная обработка крахмала
Крахмал помещают в сосуд, заливают 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером и непрерывно перемешивают в течение 7 мин. Затем раствор отстаивают в течение 10-15 мин и сливают избыток воды. Набухший крахмал подают в экструдер марки А1-КХП, где проводят экструзию при 50-60^oС, число оборотов шнека 50 мин^-1, диаметр выходного отверстия 3,5 мм. Полученные гранулы крахмала помещают на поддон слоем толщиной в одну гранулу и подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0,8-1,2 мкм, плотностью тока излучения 20-22 кВт/м² в течение 60-70 с. Далее обработанный в резонансном режиме крахмал подвергают дроблению и измельчению до требуемого размера. Качество полученного крахмала характеризуется содержанием декстринов, степенью клейстеризации, набуханием в воде за 1 ч.1. Pre-treatment of starch
Starch is placed in a vessel, filled with 0.3-0.7% starch paste and continuously mixed for 7 minutes. Then the solution is left to stand for 10-15 minutes and the excess water is drained. The swollen starch is fed into an extruder of the A1-KHP brand, where it is extruded at 50-60 ^o C, the screw speed is 50 min ^-1 , the diameter of the outlet is 3.5 mm. The obtained starch granules are placed on a pallet with a layer of a single granule thickness and subjected to infrared processing in resonance mode with a wavelength of 0.8-1.2 μm, a radiation current density of 20-22 kW / m ² for 60-70 s. The starch processed in resonance mode is then crushed and ground to the required size. The quality of the starch obtained is characterized by the content of dextrins, the degree of gelatinization, swelling in water for 1 hour.

Результаты эксперимента по предварительной обработке крахмала сведены в таблицу. The results of the starch pretreatment experiment are tabulated.

Крахмал без предварительной обработки имел следующие характеристики: содержание декстринов 18,9%, степень клейстеризации 16,1%, растворимость в воде 3,2 мл на 1 ч. Starch without pre-treatment had the following characteristics: dextrin content 18.9%, gelatinization degree 16.1%, water solubility 3.2 ml per 1 hour.

2. Получение таблетки
Тамоксифен, лактозу и предварительно обработанный крахмал просеивают через сито 45 меш. и тщательно перемешивают. Образовавшийся порошок смешивают с 0,5%-ным раствором поливинилпирролидона. Полученные гранулы высушивают при 50-60^oС. Затем к гранулам добавляют стеарат магния. предварительно просеянный через сито 60 меш., перемешивают и прессуют на таблеточной машине. В результате использования способа получаются таблетки массой 0,18 г следующего состава, г:
Тамоксифен цитрат - 0,0152 (0,01 г тамоксифена)
Лактоза - 0,1172
Крахмал - 0,01418
Поливинилпирролидон - 0,004
Магний стеарат - 0,0018
Предложенный способ достаточно прост и удобен, имеет преимущества в сравнении с другими способами приготовления лекарственного средства на основе тамоксифена.2. Getting the pill
Tamoxifen, lactose and pre-treated starch are sieved through a 45 mesh sieve. and mix thoroughly. The resulting powder is mixed with a 0.5% solution of polyvinylpyrrolidone. The obtained granules are dried at 50-60 ^o C. Then, magnesium stearate is added to the granules. previously sieved through a 60 mesh sieve., mixed and pressed on a tablet machine. As a result of using the method, tablets are obtained weighing 0.18 g of the following composition, g:
Tamoxifen citrate - 0.0152 (0.01 g of tamoxifen)
Lactose - 0.1172
Starch - 0.01418
Polyvinylpyrrolidone - 0.004
Magnesium Stearate - 0.0018
The proposed method is quite simple and convenient, has advantages in comparison with other methods of preparing a drug based on tamoxifen.

Испытания на биологическую доступность
Биологическая доступность лекарственного средства на основе тамоксифена, полученного по заявляемому способу, изучалась путем введения его собакам при помощи желудочного зонда. Брали у них пробы плазмы через канюлю, введенную в головную вену. Уровни тамоксифена в плазме проверяли через 24 ч. Относительная биологическая доступность тамоксифена была на 54% выше, чем аналогичный показатель, полученный при применении таблеток тамоксифена, полученных по способу-прототипу.Bioavailability tests
The bioavailability of a drug based on tamoxifen obtained by the present method was studied by introducing it to dogs using a gastric tube. They took plasma samples through a cannula inserted into the head vein. Plasma tamoxifen levels were checked after 24 hours. The relative bioavailability of tamoxifen was 54% higher than that obtained using tamoxifen tablets obtained by the prototype method.

Claims

A method of producing a medicament based on tamoxifen citrate in the form of tablets, including grinding, sieving and mixing tamoxifen, starch, lactose, adding a solution of polyvinylpyrrolidone to the resulting mixture, drying the granules formed at 50-60 ^° C, mixing them with magnesium stearate and subsequent pressing and tabletting, characterized in that the starch is pre-mixed with 0.3-0.7% sodium starch paste, extruded at 50-60 ^o C and the resulting granules are treated with IR radiation in a resonant Regis e with a wavelength of 0.8-1.2 microns and a current density of 20-22 kW / m ^2.