RU2184775C2 - Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing - Google Patents
Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2184775C2 RU2184775C2 RU98119670/13A RU98119670A RU2184775C2 RU 2184775 C2 RU2184775 C2 RU 2184775C2 RU 98119670/13 A RU98119670/13 A RU 98119670/13A RU 98119670 A RU98119670 A RU 98119670A RU 2184775 C2 RU2184775 C2 RU 2184775C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- niiem
- leptospira
- vaccine
- leptospirosis
- grippotyphosa
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинской микробиологии, в частности к способам получения вакцин, применяемых для профилактики лептоспироза у людей. The invention relates to the field of medical microbiology, in particular to methods for producing vaccines used to prevent leptospirosis in humans.
Лептоспироз в России является одним из наиболее распространенных зоонозных инфекций, играющих важную роль в патологии человека и животных и наносящих существенный социально-экономический ущерб народному хозяйству. Наличие на территории Российской Федерации активных природных и антропургических очагов лептоспироза представляет постоянную угрозу заражения людей этой инфекцией. Несмотря на это эффективные лечебно-профилактические иммунобиологические препараты отсутствуют. Leptospirosis in Russia is one of the most common zoonotic infections, which play an important role in the pathology of humans and animals and cause significant socio-economic damage to the national economy. The presence in the territory of the Russian Federation of active natural and anthropurgic foci of leptospirosis poses a constant threat of human infection with this infection. Despite this, there are no effective therapeutic and prophylactic immunobiological preparations.
Известна коммерческая поливалентная гретая феноловая вакцина для профилактики лептоспироза у людей [ФС 42-435 ВС-94. Вакцина лептоспирозная инактивированная жидкая] . Способ ее получения включает выращивание лептоспир 4-х серогрупп на фосфатно-сывороточной среде Терских с кроличьей сывороткой, инактивирование микробной массы прогреванием, смешивание выращенных культур в определенных сочетаниях с последующим консервированием фенолом, расфасовку, проверку стерильности, безвредности и специфической активности. Known commercial polyvalent heated phenol vaccine for the prevention of leptospirosis in humans [FS 42-435 BC-94. Leptospirosis inactivated liquid vaccine]. The method for its preparation includes the cultivation of
Однако этот способ не позволяет получить в вакцине достаточную концентрацию специфических антигенов, что вынуждает вводить ее людям двукратно в относительно больших дозах (2,0 и 2,5 мл). Несмотря на это вакцина не вызывает у привитых напряженного иммунитета и требует повышения ее протективных свойств. However, this method does not allow to obtain a sufficient concentration of specific antigens in the vaccine, which forces people to administer it twice in relatively large doses (2.0 and 2.5 ml). Despite this, the vaccine does not cause intense immunity in vaccines and requires an increase in its protective properties.
Цель изобретения - получение лептоспирозной вакцины, вызывающей иммунитет высокой напряженности. The purpose of the invention is to obtain a leptospirosis vaccine that causes high immunity.
Настоящая цель достигается тем, что в качестве исходных штаммов лептоспир используют новые штаммы 4-х серогрупп: Leptospira Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466, L. Grippotyphosa grippotyphosa 30, L. Pomona mozdok 48B, L. Sejroe sejroe 751, обладающие высокой антигенной и иммуногенной активностью. Штаммы депонированы, хранятся в коллекции микроорганизмов НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи. This goal is achieved by the fact that as the initial leptospira strains, new strains of 4 serogroups are used: Leptospira Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466, L. Grippotyphosa grippotyphosa 30, L. Pomona mozdok 48B, L. Sejroe sejroe 751, which have high antigenic and immunogenic activity. The strains are deposited, stored in the collection of microorganisms NIIEM them. N.F. Gamalei.
Штамм "Крыса 2" НИИЭМ 466 изолирован в 1984 г. в Ростовской области из почки серой крысы и принадлежит к серовару Copenhageni серогруппы Ictearohaemonhagiae. Культивируется на питательных средах с кроличьей сывороткой и активно размножается на полусинтетических средах с белками крови человека. Обладает стабильной вирулентностью и высокой иммуногенностью. The strain "
Штамм "Microtus arvalis 30" НИИЭМ 30/469 выделен в 1987 г. из почки обыкновенной полевки и принадлежит к серовару grippotyphosa серогруппы Grippotyphosa. Культивируется на питательных средах с кроличьей сывороткой и на полусинтетических средах с белками крови человека. В дозах 106-107 клеток вызывает у золотистых хомяков острую летальную инфекцию, а в дозах менее 106 клеток - бессимптомную ренальную инфекцию.The strain "Microtus arvalis 30" NIIEM 30/469 was isolated in 1987 from the kidney of an ordinary vole and belongs to the serovar grippotyphosa of the serogroup Grippotyphosa. It is cultivated on nutrient media with rabbit serum and on semi-synthetic media with human blood proteins. At doses of 10 6 -10 7 cells causes an acute lethal infection in golden hamsters, and at doses less than 10 6 cells, an asymptomatic renal infection.
Штамм "48B" НИИЭМ 48В/470 выделен в 1989 г. в Волгоградской области из почки обыкновенной полевки и принадлежит к серовару mozdok серогруппы Pomona. Размножается на питательных средах с кроличьей сывороткой и на полусинтетических средах с белками крови человека. Вызывает острую летальную инфекцию у золотистых хомяков в дозах 103-104 клеток.Strain "48B" NIIEM 48V / 470 was isolated in 1989 in the Volgograd region from the kidney of an ordinary vole and belongs to the serovar mozdok of the serogroup Pomona. Propagated on nutrient media with rabbit serum and on semi-synthetic media with human blood proteins. It causes an acute lethal infection in golden hamsters in doses of 10 3 -10 4 cells.
Штамм "Mus musculus 751" НИИЭМ 751/471 изолирован в 1987 г. из почки домовой мыши и принадлежит к серовару Sejroe серогруппы Sejroe. Культивируется на питательных средах с кроличьей сывороткой, а также на полусинтетических средах с белками крови человека. В дозах 5х107-108 клеток вызывает у золотистых хомяков бессимптомную ренальную инфекцию.The strain "Mus musculus 751" NIIEM 751/471 was isolated in 1987 from the kidney of a house mouse and belongs to the serovar Sejroe of the serogroup Sejroe. Cultivated on nutrient media with rabbit serum, as well as semi-synthetic media with human blood proteins. At doses of 5x10 7 -10 8 cells causes asymptomatic renal infection in golden hamsters.
Штамм Leptospira Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466, изолированный в 1984 г. в Ростовской области из почки серой крысы. The strain Leptospira Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466, isolated in 1984 in the Rostov region from a kidney of a gray rat.
Морфологические признаки. При микроскопировании в темном поле (х400) представляет собой хорошо подвижные серебристо-белые спиралеподобные нити длиной 7-10 мкм, диаметром 0,06-0,1 мкм, заканчивающиеся крючками на концах. Morphological signs. When microscoping in a dark field (x400) it is a well-movable silver-white spiral-like filament 7-10 microns long, 0.06-0.1 microns in diameter, ending with hooks at the ends.
Физиологические свойства. Размножается на жидких сывороточных питательных средах Терских и Фервоорта-Вольфа и на твин-протеиновых и твин-альбуминовых средах при температуре 28-30oС и рН 7,2-7,6, достигая максимума на 7-10 сутки. Максимальное накопление в логарифмической фазе роста в сывороточных средах составляет от 5х107 до 7х10 клеток/мл, а в твин-протеиновых средах - 8х107-108 клеток/мл. Характерно вращение лептоспир вокруг своей оси и перемещение без полярной дифференциации. Относятся к микроаэрофилам. Ассимилируют углерод из органических соединений белковой и липидной природы.Physiological properties. Propagated on Tersky and Fervoort-Wolf liquid serum culture media and on twin-protein and twin-albuminic media at a temperature of 28-30 o C and a pH of 7.2-7.6, reaching a maximum of 7-10 days. The maximum accumulation in the logarithmic phase of growth in serum media is from 5x10 7 to 7x10 cells / ml, and in twin protein media it is 8x10 7 -10 8 cells / ml. Rotation of the leptospira around its axis and movement without polar differentiation are characteristic. Relate to microaerophiles. Assimilate carbon from organic compounds of protein and lipid nature.
Вирулентность. Штамм обладает высокой и стабильной вирулентностью, вызывая у золотистых хомячков при внутрибрюшинном заражении в дозе 1,0 мл и концентрации 103-104 клеток летальную инфекцию.Virulence. The strain has a high and stable virulence, causing golden hamsters with intraperitoneal infection in a dose of 1.0 ml and a concentration of 10 3 -10 4 cells fatal infection.
Штамм Leptospira Grippotyphosa grippotyphosa НИИЭМ 30/469 выделен в 1987 г. из почки обыкновенной полевки. The strain Leptospira Grippotyphosa grippotyphosa NIIEM 30/469 was isolated in 1987 from the kidney of an ordinary vole.
Морфологические признаки. Типичен по морфологии клеток и представлен крючковыми формами. Morphological signs. Typical in cell morphology and represented by hook forms.
Физиологические свойства. Культивируется на жидких сывороточных питательных средах и на твин-протеиновых и твин-альбуминовых средах при температуре 28-30oС и рН 7,2-7,6, достигая максимума на 5-7 сутки. Максимальное накопление в логарифмической фазе роста в сывороточных питательных средах составляет от 5х107 клеток/мл, а в твин-протеиновых средах - 8х107 клеток/мл. Относится к микроаэрофилам.Physiological properties. It is cultivated on liquid whey culture media and on twin-protein and twin-albuminic media at a temperature of 28-30 o C and a pH of 7.2-7.6, reaching a maximum of 5-7 days. The maximum accumulation in the logarithmic phase of growth in serum culture media is from 5x10 7 cells / ml, and in twin-protein media is 8x10 7 cells / ml. Refers to microaerophiles.
Вирулентность. В дозах 106-107 клеток вызывает у золотистых хомяков бессимптомную ренальную инфекцию.Virulence. At doses of 10 6 -10 7 cells, Golden Hamsters cause asymptomatic renal infection.
Штамм Leptospira Pomona mozdok НИИЭМ 48В/70 выделен в 1989 г. в Волгоградской области из почки обыкновенной полевки. The strain Leptospira Pomona mozdok NIIEM 48V / 70 was isolated in 1989 in the Volgograd region from the kidney of an ordinary vole.
Морфологические признаки. Типичен по морфологии клеток и представлен крючковыми формами. Morphological signs. Typical in cell morphology and represented by hook forms.
Физиологические свойства. Размножается на жидких сывороточных питательных средах (Терских, Фервоорта-Вольфа) и на твин-протеиновых и альбуминовых средах при температуре 28-30oС и рH 7,2-7,6, достигая максимума на 6-10 сутки. Максимальное накопление в логарифмической фазе роста в сывороточных питательных средах составляет от 5х107 до 7х107 клеток/мл, а в твин-протеиновых средах - 8х107 клеток/мл.Physiological properties. Propagated on liquid serum culture media (Tersky, Fervoort-Wolf) and on twin-protein and albumin media at a temperature of 28-30 o C and pH 7.2-7.6, reaching a maximum of 6-10 days. The maximum accumulation in the logarithmic phase of growth in serum culture media is from 5x10 7 to 7x10 7 cells / ml, and in twin protein media - 8x10 7 cells / ml.
Вирулентность. В дозах 103-104 клеток вызывает гибель или заболевание золотистых хомяков.Virulence. At doses of 10 3 -10 4 cells causes the death or disease of golden hamsters.
Штамм Leptosoira Sejroe sejroe НИИЭМ 751/471 изолирована 1987 г. из почки домовой мыши. The strain Leptosoira Sejroe sejroe NIIEM 751/471 was isolated in 1987 from the kidney of a house mouse.
Морфологические признаки. Типичные по морфологии хорошо подвижные спиралеподобные нити длиной 6-10 мкм, диаметром 0,10-0,15 мкм, заканчивающиеся крючками на концах. Morphological signs. Morphology typical of well-movable spiral-like filaments 6-10 microns long, 0.10-0.15 microns in diameter, ending with hooks at the ends.
Физиологические свойства. Культивируется на жидких сывороточных питательных средах и на твин-протеиновых и альбуминовых средах при температуре 28-30oС и рН 7,2-7,6, достигая максимума на 6-8 сутки. Максимальное накопление в логарифмической фазе роста в сывороточных питательных средах составляет от 5х107 до 7х107 клеток/мл, а в твин-протеиновых средах - 8х107 клеток/мл.Physiological properties. It is cultivated on liquid whey culture media and on twin protein and albumin media at a temperature of 28-30 o C and a pH of 7.2-7.6, reaching a maximum of 6-8 days. The maximum accumulation in the logarithmic phase of growth in serum culture media is from 5x10 7 to 7x10 7 cells / ml, and in twin protein media - 8x10 7 cells / ml.
Вирулентность. В дозах 5х107 - 108 клеток вызывает у золотистых хомяков бессимптомную ренальную инфекцию.Virulence. In doses of 5x10 7 - 10 8 cells causes asymptomatic renal infection in golden hamsters.
Выращивают биомассу лептоспир на среде с белками крови человека, инактивируют ее формальдегидом. Концентрируют микробную массу методом ультрафильтрации на полых полиамидных волокнах, а ее очистку от компонентов среды культивирования и формальдегида проводят путем двукратного отмывания физраствором. Затем стандартизуют микробную массу по оптическому кишечному стандарту мутности ОСО 42-28-29-86 10 единиц и используют формальдегид в качестве консерванта. Leptospira biomass is grown on a medium with human blood proteins, and it is inactivated with formaldehyde. The microbial mass is concentrated by ultrafiltration on hollow polyamide fibers, and its purification from the components of the culture medium and formaldehyde is carried out by washing twice with saline. Then, the microbial mass is standardized according to the optical intestinal turbidity standard OCO 42-28-29-86 10 units and formaldehyde is used as a preservative.
Пример 1. Получение вакцины. Культуру штаммов лептоспир Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466, Grippotyphosa grippotyphosa 30, Pomona mozdok 48В и Sejroe sejroe 751, выращенную на фосфатной среде Терских с 5% кроличьей сыворотки, пересевают во флаконы с полусинтетической накопительной средой с человеческим протеином. Посевы инкубируют в термостате при температуре 28-30oС в течение 7-10 суток. Выращенную микробную массу инактивируют путем добавления в нее формальдегида (0,35+0,05)% концентрации в среде и выдерживают 24 часа при комнатной температуре.Example 1. Obtaining a vaccine. The culture of leptospira strains Icterohaemorrhagiae Copenhageni 466,
Инактивированную биомассу лептоспир каждого штамма концентрируют на установке УПЛ-0,6 с ультрафильтрационными колонками на полиамидных полых волокнах с заданным диаметром пор. Концентрированную микробную массу двукратно отмывают от компонентов среды культивирования и формальдегида стерильным раствором натрия хлорида 0,9%-ного. Затем биомассу лептоспир каждого штамма разводят 0,9%-ным раствором хлористого натрия до 1 млрд микробных тел по оптическому кишечному стандарту мутности ОСО 42-28-29-86 10 единиц. Стандартизованную биомассу лептоспир каждого штамма в равных объемах сводят в бутыли. Полученную вакцину расфасовывают в ампулы и контролируют общепринятыми методами на стерильность, токсичность, безвредность, подлинность и специфическую активность. The inactivated biomass of leptospira of each strain is concentrated on a UPL-0.6 apparatus with ultrafiltration columns on polyamide hollow fibers with a given pore diameter. The concentrated microbial mass is washed twice from the components of the culture medium and formaldehyde with a sterile solution of 0.9% sodium chloride. Then, the leptospira biomass of each strain is diluted with a 0.9% sodium chloride solution to 1 billion microbial bodies according to the optical intestinal turbidity standard OCO 42-28-29-86 10 units. The standardized biomass of leptospira of each strain in equal volumes is brought into the bottle. The resulting vaccine is packaged in ampoules and controlled by conventional methods for sterility, toxicity, safety, authenticity and specific activity.
Полученная по указанной технологии лептоспирозная вакцина содержит в 1 мл следующие химические и биологические вещества: следы пастеризованного протеина человека, до 0,0003 г формальдегида, смесь инактивированных лептоспир 4-х серогрупп в концентрации клеток 70х106±30х106.The leptospirosis vaccine obtained using this technology contains the following chemical and biological substances in 1 ml: traces of pasteurized human protein, up to 0.0003 g formaldehyde, a mixture of
Пример 2. Получение вакцины. Example 2. Obtaining a vaccine.
Как в примере 1, но культуру штаммов лептоспир пересевают во флаконы с полусинтетической средой с человеческим альбумином. As in example 1, but the culture of strains of leptospira is subcultured into vials with a semi-synthetic medium with human albumin.
Пример 3. Изучение антигенных и протективных свойств новой вакцины. Example 3. The study of the antigenic and protective properties of a new vaccine.
Изучение проводят на золотистых хомячках весом (22±3) г в сравнении с коммерческой вакциной (таблицы 1, 2). Экспериментальную вакцину вводят животным внутрибрюшинно однократно дозой 1,0 мл. При иммунизации коммерческой вакциной используют двукратную схему, рекомендуемую в Инструкции по применению препарата. Через 30 дней от начала вакцинации животных проводят забор крови для получения иммунной сыворотки и исследования ее на наличие специфических антител, которые определяют с помощью реакции микроагглютинации и лизиса (РМАЛ). После забора крови животных заражают внутрибрюшинно по 1,0 мл вирулентной культуры лептоспир серогруппы Icterohaemorrhagiae и ведут наблюдения за ними в течение 10 суток. The study is carried out on golden hamsters weighing (22 ± 3) g in comparison with a commercial vaccine (tables 1, 2). The experimental vaccine is administered to animals intraperitoneally once with a dose of 1.0 ml. When immunizing a commercial vaccine, a two-time regimen is recommended, recommended in the instructions for use of the drug. After 30 days from the start of vaccination of animals, blood sampling is carried out to obtain immune serum and examine it for the presence of specific antibodies, which are determined using the reaction of microagglutination and lysis (PMAL). After blood sampling, animals are infected intraperitoneally with 1.0 ml of virulent culture of the leptospira serogroup Icterohaemorrhagiae and monitor them for 10 days.
Предлагаемая новая поливалентная лептоспирозная вакцина по сравнению с коммерческой вакциной (прототип) обладает более выраженными антигенными и протективными свойствами. The proposed new multivalent leptospirosis vaccine in comparison with a commercial vaccine (prototype) has more pronounced antigenic and protective properties.
Пример 4. Результаты государственных испытаний поливалентной лептоспирозной вакцины на добровольцах
Государственные испытания вакцины проведены на 153 добровольцах. Испытания показали, что предлагаемая вакцина слабореактогенна и обладает высокой специфической активностью (табл. 3, 4). В качестве препарата сравнения служила коммерческая поливалентная лептоспирозная вакцина (прототип). В ходе испытаний отрабатывались 2 схемы вакцинации: двукратная в дозе по 0,5 мл и однократная в дозе 0,5 мл. Коммерческую вакцину использовали согласно Инструкции по ее применению при двукратном введении в дозах 2,0 мл и 2,5 мл.Example 4. The results of state trials of multivalent leptospirosis vaccine in volunteers
State vaccine trials were conducted on 153 volunteers. Tests have shown that the proposed vaccine is weakly reactive and has a high specific activity (Tables 3, 4). As a comparison drug, a commercial multivalent leptospirosis vaccine (prototype) was used. During the tests, 2 vaccination regimens were tested: twice in a dose of 0.5 ml and once in a dose of 0.5 ml. A commercial vaccine was used according to the Instructions for its use when administered twice in doses of 2.0 ml and 2.5 ml.
Предлагаемая новая поливалентная лептоспирозная вакцина по сравнению с коммерческой вакциной (прототипом) обладает более высокой сероконверсией ко всем штаммам лептоспир, входящим в ее состав. Титры специфических антител в сыворотках крови привитых с достоверностью 95% значительно выше, чем у иммунизированных коммерческой вакциной. Различия в антительном ответе между привитыми двукратно и однократно статистически равнозначны (Отчет Государственных испытаний вакцины прилагается). The proposed new multivalent leptospirosis vaccine in comparison with a commercial vaccine (prototype) has a higher seroconversion to all leptospira strains included in its composition. The titers of specific antibodies in blood serum vaccinated with a confidence of 95% are significantly higher than those immunized with a commercial vaccine. Differences in the antibody response between vaccinees are twice and once statistically equivalent (Report of State vaccine trials is attached).
Предлагаемая вакцина имеет важное практическое значение. Она обладает высокой специфической активностью и вызывает у привитых напряженный иммунитет при однократном введении в дозе 0,5 мл. Это позволяет использовать ее для активной профилактики лептоспироза у людей и открывает перспективы разработки новых иммунобиологических препаратов, в частности противолептоспирозного иммуноглобулина человека для лечения больных с отягощенными формами. The proposed vaccine is of great practical importance. It has a high specific activity and induces intense immunity in vaccines with a single dose of 0.5 ml. This makes it possible to use it for the active prevention of leptospirosis in humans and opens up prospects for the development of new immunobiological preparations, in particular, antileptospirosis human immunoglobulin for the treatment of patients with burdensome forms.
Внедрение в практику предлагаемой вакцины имеет социально-экономическую значимость. Ее использование в работе лечебно-профилактических учреждений России будет способствовать снижению заболеваемости людей лептоспирозом и сокращению летальных исходов. Putting the proposed vaccine into practice has socio-economic significance. Its use in the work of medical institutions in Russia will help reduce the incidence of leptospirosis in people and reduce deaths.
Claims (1)
Формальдегид - 0,0002-0,0003 г
Пастеризованный протеин человека - Следы
2. Способ получения поливалентной вакцины против лептоспироза человека, отличающийся тем, что культуру штаммов лептоспир Icterohaemorrhagiae Copenhageni НИИЭМ 466, Grippotyphosa grippotyphosa НИИЭМ 30, Pomona mozdok НИИЭМ 48B и Sejroe sejroe НИИЭМ 751 выращивают на жидкой полусинтетической накопительной среде с белками крови человека, инактивируют формальдегидом, концентрируют ультрафильтрацией на полых полиамидных волокнах, очищают двукратным отмыванием физиологическим раствором и стандартизуют по оптическому кишечному стандарту мутности 10 единиц и используют в качестве консерванта формальдегид до 0,0003 г.1. A multivalent vaccine against human leptospirosis containing antigens of leptospira strains, blood proteins, a preservative, characterized in that the strains of Icterohaemorrhagiae Copenhageni NIIEM 466, Grippotyphosa grippotyphosa NIIEM 30, Pomona mojdro NIIEMeIriEI NIEME 48 and NIEME biome NIIEMI 48 strains, taken in equal volume ratios produce in saline to a total cell concentration of 70x10 6 ml 1 ± 30x10 6, and as blood proteins - pasteurized human protein thus obtained vaccine further contains 1 ml leduyuschie components:
Formaldehyde - 0.0002-0.0003 g
Pasteurized Human Protein - Traces
2. A method of obtaining a multivalent vaccine against human leptospirosis, characterized in that the culture of strains of leptospira Icterohaemorrhagiae Copenhageni NIIEM 466, Grippotyphosa grippotyphosa NIIEM 30, Pomona mozdok NIIEM 48B, and Sejroe semero form a human accumulated NIIDomeld 751 concentrated by ultrafiltration on hollow polyamide fibers, purified by washing twice with physiological saline and standardized according to the optical intestinal turbidity standard of 10 units and used as a pres Guy formaldehyde to 0.0003 g
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98119670/13A RU2184775C2 (en) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98119670/13A RU2184775C2 (en) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98119670A RU98119670A (en) | 2000-09-20 |
| RU2184775C2 true RU2184775C2 (en) | 2002-07-10 |
Family
ID=20211805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98119670/13A RU2184775C2 (en) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2184775C2 (en) |
-
1998
- 1998-10-29 RU RU98119670/13A patent/RU2184775C2/en active IP Right Revival
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4197290A (en) | Vaccine | |
| Miller | Immunity in Experimental Syphilis: VI. Successful Vaccination of Rabbits with Treponema Pallidum, Nichols Strain, Attenuated by γ-Irradiation | |
| US4459286A (en) | Coupled H. influenzae type B vaccine | |
| Greenberg et al. | Gonococcal vaccine studies in Inuvik | |
| JP2002069002A (en) | Polyvalent dtp poliomyelitis vaccine | |
| Ghaderinia et al. | Assessment of immunogenicity of alginate microparticle containing Brucella melitensis 16M oligo polysaccharide tetanus toxoid conjugate in mouse | |
| US5688682A (en) | Method for producing a bacterial vaccine and novel vaccines produced thereby | |
| JPH06505730A (en) | Preparation and use of formalin-sterilized colony-forming factor antigen (CFA)-expressing E. coli for inoculation against intestinal infections/diarrhea caused by enterotoxin-producing E. coli in humans. | |
| KR100202052B1 (en) | Detoxification method of bordetella pertussis toxin and the b. pertussis toxin detoxified by this method | |
| KR900007644B1 (en) | Method for culturing bordetella pertussis,a perussis toxoid and a pertussis vaccine | |
| US5536496A (en) | Pasteurella multocida toxoid vaccines | |
| CN104163858B (en) | Pasteurella multocida acellular antigen, preparation method and applications thereof | |
| Meyer et al. | Plague immunization. IV. Clinical reactions and serologic response to inoculations of Haffkine and freeze-dried plague vaccine | |
| RU2184775C2 (en) | Polyvalent vaccine against human leptospirosis and method of its preparing | |
| US4229434A (en) | Vaccine for prophylaxis of trichophytosis in horse and method of preparing same | |
| SU997599A3 (en) | Process for preparing heterovaccine for treating trichomonas syndrome | |
| Rimler et al. | A growth medium for the production of a bacterin for immunization against infectious coryza | |
| Holper et al. | Further studies on multiplication, serology and antigenicity of 2060 and JH viruses | |
| JP2776982B2 (en) | Pasteurella haemolytica type A-1 bacterin-toxoid vaccine | |
| RU2185191C1 (en) | Method of preparing antigenic preparation haemophilus influenzae type b (hib) | |
| US3328252A (en) | Pasteurella and salmonella vaccines | |
| RU2227160C1 (en) | Strain of bacterium leptospira interrogans "mitronov" of serum group canicola for preparing vaccine | |
| JPH0341034A (en) | Peritonitis vaccine infectious for felid animal | |
| RU2049815C1 (en) | Strain of bacterium leptospira interrogans designed for leptospirosis vaccine preparing | |
| Raffel | Types of acquired immunity against infectious disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 19-2002 FOR TAG: (73) |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090930 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091030 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20101120 |