RU2177945C1 - Derivative of pyridone carboxylic acid or its salt - Google Patents

Derivative of pyridone carboxylic acid or its salt Download PDF

Info

Publication number
RU2177945C1
RU2177945C1 RU2000113595/04A RU2000113595A RU2177945C1 RU 2177945 C1 RU2177945 C1 RU 2177945C1 RU 2000113595/04 A RU2000113595/04 A RU 2000113595/04A RU 2000113595 A RU2000113595 A RU 2000113595A RU 2177945 C1 RU2177945 C1 RU 2177945C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
ethanol
group
chloro
oxo
Prior art date
Application number
RU2000113595/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2000113595A (en
Inventor
Акира ЯЗАКИ
Йосико НИИНО
Йосихиро ОХСИТА
Юзо ХИРАО
Хиротака АМАНО
Норихиро ХАЙЯСИ
Ясухиро КУРАМОТО
Original Assignee
Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26498637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2177945(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд. filed Critical Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2177945C1 publication Critical patent/RU2177945C1/en
Publication of RU2000113595A publication Critical patent/RU2000113595A/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, heterocyclic compounds. SUBSTANCE: invention relates to a novel derivative of pyridone carboxylic acid of the formula (I)

Description

Изобретение относится к новым производным пиридонкарбонозой кислоты или их солям, обладающим превосходными антибактериальными свойствами и оральным всасыванием, и к антибактериальным средствам, содержащим такие соединения. The invention relates to novel pyridonecarbonose acid derivatives or salts thereof having excellent antibacterial and oral absorption properties, and to antibacterial agents containing such compounds.

Предпосылки создания изобретения
Известно, что многие соединения, имеющие базовый скелет пиридонкарбоновой кислоты, полезны как синтетические антибактериальные средства благодаря их отличным антибактериальным свойствам и широкому антибактериальному спектру. Из таких соединений широкое применение в клинической практике для течения инфекционных болезней нашли норфлоксацин (выложенная заявка 53-141286 на патент Японии), эноксацин (выложенная заявка 55-31042 на патент Японии), офлоксацин (выложенная заявка 57-46986 на патент Японии), ципрофлоксацин (выложенная заявка 58-76667 на патент Японии), тосуфлоксацин (выложенная заявка 60-228479 на патент Японии) и тому подобное.BACKGROUND OF THE INVENTION
It is known that many compounds having a basic skeleton of pyridone carboxylic acid are useful as synthetic antibacterial agents due to their excellent antibacterial properties and a wide antibacterial spectrum. Of these compounds, norfloxacin (Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-141286), Japan Enoxacin (Japanese Patent Laid-Open No. 55-31042), Ofloxacin (Japanese Patent Laid-Open No. 57-46986), ciprofloxacin are widely used in clinical practice for the course of infectious diseases. (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-76667), Tosufloxacin (Japanese Patent Laid-Open No. 60-228479) and the like.

Однако указанные соединения нуждаются в дальнейшем усовершенствовании в отношении антибактериальных активностей, всасывания в желудочно-кишечном тракте, метаболической стабильности и побочных эффектов и, в частности, в отношении фототоксичности и цитотоксичности. However, these compounds need further improvement with respect to antibacterial activities, absorption in the gastrointestinal tract, metabolic stability and side effects, and in particular with regard to phototoxicity and cytotoxicity.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые были бы удовлетворительными в указанных отношениях. Thus, the object of the present invention is to provide new compounds that would be satisfactory in these respects.

Раскрытие сущности изобретения
Ввиду описанной ситуации создатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования в поиске соединений, которые были бы превосходными синтетическими антибактериальными средствами в клинической практике, и нашли, что новые соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (1), обладают хорошими антибактериальными свойствами по отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям, а также имеют очень низкую токсичность и потому были бы очень полезными синтетическими антибактериальными средствами. На основе этой находки и было создано настоящее изобретение.Disclosure of the invention
In view of the described situation, the creators of the present invention conducted intensive research in the search for compounds that would be excellent synthetic antibacterial agents in clinical practice, and found that the new compounds represented by the following general formula (1) have good antibacterial properties with respect to gram-negative and gram-positive bacteria, and also have very low toxicity and therefore would be very useful synthetic antibacterial agents. Based on this finding, the present invention was created.

Figure 00000003

[В формуле R1 представляет атом водорода; R2 представляет замещенную или незамещенную аминогруппу; R3 представляет атом галогена; R4 представляет атом галогена; R5 представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет атом водорода, атом галогена или необязательно защищенную аминогруппу;
Х представляет атом азота, Y представляет -CR7 (где R7 представляет низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), Z представляет СН= или -CR7 (где R7 представляет низший алкил или галоген) и W представляет -CR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу)] .
Figure 00000003

[In the formula, R 1 represents a hydrogen atom; R 2 represents a substituted or unsubstituted amino group; R 3 represents a halogen atom; R 4 represents a halogen atom; R 5 represents an optionally substituted saturated cyclic amino group; R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally protected amino group;
X represents a nitrogen atom, Y represents —CR 7 (where R 7 represents a lower alkyl group, a halogen atom or a cyano group), Z represents CH = or —CR 7 (where R 7 represents a lower alkyl or halogen), and W represents —CR 8 = (where R 8 represents a halogen atom or a lower alkyl group)].

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные пиридонкарбоновой кислоты, представленные данной выше общей формулой (1), или их соли и антибактериальные средства, содержащие производные пиридонкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов. Thus, in accordance with the present invention, pyridone carboxylic acid derivatives represented by the above general formula (1) or their salts and antibacterial agents containing pyridone carboxylic acid derivatives or their pharmaceutically acceptable salts as active components are provided.

Наилучший способ осуществления изобретения
Новые производные пиридонкарбоновой кислоты по настоящему изобретению представлены общей формулой (1), приведенной выше, и термин "низший", используемый для заместителей производных пиридонкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (1), означает, что заместитель содержит 1-7, предпочтительно 1-5, углеродных атомов в случае линейного заместителя и 3-7 углеродных атомов в случае циклического заместителя.BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The novel pyridone carboxylic acid derivatives of the present invention are represented by the general formula (1) above and the term “lower” used for substituents of the pyridone carboxylic acid derivatives represented by the general formula (1) means that the substituent contains 1-7, preferably 1-5 carbon atoms in the case of a linear substituent; and 3-7 carbon atoms in the case of a cyclic substituent.

В общей формуле (1) R2 представляет замещенную или незамещенную аминогруппу. Примеры заместителей для замещенной аминогруппы включают низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа. Из описанных выше заместителей могут быть выбраны один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Ожидается, что соединения, защищенные аминокислотными или олигопептидными остатками, будут иметь улучшенную растворимость в воде.In the general formula (1), R 2 represents a substituted or unsubstituted amino group. Examples of substituents for the substituted amino group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and heptyl group. Of the substituents described above, one or two substituents may be selected which may be the same or different. Compounds protected by amino acid or oligopeptide residues are expected to have improved solubility in water.

Предпочтительно R2 представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди-низшую алкиламиногруппу, низшую алканоиламиногруппу, аминогруппу, защищенную аминокислотным остатком или аминогруппу, защищенную олигопептидным остатком. Более предпочтительные примеры R2 включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу и диметиламиногруппу, из которых наиболее предпочтительной является аминогруппа.Preferably, R 2 is an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, an amino group protected by an amino acid residue, or an amino group protected by an oligopeptide residue. More preferred examples of R 2 include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group and a dimethylamino group, of which an amino group is most preferred.

Далее, в общей формуле (1) R3 представляет атом галогена; R4 представляет атом галогена; R5 представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет атом водорода, атом галогена или необязательно защищенную аминогруппу; Х представляет N и Y представляет -CR7= (где R7представляет низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), Z представляет СН= или -CR7 (где R7 низший алкил или атом галогена); и W представляет -CR8= (где R8 представляет атом галогена).Further, in the general formula (1), R 3 represents a halogen atom; R 4 represents a halogen atom; R 5 represents an optionally substituted saturated cyclic amino group; R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally protected amino group; X represents N and Y represents —CR 7 = (where R 7 represents a lower alkyl group, a halogen atom or a cyano group), Z represents CH = or —CR 7 (where R 7 is lower alkyl or a halogen atom); and W represents —CR 8 = (where R 8 represents a halogen atom).

Атомы галогена, представленные символами R3, R4, R5, R6, R7 и R8, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Из них предпочтительными являются атом фтора и атом хлора и, в частности, R3-R7 предпочтительно представляют атом фтора, a R8 предпочтительно представляет атом хлора.The halogen atoms represented by the symbols R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferred, and in particular, R 3 -R 7 preferably represent a fluorine atom, and R 8 preferably represents a chlorine atom.

Низшие алкильные группы, представленные символами R7 и R8, включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа, из которых предпочтительной является метильная группа.Lower alkyl groups represented by R 7 and R 8 include those containing 1-7 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group and heptyl group, of which preferred methyl group.

Следует также отметить, что соединение формулы (1) имеет хинолиновый скелет, когда W представляет -СR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу).It should also be noted that the compound of formula (1) has a quinoline skeleton when W represents —CR 8 = (where R 8 represents a halogen atom or a lower alkyl group).

Далее, необязательно замещенная насыщенная циклическая аминогруппа, представленная символом R5, может дополнительно содержать в своем кольце один гетероатом, такой как атом азота, а также углерод карбонила и является моноциклической. Насыщенная циклическая аминогруппа предпочтительно представляет собой 4-членное кольцо. Примеры таких циклических аминогрупп включают насыщенные моноциклические аминогруппы, имеющие 4-членное кольцо, содержащее один атом азота, такие как азиридин-1-ил и азетидин-1-ил.Further, the optionally substituted saturated cyclic amino group represented by R 5 may additionally contain one heteroatom in its ring, such as a nitrogen atom, as well as carbonyl carbon and is monocyclic. The saturated cyclic amino group is preferably a 4 membered ring. Examples of such cyclic amino groups include saturated monocyclic amino groups having a 4 membered ring containing one nitrogen atom, such as aziridin-1-yl and azetidin-1-yl.

Атом, входящий в состав кольца такой насыщенной циклической аминогруппы, может быть замещенным подходящим заместителем, и примеры таких заместителей включают гидроксильную группу, низшие алкильные группы, замещенные и незамещенные аминогруппы, замещенные и незамещенные амино низшие алкильные группы. The atom in the ring of such a saturated cyclic amino group may be substituted with a suitable substituent, and examples of such substituents include a hydroxyl group, lower alkyl groups, substituted and unsubstituted amino groups, substituted and unsubstituted amino lower alkyl groups.

Примерные низшие алкильные группы для заместителя насыщенной циклической аминогруппы включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа. Из заместителей насыщенных циклических аминогрупп замещенные аминогруппы и замещенные амино низшие алкильные группы могут иметь заместитель, который может быть одинаковым с теми, что описаны для R2, и предпочтительные примеры замещенных аминогрупп и замещенных и незамещенных амино низших алкильных групп включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-амино-1-этильную группу, метиламинометильную группу, этиламинометильную группу, диметиламинометильную группу, глицил-аминогруппу, лейцил-аминогруппу, валил-аминогруппу, аланил-аминогруппу и аланил-аланил-аминогруппу.Exemplary lower alkyl groups for a saturated cyclic amino substituent include those containing 1-7 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group. Of the substituents of the saturated cyclic amino groups, the substituted amino groups and substituted amino lower alkyl groups may have a substituent which may be the same as those described for R 2 , and preferred examples of substituted amino groups and substituted and unsubstituted amino lower alkyl groups include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, aminomethyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, 1-amino-1-ethyl group, methylaminomethyl group, ethylaminomethyl group, dimethylaminomethy l, glycyl amino group, leucyl amino group, valyl amino group, alanyl amino group and alanyl-alanyl amino group.

Из описанных выше насыщенных циклических аминогрупп наиболее предпочтительная группа для R5 включает группу, представленную следующей формулой (а):

Figure 00000004

[где е представляет число, равное 3, J1, J2 и J3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, амино низшую алкильную группу, аминогруппу или низшую алкиламиногруппу] .Of the saturated cyclic amino groups described above, the most preferred group for R 5 includes a group represented by the following formula (a):
Figure 00000004

[where e represents a number equal to 3, J 1 , J 2 and J 3 , which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, an amino group or a lower alkylamino group].

Примеры низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы и низшей алкиламиногруппы в представленной выше формуле (а) такие же, как те, что описаны для R2-R5.Examples of the lower alkyl group, amino lower alkyl group and lower alkylamino group in the above formula (a) are the same as those described for R 2 -R 5 .

Примерные циклические аминогруппы, представленные формулой (а), включают азетидин-1-ил. Когда R5 представляет циклическую группу, то R5 предпочтительно представляет циклическую аминогруппу, представленную формулой (а), а наиболее предпочтительно - азетидин-1-ил.Exemplary cyclic amino groups represented by formula (a) include azetidin-1-yl. When R 5 represents a cyclic group, then R 5 preferably represents a cyclic amino group represented by formula (a), and most preferably azetidin-1-yl.

Наиболее предпочтительными примерами групп, представленных формулой (а), являются следующие группы:
3-гидроксиазетидин-1-ильная группа,
3-аминоазетидин-1-ильная группа,
3-метиламиноазетидин-1-ильная группа,
3-диметиламиноазетидин-1-ильная группа,
3-аминометилазетидин-1-ильная группа,
3-амино-2-метилазетидин-1-ильная группа,
3-амино-3-метилазетидин-1-ильная группа,
3-аланил-аминоазетидин-1-ильная группа,
3-валил-аминоазетидин-1-ильная группа.The most preferred examples of the groups represented by formula (a) are the following groups:
3-hydroxyazetidin-1-ilen group,
3-aminoazetidin-1-ilen group,
3-methylaminoazetidin-1-ilen group,
3-dimethylaminoazetidin-1-yl group,
3-aminomethylazetidin-1-yl group,
3-amino-2-methylazetidin-1-yl group,
3-amino-3-methylazetidin-1-yl group,
3-alanyl-aminoazetidin-1-yl group,
3-valyl-aminoazetidin-1-yl group.

Необязательно защищенная аминогруппа, представленная символом R6, включает аминогруппу, а также аминогруппу, защищенную подходящей защитной группой. Примеры таких защищенных аминогрупп включают аминогруппу, защищенную низшей алканоильной группой, такой как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, гексаноил или тому подобное; низшей алкоксикарбонильной группой, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или тому подобное; ароильной группой, такой как бензоил, толуоил, нафтоил или тому подобное; арил низшей алканоильной группой, такой как фенилацетил, фенилпропионил или тому подобное; арилоксикарбонильной группой, такой как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил или тому подобное; арилокси низшей алканоильной группой, такой как феноксиацетил, феноксипропионил или тому подобное; аралкилоксикарбонильной группой, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил или тому подобное; или аралкильной группой, такой как бензил, фенетил, бензгидрил, тритил или тому подобное.An optionally protected amino group represented by R 6 includes an amino group as well as an amino group protected by a suitable protecting group. Examples of such protected amino groups include an amino group protected by a lower alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, hexanoyl or the like; a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl or the like; an aroyl group such as benzoyl, toluoyl, naphthoyl or the like; aryl with a lower alkanoyl group such as phenylacetyl, phenylpropionyl or the like; an aryloxycarbonyl group such as phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl or the like; an aryloxy lower alkanoyl group such as phenoxyacetyl, phenoxypropionyl or the like; an aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl or the like; or an aralkyl group such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl or the like.

Предпочтительной комбинацией R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z и W является такая, в которой R1 представляет атом водорода, R2 представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди-низшую алкиламиногруппу, R3 представляет атом галогена, R4 представляет атом галогена, Х представляет атом азота, Y представляет CR7= (где R7 представляет низшую алкильную группу или атом галогена), Z представляет СН= или -CR7 (где R7определен выше), W представляет -СR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу), R5 представляет группу формулы (а) (е= 3) и R6 представляет атом водорода. Более предпочтительной комбинацией R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z и W является такая, в которой R1 представляет атом водорода, R2 представляет аминогруппу, R3 представляет атом фтора, R4 представляет атом фтора, Х представляет атом азота, Y представляет -CF= , Z представляет -СН= , W представляет -ССl= , -СВr= или -ССН3= , R5 представляет группу формулы (а) (е= 3) и R6 представляет атом водорода.A preferred combination of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, Y, Z, and W is one in which R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents an amino group, a lower alkylamino group, or a di-lower alkylamino group R 3 represents a halogen atom, R 4 represents a halogen atom, X represents a nitrogen atom, Y represents CR 7 = (where R 7 represents a lower alkyl group or a halogen atom), Z represents CH = or —CR 7 (where R 7 is defined above ), W represents —CR 8 = (where R 8 represents a halogen atom or lower alkyl group), R 5 represents a group of formula (a) (e = 3), and R 6 represents a hydrogen atom. A more preferred combination of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, Y, Z and W is one in which R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents an amino group, R 3 represents a fluorine atom, R 4 represents a fluorine atom, X represents a nitrogen atom, Y represents —CF =, Z represents —CH =, W represents —CCl =, —CBr = or —CH 3 =, R 5 represents a group of formula (a) (e = 3 ) and R 6 represents a hydrogen atom.

Соли описанных выше производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) могут быть кислотно-аддитивными или основно-аддитивными солями. Используемый в данном описании термин "соли" включает хелатные соли с соединением бора. Примерные кислотно-аддитивные соли включают (i) соли с минеральной кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; (ii) соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота или малеиновая кислота; и (iii) соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота; и примерные основно-аддитивные соли включают (i') соли с щелочным металлом, таким как натрий или калий; (ii') соли с щелочно-земельным металлом, таким как кальций или магний; (iii') аммонийные соли; (iv') соли с азотсодержащим органическим основанием, таким как триметиламин; триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин или N, N'-дибензилэтилендиамин. Примерные соединения бора включают галогениды бора, такие как фторид бора, и низшие ацилоксиборы, такие как ацетоксибор. Salts of the pyridone carboxylic acid derivatives of formula (1) described above can be acid addition or base addition salts. As used herein, the term “salts” includes chelated salts with a boron compound. Exemplary acid addition salts include (i) salts with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid; (ii) salts with an organic carboxylic acid such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, or maleic acid; and (iii) salts with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid; and exemplary base addition salts include (i ′) salts with an alkali metal such as sodium or potassium; (ii ') salts with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium; (iii ') ammonium salts; (iv ') salts with a nitrogen-containing organic base, such as trimethylamine; triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-phenenamine or N, N'-dibenzylethylenediamine. Exemplary boron compounds include boron halides, such as boron fluoride, and lower acyloxyborons, such as acetoxyboron.

Производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли по настоящему изобретению могут находиться, кроме несольватированной формы, также в форме гидратов и сольватов. Таким образом, соединение настоящего изобретения включает кристаллическую, гидратную и сольватную формы. Кроме того, производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли могут находиться в форме оптически активного вещества, и такое оптически активное вещество тоже находится в ряду соединений настоящего изобретения. И еще, производное пиридонкарбоновой кислоты и его соль могут находиться в форме (цис- или транс-) стереоизомера, и такой стереоизомер также входит в объем соединений настоящего изобретения. Derivatives of pyridone carboxylic acid and their salts of the present invention can be, in addition to the unsolvated form, also in the form of hydrates and solvates. Thus, the compound of the present invention includes crystalline, hydrated and solvated forms. In addition, derivatives of pyridone carboxylic acid and their salts may be in the form of an optically active substance, and such an optically active substance is also among the compounds of the present invention. And yet, the pyridone carboxylic acid derivative and its salt may be in the form of a (cis or trans) stereoisomer, and such a stereoisomer is also included within the scope of the compounds of the present invention.

Производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (1), могут быть получены любым способом, надлежащим образом выбранным в соответствии с такими факторами, как тип заместителей, и пример такого способа описан на схеме 1 (см. в конце описания). The pyridone carboxylic acid derivatives and salts thereof of the present invention represented by the above-described formula (1) can be obtained by any method appropriately selected in accordance with factors such as the type of substituents, and an example of such a method is described in Scheme 1 (see the end descriptions).

Более конкретно, соединение (G) получают путем аминирования соединения (F) с использованием соединения, представленного формулой R5b-H.More specifically, compound (G) is obtained by amination of compound (F) using the compound represented by formula R 5b —H.

Эту реакцию проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон; ацетонитрил или пиридин, и в необязательном присутствии нейтрализатора, такого как карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен (DBU) при температуре от комнатной до 160oС. Время реакции составляет от нескольких минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов. Соединение R5b-H используют по отношению к соединению (F) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-5-кратном молярном количестве.This reaction is carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; alcohols such as methanol or ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or monoglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride; non-protic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone; acetonitrile or pyridine, and in the optional presence of a neutralizer such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene (DBU) at a temperature of from room temperature to 160 o C. The reaction time is from several minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours. Compound R 5b —H is used with respect to compound (F) in an equimolar amount or more, preferably in a 1-5 fold molar amount.

Соединения (F) могут быть получены способом, показанным на приведенной в конце описания схеме 2 реакций. Compounds (F) can be prepared by the method shown in Reaction Scheme 2 at the end of the description.

Более конкретно, соединение (1a) (F) получают путем осуществления взаимодействия соединения (А) с ортоформиатом, таким как метилортоформиат или этилортоформиат, с получением производного акрилата (В), осуществления взаимодействия производного акрилата (В) с аминосоединением (С) с получением соединения (D), циклизации соединения (D) с получением соединения (Е) и гидролиза соединения (Е) с получением соединения (1a). More specifically, compound (1a) (F) is obtained by reacting compound (A) with an orthoformate, such as methyl orthoformate or ethyl orthoformate, to obtain an acrylate derivative (B), reacting an acrylate derivative (B) with an amino compound (C) to obtain a compound (D) cyclizing compound (D) to give compound (E) and hydrolyzing compound (E) to give compound (1a).

Реакцию между соединением (А) и ортоформиатом обычно осуществляют при 0-160oС, предпочтительно 50-150oС, обычно в течение периода времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов. Ортоформиат используют по отношению к соединению (А) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-10-кратном молярном количестве.The reaction between compound (A) and orthoformate is usually carried out at 0-160 o C, preferably 50-150 o C, usually over a period of time from 10 minutes to 48 hours, preferably within 1-10 hours. Orthoformate is used with respect to compound (A) in an equimolar amount or more, preferably in a 1-10-fold molar amount.

Взаимодействие с соединением (С) может быть осуществлено без растворителя или в растворителе. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим и диглим; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и лигроин; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и тетрахлорид углерода; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид; и спирты, такие как метанол, этанол и пропанол. Эту реакцию обычно проводят при 0-150oС, предпочтительно при 0-100oС, обычно за период от 10 минут до 48 часов. Соединение (С) используют по отношению к соединению (А) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.The interaction with the compound (C) can be carried out without solvent or in a solvent. The solvent used in this reaction may be any, as long as it does not adversely affect the reaction, and exemplary solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and naphtha; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; non-protic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and alcohols such as methanol, ethanol and propanol. This reaction is usually carried out at 0-150 o C, preferably at 0-100 o C, usually for a period of from 10 minutes to 48 hours. Compound (C) is used with respect to compound (A) in an equimolar amount or more, preferably in a 1-2-fold molar amount.

В соответствии с другим вариантом соединение (А) может быть подвергнуто взаимодействию с ацеталем, таким как диметилацеталь N, N-диметилформамида или диэтилацеталь N-диметилформамида, и затем с соединением (С) для получения соединения (D). Растворитель, используемый в реакции с ацеталем, может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерными растворителями являются те, что описаны выше. Эту реакцию обычно проводит при 0-150oС, предпочтительно при комнатной температуре до 100oС, обычно в течение времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов.In another embodiment, compound (A) may be reacted with acetal, such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N-dimethylformamide diethyl acetal, and then with compound (C) to obtain compound (D). The solvent used in the reaction with acetal can be any, as long as it does not adversely affect the reaction, and exemplary solvents are those described above. This reaction is usually carried out at 0-150 o C, preferably at room temperature up to 100 o C, usually for a period of time from 10 minutes to 48 hours, preferably for 1-10 hours.

Далее, циклизацию соединения (D) в соединение (Е) проводят в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, и моноглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и тетрахлорид углерода; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид. Примерами используемых основных соединений являются щелочные металлы, такие как металлический натрий и металлический калий; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия; алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; фториды металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические соли, такие как триэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен (DBU). Эту реакцию проводят при температуре 0-200oС, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 180oС и обычно завершают в течение времени от 5 минут до 24 часов. Основное соединение используют по отношению к соединению (D) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.Further, the cyclization of compound (D) to compound (E) is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base. The solvent used in this reaction may be any, as long as it does not adversely affect the reaction, and exemplary solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and monoglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; non-protic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Examples of basic compounds used are alkali metals such as sodium metal and potassium metal; metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; inorganic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate; alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; organic salts such as triethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene (DBU). This reaction is carried out at a temperature of 0-200 o C, preferably in the range from room temperature to 180 o C and usually complete within a period of time from 5 minutes to 24 hours. The basic compound is used with respect to compound (D) in an equimolar amount or more, preferably in a 1-2-fold molar amount.

Соединение (Е) подвергают гидролизу, чтобы удалить карбоксилзащитную группу R1а и/или аминозащитную группу R2a, с получением соединения (1a) (F).Compound (E) is hydrolyzed to remove the carboxyl protecting group R 1a and / or the amino protecting group R 2a to give compound (1a) (F).

В общих формулах (А-Е) R1a представляет карбоксилзащитную группу, причем используемый здесь термин "карбоксилзащитная группа" означает сложноэфирный остаток карбоксилата, и карбоксилзащитная группа может представлять собой любой карбоксилатный сложноэфирный остаток, относительно легко расщепляющийся с образованием соответствующей свободной карбоксильной группы. Примерные карбоксилзащитные группы включают группы, которые могут быть отщеплены путем гидролиза, каталитического восстановления и других методов обработки при мягких условиях, такие как низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа; низшие алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа и гептенильная группа; аралкильные группы, такие как бензильная группа; и арильные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа; и группы, которые могут быть легко отщеплены в организме, такие как низшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа и пивалоилоксиметильная группа; низшие алкоксикарбонилокси низшие алкильные группы, такие как метоксикарбонилокси-метильная группа и 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа; лактонильная группа, такая как фталидил; ди-низшая алкиламино низшая алкильная группа, такая как 1-диметил-аминоэтильная группа; и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа. Следует отметить, что наиболее предпочтительно R1 представляет атом водорода.In the general formulas (AE), R 1a represents a carboxyl protecting group, the term “carboxyl protecting group” as used herein means an ester residue of a carboxylate, and the carboxyl protecting group may be any carboxylate ester residue which is relatively easily cleaved to form the corresponding free carboxyl group. Exemplary carboxyl protecting groups include groups that can be cleaved by hydrolysis, catalytic reduction, and other processing methods under mild conditions, such as lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and heptyl group; lower alkenyl groups such as a vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and heptenyl group; aralkyl groups such as a benzyl group; and aryl groups such as a phenyl group and a naphthyl group; and groups that can be easily cleaved in the body, such as lower alkanoyloxy lower alkyl groups, such as acetoxymethyl group and pivaloyloxymethyl group; lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as a methoxycarbonyloxy methyl group and a 1-ethoxycarbonyloxyethyl group; lower alkoxymethyl groups, such as a methoxymethyl group; a lactonyl group such as phthalidyl; di-lower alkylamino lower alkyl group, such as a 1-dimethyl-aminoethyl group; and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group. It should be noted that most preferably R 1 represents a hydrogen atom.

Гидролиз может быть проведен при любых условиях, обычно используемых в гидролизе, например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат калия, минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, и в растворителе, таком как вода, спирт, такой как метанол, этанол или пропанол, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, уксусная кислота или смесь таких растворителей. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до 180oС, предпочтительно от комнатной температуры до 140oС, обычно в течение 1-24 часов.The hydrolysis can be carried out under any conditions commonly used in hydrolysis, for example, in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, or an organic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and in a solvent such as water, an alcohol such as methanol, ethanol or propanol, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, acetic acid or a mixture such solvents. The reaction is usually carried out at a temperature of from room temperature to 180 ° C. , preferably from room temperature to 140 ° C. , usually within 1-24 hours.

Следует отметить, что в случае получения соединения, в котором R6 в формуле (1) представляет необязательно защищенную аминогруппу, сначала получают соединение (Е) посредством описанных выше реакций с использованием соединения (А), в котором R6а представляет атом галогена или нитрогруппу, в качестве исходного материала, а затем получают соединение (Е1a) путем аминирования упомянутого атома галогена или путем восстановления нитрогруппы и из соединения (Е1a) получают соединение (1а) путем удаления аминозащитной группы, если это необходимо, и удаления карбоксилзащитной группы.It should be noted that in the case of the preparation of a compound in which R 6 in the formula (1) represents an optionally protected amino group, a compound (E) is first obtained by the reactions described above using compound (A) in which R 6a represents a halogen atom or a nitro group, as a starting material, and then the compound (E 1a ) is obtained by amination of the aforementioned halogen atom or by reduction of the nitro group and from the compound (E 1a ), the compound (1a) is obtained by removing the amino protecting group, if necessary, and allenium carboxyl protecting group.

Когда в исходных материалах описанного выше способа присутствует аминогруппа, гидроксигруппа, карбоксильная группа или тому подобное, не участвующая в реакции, такую группу можно защитить на время реакции, а по окончании реакции защитную группу можно удалить традиционным методом. В качестве защитной группы, используемой в таком случае, может служить любая группа, лишь бы полученное в результате реакции соединение по настоящему изобретению можно было освободить от защиты без разложения его структуры, и в соответствии с предпочтительным вариантом можно использовать любую группу, обычно используемую в области химии пептидов, аминосахаров и нуклеиновых кислот ("Protective Groups in Organic Synthesis, второе издание, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. , 1991). When an amino group, hydroxy group, carboxyl group or the like that is not involved in the reaction is present in the starting materials of the process described above, such a group can be protected for the duration of the reaction, and at the end of the reaction, the protective group can be removed by the conventional method. As the protective group used in this case, any group can serve, so long as the resulting compound of the present invention can be released from protection without decomposition of its structure, and in accordance with the preferred embodiment, any group commonly used in the field can be used the chemistry of peptides, amino sugars and nucleic acids ("Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, TW Green and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).

1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985). 1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985).

2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987). 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987).

3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988). 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988).

4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970). 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970).

5) Выложенная заявка 62-246541 на патент Японии. 5) Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-246541.

6) Выложенная заявка 62-26272 на патент Японии. 6) Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-26272.

7) Выложенная заявка 63-145268 на патент Японии. 7) Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-145268.

8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986). 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986).

9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985). 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985).

10) Выложенная заявка 62-198664 на патент Японии. 10) Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-198664.

11) Выложенная заявка 63-264461 на патент Японии. 11) Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-264461.

12) Выложенная заявка 63-104974 на патент Японии. 12) Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-104974.

13) Заявка 230948 на европейский патент. 13) European Patent Application 230948.

14) Выложенная заявка 2-282384 на патент Японии. 14) Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-282384.

15) Опубликованный японский перевод РСТ международной публикации заявки 3-502452 на патент. 15) Published Japanese translation of the PCT of the international publication of patent application 3-502452.

16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990). 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990).

Полученное описанными способами соединение по настоящему изобретению выделяют и очищают обычным методом. Соединение получают в форме соли, свободной карбоновой кислоты или свободного амина в зависимости от условий выделения и разделения. Однако благодаря возможности взаимного преобразования форм соединения настоящего изобретения могут быть получены в требуемой форме. Obtained by the described methods, the compound of the present invention is isolated and purified in the usual way. The compound is obtained in the form of a salt, a free carboxylic acid, or a free amine, depending on the conditions of isolation and separation. However, due to the possibility of mutual conversion of the forms of the compounds of the present invention can be obtained in the desired form.

Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (1), или его соль можно приготавливать в виде антибактериальной композиции с фармацевтически приемлемым носителем, приспособленным для парентерального введения, такого как инъекция, трансректального введения, закапывания в глаза или перорального введения в твердой или жидкой форме. The compound represented by the above general formula (1), or a salt thereof, can be prepared as an antibacterial composition with a pharmaceutically acceptable carrier adapted for parenteral administration, such as injection, transrectal administration, instillation into the eyes, or oral administration in solid or liquid form.

Инъекционная форма антибактериальной композиции настоящего изобретения может быть изготовлена в виде раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой стерилизованной воде или неводной среде. Примеры подходящих неводных носителей, разбавителей, сред и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, пригодные для инъекции, такие как этилолеат. Такая композиция может также содержать добавки, такие как консервант, смачивающее вещество, эмульгатор и суспендирующее вещество. Композиция может быть стерилизована, например, путем фильтрования через фильтр для удаления бактерий или путем введения стерилизующего вещества в виде стерилизующего вещества или стерильной твердой композиции, растворимой в стерилизуемой среде для инъекции, непосредственно перед ее применением. The injection form of the antibacterial composition of the present invention can be formulated as a solution, suspension or emulsion in pharmaceutically acceptable sterilized water or non-aqueous medium. Examples of suitable non-aqueous vehicles, diluents, media, and excipients include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and organic esters suitable for injection, such as ethyl oleate. Such a composition may also contain additives, such as a preservative, wetting agent, emulsifier and suspending agent. The composition can be sterilized, for example, by filtration through a filter to remove bacteria or by introducing a sterilizing substance in the form of a sterilizing substance or a sterile solid composition, soluble in a sterilized medium for injection, immediately before use.

Лекарственная форма для закапывания в глаза может, кроме соединения настоящего изобретения, предпочтительно содержать солюбилизатор, консервант, изотонирующее вещество, загущающее вещество и тому подобное. The dosage form for instillation in the eye may, in addition to the compounds of the present invention, preferably contain a solubilizer, preservative, isotonic substance, thickening substance and the like.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. При изготовлении таких твердых лекарственных форм соединения настоящего изобретения обычно смешивают с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Лекарственная форма может также содержать иные, чем инертные разбавители, вещества, такие как смазывающее вещество (например, стеарат магния и т. д. ). В случае капсул, таблеток или пилюль лекарственная форма может также содержать буферное вещество. Таблетки и пилюли могут иметь энтерическое покрытие. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In the manufacture of such solid dosage forms, the compounds of the present invention are usually mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose or starch. The dosage form may also contain substances other than inert diluents, such as a lubricant (e.g., magnesium stearate, etc.). In the case of capsules, tablets or pills, the dosage form may also contain a buffering agent. Tablets and pills may be enteric coated.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертный разбавитель, обычно используемый в данной области техники, такой как вода. Кроме такого инертного разбавителя, композиция может также содержать добавки, такие как смачивающее вещество, эмульгирующее вещество, суспендирующее вещество, а также подсластитель, вкусовое вещество, ароматизирующее вещество. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing an inert diluent commonly used in the art, such as water. In addition to such an inert diluent, the composition may also contain additives, such as a wetting agent, emulsifying agent, suspending agent, as well as a sweetener, flavoring agent, flavoring agent.

Лекарственные формы для энтерального введения предпочтительно могут, кроме соединения настоящего изобретения, содержать наполнитель, такой как масло какао или воск для суппозиториев. Dosage forms for enteral administration may preferably, in addition to the compounds of the present invention, contain an excipient, such as cocoa butter or suppository wax.

Доза соединения настоящего изобретения изменяется в зависимости от природы вводимого соединения, способа введения, требуемого периода лечения и других факторов. Однако обычно соединения по настоящему изобретению вводят в количестве примерно 0,1-1000 мг/кг в сутки и, в частности, примерно 0,5-100 мг/кг в сутки. При необходимости такая доза может быть введена 2-4 порциями. The dose of a compound of the present invention varies depending on the nature of the compound administered, the method of administration, the desired treatment period and other factors. However, typically, the compounds of the present invention are administered in an amount of about 0.1-1000 mg / kg per day, and in particular about 0.5-100 mg / kg per day. If necessary, such a dose can be administered in 2-4 portions.

Новые производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли настоящего изобретения обладают очень сильным антибактериальным действием и низкими фототоксичностью и цитотоксичностью и потому могли бы найти широкое применение в качестве лекарственных средств для человека и других животных, а также в качестве лекарственных средств для рыб, пестицидов, консервантов для продуктов питания и тому подобное. Предполагается также, что соединение по настоящему изобретению обладает антивирусными свойствами и, в частности, анти-ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) действием и потому будет эффективным в профилактике и лечении СПИДа. The new derivatives of pyridone carboxylic acid and their salts of the present invention have a very strong antibacterial effect and low phototoxicity and cytotoxicity and therefore could be widely used as medicines for humans and other animals, as well as medicines for fish, pesticides, preservatives for food nutrition and the like. It is also believed that the compound of the present invention has antiviral properties and, in particular, anti-HIV (human immunodeficiency virus) action and therefore will be effective in the prevention and treatment of AIDS.

Далее настоящее изобретение описано более подробно на примерах и ссылочных примерах, которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения. Further, the present invention is described in more detail with examples and reference examples, which in no way limit the scope of the present invention.

Ссылочный пример 1
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 15 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 4,20 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 3,30 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3,5-дифтор-пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка оранжевого цвета. К этому остатку добавляли 4,0 г безводного карбоната калия и 8 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 50 мл хлороформа и 500 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 500 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 4,67 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 1
Synthesis of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 15 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 4.20 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 3 30 g of 2-amino-6- (tert-butylamino) -3,5-difluoro-pyridine. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain a solid orange residue. To this residue were added 4.0 g of anhydrous potassium carbonate and 8 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 10 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 50 ml of chloroform and 500 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 500 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, washed successively with ethanol and diisopropyl ether, and 4.67 g of the title compound were obtained as a colorless powder.

Температура плавления: 203-205oС.Melting point: 203-205 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,70 (шс, 1Н), 7,21 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J= 8 Гц, 10Н, 1Н), 8,50 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.39 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 7.21 ( dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10H, 1H), 8.50 (s, 1H).

Ссылочный пример 2
Синтез 1-[6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-oкco-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 10 мл 4 н. соляной кислоты и 10 мл уксусной кислоты добавляли 4,10 г этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. После добавления 20 мл дистиллированной воды раствору давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 3,32 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 2
Synthesis of 1- [6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To a mixed solution of 10 ml of 4 N. hydrochloric acid and 10 ml of acetic acid were added 4.10 g of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. After adding 20 ml of distilled water, the solution was allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 3.32 g of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,80 (с, 2Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H).

Пример 1
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-[6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 350 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 86 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 1
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- [6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 350 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 80 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 1 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, after which the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 86 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 260-263oС (с разложением).Melting point: 260-263 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,73 (м, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,74 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.73 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.74 (br, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.68 (s, 1H).

Пример 2
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 400 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 160 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 92 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 2
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 400 mg of N, N-dimethylformamide was added 90 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 80 mg of 3-methylamino-azetidine dihydrochloride and 160 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, after which the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 92 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 259-265oС (с разложением).Melting point: 259-265 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,20 (с, 3Н), 3,48 (м, 1H), 4,14 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.20 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.86 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).

Пример 3
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-7-(3-амино-3-метилазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 350 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-3-метилазетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 40 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 3
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -7- (3-amino-3-methylazetidin-1-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 350 mg of N, N-dimethylformamide was added 80 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 60 mg of 3-amino-3-methylazetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 40 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, after which the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 64 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,35 (с, 3Н), 4,19 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.35 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.68 (s, 1H).

Пример 4
Синтез 3-гидроксиазетидиновой соли 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг ацетонитрила добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 56 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 4
Synthesis of 3-hydroxyazetidine salt of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 800 mg of acetonitrile was added 100 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 60 mg of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 56 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 185-190oС (с разложением).Melting point: 185-190 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,45 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 6,70 (шс, 2Н), 7,80 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,91 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,52 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.68 (m , 2H), 6.70 (br, 2H), 7.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).

Пример 5
Синтез N-метилпирролидиновой соли 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2000 мг N, N-диметилформамида добавляли 300 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 110 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 300 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 80oС в течение 10 часов. После добавления 2 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 222 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 5
Synthesis of N-methylpyrrolidine salt of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 2000 mg of N, N-dimethylformamide was added 300 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 110 mg of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride and 300 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hours. After adding 2 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, after which the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 222 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 234-238oС (с разложением).Melting point: 234-238 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,67 (м, 4Н), 2,24 (с, 1H), 2,38 (м, 4Н), 4,18 (м, 2Н), 4,47 (м, 1H), 4,71 (м, 2Н), 5,73 (м, 1H), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.67 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.38 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.71 (m , 2H), 5.73 (m, 1H), 6.75 (br, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).

Ссылочный пример 3
Синтез этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метил-аминопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 5 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,70 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 430 мг 2-амино-3,5-дифтор-6-(метиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,3 г безводного карбоната калия и 2 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 784 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 3
Synthesis of Ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-methyl-aminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 5 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.70 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 430 was added mg of 2-amino-3,5-difluoro-6- (methylamino) pyridine. The solution was concentrated under reduced pressure. 0.3 g of anhydrous potassium carbonate and 2 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 10 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 30 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 784 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 207-209oС.Melting point: 207-209 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,98 (д, J= 5 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,85 (шс, 1Н), 7,23 (дд, J= 8 Гц, 9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.85 (br, 1H) 7.23 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).

Ссылочный пример 4
Синтез 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3 мл смешанного раствора (1: 1, об. /об. ) 4 мл 4 н. соляной кислоты и 1 мл уксусной кислоты добавляли 510 мг этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 часов. После добавления 2 мл дистиллированной воды смеси давали остыть, после чего остаток собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 454 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.Reference Example 4
Synthesis of 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-methylaminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 3 ml of a mixed solution (1: 1, vol./about.) 4 ml 4 N. hydrochloric acid and 1 ml of acetic acid were added 510 mg of ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-methylaminopyridin-2-yl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 2.5 hours. After adding 2 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, after which the residue was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 454 mg of the title compound as gray powder.

Температура плавления: 236-242oС.Melting point: 236-242 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,67 (д, J= 5 Гц, 3Н), 5,94 (шс, 1Н), 7,06 (т, J= 8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J= 10 Гц, 12 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J= 9 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.67 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.94 (br, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10 Hz, 12 Hz) , 1H), 8.41 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).

Пример 6
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 400 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 102 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 6
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- (3,5-difluoro-6-methylaminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 400 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-methylaminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 60 mg of 3-amino-azetidine dihydrochloride and 120 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, after which the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 102 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 222-227oС (с разложением).Melting point: 222-227 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,77 (д, J= 5 Гц, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 7,19 (шс, 1Н), 7,88 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 7 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.77 (d, J = 5 Hz, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 7.19 (br, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Ссылочный пример 5
Синтез 2-бензиламино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина
К 2 мл N-метилпирролидона добавляли 1,65 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-метилпиридина и 2,30 г бензиламина и смесь перемешивали при 80oС в течение 2 часов, после чего давали остыть. После добавления 25 мл хлороформа смесь промывали три раза 300 мл дистиллированной воды. Хлороформный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме.Reference Example 5
Synthesis of 2-benzylamino-3,5,6-trifluoro-4-methylpyridine
1.65 g of 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylpyridine and 2.30 g of benzylamine were added to 2 ml of N-methylpyrrolidone and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours, after which it was allowed to cool. After adding 25 ml of chloroform, the mixture was washed three times with 300 ml of distilled water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound in crude form.

Ссылочный пример 6
Синтез 2-амино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина
К 4 мл метанола добавляли все количество описанного выше неочищенного 2-бензиламино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина вместе с 0,18 г 10%-ного палладия на угле и 2 мл уксусной кислоты и смесь гидрировали при 50oС в течение дня. Отделяли фильтрованием катализатор и отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное с получением 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.Reference Example 6
Synthesis of 2-amino-3,5,6-trifluoro-4-methylpyridine
To 4 ml of methanol was added the entire amount of crude 2-benzylamino-3,5,6-trifluoro-4-methylpyridine described above together with 0.18 g of 10% palladium on charcoal and 2 ml of acetic acid, and the mixture was hydrogenated at 50 ° C. during the day. The catalyst was separated by filtration, and a solvent and the like were distilled off under reduced pressure to obtain 1.35 g of the title compound as a colorless solid.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
2,26 (т, J= 2 Гц, 3Н), 4,40 (шс, 2Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
2.26 (t, J = 2 Hz, 3H), 4.40 (br, 2H).

Ссылочный пример 7
Синтез 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридина
К 3 мл N-метилпирролидона добавляли 1,35 г 2-амино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина вместе с 3,0 г п-метоксибензиламина и смесь перемешивали в атмосфере азота при 140oС в течение 18 часов, после чего давали остыть. После добавления 30 мл хлороформа смесь промывали три раза 300 мл дистиллированной воды. Хлороформный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, 20 г; элюент: хлороформ: гексан, 1: 1, и затем хлороформ) с получением 0,90 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого неочищенного масла.Reference Example 7
Synthesis of 2-amino-3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) -4-methylpyridine
1.35 g of 2-amino-3,5,6-trifluoro-4-methylpyridine was added to 3 ml of N-methylpyrrolidone together with 3.0 g of p-methoxybenzylamine and the mixture was stirred under nitrogen at 140 ° C. for 18 hours, after which they allowed to cool. After adding 30 ml of chloroform, the mixture was washed three times with 300 ml of distilled water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography (silica gel, 20 g; eluent: chloroform: hexane, 1: 1, and then chloroform) to give 0.90 g of the title compound as a pale yellow crude oil.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
2,15 (т, J= 2 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,11 (шс, 2Н), 4,41 (шс, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 6,87 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,27 (д, J= 8 Гц, 2Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
2.15 (t, J = 2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (br, 2H), 4.41 (br, 1H), 4.48 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H).

Ссылочный пример 8
Синтез этил 8-хлор-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,78 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,90 г 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1,3 г безводного карбоната калия и 3 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли
добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого неочищенного масла.Reference Example 8
Synthesis of Ethyl 8-chloro-1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) -4-methylpyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3- carboxylate
To 3 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.78 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added 90 g of 2-amino-3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) -4-methylpyridine. The solution was concentrated under reduced pressure, and 1.3 g of anhydrous potassium carbonate and 3 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was divided
by adding 30 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a brown crude oil.

Ссылочный пример 9
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 2,5 мл 4 н. соляной кислоты и 2,5 мл уксусной кислоты добавляли все количество вышеописанного этил 8-хлор-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов, после чего давали ей остыть и отстояться. К осадку добавляли 10 мл дистиллированной воды и раствор концентрировали при пониженном давлении. Повторяли 3 раза процедуру добавления 10 мл этанола и концентрирования раствора при пониженном давлении и к остатку добавляли 6 мл хлороформа и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа, после чего позволяли ей остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 128 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 9
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoro-4-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To a mixed solution of 2.5 ml of 4 N. hydrochloric acid and 2.5 ml of acetic acid were added the entire amount of the above ethyl 8-chloro-1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) -4-methylpyridin-2-yl] -6,7-difluoro- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 3 hours, after which it was allowed to cool and settle. 10 ml of distilled water was added to the precipitate, and the solution was concentrated under reduced pressure. The procedure of adding 10 ml of ethanol and concentrating the solution under reduced pressure was repeated 3 times, and 6 ml of chloroform was added to the residue, and the mixture was heated under reflux with stirring for 1 hour, after which it was allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 128 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 253-257oС.Melting point: 253-257 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,24 (с, 3Н), 6,67 (шс, 2Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.24 (s, 3H), 6.67 (br, 2H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).

Пример 7
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 50 мг 1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 40 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,4 мл этанола смеси давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 7
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoro-4-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 280 mg of N, N-dimethylformamide, 50 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoro-4-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4 was added -dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 40 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 120 mg of N-methylpyrrolidine and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 0.4 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 45 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 243-245oС (с разложением).Melting point: 243-245 o C (with decomposition).

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,23 (с, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,60 (шс, 2Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.23 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.60 (br, 2H), 7.85 (d , J = 14 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).

Ссылочный пример 10
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 3,5 мл 4 н. соляной кислоты и 3,5 мл уксусной кислоты добавляли 1,38 г этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов. После добавления 5 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 1,10 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 10
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl] -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To a mixed solution of 3.5 ml of 4 N. 1.38 g of ethyl 8-bromo-1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo was added hydrochloric acid and 3.5 ml of acetic acid -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 5 hours. After adding 5 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 1.10 g of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 272-278oС.Melting point: 272-278 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6.80 (с, 2Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H).

Ссылочный пример 11
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-oкco-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 0,5 мл 4 н. соляной кислоты и 0,5 мл уксусной кислоты добавляли 235 мг этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 часов. После добавления 1 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 182 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 11
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To a mixed solution of 0.5 ml of 4 N. hydrochloric acid and 0.5 ml of acetic acid were added 235 mg of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 7 hours. After adding 1 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 182 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6.81 (шс, 2Н), 8,04 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.81 (br, 2H), 8.04 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).

Пример 8
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 105 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 79 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 8
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl) -8-bromo-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 300 mg of N, N-dimethylformamide was added 105 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 70 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 79 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 258-264oС (с разложением).Melting point: 258-264 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,73 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,69 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,89 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.73 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.89 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.70 (s, 1H).

Пример 9
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 50 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 110 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 9
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl) -6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 270 mg of N, N-dimethylformamide was added 90 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 50 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 110 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 70 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 256-260oС (с разложением).Melting point: 256-260 o C (with decomposition).

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,76 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 6,74 (шс, 2Н), 7,78 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.76 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 6.74 (br, 2H), 7.78 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.73 (s, 1H).

Пример 10
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг N, N-диметилформамида добавляли 260 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 130 мг 3-метил-аминоазетидиндигидрохлорида и 300 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 247 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 10
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
260 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 was added to 800 mg of N, N-dimethylformamide. -carboxylic acid, 130 mg of 3-methyl-aminoazetidine dihydrochloride and 300 mg of N-methylpyrrolidine and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropylether successively to obtain 247 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 238-245oС (с разложением).Melting point: 238-245 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,21 (с, 3Н), 3,46 (м, 1H), 4,12 (м, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,88 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.21 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.88 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 11
Синтез 7-[3-(этиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 310 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-(этиламино)азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 107 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 11
Synthesis of 7- [3- (ethylamino) azetidin-1-yl] -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 310 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 70 mg of 3- (ethylamino) azetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes. After adding 1 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to give 107 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 241-245oС (с разложением).Melting point: 241-245 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
0,98 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,49 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (м, 1H), 4,14 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.66 ( m, 2H), 6.76 (br, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H) .

Пример 12
Синтез 7-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 310 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 100 мг 3-(диметиламино)азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 87 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 12
Synthesis of 7- [3- (dimethylamino) azetidin-1-yl] -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 310 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 100 mg of 3- (dimethylamino) azetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes. After adding 1 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 87 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 283-287oС (с разложением).Melting point: 283-287 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,07 (с, 6Н), 3,03 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 6,77 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.07 (s, 6H), 3.03 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 6.77 (br, 2H), 7.86 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 13
Синтез 7-[3-(аминометил)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 100 мг 3-(аминометил)азетидиндигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 13
Synthesis of 7- [3- (aminomethyl) azetidin-1-yl] -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 280 mg of N, N-dimethylformamide was added 80 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 100 mg of 3- (aminomethyl) azetidine dihydrochloride and 200 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 25 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 42 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 249-254oС.Melting point: 249-254 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,67 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 6,73 (шс, 2Н), 7,80 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,93 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.67 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 6.73 (br, 2H), 7.80 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).

Ссылочный пример 12
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,84 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,65 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка. К этому остатку добавляли 0,7 г безводного карбоната калия и 3 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 40 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 1,06 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 12
Synthesis of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 3 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.84 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added 65 g of 2-amino-6- (tert-butylamino) -3-chloro-5-fluoropyridine. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid residue. To this residue was added 0.7 g of anhydrous potassium carbonate and 3 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 25 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 40 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, washed successively with ethanol and diisopropyl ether, and 1.06 g of the title compound was obtained as a pale yellow powder.

Температура плавления: 210-213oС.Melting point: 210-213 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,38 (с, 9Н), 1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,84 (шс, 1Н), 7,32 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.38 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.84 (br, 1H), 7.32 ( d, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H).

Ссылочный пример 13
Синтез 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2,5 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 600 мг этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4,5 часов. После добавления 2 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 458 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 13
Synthesis of 1- (6-amino-3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 2.5 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 600 mg of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 4.5 hours. After adding 2 ml of distilled water, the solution was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropylether successively to obtain 458 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
7,10 (шс, 2Н), 7,99 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
7.10 (br, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).

Пример 14
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем садок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 14
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 300 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 1- (6-amino-3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid, 70 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the cage was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 95 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 268-270oС (с разложением).Melting point: 268-270 o With (decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 7,04 (шс, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 7.04 (br, 2H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10 Hz, 1H); 8.62 (s, 1H).

Пример 15
Синтез 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 103 мг 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 85 мг 3-метил-аминоазетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидона и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 98 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 15
Synthesis of 1- (6-amino-3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 300 mg of N, N-dimethylformamide was added 103 mg of 1- (6-amino-3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid, 85 mg of 3-methyl-aminoazetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidone, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 30 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 98 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 277-280oС (с разложением).Melting point: 277-280 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,20 (с, 3Н), 3,45 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 7,04 (шс, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.20 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 7.04 (br, 2H), 7.87 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).

Ссылочный пример 14
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2 мл хлороформного раствора этил 3 этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,56 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,42 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка. К этому остатку добавляли 0,6 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 40 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, добавляли 2 мл этанола и давали ему остояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 0,48 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 14
Synthesis of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 2 ml of a chloroform solution of ethyl 3 ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.56 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added. 42 g of 2-amino-6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridine. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid residue. To this residue, 0.6 g of anhydrous potassium carbonate and 1.5 ml of N, N-dimethylformamide were added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 20 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 40 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, 2 ml of ethanol was added and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, washed successively with ethanol and diisopropyl ether, and 0.48 g of the title compound was obtained as a pale yellow powder.

Температура плавления: 207-210oС.Melting point: 207-210 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,37 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,50 (кв, J= 7 Гц, 2H), 4,82 (шс, 1H), 6,52 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1H), 8,31 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.82 (br, 1H), 6.52 ( dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).

Ссылочный пример 15
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 450 мг этил [6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. После добавления 1 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 342 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 15
Synthesis of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 2 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 450 mg of ethyl [6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 3 hours. After adding 1 ml of distilled water, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 342 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 232-235oС.Melting point: 232-235 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,87 (шс, 2H), 6,91 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J= 8 Гц, 11 Гц, 1H), 8,36 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.87 (bs, 2H), 6.91 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).

Пример 16
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 55 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 80 мг N-метмлпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 16
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
55 mg of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was added to 270 mg of N, N-dimethylformamide. acids, 70 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 80 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 62 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 250-254oС (с разложением).Melting point: 250-254 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,78 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,80 (шс, 2Н), 7,60 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).

Пример 17
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинодин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 101 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 85 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 82 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 17
Synthesis of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinodyne-3-carbon acid
To 300 mg of N, N-dimethylformamide was added 101 mg of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 85 mg of 3-methylamino-azetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 30 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 82 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 252-255oС (с разложением).Melting point: 252-255 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,21 (с, 3Н), 3,46 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,62 (м, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 6,81 (шс, 2Н), 7,60 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.21 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.81 (br , 2H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).

Ссылочный пример 16
Синтез этил 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 280 мг этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли весь 2,6-диамино-3-фтор-5-метилпиридин, полученный так, как описано выше, вместе с 2 мл метанола и 4 мл хлороформа. После отстаивания при комнатной температуре в течение 40 минут раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 600 мг безводного карбоната калия и 1 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 85oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл этанола и давали смеси отстояться в течение ночи. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 171 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 16
Synthesis of ethyl 1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 1 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 280 mg of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, all 2 was added. 6-diamino-3-fluoro-5-methylpyridine, prepared as described above, together with 2 ml of methanol and 4 ml of chloroform. After settling at room temperature for 40 minutes, the solution was concentrated under reduced pressure. 600 mg of anhydrous potassium carbonate and 1 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 15 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 30 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 0.5 ml of ethanol was added to the residue and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 171 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 198-202oС.Melting point: 198-202 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 4,39 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,71 (шс, 2Н), 7,25 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,34 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (br, 2H), 7.25 ( d, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).

Ссылочный пример 17
Синтез 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 160 мг этил 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 минут. После добавления 0,5 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.Reference Example 17
Synthesis of 1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 800 mg of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 160 mg of ethyl 1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 β-carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 30 minutes. After adding 0.5 ml of distilled water, the solution was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 145 mg of the title compound as a pale brown powder.

Температура плавления: 279-284oС (с разложением).Melting point: 279-284 o With (decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,94 (с, 3Н), 6,62 (шс, 2Н), 7,57 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.94 (s, 3H), 6.62 (br, 2H), 7.57 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.72 ( s, 1H).

Пример 18
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 45 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 18
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 250 mg of N, N-dimethylformamide was added 80 mg of 1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid, 60 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 120 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 45 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 72 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 256-258oС (с разложением).Melting point: 256-258 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,90 (с, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,57 (шс, 2Н), 7,52 (д, J= 11 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.90 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.57 (br, 2H), 7.52 (d , J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

Пример 19
Синтез 7-[3-(метиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 90 мг N, N-диметилформамида добавляли 25 мг 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 25 мг 3-(метиламино)азетидиндигидрохлорида и 70 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 45 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 19
Synthesis of 7- [3- (methylamino) azetidin-1-yl] -1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 90 mg of N, N-dimethylformamide, 25 mg of 1- (6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline was added -3-carboxylic acid, 25 mg of 3- (methylamino) azetidine dihydrochloride and 70 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 45 minutes. After adding 0.2 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 20 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 251-253oС (с разложением).Melting point: 251-253 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,90 (с, 3Н), 2,20 (с, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 6,57 (шс, 2Н), 7,52 (д, J= 11 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.90 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.57 (br , 2H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

Ссылочный пример 18
Синтез этил 1-(6-трет-бутиламино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоксилата
Раствор 300 мг неочищенного 2-амино-6-трет-бутиламино-3-циано-5-фторпиридина в 2 мл этанола добавляли по каплям к раствору 420 мг этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата в 2 мл этанола при комнатной температуре и смесь перемешивали всю ночь. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и к остатку добавляли 3 мл N, N-диметилформамида и 210 мг карбоната калия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и при 80oС в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали добавлением воды и этилацетата и органический слой собирали и сушили над сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток собирали фильтрованием с использованием этанола и промывали диэтиловым эфиром с получением 280 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 18
Synthesis of ethyl 1- (6-tert-butylamino-3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylate
A solution of 300 mg of crude 2-amino-6-tert-butylamino-3-cyano-5-fluoropyridine in 2 ml of ethanol was added dropwise to a solution of 420 mg of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5- trifluorobenzoyl) acrylate in 2 ml of ethanol at room temperature and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, and 3 ml of N, N-dimethylformamide and 210 mg of potassium carbonate were added to the residue, after which the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and at 80 ° C. for 2 hours. The reaction solution was extracted with water and ethyl acetate, and the organic layer was collected and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was collected by filtration using ethanol and washed with diethyl ether to obtain 280 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 245oС или выше (с разложением).Melting point: 245 o C or higher (with decomposition).

1Н ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (с, 9Н), 1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,39 (шс, 1Н), 7,43 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,32 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.39 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.39 (br, 1H), 7.43 ( d, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).

Ссылочный пример 19
Синтез 1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
К 280 мг этил 1-(6-трет-бутиламино-3-циано-5-фтор-пиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоксилата добавляли 3 мл 12 н. соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, после чего давали ей остыть. Твердый осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диэтиловым эфиром с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 19
Synthesis of 1- (6-amino-3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid
To 280 mg ethyl 1- (6-tert-butylamino-3-cyano-5-fluoro-pyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3- carboxylate was added 3 ml of 12 N. hydrochloric acid and the mixture was heated under reflux for 6 hours, after which it was allowed to cool. The solid precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diethyl ether to obtain 120 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 277oС или выше (с разложением).Melting point: 277 o C or higher (with decomposition).

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
8,00 (шс, 2Н), 8,21 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
8.00 (br, 2H), 8.21 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).

Пример 20
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Раствор 40 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида и 80 мг триэтиламина в 300 мг N, N-диметилформамида перемешивали при 90oС и добавляли к нему 50 мг 1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты, после чего смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли 1 мл этанола и твердый осадок собирали и высушивали с получением 36 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 20
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolone -3-carboxylic acid
A solution of 40 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride and 80 mg of triethylamine in 300 mg of N, N-dimethylformamide was stirred at 90 ° C. and 50 mg of 1- (6-amino-3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl) -8 was added to it. -chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid, after which the mixture was stirred at 90 ° C. for 10 minutes. 1 ml of ethanol was added to the reaction solution, and the solid precipitate was collected and dried to obtain 36 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 290oС или выше.Melting point: 290 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,09 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 7,90-8,06 (м, 3Н), 8,16 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,33 (шс, 2Н), 8,85 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
4.09 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.90-8.06 (m, 3H), 8.16 (d, J = 11 Hz , 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.85 (s, 1H).

Ссылочный пример 20
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата
К 3,4 г этил 2,4,5-трифтор-3-метилбензоилацетата добавляли 3,2 г уксусного ангидрида и 2,3 г триэтил-ортоформиата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол и подвергали раствор азеотропной перегонке. После добавления к остатку 5 мл этанола добавляли по каплям при 0oС раствор 2,7 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридина в 20 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и остаток повергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением из элюента (этилацетат: гексан, 1: 8) 4,6 г этил 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] аминоакрилата в виде масла.Reference Example 20
Synthesis of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate
To 3.4 g of ethyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoyl acetate, 3.2 g of acetic anhydride and 2.3 g of triethyl orthoformate were added and the mixture was heated under reflux for 4 hours, after which the solvent was distilled off. Toluene was added to the residue and the solution was azeotroped. After adding 5 ml of ethanol to the residue, a solution of 2.7 g of 2-amino-6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridine in 20 ml of ethanol was added dropwise at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes . The solvent was distilled off from the reaction solution, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 4.6 g of ethyl 2- (2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoyl) -3- from the eluent (ethyl acetate: 1: 8) [6 - (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] aminoacrylate as an oil.

К раствору 4,6 г полученного выше этил 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] аминоакрилата в 10 мл диметилформамида добавляли 1,35 г карбоната калия и смесь перемешивали при 100oС в течение 50 минут. Реакционный раствор экстрагировали добавлением воды и уксусной кислоты и органический слой собирали и сушили над сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток собирали фильтрованием с использованием этанола и промывали диэтиловым эфиром с получением 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.To a solution of 4.6 g of the above ethyl 2- (2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoyl) -3- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyridin-2-yl] aminoacrylate in 10 ml 1.35 g of potassium carbonate was added dimethylformamide and the mixture was stirred at 100 ° C. for 50 minutes. The reaction solution was extracted with water and acetic acid, and the organic layer was collected and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was collected by filtration using ethanol and washed with diethyl ether to obtain 2.6 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 207-211oС.Melting point: 207-211 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,34-1,48 (м, 12Н), 1,82 (д, J= 3 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,75 (шс, 1Н), 7,23 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,22 (т, J-10 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.34-1.48 (m, 12H), 1.82 (d, J = 3 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.75 (br, 1H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.22 (t, J-10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).

Ссылочный пример 21
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2,5 г этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпирилин-2-ил] -6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата добавляли 10 мл 12 н. соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником всю ночь. Давали реакционному раствору отстояться и твердый осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом и затем диэтиловым эфиром с получением 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 21
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
To 2.5 g of ethyl 1- [6- (tert-butylamino) -3,5-difluoropyrilin-2-yl] -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylate was added 10 ml of 12 N. hydrochloric acid and the mixture was refluxed overnight. The reaction solution was allowed to settle and the solid precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and then diethyl ether to obtain 1.7 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 274-277oС.Melting point: 274-277 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,84 (с, 3Н), 6,91 (шс, 2Н), 8,03 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,25 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.84 (s, 3H), 6.91 (br, 2H), 8.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 ( s, 1H).

Пример 21
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор 70 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида, 200 мг 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецена и 300 мг пиридина перемешивали при 100oС и добавляли к нему 110 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, после чего перемешивали при 100oС в течение 6 минут. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и к остатку добавляли одну каплю уксусной кислоты и 3 мл этанола при нагревании, после чего раствору давали отстояться. Твердый осадок собирали и высушивали с получением 13 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 21
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 carboxylic acid
A solution of 70 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride, 200 mg of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene and 300 mg of pyridine was stirred at 100 ° C. and 110 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2- il) -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, after which it was stirred at 100 ° C. for 6 minutes. The solvent was distilled off from the reaction solution, and one drop of acetic acid and 3 ml of ethanol were added to the residue with heating, after which the solution was allowed to settle. The solid precipitate was collected and dried to obtain 13 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,60 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 6,86 (шс, 2Н), 7,75 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.60 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 6.86 (br, 2H), 7.75 (d , J = 13 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 22
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде бледно-желтого порошка аналогично тому, как описано в примере (65) 21, за исключением того, что использовали 180 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 110 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида.Example 22
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3 carboxylic acid
The title compound (20 mg) was obtained as a pale yellow powder in the same manner as described in Example (65) 21, except that 180 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2- il) -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 110 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride.

Температура плавления: 229oC или выше.Melting point: 229 o C or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,63 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 3,87 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 6,86 (шс, 2Н), 7,75 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,97 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 6.86 (br , 2H), 7.75 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).

Пример 23
Синтез 7-(3-амино-3-метилазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтого порошка аналогично тому, как описано в примере (65) 21, за исключением того, что использовали 180 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 110 мг 3-амино-3-метилазетидиндигидрохлорида.Example 23
Synthesis of 7- (3-amino-3-methylazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4 -oxoquinolone-3-carboxylic acid
The title compound (60 mg) was obtained as a pale yellow powder in the same manner as described in Example (65) 21, except that 180 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2- il) -6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 110 mg of 3-amino-3-methylazetidine dihydrochloride.

Температура плавления: 235oС или выше.Melting point: 235 ° C. or higher.

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,37 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,87 (м, 1Н), 4,08 (м, 3Н), 6,85 (шс, 2Н), 7,74 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,96 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.37 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.85 (br, 2H), 7.74 (d , J = 14 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 24
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 200 мг N, N-диметилформамида добавляли 65 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 45 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 24
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,8-difluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
65 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was added to 200 mg of N, N-dimethylformamide. acids, 45 mg of 3-methylamino-azetidinedihydrochloride and 100 mg of N-methylpyrrolidine together with 3 drops of ethanol and the mixture was stirred at 85 ° C. for 30 minutes. After adding 0.2 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 52 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 262-268oС (с разложением).Melting point: 262-268 o With (decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,19 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,77 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.19 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.77 (d , J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).

Пример 25
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 110 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 50 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 25 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 101 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 25
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6-fluoro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
110 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 was added to 270 mg of N, N-dimethylformamide -carboxylic acid, 50 mg of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride and 100 mg of N-methylpyrrolidine together with 3 drops of ethanol and the mixture was stirred at 85 ° C for 25 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 101 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 215-220oС.Melting point: 215-220 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,06 (м, 2Н), 4,51 (м, 3Н), 5,75 (шс, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,79 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
4.06 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 5.75 (br, 1H), 6.76 (br, 2H), 7.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H).

Пример 26
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3,5 г N, N-диметилформамида добавляли 2,00 г 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 1,00 г 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 2,00 г N-метилпирролидина вместе с 0,2 мл этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное. После добавления к остатку 10 мл этанола смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего давали ей остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 2,10 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 26
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 3.5 g of N, N-dimethylformamide was added 2.00 g of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 1.00 g of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride and 2.00 g of N-methylpyrrolidine together with 0.2 ml of ethanol and the mixture was stirred at 85 ° C for 10 minutes. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure. After adding 10 ml of ethanol to the residue, the mixture was refluxed for 10 minutes, after which it was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 2.10 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 235-238oС.Melting point: 235-238 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,18 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 5,74 (д, J= 6 Гц, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
4.18 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.74 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.76 (br, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 27
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 125 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. После добавления 0,8 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 90 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 27
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,8-difluoro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
To 280 mg of N, N-dimethylformamide was added 125 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 60 mg of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride and 120 mg of N-methylpyrrolidine together with 3 drops of ethanol, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 10 minutes. After adding 0.8 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 90 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 269-272oС.Melting point: 269-272 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,06 (м, 2Н), 4,51 (м, 3Н), 5,75 (шс, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,79 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
4.06 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 5.75 (br, 1H), 6.76 (br, 2H), 7.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H).

Ссылочный пример 22
Синтез этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,65 г этил 3-бром-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,3 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтовато-оранжевого остатка. К этому остатку добавляли 0,4 г безводного карбоната калия и 2 мл N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 25 мл хлороформа и 400 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали 400 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 2 мл этанола раствору давали отстояться. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,53 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 22
Synthesis of ethyl 8-bromo-1- [6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 1 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.65 g of ethyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added 3 g of 2-amino-6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridine. The solution was concentrated under reduced pressure to give a yellowish orange residue. To this residue was added 0.4 g of anhydrous potassium carbonate and 2 ml of N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 25 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 25 ml of chloroform and 400 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed with 400 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After adding 2 ml of ethanol, the solution was allowed to settle. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 0.53 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 192-195oС.Melting point: 192-195 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,83 (шс, 1Н), 6,50 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.83 (br, 1H), 6.50 ( dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).

Ссылочный пример 23
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 4 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 480 мл этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После добавления 4 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 345 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 23
Synthesis of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 4 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 480 ml of ethyl 8-bromo-1- [6- (tert-butylamino) -5-fluoropyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylate and the mixture was heated under reflux with stirring for 2 hours. After adding 4 ml of distilled water, the solution was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 345 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 245-251oС (с разложением).Melting point: 245-251 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,84-6,92 (м, 3Н), 7,64 (дд, J= 8 Гц, 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.84-6.92 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).

Пример 28
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 55 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут. После добавления 0,3 мл этанола раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 68 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 28
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
To 250 mg of N, N-dimethylformamide was added 80 mg of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 55 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 10 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the solution was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 68 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 245-250oС (с разложением).Melting point: 245-250 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,72 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,73 (дд, J= 2 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,82 (шс, 2Н), 7,59 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.72 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.82 (br, 2H), 7.59 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).

Пример 29
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. После добавления 0,5 мл этанола раствору давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 29
Synthesis of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
To 250 mg of N, N-dimethylformamide was added 80 mg of 1- (6-amino-5-fluoropyridin-2-yl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 80 mg of 3-methylamino-azetidinedihydrochloride and 200 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 10 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the solution was allowed to cool, and then the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 66 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 210-218oС (с разложением).Melting point: 210-218 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,22 (с, 3Н), 3,48 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 6,74 (д, J= 10 Гц, 2Н), 6,81 (шс, 2Н), 7,59 (т, J= 10 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.22 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.74 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.81 (br, 2H), 7.59 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).

Ссылочный пример 24
Синтез этил 8-хлор-1-[5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,56 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,66 г 2-амино-5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 4 мл этанола раствору давали отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 24
Synthesis of Ethyl 8-chloro-1- [5-chloro-3-fluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 2 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.56 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added 66 g of 2-amino-5-chloro-3-fluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridine. The solution was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 0.5 g of anhydrous potassium carbonate and 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 20 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 30 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After adding 4 ml of ethanol, the solution was allowed to settle. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 0.56 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 168-171oС.Melting point: 168-171 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,40 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= Гц, 2Н), 5,46 (шс, 1Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,18 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,53 (д, J= 8 Гц, 1Н), 8,29 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.42 (q, J = Hz, 2H), 5.46 (br, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H) 8.29 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H).

Ссылочный пример 25
Синтез этил 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 530 мг этил 8-хлор-1-[5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата добавляли 2 мл трифторацетата и раствору давали отстояться в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 4 мл этанола, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 462 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 25
Synthesis of ethyl 1- (6-amino-5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 530 mg ethyl 8-chloro-1- [5-chloro-3-fluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 β-carboxylate was added 2 ml of trifluoroacetate and the solution was allowed to stand for 30 minutes at room temperature. The solution was concentrated under reduced pressure, and 4 ml of ethanol was added to the residue, after which the solution was concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 462 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 185-189oС.Melting point: 185-189 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,02 (шс, 2Н), 7,57 (д, J= 8 Гц, 2Н), 8,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.02 (br, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H) 8.30 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H).

Ссылочный пример 26
Синтез 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 430 мг этил 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов, после чего давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 375 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 26
Synthesis of 1- (6-amino-5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 2 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid was added 430 mg of ethyl 1- (6-amino-5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 β-carboxylate and the mixture was refluxed with stirring for 6 hours and then allowed to cool.The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 375 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,86 (шс, 2Н), 8,15 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,95 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.86 (br s, 2H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).

Пример 30
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 160 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 20 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 30
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 280 mg of N, N-dimethylformamide was added 90 mg of 1- (6-amino-5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid, 70 mg of 3-amino-azetidine dihydrochloride and 160 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 20 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 50 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 240-245oС (с разложением).Melting point: 240-245 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,79 (шс, 2Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,08 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.71 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.79 (br, 2H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Ссылочный пример 27
Синтез этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2,5 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,70 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 600 мг 2-амино-3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 600 мг безводного карбоната калия и 2 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 400 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 400 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 620 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 27
Synthesis of ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-isopropylaminopyridin-2-yl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 2.5 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.70 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 600 mg of 2-amino-3,5-difluoro-6-isopropylaminopyridine was added. The solution was concentrated under reduced pressure. 600 mg of anhydrous potassium carbonate and 2 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 20 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 30 ml of chloroform and 400 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 400 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and allowed to stand. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 620 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 206-209oС.Melting point: 206-209 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,20 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,24 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,11 (м, 1Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,60 (шс, 1Н), 7,22 (дд, J= 8 Гц, 9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.11 (m, 1H) 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.60 (br, 1H), 7.22 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).

Ссылочный пример 28
Синтез 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламино-пиридин-2-ил)-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3 мл смешанного раствора (1: 1, об. /об. ) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 300 мг этил 8-хлор-6,7-дифтор-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 19 часов при перемешивании. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 265 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Reference Example 28
Synthesis of 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-isopropylamino-pyridin-2-yl) -4-oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 3 ml of a mixed solution (1: 1, vol./about.) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 300 mg of ethyl 8-chloro-6,7-difluoro- (3,5-difluoro-6-isopropylaminopyridin-2-yl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and a mixture The mixture was heated under reflux for 19 hours under stirring.The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 265 mg of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 226-230oС.Melting point: 226-230 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,10 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,16 (д, J= 7 Гц, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 7,02 (шд, J= 8 Гц, 2Н), 7,97 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,39 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.94 (m, 1H), 7.02 (br, J = 8 Hz, 2H) 7.97 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).

Пример 31
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 160 мг N, N-диметилформамида добавляли 55 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 35 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 80oС в течение 30 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 51 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 31
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- (3,5-difluoro-6-isopropylaminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 160 mg of N, N-dimethylformamide, 55 mg of 8-chloro-6,7-difluoro-1- (3,5-difluoro-6-isopropylaminopyridin-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 was added -carboxylic acid, 35 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride and 120 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After adding 0.5 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 51 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 220-223oС.Melting point: 220-223 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,13 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,16 (д, J= 7 Гц, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 6,92 (шд, J= 7 Гц, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,92 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.06 ( m, 1H), 4.65 (m, 2H), 6.92 (br, J = 7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).

Ссылочный пример 29
Синтез этил 1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино) пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 20 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-пентафторбензоилакрилата, полученного из 5,6 г этил 2,3,4,5,6-пентафторбензоилацетата обычным способом, добавляли 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензоиламино)пиридин, пока при ТСХ-анализе не исчезало этилакрилатное пятно. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4,3 г безводного карбоната калия и 15 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 100 мл хлороформа и 1 литра дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 1 литром дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 6,15 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 29
Synthesis of Ethyl 1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 20 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2-pentafluorobenzoyl acrylate obtained from 5.6 g of ethyl 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl acetate in the usual manner, 2-amino-3,5-difluoro-6- (p -methoxybenzoylamino) pyridine until the ethyl acrylate stain disappeared during TLC analysis. The solution was concentrated under reduced pressure. 4.3 g of anhydrous potassium carbonate and 15 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 100 ml of chloroform and 1 liter of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 1 liter of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 6.15 g of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 203-208oС.Melting point: 203-208 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,40 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,46 (шс, 1Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,18 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,53 (д, J= 8 Гц, 1Н), 8,29 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H) , 5.46 (br, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H ), 8.29 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).

Ссылочный пример 30
Синтез этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрафтор-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1080 мг этил 1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и смеси давали отстояться в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 4 мл этанола, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 960 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.Reference Example 30
Synthesis of ethyl 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 1080 mg ethyl 1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-3 -carboxylate was added 4 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was allowed to stand for 30 minutes at room temperature. The solution was concentrated under reduced pressure, and 4 ml of ethanol was added to the residue, after which the solution was concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration and washed with ethanol to give 960 mg of the title compound as a gray powder.

Температура плавления: 223-230oС.Melting point: 223-230 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,38 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,83 (шс, 2Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.83 (br, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.35 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H).

Ссылочный пример 31
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетра-фтор-4-окco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 320 мг этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании, после чего давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 280 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Reference Example 31
Synthesis of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5,6,7,8-tetra-fluoro-4-oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 2 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid was added 320 mg of ethyl 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl] -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was refluxed for 3 hours with stirring and then allowed to cool.The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to give 280 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 236-242oС.Melting point: 236-242 o C.

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,82 (шс, 2Н), 8,03 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.82 (br s, 2H), 8.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).

Пример 32
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 32
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5,6,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 carboxylic acid
To 300 mg of N, N-dimethylformamide was added 100 mg of 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 -carboxylic acid, 70 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After adding 0.3 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 50 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 264-271oС (с разложением).Melting point: 264-271 o With (decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,77 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,97 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.77 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 6.75 (br, 2H), 7.97 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).

Ссылочный пример 32
Синтез этил 5-бензиламино-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 8 мл толуола добавляли 1,58 г этил 1-[3,5-дифтор-6- (п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 0,68 г бензиламина и смесь перемешивали при 110oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. После добавления 15 мл толуола и 15 мл н-гексана смесь промывали два раза 300 мл дистиллированной воды. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 мл этанола, давали раствору отстояться и осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 1,20 г указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Reference Example 32
Synthesis of ethyl 5-benzylamino-1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 8 ml of toluene was added 1.58 g of ethyl 1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylate together with 0.68 g of benzylamine and the mixture was stirred at 110 ° C. for 20 minutes, after which it was allowed to cool. After adding 15 ml of toluene and 15 ml of n-hexane, the mixture was washed twice with 300 ml of distilled water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 4 ml of ethanol was added to the residue, the solution was allowed to settle, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 1.20 g of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 146-148oС.Melting point: 146-148 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,37 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,47 (шс, 1H), 4,68 (м, 2Н), 5,01 (шс, 1Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,16-7,40 (м, 10Н), 8,22 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.47 (br, 1H), 4.68 ( m, 2H), 5.01 (br, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16-7.40 (m, 10H), 8.22 (s, 1H).

Ссылочный пример 33
Синтез этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-бензиламино-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 600 мг этил 5-бензиламино-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и смеси давали отстояться при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 3 мл этанола, после чего опять концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 530 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Reference Example 33
Synthesis of ethyl 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5-benzylamino-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 600 mg ethyl 5-benzylamino-1- [3,5-difluoro-6- (p-methoxybenzylamino) pyridin-2-yl] -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline -3-carboxylate was added 2 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was allowed to stand at room temperature for 20 minutes. The solution was concentrated under reduced pressure and 3 ml of ethanol was added to the residue, after which it was again concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration and washed with ethanol to give 530 mg of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 176-180oС.Melting point: 176-180 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,36 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,36 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,47 (шс, 1Н), 4,68 (д, J= 4 Гц, 2Н), 4,74 (шс, 1Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,24-7,40 (м, 6Н), 8,21 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.47 (br, 1H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 2H) 4.74 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 8.21 (s, 1H).

Ссылочный пример 34
Синтез этил 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 5 мл уксусной кислоты добавляли 260 мг этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-бензиламино-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 50 мг 10%-ного палладия на угле и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 4 часов. Отделяли фильтрованием катализатор и отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное. Два раза повторяли процедуру добавления к остатку 10 мл этанола и концентрирования при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 160 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 34
Synthesis of ethyl 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 5 ml of acetic acid was added 260 mg of ethyl 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -5-benzylamino-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 β-carboxylate together with 50 mg of 10% palladium-carbon and the mixture was hydrogenated at room temperature for 4 hours. The catalyst was separated by filtration and the solvent and the like were distilled off under reduced pressure. The procedure of adding 10 ml of ethanol to the residue and concentration under reduced pressure was repeated two times. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 160 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 225-230oС.Melting point: 225-230 o C.

1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,38 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,38 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,73 (шс, 2Н), 4,68 (д, J= 4 Гц, 2Н), 6,8 (шс, 2Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,32 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.73 (br, 2H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 2H) 6.8 (br s, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).

Ссылочный пример 35
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 1,5 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 145 мг этил 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов при перемешивании и затем давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 129 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Reference Example 35
Synthesis of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 1.5 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetic acid were added 145 mg of ethyl 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline -3-carboxylate and the mixture was heated under reflux for 17 hours with stirring and then allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 129 mg of the title compound as a yellow powder.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,78 (шс, 2Н), 7,75 (шс, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.78 (br, 2H), 7.75 (br, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).

Пример 33
Синтез 5-амино-7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5- дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 210 мг N, N-диметилформамида добавляли 50 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 40 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Два раза повторяли процедуру добавления к остатку 2 мл диизопропилового эфира, перемешивания и декантации. К остатку добавляли 2 мл этанола и 40 мл N-метилпирролидина, смеси давали отстояться в течение ночи и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 33
Synthesis of 5-amino-7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
To 210 mg of N, N-dimethylformamide was added 50 mg of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid, 40 mg of 3-amino-azetidinedihydrochloride and 150 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The procedure of adding 2 ml of diisopropyl ether to the residue, stirring and decanting was repeated two times. To the residue were added 2 ml of ethanol and 40 ml of N-methylpyrrolidine, the mixture was allowed to stand overnight and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 26 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 205-210oС (с разложением).Melting point: 205-210 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,72 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,23 (шс, 2Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.71 (br, 2H), 7.23 (br, 2H), 7.94 (t , J = 9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).

Ссылочный пример 36
Синтез этил 1-(6-трет-бутиламино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 10 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензоил)акрилата, полученного из 3,25 г этил 3-хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензоилацетата обычным способом, добавляли 2,14 г 2-амино-3,5-дифтор-6-трет-бутил-аминопиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 2,7 г безводного карбоната калия и 10 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 5 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 100 мл хлороформа и 500 мл 2%-ного водного раствора лимонной кислоты и хлороформный слой промывали два раза 500 мл 2%-ного водного раствора лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 3,13 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 36
Synthesis of ethyl 1- (6-tert-butylamino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-5-nitro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
To 10 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoyl) acrylate, obtained from 3.25 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluoro- Of 6-nitrobenzoyl acetate in the usual manner, 2.14 g of 2-amino-3,5-difluoro-6-tert-butyl-aminopyridine was added. The solution was concentrated under reduced pressure, and 2.7 g of anhydrous potassium carbonate and 10 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 minutes, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 100 ml of chloroform and 500 ml of a 2% aqueous citric acid solution, and the chloroform layer was washed twice with 500 ml of a 2% aqueous citric acid solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 3.13 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 215-217oС.Melting point: 215-217 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (т, J= 7 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 4,39 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,77 (шс, 1Н), 7,24 (т, J= 8 Гц, 1Н), 8,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.77 (br, 1H), 7.24 ( t, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).

Ссылочный пример 37
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 10 мл муравьиной кислоты добавляли 960 мг этил 1-(6-трет-бутиламино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 1,0 г железного порошка и смесь перемешивали при 80-90oС в течение 5 часов 40 минут. Нерастворимое содержимое отделяли фильтрованием через целит и содержимое, отделенное целитом, и целит промывали муравьиной кислотой и хлороформом. Фильтрат и промывные воды концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 6 мл смешанного раствора 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты (1: 1) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании, после чего давали ей остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 625 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Reference Example 37
Synthesis of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 10 ml of formic acid was added 960 mg of ethyl 1- (6-tert-butylamino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-5-nitro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylate together with 1.0 g of iron powder and the mixture was stirred at 80-90 o C for 5 hours 40 minutes. The insoluble contents were separated by filtration through celite and the contents separated by celite, and the celite was washed with formic acid and chloroform. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure. To the residue was added 6 ml of a mixed solution of 4 N. hydrochloric acid and acetic acid (1: 1) and the mixture was heated under reflux for 2 hours with stirring, after which it was allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 625 mg of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 280oС или выше.Melting point: 280 ° C. or higher.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,77 (шс, 2Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,20 (шс, 2Н), 8,70 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.77 (br s, 2H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.70 (s, 1H).

Пример 34
Синтез 5-амино-7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 550 мг пиридина добавляли 185 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 110 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 2 мл этанола смесь перемешивали и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 48 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Example 34
Synthesis of 5-amino-7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
185 mg of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 was added to 550 mg of pyridine -carboxylic acid, 110 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride and 200 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. After adding 2 ml of ethanol, the mixture was stirred and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 48 mg of the title compound as a yellow powder.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,83 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,52 (шс, 2Н), 7,89 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.83 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.71 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.89 (t , J = 9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).

Ссылочный пример 38
Синтез этил 1-[3-фтор-6-(1,1,3,3-тетраметилбутил-амино)пиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,84 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,75 г 2-амино-3-фтор-6-(1,1,3,3-тетрабутиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,65 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,45 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Reference Example 38
Synthesis of Ethyl 1- [3-fluoro-6- (1,1,3,3-tetramethylbutyl-amino) pyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylate
To 3 ml of a chloroform solution of ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylate obtained from 0.84 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl acetate in the usual manner, 0 was added 75 g of 2-amino-3-fluoro-6- (1,1,3,3-tetrabutylamino) pyridine. The solution was concentrated under reduced pressure, and 0.65 g of anhydrous potassium carbonate and 1.5 ml of N, N-dimethylformamide were added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour, after which it was allowed to cool. The solution was separated by adding 30 ml of chloroform and 300 ml of distilled water, and the chloroform layer was washed twice with 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 0.45 g of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления: 178-180oС.Melting point: 178-180 o C.

1H ЯМР (CDCl3) δ;
0,96 (с, 9Н), 1,41 (м, 9Н), 1,77 (дд, J= 15 Гц, 22 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,53 (шс, 1Н), 6,44 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ;
0.96 (s, 9H), 1.41 (m, 9H), 1.77 (dd, J = 15 Hz, 22 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 4 53 (br, 1H), 6.44 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).

Ссылочный пример 39
Синтез 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 1,2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и ацетата добавляли 235 мг этил 1-[3-фтор-6-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)пиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов при перемешивании и затем давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.Reference Example 39
Synthesis of 1- (6-amino-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 1.2 ml of a mixed solution (1: 1) 4 N. hydrochloric acid and acetate were added 235 mg of ethyl 1- [3-fluoro-6- (1,1,3,3-tetramethylbutylamino) pyridin-2-yl] -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylate and the mixture was heated under reflux for 6 hours with stirring and then allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 145 mg of the title compound as a gray powder.

Температура плавления: 228-230oС.Melting point: 228-230 o C.

1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,70 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,66 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
6.70 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.87 (s , 1H).

Пример 35
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 190 мг N, N-диметилформамида добавляли 57 мг 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 37 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.Example 35
Synthesis of 7- (3-aminoazetidin-1-yl) -1- (6-amino-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acid
To 190 mg of N, N-dimethylformamide was added 57 mg of 1- (6-amino-3-fluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbon acids, 37 mg of 3-aminoazetidine dihydrochloride and 100 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After adding 0.2 ml of ethanol, the mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 40 mg of the title compound as a colorless powder.

Температура плавления: 250-255oС (с разложением).Melting point: 250-255 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,44 (шс, 2Н), 6,62 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,85 (т, J= 14 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
3.71 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.44 (br, 2H), 6.62 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 14 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).

Пример 36
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг пиридина добавляли 120 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндиацетата и 250 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 10 минут. После добавления 5 мл диэтилового эфира смесь перемешивали и в течение 1 часа давали ей остыть и затем декантировали. Добавляли к смеси 2 мл этанола и перемешивали ее. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Example 36
Synthesis of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 300 mg of pyridine, 120 mg of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 was added -carboxylic acid, 80 mg of 3-methylamino-azetidinediacetate and 250 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 10 minutes. After adding 5 ml of diethyl ether, the mixture was stirred and allowed to cool for 1 hour and then decanted. 2 ml of ethanol was added to the mixture and stirred. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether to obtain 72 mg of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 204-213oС.Melting point: 204-213 o C.

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,02 (с, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 4,57 (м, 2Н), 6,70 (шс, 2Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,89 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
2.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.70 (br, 2H), 7.48 (br, 1H), 7.89 (t , J = 10 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).

Пример 37
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиаминоазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг пиридина добавляли 120 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-гидроксиаминоазетидингидрохлорида и 250 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 3 минут. После добавления 5 мл диэтилового эфира смеси давали отстояться в течение 1 часа и затем декантировали. Добавляли к смеси 2 мл этанола и перемешивали ее. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диэтиловым эфиром с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.Example 37
Synthesis of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-7- (3-hydroxyaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
To 300 mg of pyridine, 120 mg of 5-amino-1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3 was added -carboxylic acid, 80 mg of 3-hydroxyaminoazetidine hydrochloride and 250 mg of N-methylpyrrolidine, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 minutes. After adding 5 ml of diethyl ether, the mixture was allowed to stand for 1 hour and then decanted. 2 ml of ethanol was added to the mixture and stirred. The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and diethyl ether to obtain 64 mg of the title compound as a yellow powder.

Температура плавления: 267-290oС (с разложением).Melting point: 267-290 o C (with decomposition).

1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,09 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 5,69 (д, J= 6 Гц, 1Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,89 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ;
4.09 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.71 (br, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.89 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).

(1) Антибактериальное действие
Соединения описанных выше примеров (9) 1, (10) 2, (12) 4 и (39)8 оценивали по их минимальной дозе (концентрации), ингибирующей рост бактерий (МIС, мкг/мл), стандартным методом Японского химиотерапевтического общества (Japan Chemotherapy Society) (Chemotherapy 29 (1), 76, 1981) с использованием стандартных штаммов (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO12293, P. aeruginosa IFO 3445). Результаты показаны в таблице 1. Следует отметить, что ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и тосуфлоксацин, являющиеся традиционными антибактериальными средствами, также оценивали по их минимальной ингибирующей дозе (MIC, мкг/мл) для целей сравнения. Результаты тоже показаны в таблице 1.(1) Antibacterial effect
The compounds of examples (9) 1, (10) 2, (12) 4, and (39) 8 described above were evaluated by their minimum bacterial growth inhibitory dose (concentration) (MIC, μg / ml) by the standard method of the Japanese Chemotherapy Society (Japan Chemotherapy Society) (Chemotherapy 29 (1), 76, 1981) using standard strains (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO12293, P. aeruginosa IFO 3445). The results are shown in Table 1. It should be noted that ciprofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin and tosufloxacin, which are traditional antibacterial agents, were also evaluated by their minimum inhibitory dose (MIC, μg / ml) for comparison purposes. The results are also shown in table 1.

Результаты, показанные в таблице 1, показывают на то, что соединения по настоящему изобретению обладают отличными антибактериальными активностями, превосходящими те, которыми обладают традиционные бактериальные средства. The results shown in table 1 show that the compounds of the present invention have excellent antibacterial activities superior to those of traditional bacterial agents.

(2) Испытание на фототоксичность
Соединения описанных выше примеров (9) 1, (10) 2, (12) 4 и (39) 8 подвергали испытанию на фототоксичность описанным ниже методом.(2) Phototoxicity Test
The compounds of Examples (9) 1, (10) 2, (12) 4, and (39) 8 described above were tested for phototoxicity by the method described below.

Самкам мышей ICR (возраст 5-6 недель) вводили внутривенно испытуемое соединение (40 мг/кг/10 мл) и облучали УФ (320-400 нм, 1,8 мВт/см2/с) в течение 4 часов. Проверяли аномалию на ушах в 0 часов (сразу после облучения) и через 24 часа и 48 часов. Ушную аномалию оценивали по следующим показателям: нет аномалии (0 баллов), очень слабая эритема (1 балл), явно выраженная эритема (2 балла), эритема от умеренной до сильной и образование отека (3 балла). Результаты показаны в таблице 2. С целью сравнения испытывали также тосуфлоксацин, являющийся традиционным известным антибактериальным средством. Результаты тоже показаны в таблице 2.Female ICR mice (5-6 weeks old) were given an intravenous test compound (40 mg / kg / 10 ml) and irradiated with UV (320-400 nm, 1.8 mW / cm 2 / s) for 4 hours. An abnormality in the ears was checked at 0 hours (immediately after irradiation) and after 24 hours and 48 hours. Ear abnormality was evaluated by the following indicators: no abnormality (0 points), very weak erythema (1 point), pronounced erythema (2 points), moderate to severe erythema and the formation of edema (3 points). The results are shown in table 2. To compare, tosufloxacin, which is a traditionally known antibacterial agent, was also tested. The results are also shown in table 2.

Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что соединения по настоящему изобретению проявляют очень низкую токсичность. The results presented in table 2 show that the compounds of the present invention exhibit very low toxicity.

Claims (1)

1. Производное пиридонкарбоновой кислоты, представленное следующей формулой, или его соль:
Figure 00000005

2. Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль по п. 1 в качестве антибактериального средства.1. Derived pyridonecarboxylic acid represented by the following formula, or its salt:
Figure 00000005

2. A derivative of pyridone carboxylic acid or its salt according to claim 1 as an antibacterial agent.
RU2000113595/04A 1995-09-22 1996-09-20 Derivative of pyridone carboxylic acid or its salt RU2177945C1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/269280 1995-09-22
JP26928095 1995-09-22
JP17846296 1996-06-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98107259/04A Division RU2167873C2 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Derivatives of pyridone carboxylic acid or their salts and antibacterial agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2177945C1 true RU2177945C1 (en) 2002-01-10
RU2000113595A RU2000113595A (en) 2004-02-20

Family

ID=26498637

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000113595/04A RU2177945C1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Derivative of pyridone carboxylic acid or its salt
RU99117921/04A RU2171252C2 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Amino compounds for preparing novel derivatives of pyridone-carboxylic acid and salts thereof
RU98107259/04A RU2167873C2 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Derivatives of pyridone carboxylic acid or their salts and antibacterial agent

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99117921/04A RU2171252C2 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Amino compounds for preparing novel derivatives of pyridone-carboxylic acid and salts thereof
RU98107259/04A RU2167873C2 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Derivatives of pyridone carboxylic acid or their salts and antibacterial agent

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5998436A (en)
EP (3) EP0952151B1 (en)
JP (3) JP3103380B2 (en)
KR (2) KR100343331B1 (en)
CN (3) CN1105715C (en)
AT (3) ATE222906T1 (en)
AU (1) AU721805B2 (en)
BR (2) BR9612862B8 (en)
CA (3) CA2290712C (en)
DE (3) DE69623358T2 (en)
DK (3) DK0952151T3 (en)
ES (3) ES2183473T3 (en)
HK (2) HK1016602A1 (en)
HU (3) HUP9904390A3 (en)
PT (3) PT992501E (en)
RU (3) RU2177945C1 (en)
WO (1) WO1997011068A1 (en)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594379U (en) * 1992-05-11 1993-12-24 株式会社イナックス Toilet bowl for flush water tank
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
US6858625B1 (en) * 1999-07-01 2005-02-22 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
JP3477466B2 (en) 1999-09-02 2003-12-10 湧永製薬株式会社 Quinolinecarboxylic acid derivatives or salts thereof
JP2005097116A (en) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd Alkali metal salt of quinolinecarboxylic acid derivative and method of purifying quinolinecarboxylic acid derivative using the same
JP2005232000A (en) * 2000-03-10 2005-09-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative or its salt
US20040063754A1 (en) * 2000-11-20 2004-04-01 Hisashi Takahashi Dehalogeno compounds
BR0207930A (en) * 2001-03-05 2004-03-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Masked flavor liquid pharmaceutical compositions
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
MXPA05011654A (en) 2003-04-30 2005-12-15 Morphochem Ag Komb Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections.
DE10340485B4 (en) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Process for the preparation of oxazolidinone-quinolone hybrids
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
CN1898238A (en) 2003-12-18 2007-01-17 莫弗凯姆联合化学股份公司 Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
EP2305666B1 (en) 2004-07-30 2014-06-25 AbbVie Inc. Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
RU2007110731A (en) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс NEW COMPOUNDS OF PYRIMIDINE, METHOD FOR PRODUCING THEREOF AND THEIR COMPOSITIONS
LT3056492T (en) 2004-10-08 2022-01-25 Abbvie Inc. Meglumine salt and crystalline forms thereof of a drug (delafloxacin)
WO2006054623A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
WO2006065204A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
EP2286800A1 (en) * 2005-04-11 2011-02-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
CA2644356A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
JP5292300B2 (en) 2006-11-24 2013-09-18 エーシー イミューン ソシエテ アノニム N- (methyl) -1H-pyrazol-3-amine derivatives, N- (methyl) -pyridin-2-amine derivatives, and N for the treatment of diseases related to amyloid or amyloid-like proteins such as Alzheimer's disease -(Methyl) -trizol-2-amine derivatives
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
KR20110091504A (en) 2008-09-24 2011-08-11 립-엑스 파마슈티칼즈, 인크. Process for making quinolone compounds
PE20160116A1 (en) 2008-11-15 2016-03-09 Melinta Therapeutics Inc ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS
DE102009021535B8 (en) 2009-05-15 2012-12-13 Stabilo International Gmbh cap
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
WO2011078303A1 (en) * 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 Aminopyridine compound
CN103936717B (en) * 2013-01-22 2016-08-10 上海医药工业研究院 A kind of delafloxacin intermediate and preparation method thereof
CN103936718B (en) * 2013-01-22 2016-06-29 上海医药工业研究院 A kind of preparation method of high-purity delafloxacin
TWI641372B (en) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
CN104098548B (en) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 A kind of Delafloxacin process for purification
BR102014028162A2 (en) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc process for fluorination of compounds
CN104876911A (en) * 2014-02-27 2015-09-02 南京工业大学 Simple method for synthesizing delafloxacin
TWI732337B (en) 2014-06-20 2021-07-01 美商梅琳塔有限責任公司 Pharmaceutical composition and use thereof
MX2017006319A (en) 2014-11-14 2017-08-10 Melinta Therapeutics Inc Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection.
WO2017140821A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
CN108084161A (en) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 The preparation method of De Lasha stars and its intermediate
CN108033948A (en) * 2017-12-28 2018-05-15 北京沃邦医药科技有限公司 A kind of preparation of De Lasha stars and its intermediate
CN114507230B (en) * 2020-11-17 2023-07-21 西华大学 Bicyclic pyridone derivative, synthesis method and application thereof
CN114539213A (en) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 Fluoroquinolone compound and preparation method and application thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
US3849429A (en) * 1973-03-30 1974-11-19 Olin Corp Halogenation of diaminopyridines in acidic media
US4994599A (en) * 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS61152682A (en) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative, its ester and salt
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
JPH03112966A (en) * 1989-09-26 1991-05-14 Koei Chem Co Ltd Production of 3-alkyl-2,6-diaminopyridine
JPH03112919A (en) * 1989-09-26 1991-05-14 Kao Corp Keratinous fiber dyeing agent composition
JP2993316B2 (en) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 Aryl or heteroaromatic group-substituted aminoquinolone derivatives and therapeutic agents for AIDS
NO304832B1 (en) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolone derivatives and anti-HIV agents
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
DE4425647A1 (en) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolonecarboxylic acids
DE4425659A1 (en) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag New N1-diverse 6-fluoro-8-difluoromethoxy substituted quinolonecarboxylic acids
ATE190972T1 (en) * 1994-08-02 2000-04-15 Procter & Gamble METHOD FOR PRODUCING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS
JPH0848252A (en) * 1994-08-04 1996-02-20 Otec Japan:Kk Cart
US5910498A (en) * 1994-10-20 1999-06-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
KR100499366B1 (en) * 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
NL1000360C2 (en) * 1995-05-15 1996-11-18 Akzo Nobel Nv Process for the preparation of pyridine-2,6-diamines

Also Published As

Publication number Publication date
HU225224B1 (en) 2006-08-28
CA2232728C (en) 2003-11-04
KR100299430B1 (en) 2001-09-06
JP2000136191A (en) 2000-05-16
DE69628466T2 (en) 2004-04-01
CN1258674A (en) 2000-07-05
HK1016602A1 (en) 1999-11-05
EP0952151A3 (en) 2001-08-01
US6156903A (en) 2000-12-05
CN1136216C (en) 2004-01-28
EP0992501A2 (en) 2000-04-12
HU9904390D0 (en) 2000-01-28
HUP9902714A3 (en) 2002-03-28
DK0992501T3 (en) 2002-10-28
US6133284A (en) 2000-10-17
JP3187795B2 (en) 2001-07-11
KR100343331B1 (en) 2002-07-15
DE69623358D1 (en) 2002-10-02
EP0911327B1 (en) 2001-12-05
CN1105715C (en) 2003-04-16
PT992501E (en) 2003-01-31
HUP9904389A3 (en) 2002-03-28
RU2000113595A (en) 2004-02-20
WO1997011068A1 (en) 1997-03-27
HK1028032A1 (en) 2001-02-02
HU9904389D0 (en) 2000-01-28
AU721805B2 (en) 2000-07-13
CN1201459A (en) 1998-12-09
PT952151E (en) 2003-10-31
CA2290712A1 (en) 1997-03-27
AU3122799A (en) 1999-08-12
HUP9904390A3 (en) 2002-03-28
CN1196683C (en) 2005-04-13
EP0952151A2 (en) 1999-10-27
MX9802192A (en) 1998-09-30
CA2232728A1 (en) 1997-03-27
EP0952151B1 (en) 2003-05-28
DE69617750D1 (en) 2002-01-17
DK0911327T3 (en) 2002-04-02
DE69628466D1 (en) 2003-07-03
US5998436A (en) 1999-12-07
BR9610485B1 (en) 2010-08-10
PT911327E (en) 2002-05-31
JP3304311B2 (en) 2002-07-22
AU7001696A (en) 1997-04-09
CA2290709C (en) 2003-11-04
CA2290712C (en) 2003-09-09
KR19990063671A (en) 1999-07-26
HU225225B1 (en) 2006-08-28
DE69617750T2 (en) 2002-08-08
ES2169811T3 (en) 2002-07-16
BR9610485A (en) 1999-07-27
EP0992501B1 (en) 2002-08-28
CA2290709A1 (en) 1997-03-27
BR9612862B8 (en) 2014-08-05
RU2167873C2 (en) 2001-05-27
DK0952151T3 (en) 2003-09-22
AU707565B2 (en) 1999-07-15
ES2183473T3 (en) 2003-03-16
DE69623358T2 (en) 2003-05-08
EP0911327A4 (en) 1999-04-28
JPH11322715A (en) 1999-11-24
JP3103380B2 (en) 2000-10-30
BR9610485B8 (en) 2014-08-05
ATE222906T1 (en) 2002-09-15
EP0911327A1 (en) 1999-04-28
HUP9902714A2 (en) 1999-12-28
RU2171252C2 (en) 2001-07-27
ATE210129T1 (en) 2001-12-15
EP0992501A3 (en) 2001-09-05
ES2200439T3 (en) 2004-03-01
CN1258672A (en) 2000-07-05
ATE241601T1 (en) 2003-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2177945C1 (en) Derivative of pyridone carboxylic acid or its salt
EP0945435B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
AU2005307447B2 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
US6586420B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
EP1193266B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
EP0897919B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
KR100287984B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial agent comprising the same as the active ingredient
AU727457B2 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
MXPA99009408A (en) Derivatives of pyridine carboxyl antibacterial acid
MXPA98002192A (en) Novedous derivatives of the piridone carboxylic acid or its salts, and antibacterial agents containing them as its components
MXPA00002138A (en) A specific derivative of pyridonacarboxil acid
MXPA00002143A (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial agent comprising the same as the active ingredient