RU2173994C1 - Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole - Google Patents
Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole Download PDFInfo
- Publication number
- RU2173994C1 RU2173994C1 RU2000131563/14A RU2000131563A RU2173994C1 RU 2173994 C1 RU2173994 C1 RU 2173994C1 RU 2000131563/14 A RU2000131563/14 A RU 2000131563/14A RU 2000131563 A RU2000131563 A RU 2000131563A RU 2173994 C1 RU2173994 C1 RU 2173994C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluconazole
- temperature
- synthesis
- substance
- triazole
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической технологии, а именно к способу получения лекарственного средства, обладающего противогрибковым действием, - флуконазола (международное непатентованное наименование, утвержденное Всемирной Организацией Здравоохранения). Флуконазол является активным компонентов лекарственных форм на его основе. Изобретение относится к разработке нового способа получения стабильной полиморфной модификации флуконазола, которая была бы пригодна для введения в лекарственные формы и позволила продлить срок хранения лекарственных форм за счет замедленной деградации основного действующего вещества под влиянием факторов окружающей среды и веществ, используемых в качестве наполнителей. Кроме того, фармацевтическая композиция с повышенной стабильностью также является объектом изобретения. The invention relates to medicine, specifically to pharmaceutical technology, and in particular to a method for producing a drug having an antifungal effect, fluconazole (international non-proprietary name approved by the World Health Organization). Fluconazole is an active component of the dosage form based on it. The invention relates to the development of a new method for obtaining a stable polymorphic modification of fluconazole, which would be suitable for administration in dosage forms and would extend the shelf life of dosage forms due to delayed degradation of the main active substance under the influence of environmental factors and substances used as fillers. In addition, a pharmaceutical composition with enhanced stability is also an object of the invention.
Фармацевтические препараты, содержащие флуконазол, за время присутствия на рынке, зарекомендовали себя как эффективные противогрибковые агенты, селективные ингибиторы биосинтеза в клетках грибков. Препараты флуконазола выпускаются в виде капсул - активное вещество и наполнители, субстанции для приготовления суспензий, предназначенной для приема внутрь - активное вещество и фармацевтически приемлемые разбавители, а также в виде растворов для внутривенных инфузий. Флуконазол и препараты на его основе являются перспективными противогрибковыми средствами, их применение особенно рекомендовано при поражении микроорганизмами рода Candia. Очень важной проблемой является создание стабильной субстанции, которая с течением времени не подвергалась бы химической деградации в лекарственных формах при их хранении, не взаимодействовала бы с наполнителями, а в условиях жесткого технологического процесса изготовления готовой лекарственной формы из субстанции не меняла бы своих химико-технологических показателей. Pharmaceutical preparations containing fluconazole, during their presence on the market, have established themselves as effective antifungal agents, selective inhibitors of biosynthesis in fungal cells. Fluconazole preparations are available in the form of capsules - the active substance and excipients, substances for the preparation of suspensions intended for oral administration - the active substance and pharmaceutically acceptable diluents, as well as in the form of solutions for intravenous infusions. Fluconazole and preparations based on it are promising antifungal agents; their use is especially recommended for cases of defeat by Candia microorganisms. A very important problem is the creation of a stable substance, which over time would not undergo chemical degradation in dosage forms during their storage, would not interact with excipients, and under the conditions of a rigid technological process of manufacturing a finished dosage form from a substance, would not change its chemical and technological parameters .
Первоначально фармакологические свойства флуконазола были описаны в патенте США N 4404216, там же описан способ получения. Недостатками этого способа являются необходимость сложного синтеза, включающего стадию получения промежуточного продукта - оксирана, который может оставаться в конечном продукте как примесь, а также получение побочного продукта - изофлуконазола. Initially, the pharmacological properties of fluconazole were described in US patent N 4404216, there is described a method of obtaining. The disadvantages of this method are the need for complex synthesis, including the stage of obtaining an intermediate product - oxirane, which can remain in the final product as an impurity, as well as obtaining a by-product - isofluconazole.
Известно, что были предприняты попытки получить флуконазол различными способами (патент США N 5484936, патент США N 5508423, заявка WO 98/32744). Однако выяснилось, что указанное вещество может существовать в нескольких полиморфных и псевдополиморфных (гидраты) модификациях. Получение псевдополиморфной модификации описано, например, в патенте GB N 2270521 (получен кристаллический моногидрат). It is known that attempts have been made to obtain fluconazole in various ways (US patent N 5484936, US patent N 5508423,
В указанных способах используются токсичные промежуточные продукты, а конечные продукты являются или гидратами или являются смесью модификаций, что нежелательно для дальнейшей технологической обработки субстанции. Кроме того, полученные субстанции хотя и проявили ранее неизвестные свойства (например, моногидрат), по большей части не нашли применение как активный компонент лекарственного препарата. In these methods, toxic intermediate products are used, and the final products are either hydrates or a mixture of modifications, which is undesirable for further technological processing of the substance. In addition, although the substances obtained showed previously unknown properties (for example, monohydrate), for the most part they were not used as an active component of the drug.
Известен способ получения флуконазола путем2 взаимодействия 2,4-дифтор-1H-1,2,4 триазола-1-ил-ацетофенона, 1,2,4-триазола и триметилсульфоксония иодида в щелочном водном растворе при нагревании (патент США N 5710280). Недостатком этого способа является тот факт, что конечный продукт обладает невысокой стабильностью при формировании из него лекарственных форм, также недостаточно стабильна сама субстанция. Необходимость интенсивного неконтролируемого нагревания является нежелательной для конечного продукта и способствует образованию в нем нестабильных высокоэнергетических примесей, что делает продукт кристаллически неоднородным, что в свою очередь затрудняет стандартизацию субстанции. Вышеуказанные недостатки могут помешать использовать продукт, полученный по данному способу в химико-фармацевтической промышленности, достаточно широко. Кроме того, по данному способу уже на выходе получается флуконазол, состоящий из смеси полиморфных модификаций, что является нежелательным. A known method of producing fluconazole by 2 interaction of 2,4-difluoro-1H-1,2,4 triazol-1-yl-acetophenone, 1,2,4-triazole and trimethylsulfoxonium iodide in an alkaline aqueous solution by heating (US Pat. No. 5,710,280). The disadvantage of this method is the fact that the final product has low stability during the formation of dosage forms from it, the substance itself is also not stable enough. The need for intense uncontrolled heating is undesirable for the final product and contributes to the formation of unstable high-energy impurities in it, which makes the product crystalline inhomogeneous, which in turn makes it difficult to standardize the substance. The above disadvantages may interfere with the use of the product obtained by this method in the pharmaceutical industry, quite widely. In addition, according to this method, fluconazole is already obtained at the outlet, consisting of a mixture of polymorphic modifications, which is undesirable.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения полиморфных модификаций флуконазола. Эти модификации описаны, например, в заявке WO 95/07895 (получены 2 полиморфные формы). Полиморфную форму 1 получают кристаллизацией из изопропанола при определенных температурных характеристиках. Полиморфную форму 2 получают из смеси изопропанола и метанола. Обе формы получают при нагревании, что, по-видимому, и обуславливает невысокие фармацевтические характеристики полученных субстанций. Сам химический синтез ведут исходя их галогеносодержащих промежуточных продуктов, которые потом подвергают замещению другими группами, и 1,2,4-триазола, процесс ведут в щелочном растворе, например, карбоната калия, в присутствии восстанавливающего агента. Closest to the proposed invention is a method for producing polymorphic modifications of fluconazole. These modifications are described, for example, in WO 95/07895 (2 polymorphic forms obtained). Polymorphic form 1 is obtained by crystallization from isopropanol at certain temperature characteristics. Polymorphic form 2 is obtained from a mixture of isopropanol and methanol. Both forms are obtained by heating, which, apparently, determines the low pharmaceutical characteristics of the obtained substances. Chemical synthesis itself is conducted on the basis of their halogen-containing intermediates, which are then replaced by other groups, and 1,2,4-triazole, the process is carried out in an alkaline solution, for example, potassium carbonate, in the presence of a reducing agent.
Недостатком этого способа является тот факт, что конечный продукт (как полиморфная форма 1, так и полиморфная форма 2) не обладает достаточной стабильностью при формировании из него лекарственных форм, также недостаточно стабильна сама субстанция, полученная смешением этих модификаций в любых пропорциях. В последующем необходимость интенсивного неконтролируемого нагревания является нежелательной для конечного продукта и способствует образованию в нем нестабильных высокоэнергетических примесей, что может делать продукт кристаллически неоднородным, что в свою очередь затрудняет стандартизацию субстанции. Вышеуказанные недостатки могут помешать использовать продукт, полученный по данному способу, в промышленных масштабах. Еще одним недостатком данного технического решения является необходимость получения технического флуконазола, а затем перекристаллизации его из растворителей для приготовления формы 1 или формы 2. В описании к заявке указывается также, что полиморфные формы могут переходить друг в друга. Это может впоследствии затруднить стандартизацию лекарственных форм на основе флуконазола и самой субстанции. Кроме этого, процесс синтеза достаточно сложен и занимает много времени. Следует отметить низкий выход полиморфной формы (на стадии получения из технического флуконазола). Выход формы 1 составляет 90%, формы 2 - 80%. The disadvantage of this method is the fact that the final product (both polymorphic form 1 and polymorphic form 2) does not have sufficient stability when forming dosage forms from it, and the substance itself obtained by mixing these modifications in any proportions is also not stable enough. Subsequently, the need for intense uncontrolled heating is undesirable for the final product and contributes to the formation of unstable high-energy impurities in it, which can make the product crystalline inhomogeneous, which in turn makes it difficult to standardize the substance. The above disadvantages may interfere with the use of the product obtained by this method on an industrial scale. Another disadvantage of this technical solution is the need to obtain technical fluconazole, and then recrystallizing it from solvents to prepare form 1 or form 2. The description of the application also indicates that the polymorphic forms can transform into each other. This may subsequently complicate the standardization of dosage forms based on fluconazole and the substance itself. In addition, the synthesis process is quite complicated and takes a lot of time. It should be noted the low yield of the polymorphic form (at the stage of production from technical fluconazole). The yield of form 1 is 90%, form 2 - 80%.
Физические факторы оказывают влияние на стабильность лекарственных веществ, начиная с момента их получения и до приема больным. Стабильность лекарственной формы в значительной степени зависит от процесса, который применялся при получении исходной субстанции. Важная роль принадлежит исходным продуктам синтеза, выбранным растворителям, очистке промежуточных продуктов. Physical factors affect the stability of drugs, from the time they are received to to patients. The stability of the dosage form largely depends on the process that was used to obtain the starting substance. An important role belongs to the starting products of the synthesis, selected solvents, and the purification of intermediate products.
Стабильность во многом зависит от химической чистоты и физических свойств лекарственного вещества. Известно, что в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, поверхностная энергия, оформление граней. Эти физические свойства оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а следовательно, на стабильность лекарственного препарата. Форма и размер кристаллов находятся в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы непосредственно влияют на образование полиморфных форм субстанций лекарственных веществ. Stability largely depends on the chemical purity and physical properties of the drug substance. It is known that, depending on the crystallization conditions, the size of crystals, surface energy, and faceting can change. These physical properties affect the hygroscopicity, chemical activity, and therefore the stability of the drug. The shape and size of the crystals depend on the nature, degree of purity of the solvent, temperature conditions and the duration of the crystallization process, the presence of related substances. These factors directly affect the formation of polymorphic forms of drug substances.
Обычно в фармации рассматривают два типа полиморфизма. К первому типу (энантиотропному) относятся соединения, кристаллическая форма которых проходит через обратимые трансформации при определенных температурах. К другому типу (монотропному) могут быть отнесены те соединения, полиморфная форма которых может трансформироваться одна в другую, при этом обратный процесс невозможен. Pharmacy typically considers two types of polymorphism. The first type (enantiotropic) includes compounds whose crystalline form passes through reversible transformations at certain temperatures. To another type (monotropic) can be attributed those compounds whose polymorphic form can be transformed one into another, while the reverse process is impossible.
Процессы получения наиболее стабильных модификаций других циклических соединений описаны, например, в патенте РФ N 2120445, C 07 J 73/00; патенте РФ N 2067093, C 07 C 303/44; патенте РФ N 2051915, C 07 D 413/14; патенте РФ N 2079489, C 07 C 259/0606. Как следует из этих документов, выбор растворителя для осуществления поставленной задачи и определение условий кристаллизации представляет собой длительный процесс, в котором установка комплекса всех необходимых параметров является следствием экспериментов, причем условия проведения процесса невозможно определить ни из уровня техники, известного на данный момент времени, ни спрогнозировать каким-либо теоретическим путем. The processes for obtaining the most stable modifications of other cyclic compounds are described, for example, in RF patent N 2120445, C 07 J 73/00; RF patent N 2067093, C 07 C 303/44; RF patent N 2051915, C 07 D 413/14; RF patent N 2079489, C 07 C 259/0606. As follows from these documents, the choice of solvent for the implementation of the task and the determination of crystallization conditions is a lengthy process in which the installation of a complex of all necessary parameters is the result of experiments, and the conditions of the process can not be determined either from the prior art or at present predict in any theoretical way.
Задачей изобретения является получение кристаллического безводного флуконазола с повышенной стабильностью, проведение процесса химического синтеза и получения полиморфной модификации в одну стадию, повышение устойчивости во времени как самой субстанции, так и препаратов на ее основе, что позволит продлить срок хранения препарата, а в конце срока хранения минимизировать количество продуктов химической деградации (т.е. примесей), неизбежно образующихся с течением времени. The objective of the invention is to obtain a crystalline anhydrous fluconazole with increased stability, the process of chemical synthesis and polymorphic modification in one stage, increasing the stability in time of both the substance itself and preparations based on it, which will extend the shelf life of the drug, and at the end of the shelf life minimize the amount of chemical degradation products (i.e. impurities) that inevitably form over time.
Поставленная задача достигается подбором комплекса реагентов, растворителей, а также условий проведения процесса взаимодействия полупродуктов, которые позволяют получить полиморфную модификацию флуконазола, пригодную для дальнейшего использования в фармацевтической промышленности. The task is achieved by selecting a complex of reagents, solvents, as well as the conditions for the process of interaction of intermediates, which allow to obtain a polymorphic modification of fluconazole, suitable for further use in the pharmaceutical industry.
Для получение флуконазола смешивают 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1)-ил-ацетофенон, 1,2,4-триазол и триметилсульфоксония иодид в щелочном водном растворе, нагревают реакционную смесь при температуре 43-49oC в течение 12-23 ч, после чего добавляют метиленхлорид, промывают органический слой водой при pH 8,5-9,5, удаляют метиленхлорид при температуре 43-49oC, промывают изопропиловым спиртом, охлаждают и выдерживают в течение 8-12 ч при температуре 6-8oC, после отделяют целевой продукт.To obtain fluconazole, 2,4-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazole-1) -yl-acetophenone, 1,2,4-triazole and trimethylsulfoxonium iodide are mixed in an alkaline aqueous solution, the reaction mixture is heated at a temperature 43-49 o C for 12-23 h, after which methylene chloride is added, the organic layer is washed with water at a pH of 8.5-9.5, methylene chloride is removed at a temperature of 43-49 o C, washed with isopropyl alcohol, cooled and kept for 8-12 hours at a temperature of 6-8 o C, after which the target product is separated.
Предпочтительным является охлаждение со скоростью 9-11oC в час и отделение целевого продукта фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 37-42oC в течение 9-12 ч.Preferred is cooling at a rate of 9-11 o C per hour and the separation of the target product by filtration, followed by drying in vacuum at a temperature of 37-42 o C for 9-12 hours
Полученный продукт имеет высокую степень чистоты, является безводным кристаллическим порошком, по существу свободным от примеси нестабильных полиморфных модификаций, по своим кристаллографическим характеристикам (спектр в KBr) он близок к полиморфной форме 2, описанной на стр. 61 заявки WO 95/07895. The resulting product has a high degree of purity, is an anhydrous crystalline powder, essentially free of impurities of unstable polymorphic modifications, in its crystallographic characteristics (spectrum in KBr) it is close to polymorphic form 2 described on page 61 of WO 95/07895.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1
В реакционный сосуд помещают 50 мл воды, 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1-ил)-ацетофенона (10 г), 1,2,4-триазола (3,4 г), триметилсульфоксония иодида (10 г), калия гидроксида (7,96 г). Смесь нагревают до температуры 45oC, и по достижении этой температуры продолжают нагрев при перемешивании в течение 14 ч, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 30 мл), промывают органический слой водой (2 раза по 30 мл) до достижения pH 9,5. Удаляют растворители при пониженном давлении и температуре 45oC. Затем остаток промывают изопропиловым спиртом (30 мл) при температуре 45oC. Смесь охлаждают со скоростью 9oC в час и выдерживают в течение 8 ч при температуре 6oC. Отделение целевого продукта проводят фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 42oC в течение 9 ч.Example 1
50 ml of water, 2,4-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -acetophenone (10 g), 1,2,4-triazole (3.4 g) are placed in a reaction vessel ), trimethylsulfoxonium iodide (10 g), potassium hydroxide (7.96 g). The mixture is heated to a temperature of 45 o C, and upon reaching this temperature, heating is continued with stirring for 14 hours, the reaction mixture is extracted with methylene chloride (2 times 30 ml), the organic layer is washed with water (2 times 30 ml) until pH 9 is reached. 5. Solvents were removed under reduced pressure and a temperature of 45 o C. Then the residue was washed with isopropyl alcohol (30 ml) at a temperature of 45 o C. The mixture was cooled at a speed of 9 o C per hour and incubated for 8 h at a temperature of 6 o C. Separation of the target product carried out by filtration, followed by drying in vacuum at a temperature of 42 o C for 9 hours
Получают конечный продукт - 6,5 г безводного флуконазола. Продукт идентифицировали общепринятыми методами, масс-спектрометрией и ЯМР. Get the final product - 6.5 g of anhydrous fluconazole. The product was identified by conventional methods, mass spectrometry and NMR.
Брутто-формула: C13H12F2N6O. Температура плавления 140oC. Молекулярная масса 306,28. Конечный продукт - белый кристаллический порошок.Gross formula: C 13 H 12 F 2 N 6 O. Melting point 140 o C. Molecular mass 306.28. The final product is a white crystalline powder.
Аналитические показатели субстанции по примеру 1 приведены в табл. 1. Analytical indicators of the substance of example 1 are given in table. 1.
Пример 2
В реакционный сосуд помещают 100 мл воды, 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1-ил)-ацетофенона (87,6 мМоль), 1,2,4-триазола (101,6 мМоль), триметилсульфоксония иодида (87,6,8 мМоль), калия гидроксида (240 мМоль). Смесь нагревают до температуры 49oC и по достижении этой температуры продолжают нагрев при перемешивании в течение 23 ч, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 60 мл), промывают органический слой водой (2 раза по 50 мл) до достижения pH 8,5. Удаляют растворители при пониженном давлении и температуре 49oC. Затем остаток промывают изопропиловым спиртом (100 мл) при температуре 49oC. Смесь охлаждают со скоростью 11oC в час до температуры 8oC и выдерживают в течение 12 ч.Example 2
100 ml of water, 2,4-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -acetophenone (87.6 mmol), 1,2,4-triazole (101, 6 mmol), trimethyl sulfoxonium iodide (87.6.8 mmol), potassium hydroxide (240 mmol). The mixture is heated to a temperature of 49 o C and upon reaching this temperature continue heating under stirring for 23 h, the reaction mixture is extracted with methylene chloride (2
Отделение целевого продукта проводят фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 37oC в течение 12 ч.The separation of the target product is carried out by filtration, followed by drying in vacuum at a temperature of 37 o C for 12 hours
Получают конечный продукт - 13 г безводного флуконазола. Продукт идентифицировали общепринятыми методами, масс-спектрометрией и ЯМР. Get the final product - 13 g of anhydrous fluconazole. The product was identified by conventional methods, mass spectrometry and NMR.
Брутто-формула: C13H12F2N6O. Температура плавления 139oC. Молекулярная масса 306,26. Конечный продукт - белый кристаллический порошок.Gross formula: C 13 H 12 F 2 N 6 O. Melting point 139 o C. Molecular mass 306.26. The final product is a white crystalline powder.
Аналитические показатели субстанции по примеру 2 приведены в табл. 2. Analytical indicators of the substance of example 2 are given in table. 2.
Пример 3
Лекарственные формы флуконазола (капсулы) получают добавлением следующих компонентов: лактоза, крахмал, диоксид кремния, стеарат магния, натрия лаурил сульфат.Example 3
Dosage forms of fluconazole (capsules) are obtained by adding the following components: lactose, starch, silicon dioxide, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate.
После этого получали лекарственные формы из субстанции по примеру 1 (образец 1), из субстанции (образец 2) (форма 2 - прототип) и контрольный образец, полученный по способу, описанному в патенте США N 5710280 (образец 3). После этого таблетки хранили в запаянных ампулах при температуре 50oC в течение 4 недель. Каждую из химических смесей, состоящих из химически неизмененного флуконазола и разложившихся компонентов, помещали в 500 мл воды при 37oC в колбы для растворения. После этого вынимали образцы и фильтровали. По величине абсорбции сравнивали с стандартным раствором и определяли наиболее стабильные образцы, которые ранжировали по количеству флуконазола, сохранившегося в химически неизменном виде. Из трех образцов, подвернутых анализу, наиболее стабильными оказались капсулы на основе субстанции по образцу 1, наименее стабильными - приготовленные из контрольного образца.After that, the dosage forms were obtained from the substance of Example 1 (sample 1), from the substance (sample 2) (form 2 — prototype) and a control sample obtained by the method described in US Pat. No. 5,710,280 (sample 3). After that, the tablets were stored in sealed ampoules at a temperature of 50 o C for 4 weeks. Each of the chemical mixtures, consisting of chemically unchanged fluconazole and decomposed components, was placed in 500 ml of water at 37 o C in a flask for dissolution. After that, samples were taken out and filtered. The absorption was compared with a standard solution and the most stable samples were determined, which were ranked by the amount of fluconazole, which remained chemically unchanged. Of the three samples subjected to analysis, the most stable were the capsules based on the substance of sample 1, the least stable were those made from the control sample.
Продукты по примеру 1 и 2, а также продукт, полученный по способу-прототипу, хранили при температуре 40 oC (+/-2 oC) и влажности 75% (+/- 5%). Данные приведены в табл. 3.The products of example 1 and 2, as well as the product obtained by the prototype method, were stored at a temperature of 40 o C (+/- 2 o C) and humidity 75% (+/- 5%). The data are given in table. 3.
Полученный флуконазол при относительной влажности 85% и температуре 35oC остается безводным:
По примеру 1 (n = 6) - в 5,1 ± 0,15 раза дольше сравниваемого образца (полиморфная форма 2 - прототип).The resulting fluconazole at a relative humidity of 85% and a temperature of 35 o C remains anhydrous:
According to example 1 (n = 6) - 5.1 ± 0.15 times longer than the compared sample (polymorphic form 2 - prototype).
По примеру 2 (n = 6) - в 5,3 ± 0,21 раза дольше сравниваемого образца (полиморфная форма 2 - прототип). According to example 2 (n = 6) - 5.3 ± 0.21 times longer than the compared sample (polymorphic form 2 - prototype).
Таким образом, полученная заявленная субстанция флуконазола является более стабильной и пригодной для хранения как в чистом виде, так и в составе лекарственных форм. Thus, the obtained claimed substance of fluconazole is more stable and suitable for storage both in pure form and in the composition of dosage forms.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000131563/14A RU2173994C1 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000131563/14A RU2173994C1 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2173994C1 true RU2173994C1 (en) | 2001-09-27 |
Family
ID=36050898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000131563/14A RU2173994C1 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2173994C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497521C1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество "Нанотехнологии и инновации" (ЗАО "НТиИ") | Pharmaceutical composition possessing antifungal activity, and method for preparing it |
| RU2810424C1 (en) * | 2023-05-23 | 2023-12-27 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | Method of treating chronic gangrenous pulpitis in patients who have recovered from covid-19 when mycotic flora is detected in dental pulp |
-
2000
- 2000-12-18 RU RU2000131563/14A patent/RU2173994C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497521C1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество "Нанотехнологии и инновации" (ЗАО "НТиИ") | Pharmaceutical composition possessing antifungal activity, and method for preparing it |
| RU2810424C1 (en) * | 2023-05-23 | 2023-12-27 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | Method of treating chronic gangrenous pulpitis in patients who have recovered from covid-19 when mycotic flora is detected in dental pulp |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2785702B1 (en) | Crystalline dapagliflozin hydrate | |
| KR100543614B1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
| EP3170833B1 (en) | 20,23-piperidinyl-5-o-mycaminosyl-tylonolide polymorphs | |
| EP2300479B1 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| WO2009064479A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| MX2013001533A (en) | Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound. | |
| WO2006128389A1 (en) | Purine derivatives | |
| EP1742922B1 (en) | Crystalline pyrazole derivative | |
| WO2014167428A2 (en) | Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide | |
| RU2173994C1 (en) | Fluconazole-containing medicinal agent and method of synthesis of fluconazole | |
| EP1853561A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING POLYMORPH FORM (I) OF l-BENZYL-4- [(5, 6-DIMETHOXY-l-INDANONE) -2YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE (DONEPEZIL HYDROCHLORIDE) | |
| WO2008090565A1 (en) | Novel thermodynamically stable polymorphic form-l of letrozole | |
| RU2163804C1 (en) | Method of synthesis of fluconazole | |
| EP2397473A1 (en) | A stable highly crystalline anacetrapib | |
| CN110172058B (en) | 7-azaspiro [5.6] dodecane-10-one compound and preparation method and application thereof | |
| WO2017167949A1 (en) | Crystalline forms of bilastine | |
| UA54568C2 (en) | pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]acetic acid | |
| HUE026673T2 (en) | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof | |
| CN111004255A (en) | Preparation method of cefcapene lactone compound or hydrochloride thereof | |
| CN106632058A (en) | New crystal form of sulconazole nitrate and preparation method | |
| CN113087656B (en) | Amorphous benzene sulfonic acid levo-amlodipine | |
| CN112110850B (en) | Novel crystal form of levamlodipine besylate | |
| CN111689894B (en) | Levamlodipine besylate crystal form | |
| EP1363882A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5- ( 1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041219 |