RU2173551C2 - Gelatin capsule containing 1,2,4-benzotriazine oxides for oral administration - Google Patents
Gelatin capsule containing 1,2,4-benzotriazine oxides for oral administrationInfo
- Publication number
- RU2173551C2 RU2173551C2 RU98106483A RU98106483A RU2173551C2 RU 2173551 C2 RU2173551 C2 RU 2173551C2 RU 98106483 A RU98106483 A RU 98106483A RU 98106483 A RU98106483 A RU 98106483A RU 2173551 C2 RU2173551 C2 RU 2173551C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- gelatin capsule
- capsule according
- hydrocarbyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 30
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 claims description 7
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- -1 morpholino, pyrrolidino Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 4
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NN=C21 BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N Ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 Ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005077 Sodium Picosulfate Drugs 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L Sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к терапии злокачественных новообразований. В частности, настоящее изобретение относится к терапии злокачественных новообразований с использованием 1,2,4-бензотриазиноксидов в виде суспензии в желатиновой капсуле для перорального введения. The invention relates to the treatment of malignant neoplasms. In particular, the present invention relates to the treatment of malignant neoplasms using 1,2,4-benzotriazinoxides in suspension in a gelatin capsule for oral administration.
Предшествующий уровень техники
Известно использование в данной области введенных в желатиновые капсулы суспензий и растворов в качестве носителей лекарственных веществ. Так, например, в патенте США N 4701327 описаны капсулы, содержащие в мягкой желатиновой оболочке раствор этопозида; в описании опубликованной заявки на Европатент N 0341584 В1 раскрывается лекарственный препарат, введенный в мягкие желатиновые капсулы, содержащие натрия пикосульфат в растворе полиэтиленгликоля; и, наконец, в заявке N 2229094A на патент Великобритании описывается желатиновая капсула, содержащая глицерид жирных кислот и/или минеральное масло, или парафин в качестве носителя ранитидина.State of the art
It is known to use suspensions and solutions introduced into gelatin capsules in this area as carriers of drug substances. So, for example, in US patent N 4701327 described capsules containing in a soft gelatin shell solution of etoposide; in the description of the published application for Europatent N 0341584 B1, a drug is introduced into soft gelatin capsules containing sodium picosulfate in a solution of polyethylene glycol; and finally, UK Patent Application No. 2229094A describes a gelatin capsule containing fatty acid glyceride and / or mineral oil, or paraffin as a ranitidine carrier.
Использование жидкого наполнителя в мягких и твердых желатиновых капсулах упрощает технологию приготовления лекарственного препарата и позволяет вводить активный ингредиент в полутвердой, жидкой или пастообразной форме. В большинстве известных мягких желатиновых капсул, основные трудности связаны с обеспечением стабильности при хранении, всасываемости или биодоступности лекарственного препарата для получения необходимого терапевтического эффекта. The use of a liquid filler in soft and hard gelatin capsules simplifies the preparation of the drug and allows you to enter the active ingredient in semi-solid, liquid or pasty form. In most known soft gelatin capsules, the main difficulties are associated with ensuring stability during storage, absorbability or bioavailability of the drug to obtain the desired therapeutic effect.
В терапии злокачественных новообразований чрезвычайно важное значение имеет быстрая и полная абсорбция противоопухолевых лекарственных средств, которая позволяет определить схему их приема в зависимости от времени для обеспечения эффективного разрушения опухолевых клеток. Например, в случае, когда необходимо обеспечить более высокое токсическое воздействие химиотерапевтических веществ на твердые (истинные) опухоли, больному сначала вводят соединение, потенцирующее их цитотоксичность, а затем в течение определенного промежутка времени вводят химиотерапевтическое средство. Это позволяет получить эффект синергизма вводимых лекарственных средств. Быстрая и полная абсорбция двух лекарственных средств позволяет практикующему врачу определить промежутки времени для их приема, чтобы получить максимальный терапевтический эффект. Парентеральное введение наиболее часто используют для введения противоопухолевых препаратов. Недостатком такого пути введения, однако, является то, что введение лекарственного препарата может быть болезненным, вызывать неудобства и дорогостоящим. Удобный пероральный путь доставки лекарственного препарата устраняет эти недостатки при лечении злокачественных опухолей. In the treatment of malignant neoplasms, the rapid and complete absorption of anticancer drugs is extremely important, which makes it possible to determine the schedule of their administration depending on time to ensure effective destruction of tumor cells. For example, in the case when it is necessary to provide a higher toxic effect of chemotherapeutic substances on solid (true) tumors, the patient is first given a compound that potentiates their cytotoxicity, and then a chemotherapeutic agent is administered over a certain period of time. This allows you to get the synergy effect of the administered drugs. The fast and complete absorption of two drugs allows the practitioner to determine the time intervals for their administration in order to obtain the maximum therapeutic effect. Parenteral administration is most often used for the administration of antitumor drugs. The disadvantage of this route of administration, however, is that the administration of the drug can be painful, inconvenient, and expensive. A convenient oral drug delivery route eliminates these disadvantages in the treatment of malignant tumors.
Известно использование в данной области производных 1,2,4-бензотриазиноксида. В патенте США N 3980779 описаны составы на основе 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида формулы:
где в одном варианте каждый из радикалов R и R1 означает водород, галоген, низший алкил, галогензамещенный (низший алкил), низший алкокси, карбамоил, сульфонамидо, карбокси или карбо(низший алкокси), а в другом варианте каждый из радикалов R и R1 означает группу галогена, низший алкил, галогензамещенный (низший алкил), низший алкокси, карбамоил, сульфонамидо, карбокси или карбо(низший алкокси), которые используют в качестве антимикробного препарата для ускорения роста поголовья скота.The use of 1,2,4-benzotriazinoxide derivatives in the art is known. US Pat. No. 3,980,779 describes formulations based on 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide of the formula:
where in one embodiment, each of the radicals R and R 1 means hydrogen, halogen, lower alkyl, halogen-substituted (lower alkyl), lower alkoxy, carbamoyl, sulfonamido, carboxy or carbo (lower alkoxy), and in another embodiment, each of the radicals R and R 1 means a halogen group, lower alkyl, halogen-substituted (lower alkyl), lower alkoxy, carbamoyl, sulfonamido, carboxy or carbo (lower alkoxy), which are used as an antimicrobial preparation to accelerate the growth of livestock.
В патенте США 5175287, опубликованном 29 декабря 1992, раскрывается использование 1,2,4-бензотриазиноксидов в сочетании с лучевой терапией для лечения злокачественных новообразований. Под действием 1,2,4-бензотриазиноксидов происходит сенсибилизация опухолевых клеток к облучению и они легко поддаются лечению по этой методике. US Pat. No. 5,175,287, published December 29, 1992, discloses the use of 1,2,4-benzotriazinoxides in combination with radiation therapy for the treatment of malignant neoplasms. Under the action of 1,2,4-benzotriazinoxides, tumor cells are sensitized to radiation and they are easily treatable by this technique.
Holden и др. , в статье "Потенцирование активности алкилирующих соединений с помощью SR-4233 при мышиной фибросаркоме FsallC", JNCI, вып. 84: стр. 187-193, (1992), описывает использование в комбинации с противоопухолевым алкилирующим препаратом соединения SR-4233, или 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида, который также хорошо известен в данной области и далее в описании иногда упоминается как тирапазамин. Были проведены испытания четырех противоопухолевых алкилирующих препаратов, в частности цисплатина, циклофосфамида, кармустина и мелфалана для проверки способности тирапазамина сенсибилизировать гипоксичные опухолевые клетки к воздействию алкилирующих веществ. Тирапазамин испытывали в чистом виде и в комбинации с каждым из указанных противоопухолевых алкилирующих препаратов, взятых в различных дозах. При однократном введении SR-4233 непосредственно перед лечением в комбинации с циклофосфамидом, кармустином или мелфаланом отмечено заметное усиление эффекта дозы, приводящее к синергическому цитотоксическому их воздействию на опухолевые клетки. Holden et al., In the article “Potentiation of the Activity of Alkylating Compounds Using SR-4233 in FsallC Mouse Fibrosarcoma,” JNCI, no. 84: pp. 187-193, (1992), describes the use in combination with an anti-tumor alkylating agent of compound SR-4233, or 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide, which is also well known in this areas and further described are sometimes referred to as tirapazamine. Four antitumor alkylating agents, in particular cisplatin, cyclophosphamide, carmustine and melphalan, were tested to test the ability of tirapazamine to sensitize hypoxic tumor cells to the effects of alkylating substances. Tirapazamine was tested in pure form and in combination with each of these anticancer alkylating agents taken in various doses. With a single administration of SR-4233 immediately before treatment in combination with cyclophosphamide, carmustine or melphalan, a marked increase in the dose effect was noted, leading to their synergistic cytotoxic effect on tumor cells.
В международной заявке PCT/US89/01037 раскрываются 1,2,4-бензотриазиноксиды, пригодные для использования в качестве радиосенсибилизаторов и избирательных цитотоксических веществ. В других родственных патентных документах, например патентах США N 3868372 и 4001410, описан лекарственный препарат на основе 1,2,4-бензотриазиноксидов; и патентах США N 3991189 и 3957799 описаны производные 1,2,4-бензотриазиноксидов. Применение указанных веществ в виде желатиновых капсул не известно. International application PCT / US89 / 01037 discloses 1,2,4-benzotriazine oxides suitable for use as radiosensitizers and selective cytotoxic substances. Other related patent documents, for example, US Pat. Nos. 3,868,372 and 4,001,410, describe a drug based on 1,2,4-benzotriazinoxides; and US patent N 3991189 and 3957799 described derivatives of 1,2,4-benzotriazine oxides. The use of these substances in the form of gelatin capsules is not known.
Краткое изложение сущности изобретения
В основу изобретения положена задача создания лекарственной формы препарата - препарат на основе 1,2,4-бензотриазиноксидов в виде капсулы, из которой действующее вещество быстро и полностью высвобождается при приеме ее больным, обладающей стабильностью при хранении.Summary of the invention
The basis of the invention is the task of creating a dosage form of the drug - a preparation based on 1,2,4-benzotriazinoxides in the form of a capsule, from which the active substance is rapidly and completely released when taken by a patient with storage stability.
Настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат в форме желатиновой капсулы для перорального введения, содержащей в желатиновой оболочке примерно от 200 до 2000 мг фармацевтического состава, содержащего от 5 до 50% мас./мас. противоопухолевого соединения формулы (I):
где X означает H; C1-C4-гидрокарбил; C1-C4-гидрокарбил, замещенный группой OH, NH2, NHR или NRR; галоген; OH; C1-C4-алкоксигруппу, NH2, NHR или группу NRR, в которой каждый из радикалов R независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, замещенного группой OH, NH2, C1-C4-алкил- втор. -аминогруппой и C1-C4-диалкил-трет-аминогруппой, C1C4-алкокси или галогеном; а в случае, когда X означает группу NRR, оба радикала R, связанные вместе либо ординарной связью или через кислородный мостик, образуют морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; n означает 0 или 1; и
Y-1 и Y-2 каждый независимо означает либо H; нитро; галоген; C1-C4-гидрокарбил, включая циклический или ненасыщенный гидрокарбил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, эпокси, C1-C4-алкокси, C1C4-алкилтио, первичной аминогруппы (NH2), C1-C4-алкил-втор- аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет-аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет-амингруппы, в которой две алкильные группы связаны вместе с образованием группы морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C1-ацилокси, C1-C4-ациламидо и их тиоаналогов, C1-C4-ацетиламиноалкила, карбокси, C1-C4-алкоксикарбонила, карбамила, C1-C4- алкилкарбамила, C1-C4-алкилсульфонила или C1-C4-алкилфосфонила, где гидрокарбильная группа может быть прервана простой эфирной связью (-O-); или в случае, когда Y-1 и Y-2 каждый независимо означает либо группу морфолино, пирролидино или пиперидино, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', либо группу O(POR')R', в которой R' означает C1-C4 гидрокарбил, возможно замещенный группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор-аминогруппой, C1-C4-диалкил-трет-аминогруппой, группой морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-алкоксигруппой, или заместителями, выбранными из группы галогена, или фармацевтически пригодную соль указанного соединения;
от 50 до 95% мас./мас. масляного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и ректифицированного кокосового масла;
до 30% мас./мас. модификатора вязкости; и до 10% мас./мас. фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.The present invention provides a medicament in the form of a gelatin capsule for oral administration containing in the gelatin shell about 200 to 2000 mg of a pharmaceutical composition containing 5 to 50% w / w. anti-tumor compounds of formula (I):
where X is H; C 1 -C 4 hydrocarbyl; C 1 -C 4 hydrocarbyl substituted with an OH, NH 2 , NHR or NRR group; halogen; OH; A C 1 -C 4 alkoxy group, NH 2 , NHR or an NRR group in which each of the radicals R is independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 lower alkyl and C 1 -C 4 lower acyl, C 1 - C 4 lower alkyl and C 1 -C 4 lower acyl substituted with OH, NH 2 , C 1 -C 4 alkyl-sec. an amino group and a C 1 -C 4 dialkyl-tert-amino group, a C 1 C 4 alkoxy or halogen; and in the case where X is an NRR group, both R radicals, linked together either by an ordinary bond or through an oxygen bridge, form a morpholine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring; n is 0 or 1; and
Y -1 and Y -2 each independently mean either H; nitro; halogen; C 1 -C 4 -hydrocarbyl, including cyclic or unsaturated hydrocarbyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, epoxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 C 4 -alkylthio, primary amino group (NH 2 ), C 1 -C 4 alkyl-sec-amino groups, C 1 -C 4 dialkyl-tert-amino groups, C 1 -C 4 dialkyl-tert-amine groups in which two alkyl groups are linked together to form morpholino group, pyrrolidino or piperidino, C 1 -C 1 -atsiloksi, C 1 -C 4 -atsilamido and their thio analogues, C 1 -C 4 -atsetilaminoalkila, carboxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, carbo la, C 1 -C 4 - alkylcarbamyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 -alkilfosfonila, wherein the hydrocarbyl group is an ether linkage (-O-) may be interrupted; or in the case where Y -1 and Y -2 each independently means either a morpholino, pyrrolidino or piperidino group, NH 2 , NHR ', NR'R'O (CO) R', NH (CO) R ', O (SO ) R 'or an O (POR') R 'group in which R' is C 1 -C 4 hydrocarbyl optionally substituted with OH, NH 2 , C 1 -C 4 alkyl-sec-amino group, C 1 -C A 4- dialkyl-tert-amino group, a morpholino, pyrrolidino or piperidino group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or substituents selected from a halogen group, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound;
from 50 to 95% wt./wt. an oil filler selected from the group consisting of soybean oil and rectified coconut oil;
up to 30% wt./wt. viscosity modifier; and up to 10% wt./wt. a pharmaceutically acceptable surfactant.
Предпочтительным соединением, пригодным для использования в объеме настоящего изобретения, является 3-амино-1,2,4-бензотриазин (тирапазамин). Предпочтительное содержание указанного противоопухолевого соединения составляет от 10 до 25% мас./мас. A preferred compound suitable for use within the scope of the present invention is 3-amino-1,2,4-benzotriazine (tirapazamine). A preferred content of said antitumor compound is from 10 to 25% w / w.
Желатиновая капсула предпочтительно содержит указанный масляный наполнитель в количестве от 60 до 80% мас./мас. The gelatin capsule preferably contains the specified oil filler in an amount of from 60 to 80% wt./wt.
В качестве указанного модификатора вязкости она содержит модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел и желтого воска и глицеринмоностеарата, а также указанное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из сорбитанмонолаурата и лецитина. Желатиновая капсула содержит указанный модификатор вязкости предпочтительно в количестве от 10 до 20% мас./мас., а указанное поверхностно-активное вещество в количестве от 2 до 8% мас./мас. As said viscosity modifier, it contains a viscosity modifier selected from the group consisting of hydrogenated vegetable oils and yellow wax and glycerol monostearate, as well as the specified surfactant selected from the group consisting of sorbitan monolaurate and lecithin. The gelatin capsule contains the specified viscosity modifier, preferably in an amount of from 10 to 20% w / w, and the specified surfactant in an amount of from 2 to 8% w / w.
Желатиновая капсула предпочтительно содержит мягкую желатиновую оболочку. The gelatin capsule preferably contains a soft gelatin shell.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественных опухолей, заключающемуся в том, что млекопитающему вводят терапевтически эффективную дозу вышеуказанного соединения в желатиновой капсуле. The present invention also relates to a method for treating malignant tumors, which method comprises administering to the mammal a therapeutically effective dose of the above compound in a gelatin capsule.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает состав и способ лечения злокачественных опухолей у млекопитающего, в том числе у человека, в частности твердых опухолей. В этом аспекте изобретение заключается в том, что эффективную дозу соединения формулы I, имеющего вышеуказанные значения, вводят млекопитающему со злокачественной опухолью, или в случае, когда необходимо такое лечение, в мягкой желатиновой капсуле, в течение примерно 30 минут до примерно 24 часов перед введением млекопитающему эффективной дозы химиотерапевтического средства, к которому восприимчива опухоль. Соединение формулы I и результаты его испытания описаны в заявке на патент США N 125609, поданной 22 сентября, 1993, описание которой в полном объеме включено в настоящее изобретение в качестве противопоставленного материала.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention provides a composition and method for treating malignant tumors in a mammal, including humans, in particular solid tumors. In this aspect, the invention is that an effective dose of a compound of formula I having the above meanings is administered to a mammal with a malignant tumor, or when such treatment is necessary, in a soft gelatin capsule, for about 30 minutes to about 24 hours before administration to a mammal an effective dose of a chemotherapeutic agent to which the tumor is susceptible. The compound of formula I and the results of its testing are described in application for US patent N 125609, filed September 22, 1993, the description of which is fully included in the present invention as opposed material.
Под используемым в данном описании термином "восприимчивость опухоли химиотерапевтическому средству" следует понимать химиотерапевтическое средство, которое способно оказывать терапевтический эффект на опухоль по любому механизму, например, приводя к гибели опухолевые клетки, ингибируя клеточную пролиферацию или приводя к уменьшению размера опухоли. Используемый в данном описании также термин "эффективное количество соединения формулы I, имеющего вышеуказанные значения" означает любое количество указанного соединения, способное вызывать гибель опухолевых клеток или же способное вызывать гибель опухолевых клеток при использовании его с химиотерапевтическим средством. Под эффективным количеством химиотерапевтического средства следует понимать любое его количество, способное вызывать гибель опухолевых клеток или же оказывающее терапевтический эффект на опухоль, приводя к уменьшению ее размера, либо ингибирующее рост опухолевых клеток или их пролиферацию. As used herein, the term “tumor susceptibility chemotherapeutic agent” is understood to mean a chemotherapeutic agent that is capable of exerting a therapeutic effect on the tumor by any mechanism, for example, leading to the death of tumor cells, inhibiting cell proliferation or leading to a decrease in tumor size. As used herein, the term “effective amount of a compound of formula I having the above meanings” means any amount of said compound capable of causing the death of tumor cells or capable of causing the death of tumor cells when used with a chemotherapeutic agent. An effective amount of a chemotherapeutic agent should be understood to be any amount capable of causing the death of tumor cells or exerting a therapeutic effect on the tumor, leading to a decrease in its size, or inhibiting the growth of tumor cells or their proliferation.
Носитель для противоопухолевых средств в желатиновой капсуле. Carrier for antitumor agents in a gelatin capsule.
В процессе создания мягких желатиновых капсул настоящего изобретения были проведены широкомасштабные исследования с получением результатов оценки свойств носителей противоопухолевого средства в мягких желатиновых капсулах, которые обеспечивают стабильную форму препарата и быструю его всасываемость. В качестве таких носителей, как оказалось, можно использовать ректифицированное кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, полиоксиэтиленгликоль ПЭГ 400. In the process of creating soft gelatin capsules of the present invention, large-scale studies have been conducted to obtain the results of evaluating the properties of carriers of the antitumor agent in soft gelatin capsules, which provide a stable form of the drug and its rapid absorption. As such carriers, it turned out that you can use rectified coconut oil, peanut oil, soybean oil, polyoxyethylene glycol PEG 400.
Исходные препараты получали следующим образом:
1,0 г тирапазамина прибавляли к 9,0 г каждого из носителей и полученные препараты помещали в стеклянные флаконы с завинчивающейся крышкой для оценки стабильности их физических и химической свойств.The starting preparations were prepared as follows:
1.0 g of tirapazamine was added to 9.0 g of each of the carriers and the resulting preparations were placed in glass vials with a screw cap to assess the stability of their physical and chemical properties.
Физическая стабильность: образцы лекарственного средства в смеси с носителем (по 5 мл в стеклянных флаконах с завинчивающейся крышкой) выдерживали в термостате (5oC-40oC) с изменением температурного режима через каждые 24 часа, а затем проверяли размеры их частиц в 0, 1, 2 и 4 неделю.Physical stability: drug samples mixed with a carrier (5 ml in glass bottles with a screw cap) were kept in a thermostat (5 o C-40 o C) with a change in temperature every 24 hours, and then their particle sizes were checked to 0 , 1, 2 and 4 weeks.
Химическая стабильность: образцы лекарственного средства в смеси с носителем (по 5 мл в стеклянных флаконах с завинчивающейся крышкой) хранили при 70oC в течение 4 недель. Образцы, в которых отмечены минимальные или не отмечено никаких изменений физических свойств (увеличение размера частиц) анализировали на стабильность их химических свойств.Chemical stability: drug samples in a mixture with a carrier (5 ml in glass bottles with a screw cap) were stored at 70 o C for 4 weeks. Samples in which there are minimal or no changes in physical properties (increase in particle size) were analyzed for the stability of their chemical properties.
Результаты физико-химических исследований свидетельствовали о том, что ректифицированное кокосовое масло и соевое масло можно использовать в дальнейших экспериментальных разработках, в то время арахисовое масло и ПЭГ 400, как установлено, не пригодны для использования в качестве носителя. Полученные данные по химической стабильности приведены в таблице I. В соответствии с этими данными были получены составы на основе ректифицированного кокосового масла и соевого масла (примеры 1 и 2), содержащие ПАВ с использованием теоретически вычисленной дозы указанного лекарственного средства, необходимой для обеспечения его терапевтической эффективности:
1. Отмеряли необходимое количество указанного лекарственного средства.The results of physical and chemical studies showed that rectified coconut oil and soybean oil can be used in further experimental studies, while peanut oil and PEG 400 were not found to be suitable for use as a carrier. The chemical stability data obtained are shown in Table I. In accordance with these data, formulations based on rectified coconut oil and soybean oil (Examples 1 and 2) containing surfactants using a theoretically calculated dose of the specified drug necessary to ensure its therapeutic effectiveness were obtained. :
1. Measured the required amount of the specified medicinal product.
2. К лекарственному средству прибавляли смесь из масла и эмульгатора. 2. A mixture of oil and an emulsifier was added to the drug.
3. Жировую основу (20% желтого воска + 80% гидрогенизированного растительного масла мас./мас.). расплавляли (примерно при 40oC) и добавляли к смеси, полученной в стадии 2.3. Fat base (20% yellow wax + 80% hydrogenated vegetable oil w / w). melted (at about 40 ° C.) and added to the mixture obtained in
4. Полученную смесь подвергали гомогенизации в гомогенизаторе Ultra Turrax, 3 х 1 мин. 4. The resulting mixture was homogenized in an Ultra Turrax homogenizer, 3 x 1 min.
Пример 1. Example 1
Тирапазамин - 50 мг
Ректифицированное кокосовое масло - 269 мг
Сорбитанмонолаурат - 13 мг
Желтый воск - 25,8 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 103,2 мг
Общее количество - 441 мг
Пример 2.Tirapazamine - 50 mg
Rectified Coconut Oil - 269 mg
Sorbitan monolaurate - 13 mg
Yellow wax - 25.8 mg
Hydrogenated Vegetable Oil - 103.2 mg
Total amount - 441 mg
Example 2
Тирапазамин - 50 мг
Соевое масло - 245 мг
Лецитин - 5 мг
Желтый воск - 25,2 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 101,8 мг
Общее количество - 427 мг
Гранулометрический и химический анализ проводили на образцах составов, приведенных в примерах 1 и 2. Полученные результаты приведены в таблицах II и III.Tirapazamine - 50 mg
Soybean Oil - 245 mg
Lecithin - 5 mg
Yellow Wax - 25.2 mg
Hydrogenated Vegetable Oil - 101.8 mg
Total - 427 mg
Granulometric and chemical analysis was carried out on samples of the compositions shown in examples 1 and 2. The results are shown in tables II and III.
Оба состава обладали стабильностью относительно расчетной суммарной неоднородности через 4 недели при выдерживании их в режиме изменения температуры от 5 до 40oC.Both compositions were stable relative to the calculated total heterogeneity after 4 weeks when kept in a temperature change from 5 to 40 o C.
Размер частиц лекарственного средства достоверно не изменялся на протяжении 4 недель как в составе, содержащем в качестве носителя ректифицированное кокосовое масло, так и в составе на основе соевого масла. Оба состава были химически устойчивы в течение 4 недель при хранении их в режиме изменения температуры от 5 до 40oC, хотя значительная деструкция отмечалась через 4 недели при температуре 70oC.The particle size of the drug was not significantly changed for 4 weeks, both in the composition containing rectified coconut oil as a carrier, and in the composition based on soybean oil. Both formulations were chemically stable for 4 weeks when stored under temperature changes from 5 to 40 o C, although significant destruction was observed after 4 weeks at a temperature of 70 o C.
Полученная капсула содержала 280 мг (±10%) смеси наполнителя с активным компонентом, и поэтому необходимо было доводить ее размер до состава примеров 1 и 2. Полученные составы приведены в примерах 3 и 4. The resulting capsule contained 280 mg (± 10%) of a mixture of filler with the active component, and therefore it was necessary to adjust its size to the composition of examples 1 and 2. The resulting compositions are shown in examples 3 and 4.
Пример 3. Example 3
Тирапазамин - 50 мг
Ректифицированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,30 мг
Желтый воск - 8,96 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 35,84 мг
Общее количество - 280 мг
Пример 4.Tirapazamine - 50 mg
Rectified Coconut Oil - 175.9 mg
Sorbitan monolaurate - 9.30 mg
Yellow Wax - 8.96 mg
Hydrogenated Vegetable Oil - 35.84 mg
Total - 280 mg
Example 4
Тирапазамин - 50 мг
Соевое масло - 178,5 мг
Лецитин - 3,68 мг
Желтый воск - 7,56 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 30,26 мг
Общее количество - 270 мг
Химический анализ составов примеров 3 и 4 проводили в течение 17 недель и при различных режимах хранения. Полученные результаты в таблице IV.Tirapazamine - 50 mg
Soybean Oil - 178.5 mg
Lecithin - 3.68 mg
Yellow Wax - 7.56 mg
Hydrogenated Vegetable Oil - 30.26 mg
Total Amount - 270 mg
Chemical analysis of the compositions of examples 3 and 4 was carried out for 17 weeks and under various storage conditions. The results obtained are in table IV.
В обоих составах по примерам 3 и 4 отмечена значительная деструкция при 40oC через 17 недель. Состав, содержащий соевое масло демонстрирует некоторую деструкцию при 30oC, в то время как в составе, содержащем ректифицированное кокосовое масло, никакой деструкции не отмечено.In both compositions according to examples 3 and 4, significant destruction was observed at 40 o C after 17 weeks. The composition containing soybean oil shows some degradation at 30 o C, while in the composition containing rectified coconut oil, no destruction was noted.
Предпочтительный состав по стандартной дозе на /мг и стабильности физико-химических свойств приведен в рецептуре примера 5. The preferred composition at a standard dose per / mg and the stability of physico-chemical properties are given in the formulation of example 5.
Пример 5. Example 5
Тирапазамин - 50 мг
Ректифицированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,26 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 37 мг
Желтый воск - 7,4 мг
Общее количество - 280 мг
Препарат рецептуры примера 5 получали из 2,1 кг сырья. Гидрогенизированное растительное масло и желтый воск отвешивали и помещали в контейнер. Контейнер нагревали и его содержимое размешивали до тех пор, пока оно не расплавится. Смесь ректифицированного кокосового масла и сорбитанмонолаурата тщательно перемешивали, а затем вводили в расплавленную смесь из гидрогенизированного растительного масла и желтого воска. Полученную массу нагревали и перемешивали до гомогенного состояния. После этого в гомогенную смесь вводили тирапазамин при перемешивании. Полученную суспензию гомогенизировали.Tirapazamine - 50 mg
Rectified Coconut Oil - 175.9 mg
Sorbitan monolaurate - 9.26 mg
Hydrogenated Vegetable Oil - 37 mg
Yellow Wax - 7.4 mg
Total - 280 mg
The formulation of Example 5 was prepared from 2.1 kg of feed. Hydrogenated vegetable oil and yellow wax were weighed out and placed in a container. The container was heated and its contents were stirred until it melted. A mixture of rectified coconut oil and sorbitan monolaurate was thoroughly mixed, and then introduced into a molten mixture of hydrogenated vegetable oil and yellow wax. The resulting mass was heated and mixed until homogeneous. After that, tirapazamine was introduced into the homogeneous mixture with stirring. The resulting suspension was homogenized.
Фармацевтический состав по примеру 5 продемонстрировал хорошие физические характеристики для заполнения его в капсулы. Паста продемонстрировала хорошую пластичность при разжижении со сдвигом и не расслаивалась после выдерживания ее в неподвижном состоянии в течение 18 часов. Установлено, что этот фармацевтический состав можно перерабатывать на машине для расфасовки в мягкие желатиновые капсулы. В таблице V приведены данные, полученные на технологической линии в процессе получения продукции из 2,1 кг загружаемого сырья по рецептуре примера 5. В таблице VI приведены данные, полученные на технологической линии в процессе заполнения этой суспензии в мягкие желатиновые капсулы. The pharmaceutical composition of example 5 showed good physical characteristics for filling it into capsules. The paste showed good ductility during shear thinning and did not delaminate after keeping it stationary for 18 hours. It was found that this pharmaceutical composition can be processed on a machine for packaging into soft gelatin capsules. Table V shows the data obtained on the production line in the process of obtaining products from 2.1 kg of feedstock loaded according to the formulation of Example 5. Table VI shows the data obtained on the technological line during the filling of this suspension into soft gelatin capsules.
Выше описан предпочтительный вариант осуществления изобретения, однако специалистам ясно, что другие варианты могут иметь место в пределах объема настоящего изобретения. A preferred embodiment of the invention has been described above, but it will be apparent to those skilled in the art that other variations may occur within the scope of the present invention.
Claims (10)
где X означает H; C1-C4-гидрокарбил; C1-C4-гидрокарбил, замещенный группой OH, NH2, NHR или NRR; галоген; OH; C1-C4-алкоксигруппу, NH2, NHR или группу NRR, в которой каждый из радикалов R независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, замещенного группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор. аминогруппой и C1-C4-диалкил-трет.аминогруппой, C1-C4-алокси или галогеном; а в случае, когда X означает группу NRR, оба радикала R, связанные вместе либо ординарной связью или через кислородный мостик, образуют морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо;
n = 0 или 1; и
Y1 и Y2 каждый независимо означает либо H; нитро; галоген; C1-C4-гидрокарбил, включая циклический или ненасыщенный гидрокарбил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, эпокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, первичной аминогруппы (NH2), C1-C4-алкил-втор. аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппы, в которой две алкильных группы связаны вместе с образованием группы морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-ацилокси, C1-C4-ациламидо и их тиоаналогов, C1-C4-ацетиламиноалкила, карбокси, C1-C4-алкоксикарбонила, карбамила, C1-C4-алкилкарбамила, C1-C4-алкилсульфонила и C1-C4-алкилфосфонила, где гидрокарбильная группа может быть прервана простой эфирной связью (-O-); или в случае, когда Y1 и Y2 каждый независимо означает либо группу морфолино, пирролидино или пиперидино, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', либо группу O(POR')R', в которой R' означает C1-C4-гидрокарбил, возможно замещенный группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор. аминогруппой, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппой, группой морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-алкоксигруппой, или заместителями, выбранными из группы галогена,
или фармацевтически пригодную соль указанного соединения, от 50 до 95% мас. /мас. масляного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и ректифицированного кокосового масла, до 30% мас./мас. модификатора вязкости и до 10% мас./мас. фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.1. A gelatin capsule for oral administration, characterized in that it contains in the gelatin shell of about 200 to 2000 mg of a pharmaceutical composition containing from 5 to 50% w / w of an antitumor compound of the formula
where X is H; C 1 -C 4 hydrocarbyl; C 1 -C 4 hydrocarbyl substituted with an OH, NH 2 , NHR or NRR group; halogen; OH; A C 1 -C 4 alkoxy group, NH 2 , NHR or an NRR group in which each of the radicals R is independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 lower alkyl and C 1 -C 4 lower acyl, C 1 - C 4 lower alkyl and C 1 -C 4 lower acyl substituted with OH, NH 2 , C 1 -C 4 alkyl-sec. an amino group and a C 1 -C 4 dialkyl-tert-amino group, a C 1 -C 4 aloxy or halogen; and in the case where X is an NRR group, both R radicals, linked together either by an ordinary bond or through an oxygen bridge, form a morpholine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring;
n is 0 or 1; and
Y 1 and Y 2 each independently mean either H; nitro; halogen; C 1 -C 4 -hydrocarbyl, including cyclic or unsaturated hydrocarbyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, epoxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, primary amino groups (NH 2 ), C 1 -C 4 -alkyl-sec. amino, C 1 -C 4 dialkyl-tret.aminogruppy, C 1 -C 4 dialkyl-tret.aminogruppy in which two alkyl groups are bonded together to form a morpholino group, pyrrolidino or piperidino, C 1 -C 4 -atsiloksi, C 1 -C 4 acylamido and their thio analogs, C 1 -C 4 acetylaminoalkyl, carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, carbamyl, C 1 -C 4 alkylcarbamyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl and C 1 - C 4 -alkylphosphonyl, wherein the hydrocarbyl group may be interrupted by an ether linkage (-O-); or in the case when Y 1 and Y 2 each independently means either a morpholino, pyrrolidino or piperidino group, NH 2 , NHR ', NR'R'O (CO) R', NH (CO) R ', O (SO) R ', or an O (POR') R 'group in which R' is C 1 -C 4 -hydrocarbyl, optionally substituted with OH, NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl-sec. an amino group, a C 1 -C 4 dialkyl-tert-amino group, a morpholino, pyrrolidino or piperidino group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or substituents selected from a halogen group,
or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, from 50 to 95% wt. / wt. oil filler selected from the group consisting of soybean oil and rectified coconut oil, up to 30% wt./wt. viscosity modifier and up to 10% wt./wt. a pharmaceutically acceptable surfactant.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/527,233 | 1995-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98106483A RU98106483A (en) | 2000-02-20 |
| RU2173551C2 true RU2173551C2 (en) | 2001-09-20 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МУРАВЬЕВ И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, с.671-676. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| US20070104780A1 (en) | Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof | |
| JP2006501134A (en) | Pharmaceutical composition of orally active taxane derivative having high bioavailability | |
| TWI233355B (en) | Oral formulations for anti-tumor compounds | |
| JP2012162577A (en) | Pharmaceutical preparation containing cytostatic agent and electron acceptor for treating cancer | |
| BRPI0922806B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising bendamustine | |
| IL173110A (en) | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids | |
| ES2690257T3 (en) | Oral dosage forms of bendamustine | |
| EP0657164B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing staurosporine derivatives and a polyalkylene glycol glyceride | |
| NZ539046A (en) | Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability | |
| JP2003503339A (en) | Self-emulsifying system containing anticancer drug | |
| EP0868174B1 (en) | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides | |
| JP2012525434A (en) | Lipid preparation of apoptosis promoter | |
| CA2201628A1 (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf120918a | |
| RU2173551C2 (en) | Gelatin capsule containing 1,2,4-benzotriazine oxides for oral administration | |
| AU2007262493A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| JP2006518353A (en) | Semisolid immediate release oral formulation comprising an anti-cancer hydrophobic agent, a polyglycolized glyceride, and a hydrophilic carrier | |
| US20240024290A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cannabinoid agonist | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| JPH07267875A (en) | Liquid preparation containing high concentration of aureobasidin | |
| MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 |