RU2172736C2 - Pyrimidine compound (variants) and pharmaceutical composition showing affinity to dopamine d3-receptors - Google Patents
Pyrimidine compound (variants) and pharmaceutical composition showing affinity to dopamine d3-receptorsInfo
- Publication number
- RU2172736C2 RU2172736C2 RU97102159A RU97102159A RU2172736C2 RU 2172736 C2 RU2172736 C2 RU 2172736C2 RU 97102159 A RU97102159 A RU 97102159A RU 97102159 A RU97102159 A RU 97102159A RU 2172736 C2 RU2172736 C2 RU 2172736C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidine
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- BHWQABZOANXJJG-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C)C Chemical compound Cl.C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C)C BHWQABZOANXJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000003715 Limbic System Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000006487 neurotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 abstract 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 C*1C2C3(C)*2C3CC1 Chemical compound C*1C2C3(C)*2C3CC1 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)piperazine Chemical compound C1CNC(C(F)(F)F)CN1C1=CC=CC=C1 QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRSTFZKKCSGLX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound ClCCCCCSC1=NC=CC=N1 LJRSTFZKKCSGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKGCGCUVXZNNM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pentylsulfanyl]pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCCSC=3N=CC=CN=3)CC2)=C1 MJKGCGCUVXZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N Spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 Spiperone Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N (+)-Butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKJRYGJYVEIBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 ZAKJRYGJYVEIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropane Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECOPUMFXLCXJB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propylsulfanyl]pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCSC=3N=CN=CC=3)CC2)=C1 OECOPUMFXLCXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- WVVCOIAWWUPPJQ-UHFFFAOYSA-N ClN1CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClN1CC=C(C=C1)Cl WVVCOIAWWUPPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 Nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Лечение этих и других расстройств осуществляется лекарственными препаратами, взаимодействующими с допаминовыми рецепторами. These and other disorders are treated with drugs that interact with dopamine receptors.
К 1990 г. фармакологически отчетливо были распознаны два подкласса допаминовых рецепторов, а именно D1- и D2 - рецепторы.By 1990, two subclasses of dopamine receptors, namely D 1 - and D 2 - receptors, were pharmacologically distinctly recognized.
Соколов и др., Nature, 1990, 347: 146-151, обнаружили третий подкласс, а именно D3 - рецепторы. В основном они выражены в лимбической системе, D3 - рецепторы отличаются структурно от D1- и D2 - рецепторов приблизительно половиной аминокислотных остатков.Sokolov et al., Nature, 1990, 347: 146-151, found a third subclass, namely, D 3 receptors. They are mainly expressed in the limbic system; D 3 receptors differ structurally from D 1 and D 2 receptors by approximately half of the amino acid residues.
Действие нейролептиков обычно приписывают их сродству к D2 - рецепторам. Это подтверждают последние исследования рецепторного связывания. Согласно им большинство допаминовых антагонистов, таких как нейролептики, обладают высоким сродством к D2 - рецепторам, но исключительно низким сродством к D3 - рецепторам.The action of antipsychotics is usually attributed to their affinity for D 2 receptors. This is confirmed by recent studies of receptor binding. According to them, most dopamine antagonists, such as antipsychotics, have a high affinity for D 2 receptors, but an exceptionally low affinity for D 3 receptors.
DE-A 19 46 172 описывает гетероциклические простые эфиры формулы
где R1 обозначает одноядерную, ненасыщенную, азотсодержащую гетероциклическую систему, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алкокси, фенилалкилом или фенилом,
R2 обозначает фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом или низшим алкокси, или атомами хлора или брома и который может содержать 1-2 атома азота в цикле, и A обозначает линейный или разветвленный алкилен с 2-6 углеродными атомами. Эти соединения обладают α - симпатолитической активностью и таким образом оказывают седативное, гипотензивное и сосудорасширяющее воздействие.DE-A 19 46 172 describes heterocyclic ethers of the formula
where R 1 denotes a mononuclear, unsaturated, nitrogen-containing heterocyclic system, which may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, phenylalkyl or phenyl,
R 2 is phenyl which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or chlorine or bromine atoms and which may contain 1-2 nitrogen atoms in the ring, and A represents linear or branched alkylene with 2-6 carbon atoms. These compounds have α - sympatholytic activity and thus have a sedative, hypotensive and vasodilator effect.
Неожиданно было найдено, что некоторые соединения пиримидина обладают высоким сродством к допамин-D3-рецептору и низким сродством к D2-рецептору. Таким образом, они являются селективными D3-лигандами.Unexpectedly, it was found that some pyrimidine compounds have high affinity for the dopamine-D 3 receptor and low affinity for the D 2 receptor. Thus, they are selective D 3 ligands.
Данное изобретение относится к применению пиримидиновых соединений общей формулы I:
где A обозначает C1-C18-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO, и двойную или тройную связь;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4 и C1-8-алкила, не замещенного или замещенного OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4, или обозначает COR4 или CO2R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из OR5, C1-C8 - алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, галогена, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, S и N, где цикл может быть незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C3-алкилом, OH, NO2, CF3 и где Ar может также быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла приведенного выше типа;
и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D3-рецепторам.This invention relates to the use of pyrimidine compounds of the general formula I:
where A is C 1 -C 18 alkylene, which may include at least one group selected from O, S, NR 4 , CONR 4 , NR 4 CO, COO, OCO, and a double or triple bond;
B stands for
or
R 1 , R 2 , R 3 are independently selected from H, halogen, OR 4 , NR 4 R 5 , SR 4 , CF 3 , CN, CO 2 R 4 and C 1-8 alkyl, unsubstituted or substituted OH, OC 1 -C 8 -alkyl or halogen;
R 4 is H, C 1 -C 8 alkyl unsubstituted or substituted by OH, OC 1 -C 8 alkyl or halogen;
R 5 has the meanings given for R 4 , or is COR 4 or CO 2 R 4 ;
Ar is phenyl, pyridyl, pyrimidyl or triazinyl, where Ar may have from one to four substituents which are selected independently of one another, from OR 5, C 1 -C 8 - alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, halogen, CN, CO 2 R 4 , NO 2 , SO 2 R 4 , SO 3 R 4 , NR 4 R 5 , SO 2 NR 4 R 5 , SR 4 , CF 3 , CHF 2 , 5 or a 6-membered aromatic or non-aromatic carbocycle and a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle with 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, where the ring may be unsubstituted or substituted with C 1 -C 8 alkyl, Hal, OC 1 -C 3 -alkyl, OH, NO 2 , CF 3 and where Ar may also f be condensed to a carbocycle or heterocycle of the above type;
and their salts with physiologically acceptable acids to obtain a pharmaceutical composition for the treatment of diseases associated with dopamine-D 3 receptor antagonists or substances with affinity for D 3 receptors.
Изобретение также относится к соединениям пиримидина формулы I':
где A, B, Ar, R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.п.1-8, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами, исключая соединения формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен, NHC1-C6-алкилен или N(C1-C6-алкил)-C1-C6-алкилен, B обозначает --N N -- и Ar обозначает фенил, имеющий один или более заместителей, которые выбирают из C1-C4-алкила, OC1-C4-алкила, SC1-C4-алкила, NO2, CF3, F, Cl или Br.The invention also relates to pyrimidine compounds of the formula I ′:
where A, B, Ar, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in items 1-8, and their salts with physiologically acceptable acids, excluding compounds of the formula
where R 1 is OH or SH, R 2 and R 3 are independently H, C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, SC 1 -C 6 alkyl, CO 2 H, OH, SH, NR 4 R 5 or halogen, where R 4 and R 5 are H or C 1 -C 6 alkyl, A is SC 1 -C 6 alkylene, NHC 1 -C 6 alkylene or N (C 1 -C 6 -alkyl) -C 1 -C 6 -alkylene, B is --NN - and Ar is phenyl having one or more substituents selected from C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 - alkyl, SC 1 -C 4 -alkyl, NO 2 , CF 3 , F, Cl or Br.
Применяемые по данному изобретению соединения являются селективными лигандами допамин-D3-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и из-за их низкого сродства к D2-рецептору обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Поэтому соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D3-рецепторам, например, для лечения нарушений центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза. Кроме того, они могут быть использованы для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов.The compounds used according to this invention are selective dopamine-D 3 receptor ligands that regioselectively interfere with the limbic system and, due to their low affinity for the D 2 receptor, have less side effects than classical antipsychotics. Therefore, the compounds can be used to treat diseases associated with dopamine-D 3 receptor antagonists or substances having affinity for D 3 receptors, for example, for the treatment of disorders of the central nervous system, in particular schizophrenia, depression, neurosis and psychosis. In addition, they can be used to treat sleep disorders and as antihistamines.
В рамках объема данного изобретения и пунктов формулы изобретения приведенные ниже термины имеют следующие значения:
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами, особенно с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC1-C8-алкила.Within the scope of this invention and the claims, the following terms have the following meanings:
Alkyl (also in radicals such as alkoxy, alkylamino, etc.) denotes a linear or branched alkyl group with 1-8 carbon atoms, preferably with 1-6 carbon atoms, especially with 1-4 carbon atoms. An alkyl group may have one or more substituents that are independently selected from OH and OC 1 -C 8 alkyl.
Примерами алкильных групп служат: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д. Examples of alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
Алкилен обозначает линейные или разветвленные радикалы, предпочтительно, с 2-15 углеродными атомами, особенно желательно, 3-10 углеродными атомами. Alkylene denotes linear or branched radicals, preferably with 2-15 carbon atoms, particularly preferably 3-10 carbon atoms.
Алкиленовые группы могут включать по крайней мере одну из вышеупомянутых групп. Она может быть так же, как вышеупомянутая двойная или тройная связь, расположена в любой точке или в конце цепи, так что она соединяет цепь с пиримидиновым остатком. Последнее предпочтительно. Когда алкиленовая цепь включает двойную или тройную связь, она содержит по крайней мере три углеродных атома в цепи. Alkylene groups may include at least one of the above groups. It can be the same as the aforementioned double or triple bond, located at any point or at the end of the chain, so that it connects the chain to the pyrimidine residue. The latter is preferred. When an alkylene chain includes a double or triple bond, it contains at least three carbon atoms in the chain.
Галогенами служат F, Cl, Br, I и, в частности, Cl, Br, I. Halogens are F, Cl, Br, I and, in particular, Cl, Br, I.
R1, R2 и R3 обозначают, предпочтительно, независимо друг от друга, H, C1-C8-алкил, NR4R5, SR4 или OR4, где и R5, независимо друг от друга, представляют H или C1-C8-алкил.R 1 , R 2 and R 3 are preferably, independently, H, C 1 -C 8 -alkyl, NR 4 R 5 , SR 4 or OR 4 , where and R 5 , independently of each other, are H or C 1 -C 8 -alkyl.
Ar предпочтительно имеет один или два заместителя, которые выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей OR5, C1-C8-алкил, Hal, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5- или 6-членный ароматический или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из O, S и N, где цикл может быть не замещен или замещен C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C8-алкилом, OH, NO2, CF3 и где Ar может также быть конденсированным до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа.Ar preferably has one or two substituents which are independently selected from the group consisting of OR 5 , C 1 -C 8 alkyl, Hal, CN, CO 2 R 4 , NO 2 , SO 2 R 4 , SO 3 R 4 , NR 4 R 5 , SO 2 NR 4 R 5 , SR 4 , CF 3 , CHF 2 , 5- or 6-membered aromatic or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle with 1-3 heteroatoms selected from O, S and N, where the ring may be unsubstituted or substituted by C 1 -C 8 alkyl, Hal, OC 1 -C 8 alkyl, OH, NO 2 , CF 3 and where Ar may also be fused to a carbocycle or heterocycle of the type indicated above.
Если Ar имеет один или два заместителя, они предпочтительно находятся в м-положении. If Ar has one or two substituents, they are preferably in the m-position.
Заместители независимо друг от друга выбирают предпочтительно из группы, содержащей галоген, CF3, CHF2, CN, NO2, OR4, NR4R5, C1-C8-алкил, OC1-C8-алкил, фенил и SR4, где R4 и R5 обозначают H или C1-C8-алкил. Если один из заместителей обозначает C1-C8-алкил, то предпочтительна разветвленная группа, в частности изопропил или трет-бутил.The substituents are independently selected preferably from the group consisting of halogen, CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR 4 , NR 4 R 5 , C 1 -C 8 alkyl, OC 1 -C 8 alkyl, phenyl and SR 4 , where R 4 and R 5 are H or C 1 -C 8 alkyl. If one of the substituents is C 1 -C 8 alkyl, a branched group, in particular isopropyl or tert-butyl, is preferred.
Ar предпочтительно имеет по крайней мере один заместитель и обозначает, в частности:
где D1, D2 и D3 обозначают, независимо друг от друга, CR или N, и R, X и Y обозначают H или имеют приведенные выше или ниже значения.Ar preferably has at least one substituent and is, in particular:
where D 1 , D 2 and D 3 are, independently of one another, CR or N, and R, X and Y are H or have the meanings given above or below.
Ar обозначает предпочтительно незамещенный или замещенный фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5-пиримидинил. Ar is preferably unsubstituted or substituted phenyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl or 2-, 4 (6) - or 5-pyrimidinyl.
Когда один из заместителей радикала Ar обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, то примерами таких циклов служат пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, пиридин, 1,4-дихлорпиридин, пиримидин, триазин, пиррол, тиофен, тиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиразол или тиадиазол. When one of the substituents of the radical Ar is a 5- or 6-membered heterocycle, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, pyridine, 1,4-dichloropyridine, pyrimidine, triazine, pyrrole, thiophene, thiazole, imidazole, oxazole are examples of such cycles. isoxazole, pyrazole or thiadiazole.
Когда один из заместителей радикала Ar обозначает карбоциклический радикал, то, в частности, им является фенил, циклопентил или циклогексил. When one of the substituents of the radical Ar is a carbocyclic radical, in particular it is phenyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
Когда Ar представляет конденсированный карбоциклический или гетероциклический радикал, то им, в частности, служит нафталин, ди- или тетрагидронафталин, хинолин, ди- или тетрагидрохинолин, индол, дигидроиндол, бензимидазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензопиррол или бензотриазол. When Ar is a fused carbocyclic or heterocyclic radical, it is in particular naphthalene, di- or tetrahydronaphthalene, quinoline, di- or tetrahydroquinoline, indole, dihydroindole, benzimidazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzopyrrole or benzotriazole.
Предпочтительное воплощение включает применение соединения формулы I, где A обозначает C1-C10-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, которую выбирают из O, S, NR3, циклогексилена и двойной или тройной связи.A preferred embodiment includes the use of a compound of formula I, wherein A is C 1 -C 10 alkylene, which may contain at least one group selected from O, S, NR 3 , cyclohexylene and a double or triple bond.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых A обозначает C3-C10-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR4 и двойную или тройную связь.Particularly preferred compounds of formula I are those compounds in which A is C 3 -C 10 alkylene, which may include at least one group selected from O, S, NR 4 and a double or triple bond.
Другое предпочтительное воплощение включает применение соединений формулы I, где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, H, C1-C8-алкил, который может быть не замещенным OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OH, OC1-C8-алкил, SR4 или NR4R5, где R4 и R5, независимо друг от друга, обозначают H или C1-C8-алкил;
Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OR4, где R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или CHF2, CF3, CN, галогена, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C5-C6-циклоалкила, фенила, нафтила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.Another preferred embodiment includes the use of compounds of formula I, wherein R 1 , R 2, and R 3 are, independently, H, C 1 -C 8 alkyl, which may be unsubstituted OH, OC 1 -C 8 alkyl, or halogen, or OH, OC 1 -C 8 -alkyl, SR 4 or NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 , independently from each other, are H or C 1 -C 8 -alkyl;
Ar is phenyl, pyridyl or pyrimidyl, which may have one, two, three or four substituents selected from H, C 1 -C 8 -alkyl, which may be substituted by OH, OC 1 -C 8 -alkyl or halogen, or OR 4 , where R 4 is H, C 1 -C 8 -alkyl, which may be substituted with OH, OC 1 -C 8 -alkyl or halogen, or CHF 2 , CF 3 , CN, halogen, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl and a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic radical with 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает применение соединений формулы I, где В обозначает
или
Другим предпочтительным воплощением является применение соединений формулы I, где Ar обозначает фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8- алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO2, CF3, CHF2, галогена, SO2R4 или SR4 где R4 обозначает H или C1-C8-алкил, или где заместители выбирают независимо друг от друга из C1-C8-алкила, фенила, CF3, CHF2, CN, NO2, галогена, OC1-C8-алкила или SR4, где R4 обозначает H или C1-C8-алкил.Another preferred embodiment includes the use of compounds of formula I, wherein B is
or
Another preferred embodiment is the use of compounds of formula I, where Ar is phenyl having from one to four substituents, which are selected independently from each other, from H, C 1 -C 8 -alkyl, which may be substituted by OH, OC 1 -C 8 is alkyl or halogen, or phenyl, naphthyl, pyrrolyl, CN, NO 2 , CF 3 , CHF 2 , halogen, SO 2 R 4 or SR 4 where R 4 is H or C 1 -C 8 alkyl, or where substituents independently selected from C 1 -C 8 -alkyl, phenyl, CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , halogen, OC 1 -C 8 -alkyl or SR 4 , where R 4 is H or C 1 -C 8 is alkyl.
Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где R1 обозначает H, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OR4, SR4 или NR4R5, где R4 и R5, независимо друг от друга, обозначают H или C1-C8-алкил; R2 обозначает H, OR4 или C1-C8-алкил и R3 обозначает H.Another preferred embodiment is the use of compounds of formula I, wherein R 1 is H, C 1 -C 8 -alkyl, which is unsubstituted or substituted by OH, OC 1 -C 8 -alkyl or halogen, or OR 4 , SR 4 or NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 , independently of one another, are H or C 1 -C 8 alkyl; R 2 is H, OR 4 or C 1 -C 8 -alkyl and R 3 is H.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает использование соединений формулы I, где Ar обозначает пиримидинил с 1-3 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, C5-C6-циклоалкила, OH, OC1-C8-алкила, галогена, CN, NO2, CF3, CHF2 и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.Another preferred embodiment includes the use of compounds of formula I, where Ar is pyrimidinyl with 1-3 substituents, which are independently selected from H, C 1 -C 8 -alkyl, phenyl, naphthyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl, OH , OC 1 -C 8 -alkyl, halogen, CN, NO 2 , CF 3 , CHF 2 and a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic radical with 1-3 heteroatoms selected from O, N and S.
Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где Ar обозначает пиридинил с 1-4 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, OH, OC1-C8-алкила, галогена, CF3, CN, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.Another preferred embodiment is the use of compounds of formula I, where Ar is pyridinyl with 1-4 substituents, which are independently selected from H, C 1 -C 8 -alkyl, phenyl, naphthyl, OH, OC 1 -C 8 -alkyl , halogen, CF 3 , CN, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic radical with 1-3 heteroatoms selected from O, N and S.
Изобретение включает также соли кислотного присоединения соединений формулы I с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот служат хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота или бензойная кислота. Другие кислоты, которые могут быть использованы, описаны в Fortschritte der Arznei-mittelforschung. Volume 10, стр. 224 и последующ., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966. The invention also includes acid addition salts of compounds of formula I with physiologically acceptable acids. Examples of suitable physiologically acceptable organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. Other acids that can be used are described in the Fortschritte der Arznei-mittelforschung.
Соединения формулы I [sic] могут иметь один или более центров асимметрии. Поэтому изобретение включает не только рацематы, но также соответствующие энантиомеры и диастереоизомеры. Изобретение также включает в каждом случае таутомерные формы. Compounds of formula I [sic] may have one or more centers of asymmetry. Therefore, the invention includes not only racemates, but also the corresponding enantiomers and diastereoisomers. The invention also includes in each case tautomeric forms.
Соединения формулы I' могут быть получены способами, аналогичными общепринятым способам, описанным, например, в A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Edition, Pergamon Press 1984, в частности, Vol. 3, Part 2A; D.J. Brown "The Pyrimidines", в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.G. Taylor (ed.), John Wiley & Sons Inc. NY, в частности. Vol. 16 + Suppl.I + II (1985) и Vol. 52 (1994) и в приведенной здесь в качестве ссылок литературе. Способ получения соединений включает:
i) взаимодействие соединения общей формулы II:
где Y1 обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H--В--Ar;
ii) с целью получения соединения формулы I', где A обозначает кислород или серу или NR4:
взаимодействие соединения общей формулы IV:
где Z1 обозначает O, S или NR4, и A1 обозначает C0-C18 алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y1--A2--B--Ar,
где Y1 имеет вышеуказанные значения, и A2 обозначает C1-C18-алкилен, где A1 и A2 вместе содержат от 1 до 18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу COO или CONR4:
взаимодействие соединения общей формулы VII:
или его соли, где Y2 обозначает OH, OC1-C4-алкил, Cl или вместе с CO обозначает сложноэфирную активированную группу, и A1 имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z1--A2--B-Ar,
где A2 имеет вышеуказанные значения, a Z1 обозначает OH или NHR4;
iv) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу OCO или NR4CO:
взаимодействие соединения формулы IV:
где Z1 обозначает О или NR4, с соединением формулы X:
Y2CO--A2--B--Ar,
где A2, В и Y2 имеют вышеуказанные значения, и где R1, R2, R3, A, В и Ar имеют вышеуказанные значения.The compounds of formula I 'can be obtained by methods analogous to conventional methods described, for example, in AR Katritzky, CW Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Edition, Pergamon Press 1984, in particular, Vol. 3, Part 2A; DJ Brown "The Pyrimidines", in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", EG Taylor (ed.), John Wiley & Sons Inc. NY in particular. Vol. 16 + Suppl. I + II (1985) and Vol. 52 (1994) and the references cited herein. A method for producing compounds includes:
i) the interaction of the compounds of General formula II:
where Y 1 denotes a standard leaving group, with a compound of General formula III:
H — B — Ar;
ii) in order to obtain a compound of formula I ', where A is oxygen or sulfur or NR 4 :
the interaction of the compounds of General formula IV:
where Z 1 is O, S or NR 4 , and A 1 is C 0 -C 18 alkylene, with a compound of general formula VI:
Y 1 --A 2 --B - Ar,
where Y 1 has the above meanings and A 2 is C 1 -C 18 alkylene, where A 1 and A 2 together contain from 1 to 18 carbon atoms;
iii) in order to obtain a compound of formula I ', where A includes a group COO or CONR 4 :
the interaction of the compounds of General formula VII:
or its salt, where Y 2 is OH, OC 1 -C 4 -alkyl, Cl or together with CO is an ester activated group, and A 1 has the above meanings, with a compound of formula VIII:
Z 1 --A 2 --B-Ar,
where A 2 has the above meanings, a Z 1 is OH or NHR 4 ;
iv) in order to obtain a compound of formula I ', where A includes an OCO group or NR 4 CO:
the interaction of the compounds of formula IV:
where Z 1 is O or NR 4 , with a compound of formula X:
Y 2 CO - A 2 --B - Ar,
where A 2 , B and Y 2 have the above meanings, and where R 1 , R 2 , R 3 , A, B and Ar have the above meanings.
Описанные здесь реакции обычно протекают в растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя. Примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, толуол, ксилол или кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон. The reactions described herein generally proceed in a solvent at room temperature to the boiling point of the solvent used. Examples of solvents that may be used include ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethoxyethane, toluene, xylene or a ketone, such as acetone or methyl ethyl ketone.
В случае необходимости присутствует кислотный акцептор. Подходящие кислотные акцепторы включают неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как триэтиламин или пиридин. Последний может также служить растворителем. If necessary, an acid acceptor is present. Suitable acid acceptors include inorganic bases, such as sodium or potassium carbonate, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride, or organic bases, such as triethylamine or pyridine. The latter can also serve as a solvent.
Неочищенный продукт выделяют стандартным способом, например, фильтрацией, удаляют растворитель перегонкой или экстракцией из реакционной смеси и т. д. Полученное соединение может быть очищено стандартным способом, например, перекристаллизацией из растворителя, хроматографией или превращением в соединение кислотного присоединения. The crude product is isolated by a standard method, for example, by filtration, the solvent is removed by distillation or extraction from the reaction mixture, etc. The resulting compound can be purified by a standard method, for example, by recrystallization from a solvent, chromatography, or by conversion to an acid addition compound.
Соли кислотного присоединения получают общепринятым способом, смешивая свободное основание с подходящей кислотой, возможно, в растворе в органическом растворителе, например, в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, в простом эфире, таком как метиловый третбутиловый эфир, в кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, или в сложном эфире, таком как этилацетат. Acid addition salts are prepared in a conventional manner by mixing the free base with a suitable acid, possibly in solution in an organic solvent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, in an ether such as methyl tert-butyl ether in a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, or in an ester such as ethyl acetate.
Вышеуказанные исходные вещества описаны в литературе или могут быть получены известными способами. The above starting materials are described in the literature or can be obtained by known methods.
Для лечения вышеупомянутых нарушений соединения по данному изобретению вводят общепринятым способом перрорально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно). Возможно также введение с парами или путем распыления через носоглотку. For the treatment of the aforementioned disorders, the compounds of this invention are administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) in a conventional manner. Administration with vapors or by spraying through the nasopharynx is also possible.
Доза зависит от возраста, состояния и веса пациента и от способа введения. Как правило, суточная доза активного соединения составляет приблизительно от 10 до 1000 мг в день при перроральном введении и приблизительно от 1 до 500 мг в день при парентеральном введении. The dose depends on the age, condition and weight of the patient and on the route of administration. Typically, the daily dose of the active compound is from about 10 to 1000 mg per day for oral administration and from about 1 to 500 mg per day for parenteral administration.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению. Эти композиции существуют обычно в твердых или жидких фармацевтических лечебных формах, например в виде таблеток, покрытых пленкой таблеток, капсул, порошков, гранул, покрытых сахаром таблеток, суппозиториев, растворов или в распыленных формах. В этих случаях активные соединения могут быть переработаны с общепринятыми фармацевтическими добавками, такими как связывающие вещества, наполнители, консерванты, дезинтегрирующие вещества, регуляторы течения, пластификаторы, смачивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, агенты, замедляющие высвобождение, антиоксиданты и/или движущие газы (cf. N. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Полученные таким путем лекарственные формы содержат от 1 до 99% по весу активного соединения. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of this invention. These compositions usually exist in solid or liquid pharmaceutical dosage forms, for example, in the form of tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, sugar-coated tablets, suppositories, solutions or in nebulized forms. In these cases, the active compounds can be processed with conventional pharmaceutical additives, such as binders, fillers, preservatives, disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, delaying agents, antioxidants and / or moving gases (cf. N. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The dosage forms obtained in this way contain from 1 to 99% by weight of the active compound.
Следующие далее примеры служат для разъяснения изобретения, но не ограничивают его. The following examples serve to clarify the invention, but do not limit it.
ПРИМЕР 1
4- [3-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пропилтио]пиримидин
a) 1-(3-Хлорфенил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин
30 г (0.13 моль) м-трифторметилфенилпиперазина, 23 г (0.146 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 15 г (0.148 моль) триэтиламина в 200 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлаждают с последующей фильтрацией с отсасыванием и концентрированием. Вязкий остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над MgSO4 и затем концентрируют. Остаток содержит 39 г продукта в виде желтоватого масла (количественный выход).EXAMPLE 1
4- [3- (4- {3-Trifluoromethylphenyl} piperazinyl) propylthio] pyrimidine
a) 1- (3-Chlorophenyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine
30 g (0.13 mol) of m-trifluoromethylphenylpiperazine, 23 g (0.146 mol) of 1-bromo-3-chloropropane and 15 g (0.148 mol) of triethylamine in 200 ml of THF are refluxed for 4 hours. It is cooled, followed by filtration with suction and concentration. The viscous residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO 4 and then concentrated. The residue contains 39 g of the product as a yellowish oil (quantitative yield).
b) 4-[3-(4-(3-трифторметилфенил3-пиперазинил)пропилтио]- пиримидин
1.5 г (13.4 ммоль) 4-меркаптопиримидина, 4.3 г (14 ммоль) 1- (3-хлорпропил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазина и 1.5 г (15 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 100oC в течение 1 часа. Затем смесь выливают в 5% соляную кислоту и экстрагируют МТВ (метилтрет. бутиловым) простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH2Cl2/CH3OH = 98/2). Получают 3.0 г продукта в виде желтоватого масла (= 59% выход).b) 4- [3- (4- (3-trifluoromethylphenyl3-piperazinyl) propylthio] - pyrimidine
1.5 g (13.4 mmol) of 4-mercaptopopyrimidine, 4.3 g (14 mmol) of 1- (3-chloropropyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine and 1.5 g (15 mmol) of triethylamine in 5 ml of DMF are stirred at 100 ° C. within 1 hour. The mixture was then poured into 5% hydrochloric acid and extracted with MTB (methyl tert. Butyl) ether. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl acetate, and the organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography (mobile phase: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 98/2). Obtain 3.0 g of the product as a yellowish oil (= 59% yield).
ПМР [ δ м.д.]: 1.95 (2H); 2.55 (2H); 2.65 (4H); 3.25 (6H); 7.06 (3H); 7.15 (1H); 7.35 (1H); 8.33 (1H); 8.9 (1H). NMR [δ ppm]: 1.95 (2H); 2.55 (2H); 2.65 (4H); 3.25 (6H); 7.06 (3H); 7.15 (1H); 7.35 (1H); 8.33 (1H); 8.9 (1H).
ПРИМЕР 2
2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] -пиримидин
a) 2-(5-Хлорпентилмеркапто)пиримидин
2.8 г (25 ммоль) 2-меркаптопиримидина, 4.64 г (25 ммоль) 1- бром-5-хлорпентана и 2.58 г (25.5 ммоль) триэтиламина в 100 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, фильтрации с отсасыванием и концентрированием остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат = 92/8). Получают 2.8 г продукта (= 52% выход).EXAMPLE 2
2- [5- (4- {3-Trifluoromethylphenyl} piperazinyl) pentylmercapto] pyrimidine
a) 2- (5-Chloropentylmercapto) pyrimidine
2.8 g (25 mmol) of 2-mercaptopopyrimidine, 4.64 g (25 mmol) of 1-bromo-5-chloropentane and 2.58 g (25.5 mmol) of triethylamine in 100 ml of THF are refluxed for 4 hours. After cooling, filtration with suction and concentration, the residue is purified by chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 92/8). 2.8 g of product are obtained (= 52% yield).
b) 2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] пиримидин
2.8 г (12.9 ммоль) 2-(5-хлорпентилмеркапто) пиримидина, 3.27 г (14.2 ммоль) м-трифторметилфенилпиперазина и 1.44 г (14.2 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 90oC 1 час. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют трижды CH2Cl2 и экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток смешивают с метилтрет-бутиловым эфиром и фильтруют при отсасывании и маточник концентрируют. Очистка хроматографией (подвижная фаза: CH2CI2/CH3OH = 97/3) приводит к 4.0 г продукта в виде масла (= 75% выход).b) 2- [5- (4- {3-Trifluoromethylphenyl} piperazinyl) pentyl mercapto] pyrimidine
2.8 g (12.9 mmol) of 2- (5-chloropentylmercapto) pyrimidine, 3.27 g (14.2 mmol) of m-trifluoromethylphenylpiperazine and 1.44 g (14.2 mmol) of triethylamine in 5 ml of DMF are stirred at 90 ° C. for 1 hour. The mixture was then poured into water and extracted three times with CH 2 Cl 2 and the extracts were dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was mixed with methyl tert-butyl ether and filtered with suction and the mother liquor was concentrated. Purification by chromatography (mobile phase: CH 2 CI 2 / CH 3 OH = 97/3) affords 4.0 g of product as an oil (= 75% yield).
ПМР [ δ м.д.]: 1.54 (4H); 1.78 (2H); 2.4 (2H); 2.6 (4H); 3.18 (2H); 3.23 (4H); 6.95 (1H); 7.01 (3H); 7.1 (3H); 7.33 (1H); 8.5 (1H). NMR [δ ppm]: 1.54 (4H); 1.78 (2H); 2.4 (2H); 2.6 (4H); 3.18 (2H); 3.23 (4H); 6.95 (1H); 7.01 (3H); 7.1 (3H); 7.33 (1H); 8.5 (1H).
Соединения, приведенные в таблице 1 ниже, получены аналогичным способом. The compounds shown in table 1 below, obtained in a similar manner.
Соединения, приведенные в таблицах 2-6 ниже, могут быть получены аналогичным способом. The compounds shown in tables 2-6 below can be obtained in a similar manner.
ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМ
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг аэросила (Aerosil ® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, 2 части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.EXAMPLES OF PHARMACEUTICAL FORMS
A) Pills
Tablets of the following composition are compressed in a tabletting machine in the conventional manner:
40 mg of the substance from example 1
120 mg corn starch
13.5 mg gelatin
45 mg lactose
2.25 mg Aerosil (Aerosil ® ) (chemically pure silica in a submicroscopically fine dispersion)
6.75 mg potato starch (paste 6% concentration)
B) sugar coated tablets
20 mg of the compound of example 4
60 mg core composition
70 mg sugar coating composition
The core composition includes 9 parts of corn starch, 3 parts of lactose and 1 part of vinylpyrrolidone / vinyl acetate 60:40 copolymer. The sugar coating composition includes 5 parts of sucrose, 2 parts of corn starch, 2 parts of calcium carbonate and 1 part of talc. The sugar coated tablets thus obtained are subsequently provided with an enteric coating.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ - ИЗУЧЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО СВЯЗЫВАНИЯ
1) Испытания по D3-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D3-рецептор, получают от Res. Biochemicals Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.BIOLOGICAL STUDIES - STUDIES OF RECEPTOR BINDING
1) Tests for D 3 binding
Cloned murine fibroblasts CCL 1.3 expressing the human D 3 receptor are obtained from Res. Biochemicals Internat. To study the binding using the appropriate fibroblasts Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Приготовление клеток
D3-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2%-стрептомицин (GIBCO, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсинсодержащим PBS в течение 5 минут. Затем среду нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 107 клетки/мл при 4oC в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.Cooking cells
D 3- expressing cells are grown in RPMI-1640 containing 10% fetal bovine serum (GIBCO N 041-32400N); 100 u / ml penicillin and 0.2% streptomycin (GIBCO, BRL, Gaithersburg, MD, USA). After 48 hours, cells were washed with PBS (phosphate buffered saline) and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes. The medium is then neutralized and the cells are harvested by centrifugation at 300 rpm. To lyse cells, the pellet after centrifugation is washed briefly with lysing buffer (5 mM Tris-HCl, pH 7.4, with 10% glycerol) and then incubated at a concentration of lysing buffer of 10 7 cells / ml at 4 ° C for 30 min. The cells are centrifuged at 200 rpm for 10 minutes and the pellet after centrifugation is stored in liquid nitrogen.
Испытания по связыванию
Для испытания по D3-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCI, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 106 клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30oC с 0.1 нМ 125иодсульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10-6 М спиперон.Binding Tests
For the D 3 receptor binding assay, membranes are suspended in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, with 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 10 μM quinoline, 0.1% ascorbic acid and 0.1% BSA (bovine serum albumin)) at a concentration of about 10 6 cells / 250 μl of the test mixture and incubated at 30 ° C with 0.1 nM 125 iodsulpiride in the presence or absence of the test compound. Nonspecific binding is measured using 10 -6 M spiperone.
Через 60 мин свободный и связанный радиолиганд разделяют фильтрацией через GF/B через фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (Skatron, Lier, Norway) и фильтры промывают охлажденным льдом трис-HCl-буферным раствором, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'a 2200 CA. After 60 minutes, the free and bound radioligand was separated by filtration through GF / B through glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters were washed with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4. The radioactivity collected on the filters is measured using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу.K i values are determined by non-linear regression analysis using the LIGAND program.
2) Испытание по D2-связыванию
Приготовление мембран
a) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter- Evehjem'a [sic] (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.2) Test for D 2 binding
Membrane Preparation
a) Caudatus of nuclei (bullish)
Caudatus nuclei are isolated from the brain of a bull and washed with ice-cooled 0.32 M sucrose solution. After weighing, the material is ground into powder and homogenized in 5-10 volumes of sucrose solution using a Potter-Evehjem [sic] homogenizer (500 rpm). The homogenate is centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes (4 ° C) and the resulting supernatant is again centrifuged 15 minutes at 40,000 rpm. Then the residue is washed twice, resuspending and centrifuging, with 50 mm Tris-HCl, pH 7.4. Membranes are stored in liquid nitrogen before use.
b) Стриатум (крыс)
Стриатумы Sprague-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.b) Striatum (rats)
Rat Sprague-Dawley striatums are washed with ice-cold 0.32 M sucrose solution. After weighing, areas of the brain are homogenized in 5-10 volumes of sucrose solution using a Potter-Elvehjem homogenizer (500 rpm). The homogenate is centrifuged at 40,000 rpm for 10 minutes (4 ° C.) and then the residue is washed several times by resuspending and centrifuging with 50 mM Tris-HCl, 0.1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and 0.01% ascorbic acid (pH 7.4) . The washed residue is resuspended in the above buffer and incubated at 37 ° C. for 20 minutes (to destroy endogenous dopamine). The membranes are then washed twice with buffer and the portions are frozen in liquid nitrogen. The membrane preparation is stored for a maximum of one week.
Испытание по связыванию
а) 3H-Спиперон (D2низк.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl2 1, CaCl2 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, по 1 мл каждой:
- Общее связывание: 400 мкг мембран + 0.2 нмоль/л 3H- спиперона (Du Pont de Nemours NET-565).Binding test
a) 3 H-Spiperone (D 2 low. )
Membranes of nuclear caudatuses are dissolved in incubation buffer (mm: Tris-
- Total binding: 400 μg membranes + 0.2 nmol / L 3 H-spiperone (Du Pont de Nemours NET-565).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания + 10 мкМ (+)-бутакламола. - Nonspecific binding: the same mixtures as for the general binding of + 10 μM (+) - butaclamol.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания + возрастающие концентрации испытуемого соединения. - Test compound: the same mixtures as for general binding + increasing concentrations of the test compound.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl-буфером, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.After incubation at 25 ° C. for 60 minutes, the mixtures were filtered through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (from Zinsser, Frankfurt) and the filters were washed with ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4. The radioactivity collected on the filters was measured using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу, или преобразованием IC50 значений, используя формулу Cheng'a и Prusoff'a.K i values are determined by non-linear regression analysis using the LIGAND program, or by converting IC 50 values using the Cheng'a and Prusoff'a formula.
b) 3H-ADTN (D2выс.)
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl2 и 0.1%-аскорбиновая кислота).b) 3 H-ADTN (D 2 high )
Striatum membranes were dissolved in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1 mM MnCl 2 and 0.1% ascorbic acid).
Готовят различные смеси, каждой по 1 мл. Various mixtures are prepared, each 1 ml.
- Общее связывание: 300 мкг влажного веса + 1 нМ 3H-ADTN (Du Pont de Nemours, синтез на заказ) + 100 нМ SCH 23390 (содержащего D1-рецепторы).- Total binding: 300 μg wet weight + 1 nM 3 H-ADTN (Dupont de Nemours, custom synthesis) + 100 nM SCH 23390 (containing D 1 receptors).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания, + 50 нМ спиперона. - Nonspecific binding: the same mixture as for general binding, + 50 nM spiperone.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания, + возрастающие концентрации испытуемого соединения. - Test compound: the same mixtures as for general binding, + increasing concentrations of the test compound.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 нМ трис-HCl-буфером, pH 7.7. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.After incubation at 25 ° C for 60 minutes, the mixtures were filtered through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (from Zinsser, Frankfurt) and the filters were washed with ice-cold 50 nM Tris-HCl buffer, pH 7.7. The radioactivity collected on the filters was measured using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
Оценку производят аналогично пункту а), приведенному выше. The assessment is carried out similarly to paragraph a) above.
В этих испытаниях соединения по данному изобретению проявляют очень хорошее сродство и высокую селективность в отношении D3-рецептора. Полученные для представленных соединений результаты собраны в следующую далее таблицу 7.In these tests, the compounds of this invention exhibit very good affinity and high selectivity for the D 3 receptor. Obtained for the presented compounds, the results are collected in the following table 7.
В таблице 8 приведены данные биологических испытаний соединений 1-5. Table 8 shows the biological test data for compounds 1-5.
В таблице 9 приведены физико-химические характеристики соединений по примерам 193-238. В указанной таблице левая колонка указывает радикал, подтвержденный конкретным примером получения. Table 9 shows the physico-chemical characteristics of the compounds according to examples 193-238. In the indicated table, the left column indicates a radical confirmed by a specific production example.
Таблица 10 показывает селективность действия соединений. Table 10 shows the selectivity of the compounds.
Claims (20)
где A обозначает C1-C15-алкилен, который может включать или может быть связан с пиримидиновым кольцом через, по крайней мере, одну группу, выбираемую из O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO и двойной или тройной связи;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CO2R4 и C1-C8-алкила;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей OH, OC1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном, C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, галоген, CN, CO2R4, NO2,
SO2R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, Ph, 5- или 6-членный неароматический карбоцикл и 5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий атом азота, где цикл может быть не замещен или замещен C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C8-алкилом, NO2 и где Ar может быть конденсированным с Ph или 5- или 6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, в котором кольцо может быть замещено или не замещено OC1-C8-алкилом,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, за исключением соединений формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен;
B обозначает
Ar обозначает фенил, который может иметь один или более заместителей, выбираемых из группы: C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, SC1-C4-алкил, NO2, CF3, F, CL или Br, и за исключением следующих соединений:
гидрохлорид 2-[2-(4-о-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметил-пиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-м-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-п-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-фенил)-пиперазин-1-ил]-этокси-4,6-диметилпиримидина.1. The compound of pyrimidine of the formula 1
where A denotes a C 1 -C 15 alkylene, which may include or may be attached to the pyrimidine ring through at least one group selected from O, S, NR 4 , CONR 4 , NR 4 CO, COO, OCO and double or triple bond;
B stands for
or
R 1 , R 2 , R 3 are independently selected from H, halogen, OR 4 , NR 4 R 5 , SR 4 , CF 3 , CO 2 R 4 and C 1 -C 8 alkyl;
R 4 is H, C 1 -C 8 alkyl which is unsubstituted or substituted by halogen;
R 5 has the meanings given for R 4 ;
Ar is phenyl, pyridyl, pyrimidyl or triazinyl, where Ar can have one to three substituents, which are independently selected from the group consisting of OH, OC 1 -C 8 -alkyl, which is unsubstituted or substituted by halogen, C 1 - C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogen, CN, CO 2 R 4 , NO 2 ,
SO 2 R 4 , NR 4 R 5 , SO 2 NR 4 R 5 , SR 4 , CF 3 , CHF 2 , Ph, 5- or 6-membered non-aromatic carbocycle and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing an atom nitrogen, where the ring may be unsubstituted or substituted by C 1 -C 8 -alkyl, Hal, OC 1 -C 8 -alkyl, NO 2, and where Ar can be fused to a Ph or 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic ring, in wherein the ring may or may not be substituted with OC 1 -C 8 alkyl,
and their salts with physiologically acceptable acids, with the exception of compounds of the formula
where R 1 is OH or SH, R 2 and R 3 are independently H, C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, SC 1 -C 6 alkyl, CO 2 H, OH, SH, NR 4 R 5 or halogen, where R 4 and R 5 are H or C 1 -C 6 alkyl, A is SC 1 -C 6 alkylene;
B stands for
Ar is phenyl, which may have one or more substituents selected from the group: C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 -alkyl, SC 1 -C 4 -alkyl, NO 2 , CF 3 , F, CL or Br, and with the exception of the following compounds:
2- [2- (4-o-tolyl) piperazin-1-yl] ethoxy-4,6-dimethyl-pyrimidine hydrochloride;
2- [2- (4-m-tolyl) piperazin-1-yl] ethoxy-4,6-dimethylpyrimidine hydrochloride;
2- [2- (4-p-tolyl) piperazin-1-yl] ethoxy-4,6-dimethylpyrimidine hydrochloride;
2- [2- (4-phenyl) piperazin-1-yl] ethoxy-4,6-dimethylpyrimidine hydrochloride.
или его физиологически приемлемая соль.5. The compound of pyrimidine of formula 1 according to claim 4, where B denotes
or its physiologically acceptable salt.
где X и Y независимо являются группой, выбранной из C1-C8-алкила или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO2, CF3, CHF2, OC1-C8-алкила, галогена, SO2R4 или SR4, где R4 является H или C1-C8-алкил, или его физиологически приемлемая соль.13. The compound of pyrimidine of formula 1 according to claim 11 or 12, where Ar is
where X and Y are independently a group selected from C 1 -C 8 -alkyl or phenyl, naphthyl, pyrrolyl, CN, NO 2 , CF 3 , CHF 2 , OC 1 -C 8 -alkyl, halogen, SO 2 R 4 or SR 4 , where R 4 is H or C 1 -C 8 -alkyl, or a physiologically acceptable salt thereof.
19. Соединение пиримидина общей формулы 1
выбранные из группы:
и их физиологически приемлемые соли.18. The compound of pyrimidine according to claim 1 of the formula
19. The compound of pyrimidine of General formula 1
selected from the group:
and their physiologically acceptable salts.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4425143.2 | 1994-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97102159A RU97102159A (en) | 1999-02-27 |
| RU2172736C2 true RU2172736C2 (en) | 2001-08-27 |
Family
ID=
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007501B1 (en) * | 2002-06-07 | 2006-10-27 | Санофи-Авентис | Piperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and therapeutic use thereof |
| EA008826B1 (en) * | 2002-07-03 | 2007-08-31 | Х. Лундбекк А/С | Secondary amino anilinic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof |
| RU2704129C2 (en) * | 2014-11-24 | 2019-10-24 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use of said compound |
| RU2792888C1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-03-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones having antidepressant activity |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007501B1 (en) * | 2002-06-07 | 2006-10-27 | Санофи-Авентис | Piperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and therapeutic use thereof |
| EA008826B1 (en) * | 2002-07-03 | 2007-08-31 | Х. Лундбекк А/С | Secondary amino anilinic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof |
| RU2704129C2 (en) * | 2014-11-24 | 2019-10-24 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use of said compound |
| RU2792888C1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-03-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones having antidepressant activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100395394B1 (en) | Substituted pyrimidine compounds and uses thereof | |
| RU2167869C2 (en) | Triazole compounds and pharmaceutical composition based on thereof | |
| KR100441073B1 (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and uses thereof | |
| US6090807A (en) | Use of heterocyclic compounds | |
| US5958923A (en) | Use of thiazole and thiadiazole compounds | |
| US6472392B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands | |
| RU2172736C2 (en) | Pyrimidine compound (variants) and pharmaceutical composition showing affinity to dopamine d3-receptors | |
| US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
| RU2173687C2 (en) | Medicinal agent based on thiazole or thiadiazole derivatives, thiazole or thiadiazole derivatives and pharmaceutical composition | |
| JP4114950B6 (en) | Triazole compounds and use of the compounds |