RU2172313C2 - Benzothiazolone compounds, methods and intermediate compounds for their synthesis and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Benzothiazolone compounds, methods and intermediate compounds for their synthesis and pharmaceutical composition containing thereofInfo
- Publication number
- RU2172313C2 RU2172313C2 RU98107134A RU98107134A RU2172313C2 RU 2172313 C2 RU2172313 C2 RU 2172313C2 RU 98107134 A RU98107134 A RU 98107134A RU 98107134 A RU98107134 A RU 98107134A RU 2172313 C2 RU2172313 C2 RU 2172313C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- ethyl
- oxo
- ethylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 134
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- -1 benzothiazolone compound Chemical class 0.000 claims description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- VXYYTAZKGAMUBG-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]ethyl]-2-(2-phenylethoxy)ethanesulfonamide Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCNS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 VXYYTAZKGAMUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M (S)-lactate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940116871 L-lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000339 Xinafoate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 3
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KOVPXZDUVJGGFU-UHFFFAOYSA-M 8-methoxy-8-oxooctanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC([O-])=O KOVPXZDUVJGGFU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000017910 Adrenergic receptor family Human genes 0.000 claims 1
- 108060003345 Adrenergic receptor family Proteins 0.000 claims 1
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001603 reducing Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N Phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 229960001802 Phenylephrine Drugs 0.000 description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- YJFFKFKKYZPXME-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 YJFFKFKKYZPXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- LWJZGJNMJBUUMC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorosulfonylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS(Cl)(=O)=O LWJZGJNMJBUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 7
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N Borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 210000003437 Trachea Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALDKXMLLZDHWRZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumanylium;hydride;sodium Chemical compound [H-].[Na].COCCO[Al+]OCCOC ALDKXMLLZDHWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYABZXPNHHDSD-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumanylium;hydride Chemical compound [H-].CC(C)C[Al+]CC(C)C VKYABZXPNHHDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-1,3-benzothiazol-7-yl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC2=C1S(=O)C=N2 JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 4-{1-hydroxy-2-[(propan-2-yl)amino]ethyl}benzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061877 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L Potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- KEDPUQKUZHYBGW-UHFFFAOYSA-O phosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound [PH4+].F[P-](F)(F)(F)(F)F KEDPUQKUZHYBGW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary Effects 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- USYWNHKVZFGJLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC(C)C1=CC=CC=C1 USYWNHKVZFGJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCIYXTXDSMKCMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropoxy)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOCC(C)C1=CC=CC=C1 LCIYXTXDSMKCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASTDSJSMOCNAQY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylsulfanylethoxy)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOCCSC1=CC=CC=C1 ASTDSJSMOCNAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAIJKWHHHNJOL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCOCC(N)=O HCAIJKWHHHNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNOUMOKLBAEVNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCOCC(O)=O HNOUMOKLBAEVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGPTPLUTZZLFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1CCOCCN VYGPTPLUTZZLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESXVJGFQXEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 BWESXVJGFQXEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPFSLEMTYCKCRU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]acetamide Chemical compound CC1=CC=C(CCOCC(N)=O)C=C1 GPFSLEMTYCKCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIACGFLMIHFTFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(CCOCCN)C=C1 OIACGFLMIHFTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N Aluminium hydride Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229940074439 POTASSIUM SODIUM TARTRATE Drugs 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N Prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 Prazosin Drugs 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N Spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 2
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 0 *C(NCCc(c(SC1=C)c2C1=N)ccc2O)=O Chemical compound *C(NCCc(c(SC1=C)c2C1=N)ccc2O)=O 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFPXXIWDFRRHV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[2-(2-isocyanatoethoxy)ethyl]benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCOCCN=C=O)C=C1 DSFPXXIWDFRRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNGFDUSWXZVPL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2S(=O)C(CCN)=NC2=C1 HFNGFDUSWXZVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGISKODRCWQNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCO RUGISKODRCWQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKQBLWPVQXEFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 ACKQBLWPVQXEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethanethiol Chemical compound SCCOCCC1=CC=CC=C1 HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMURMGCSGNIDKE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanol;2-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1.OC(=O)COCCC1=CC=C(Cl)C=C1 GMURMGCSGNIDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEPFPYTAXOPFN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)S1 HOEPFPYTAXOPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDNSYIPLPAXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCC(C)C1=CC=CC=C1 RNDNSYIPLPAXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVUJGRTEHZMDB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 PCVUJGRTEHZMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJREXAKGSYDBV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCC1=CC=C(Cl)C=C1 WNJREXAKGSYDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMBLZBEXFNJKM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCOCC(O)=O)C=C1 RHMBLZBEXFNJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJXUOPGHBTVQD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methylthiophen-2-yl)ethoxy]acetamide Chemical compound CC1=CC=C(CCOCC(N)=O)S1 BNJXUOPGHBTVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZZRUXVNHBFGF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methylthiophen-2-yl)ethoxy]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(CCOCCN)S1 LAZZRUXVNHBFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C([O-])=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-4-methylphenolate Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEHCSXILZFUVRA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfamoyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(=O)(=O)NCCOCCC1=CC=CC=C1 MEHCSXILZFUVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVRPSIPLKTMCW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC1=CC=C(F)C=C1 HLVRPSIPLKTMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M Benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P Cornforth reagent Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101700040453 DRD2 Proteins 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 210000000959 Ear, Middle Anatomy 0.000 description 1
- 240000000437 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940071648 Metered Dose Inhaler Drugs 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 Muscle, Smooth Anatomy 0.000 description 1
- KXMXZMILECVQOC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]-2-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonylamino]acetamide Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNC(=O)CNS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 KXMXZMILECVQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N Palladium(II) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003561 Respiratory Tract Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- CYKRMWNZYOIJCH-UHFFFAOYSA-N bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(Br)N1CCCC1 CYKRMWNZYOIJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N lithium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-] NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NLBKIFURIYYRCY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-phenylpropoxy)ethylsulfamoyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCS(=O)(=O)NCCOCC(C)C1=CC=CC=C1 NLBKIFURIYYRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWLDJMAHUVFJU-UHFFFAOYSA-N methyl N-[2-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 WHWLDJMAHUVFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRMLOZSMCSUBTL-UHFFFAOYSA-N phenylazanide Chemical class [NH-]C1=CC=CC=C1 XRMLOZSMCSUBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKNMBVNKNGNKU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydride;2-[2-(5-methylthiophen-2-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound [H-].[Na+].CC1=CC=C(CCOCC(O)=O)S1 TWKNMBVNKNGNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-M triphenylphosphane;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым производным бензотиазолона, а именно к новым производным 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолона, и к способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и методам лечения, которые включают их использование. Новые соединения являются агонистами допаминового DА2-рецептора и агонистами β2-адренорецептора.Field of Invention
The invention relates to new derivatives of benzothiazolone, namely to new derivatives of 7- (2-aminoethyl) -benzothiazolone, and to a method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and treatment methods that include their use. The new compounds are dopamine DA 2 receptor agonists and β 2 adrenoreceptor agonists.
Производные бензотиазолона известны. Например, в международных патентных заявках, номера публикаций WO 92/08708 и WO 92/23385, описаны биологически активные амины, среди них биологически активные производные аминоэтилбензотиазолона, которые являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допаминового DA2-рецептора, и которые показаны при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей.Derivatives of benzothiazolone are known. For example, in international patent applications, publication numbers WO 92/08708 and WO 92/23385, biologically active amines are described, among them biologically active derivatives of aminoethylbenzothiazolone, which are β 2 -adrenoreceptor agonists and dopamine DA 2 receptor agonists, and which are shown in treatment of obstructive airways diseases.
В WO 93/24473 описаны 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолоновые соединения, которые имеют формулу
где X и Y независимо являются -S(O)n- или -О-, n равно 0, 1 или 2; p, q и r независимо равны 2 или 3; Z является фенилом, необязательно замещенным галогеном, OR1, NO2 или NR2R3; или Z является пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим N, O или S; и R1, R2 и R3 независимо являются водородом или C1-6 алкилом. Данные соединения являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допаминового DA2-рецептора и показаны при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей.WO 93/24473 describes 7- (2-aminoethyl) benzothiazolone compounds which have the formula
where X and Y are independently —S (O) n - or —O—, n is 0, 1 or 2; p, q and r are independently 2 or 3; Z is phenyl optionally substituted with halogen, OR 1 , NO 2 or NR 2 R 3 ; or Z is a five- or six-membered heterocycle containing N, O or S; and R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl. These compounds are β 2 -adrenoreceptor agonists and dopamine DA 2 receptor agonists and are indicated in the treatment of obstructive airways diseases.
Настоящее изобретение относится к группе новых производных 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолона, которые применимы в качестве агонистов допаминового DA2-рецептора и агонистов β2-адренорецептора.The present invention relates to a group of new derivatives of 7- (2-aminoethyl) -benzothiazolone, which are applicable as agonists of the dopamine DA 2 receptor and agonists of β 2 -adrenoreceptor.
Описание изобретения
Таким образом, в одном из аспектов данное изобретение относится к соединениям формулы I, включая их оптические изомеры
где X представляет -SO2NH- или -NHSO2-,
p, q и r независимо друг от друга равны 2 или 3,
Y представляет тиенил, необязательно замещенный алкилом или галогеном, или фенилтио-, или фенил, необязательно замещенный алкилом или галогеном; и
каждый R независимо представляет H или алкил и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.Description of the invention
Thus, in one aspect, this invention relates to compounds of formula I, including their optical isomers
where X is —SO 2 NH— or —NHSO 2 -,
p, q and r are independently 2 or 3,
Y represents thienyl optionally substituted with alkyl or halogen, or phenylthio or phenyl optionally substituted with alkyl or halogen; and
each R independently represents H or alkyl and its pharmaceutically acceptable salts, esters and amides.
Данные соединения обладают фармакологической активностью. Они демонстрируют агонизм как к допаминовому DA2-pецептору, так и β2-адренорецептору. Они показывают незначительный агонизм или его отсутствие к α1-адренорецептору. Соединения обладают преимущественными длительностью действия и соотношением DA2/B2.These compounds have pharmacological activity. They demonstrate agonism for both the dopamine DA 2 receptor and the β 2 adrenoreceptor. They show little or no agonism towards the α 1 -adrenoreceptor. The compounds have a preferred duration of action and a DA 2 / B 2 ratio.
Предпочтительно, в формуле I q равно 2, г предпочтительно равно 2. Preferably, in formula I q is 2, g is preferably 2.
Когда Y является фенилом, замещенным алкилом, алкильная группа предпочтительно представляет C1-6, например, C1 или C2-группы, наиболее предпочтительным является метил.When Y is phenyl substituted with alkyl, the alkyl group is preferably C 1-6 , for example a C 1 or C 2 group, methyl is most preferred.
Когда Y представляет фенил, замещенный галогеном, галогеновый заместитель предпочтительно является хлор- или фторзаместителем. When Y is phenyl substituted with halogen, the halogen substituent is preferably a chloro or fluoro substituent.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых X является SO2NH, p равно 3, а q и r каждый равны 2. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X представляет NHSO2, a и p, и q, и r - все равны 2.Preferred compounds of this invention are compounds of formula I in which X is SO 2 NH, p is 3, and q and r are each equal to 2. Other preferred compounds are compounds of formula I in which X is NHSO 2 , a and p, and q , and r are all equal to 2.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами. Эти соединения могут также образовывать соли с подходящими основаниями. Примеры подходящих солей включают гидрохлорид, цитрат, D,L-лактат, полусульфат, полутатрат, D-глюконат, метансульфонат, p-толуолсульфонат, полуфумарат, бензоат, ксинафоат, полусукцинат, З-гидрокси-2-нафтоат, полуэмбонат, полумалеат, D-камфорсульфонат, 10-ундеканоат, манделат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, 4-метоксибензоат, 4-хлорбензоат, 5-метилсалицилат, сахаринат, монометилсуберат, полусуберат и дифенилацетат. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include acid addition salts prepared with inorganic and organic acids. These compounds may also form salts with suitable bases. Examples of suitable salts include hydrochloride, citrate, D, L-lactate, hemi sulfate, hemi-sulfate, D-gluconate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, semi-fumarate, benzoate, xinafoate, half-succinate, 3-hydroxy-2-naphthoate, half-embonate, D-male camphorsulfonate, 10-undecanoate, mandelate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, 4-methoxybenzoate, 4-chlorobenzoate, 5-methylsalicylate, saccharinate, monomethyl sulfate, hemisuberate and diphenyl acetate.
Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I включают фенилалкиловые и алкиловые сложные эфиры. Suitable pharmaceutically acceptable esters of the compounds of formula I include phenylalkyl and alkyl esters.
Подходящие амиды включают в себя незамещенные или моно- или дизамещенные алкил- или фениламиды. Suitable amides include unsubstituted or mono- or disubstituted alkyl or phenylamides.
Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются:
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н- 1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо- 5Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] - N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид;
(R, S)-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)- этиламино]-N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил]пропансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид и
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-[2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамид;
предпочтительно в виде солей, и, наиболее предпочтительно, в виде гидрохлорида.The most preferred compounds of this invention are:
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-5H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] - N- [2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide;
(R, S) -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethyl] propanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide and
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2-phenylthioethoxy) ethyl] propanesulfonamide;
preferably in the form of salts, and most preferably in the form of hydrochloride.
Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, который включает избирательное восстановительное алкилирование соединения формулы II
соединением формулы III
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, определенные выше, в присутствии восстановителя.This invention also relates to a method for producing compounds of formula I, which comprises selective reductive alkylation of a compound of formula II
compound of formula III
in which p, q, r, R, X and Y are as defined above, in the presence of a reducing agent.
Восстановителем может быть, например, водород в присутствии катализатора, такого как платина, оксид платины, палладий, оксид палладия, никель Ренея или родий, на носителе, например, древесном угле, с использованием спирта, например, этанола или сложного эфира, например, этилацетата или простого эфира, например, тетрагидрофурана или воды в качестве растворителя для реакции или смеси растворителей, при нормальных или повышенных температуре и давлении. Предпочтительной температурой является комнатная температура. Предпочтительное давление 1-3 атмосферы. Альтернативным восстановителем может быть боргидрид натрия или гидрид металла, например, цианоборогидрид натрия. Выбор подходящих растворителей для использования с гидридным восстановителем будет зависеть от конкретного гидрида, используемого в данном случае, что хорошо известно специалистам в данной области. Подходящие растворители включают спирты, например, этанол или метанол. The reducing agent may be, for example, hydrogen in the presence of a catalyst, such as platinum, platinum oxide, palladium, palladium oxide, Raney nickel or rhodium, on a support, for example charcoal, using an alcohol, for example ethanol or an ester, for example ethyl acetate or an ether, for example tetrahydrofuran or water, as a solvent for the reaction or mixture of solvents, at normal or elevated temperature and pressure. The preferred temperature is room temperature. The preferred pressure is 1-3 atmospheres. An alternative reducing agent may be sodium borohydride or a metal hydride, for example sodium cyanoborohydride. The selection of suitable solvents for use with a hydride reducing agent will depend on the particular hydride used in this case, as is well known to those skilled in the art. Suitable solvents include alcohols, for example ethanol or methanol.
В процессе этой реакции могут образовываться промежуточные иминовые соединения, которые могут быть восстановлены при описанных выше условиях с получением соединений формулы I. During this reaction, intermediate imine compounds may be formed which can be reduced under the conditions described above to give compounds of formula I.
Соединения формулы II можно получить известными методами, например, методом, описанным в J.Med.Chem., 1987, 30, 1116. The compounds of formula II can be obtained by known methods, for example, by the method described in J. Med. Chem., 1987, 30, 1116.
Альдегиды формулы III можно получить многими известными методами, per se. Например, диоксиды изотиазолидина (как в Примере 1в, например) могут быть восстановлены с помощью DIBAL в толуоле; ацетали (как в примере 2б, например) можно гидролизовать 70% водной уксусной кислотой; и сложные эфиры (как в примере 3г, например) можно восстановить DIBAL в толуоле. Конкретный синтез определенных предшественников соединений описан в примерах и может быть адаптирован для многих различных целей. The aldehydes of formula III can be obtained by many known methods, per se. For example, isothiazolidine dioxides (as in Example 1B, for example) can be reduced using DIBAL in toluene; acetals (as in example 2b, for example) can be hydrolyzed with 70% aqueous acetic acid; and esters (as in Example 3g, for example), DIBAL can be reduced in toluene. The specific synthesis of certain precursors of the compounds is described in the examples and can be adapted for many different purposes.
Альдегиды формулы III также можно получить из соответствующих спиртов частичным окислением, используя ДМСО, DCC и безводную фосфорную кислоту; или используя хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния. Aldehydes of formula III can also be obtained from the corresponding alcohols by partial oxidation using DMSO, DCC and anhydrous phosphoric acid; or using pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate.
Данное изобретение также относится к дополнительному способу получения соединений формулы I, включающему избирательное восстановление соединения формулы IV
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.The present invention also relates to an additional method for preparing compounds of formula I, comprising selectively reducing a compound of formula IV
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated above.
Подходящие восстановители включают электрофильные восстановители, например, диборан и алан (гидрид алюминия) или нуклеофильные восстановители, например, комплексные гидриды металлов, такие как натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Апротонные растворители являются предпочтительными, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100oC, предпочтительно при температуре кипения.Suitable reducing agents include electrophilic reducing agents, for example, diborane and alan (aluminum hydride) or nucleophilic reducing agents, for example, complex metal hydrides, such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. A preferred reducing agent is diborane. The solvent should be inert under the reaction conditions. Aprotic solvents are preferred, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature of from about 0 to about 100 ° C., preferably at a boiling point.
Соединения формулы IV можно получить реакцией амина формулы II с подходящей кислотой формулы V
или с соответствующим хлорангидридом кислоты стандартными методами. Например, реакция может быть проведена в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Sheehan и Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067; или 1,1'- карбонилдиимидазола, как описано в Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 351; или бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфата в таком растворителе, как ДМФ, как описано в Примере 1д. Кислоты, которые необходимы для этой реакции, можно получить из соответствующих сложных эфиров гидролизом, используя гидроксид лития в водном метаноле по методу Примера 16. В примерах 1а, 2г, 3г, 4е, 5г, 6г, 7г, 8г и 9г описаны конкретные способы получения сложных эфиров, и эти способы можно адаптировать для получения других сложных эфиров для дальнейшего получения кислот, которые реагируют с аминами формулы II. Хлорангидриды кислот можно получить из кислот, например, реакцией с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения.Compounds of formula IV can be prepared by reacting an amine of formula II with a suitable acid of formula V
or with the appropriate acid chloride by standard methods. For example, the reaction can be carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide using the method of Sheehan and Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067; or 1,1'-carbonyldiimidazole as described in Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 351; or bromotripyrrolidine phosphonium hexafluorophosphate in a solvent such as DMF, as described in Example 1e. Acids that are necessary for this reaction can be obtained from the corresponding esters by hydrolysis using lithium hydroxide in aqueous methanol according to the method of Example 16. Examples 1a, 2g, 3g, 4e, 5g, 6g, 7g, 8g and 9g describe specific methods of preparation esters, and these methods can be adapted to obtain other esters for the further production of acids that react with amines of the formula II. Acid chlorides can be obtained from acids, for example by reaction with oxalyl chloride or thionyl chloride in toluene at a temperature in the range from room temperature to boiling point.
Соединения данного изобретения также можно получить некоторыми другими способами. The compounds of this invention can also be obtained in several other ways.
Одним из таких способов является алкилирование соединения формулы II или его соли, сложного эфира или амида алкилирующим агентом формулы VI
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше, a L обозначает легко уходящую группу, например, галоген, такой как хлор, бром, или йод, или алкил- или арилсульфонилокси группу, например, метансульфонилокси группу.One such method is the alkylation of a compound of formula II or its salt, ester or amide with an alkylating agent of formula VI
in which p, q, r, R, X and Y are as defined above, a L is an easily leaving group, for example, a halogen such as chlorine, bromine, or iodine, or an alkyl or arylsulfonyloxy group, for example a methanesulfonyloxy group .
Реакцию можно проводить, например, в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, или органического основания, такого как триэтиламин, N,N'- диизопропилэтиламин или пиридин. The reaction can be carried out, for example, in the presence of a base, for example, an inorganic base, such as sodium or potassium carbonate, or an organic base, such as triethylamine, N, N'-diisopropylethylamine or pyridine.
Реакцию можно проводить в растворителе, например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в кетоне, таком как бутанон или метилизобутилкетон, в замещенном амиде, например, диметилформамиде, или в хлорированном углеводороде, например, хлороформе, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Предпочтительно, реакцию проводят при комнатной температуре. The reaction can be carried out in a solvent, for example, in an ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, in a ketone, such as butanone or methyl isobutyl ketone, in a substituted amide, for example dimethylformamide, or in a chlorinated hydrocarbon, for example, chloroform, at a temperature in the range from room temperature temperature to the boiling point of the solvent. Preferably, the reaction is carried out at room temperature.
Алкилирующий агент формулы VI можно получить из соответствующего спирта (т. е. соединения, в котором L представляет группу ОН), методами, известными специалистам в данной области. Например, спирт может реагировать с галогенирующим агентом с получением соединения формулы VI, в котором L представляет атом галогена. Подходящие галогенирующие агенты включают, например, трифенилфосфинтетрагалогенметановые аддукты (традиционно получаемые in situ, например, реакцией трифенилфосфина и тетрабромида углерода). Реакция может проходить в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил или хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, например, при температуре в интервале от 0 до 30oC.An alkylating agent of formula VI can be obtained from the corresponding alcohol (i.e., a compound in which L represents an OH group) by methods known to those skilled in the art. For example, an alcohol may react with a halogenating agent to give a compound of formula VI in which L represents a halogen atom. Suitable halogenating agents include, for example, triphenylphosphine tetrahalogenomethane adducts (conventionally prepared in situ, for example by reaction of triphenylphosphine and carbon tetrabromide). The reaction can take place in the presence of a solvent, such as acetonitrile or a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane, for example, at a temperature in the range from 0 to 30 o C.
Другим способом является избирательное восстановление соединения формулы VII
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.Another method is the selective reduction of the compounds of formula VII
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated above.
Подходящие восстановители включают электрофильные восстановители, например, диборан и алан (гидрид алюминия) или нуклеофильные восстановители, например, комплексные гидриды металлов, такие как натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Апротонные растворители являются предпочтительными, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100oC, предпочтительно, при температуре кипения.Suitable reducing agents include electrophilic reducing agents, for example, diborane and alan (aluminum hydride) or nucleophilic reducing agents, for example, complex metal hydrides, such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. A preferred reducing agent is diborane. The solvent should be inert under the reaction conditions. Aprotic solvents are preferred, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature of from about 0 to about 100 ° C., preferably at a boiling point.
Соединения формулы VII можно получить взаимодействием аминов и кислот или хлорангидридов кислот стандартными методами. Например, взаимодействие можно проводить в присутствии дициклогексилкарбодиимида или 1,1'-карбонилдиимидазола или бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфата, как это описано выше в отношении соединений формулы IV. Амины, необходимые для реакции, можно получить реакцией соединений формулы VI, в которой L представляет легко уходящую группу, например, галоген, такой как хлор или бром, с фталимидом в присутствии основания. Полученные имиды затем можно обработать гидразингидратом в этаноле с получением соединений формулы VI, в которых уходящая группа заменена на аминогруппу. Compounds of formula VII can be prepared by reacting amines and acids or acid chlorides by standard methods. For example, the interaction can be carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or 1,1'-carbonyldiimidazole or bromotripyrrolidine phosphonium hexafluorophosphate, as described above with respect to compounds of formula IV. Amines necessary for the reaction can be obtained by reacting compounds of formula VI in which L is an easily leaving group, for example, a halogen such as chlorine or bromine, with phthalimide in the presence of a base. The resulting imides can then be treated with hydrazine hydrate in ethanol to give compounds of formula VI in which the leaving group is replaced by an amino group.
В описанных выше процессах может возникнуть необходимость в защите каких-либо функциональных групп, например, гидрокси- или аминогрупп, присутствующих в исходных материалах. Подходящие защитные группы и методы их удаления описаны, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W.Greene и P.G.W. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. In the processes described above, it may be necessary to protect any functional groups, for example, hydroxy or amino groups present in the starting materials. Suitable protecting groups and methods for their removal are described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.W. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.
Другой способ получения соединений формулы I включает удаление защитных групп у соответствующего защищенного соединения формулы I, в котором одна или более функциональных групп защищены, и где желательно или необходимо превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид либо наоборот. Another method for preparing compounds of formula I involves the removal of protecting groups from a corresponding protected compound of formula I in which one or more functional groups are protected, and where it is desirable or necessary to convert the resulting compound of formula I to its pharmaceutically acceptable salt, ester or amide, or vice versa.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить, например, реакцией соединения формулы I с соответствующей кислотой в присутствии подходящего растворителя. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained, for example, by reacting a compound of formula I with an appropriate acid in the presence of a suitable solvent.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I можно получить при помощи стандартных методов, например, реакцией этерификации или переэтерификации. Pharmaceutically acceptable esters of the compounds of formula I can be obtained using standard methods, for example, by esterification or transesterification.
Фармацевтически приемлемые амиды соединений формулы I можно получить при помощи стандартных методов, например, реакцией соединения формулы I с кислотой или хлорангидридом кислоты. Pharmaceutically acceptable amides of the compounds of formula I can be prepared using standard methods, for example, by reacting a compound of formula I with an acid or acid chloride.
Промежуточные соединения формулы IV являются новыми, и, таким образом, дополнительным аспектом данного изобретения являются соединения формулы IV
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.Intermediate compounds of formula IV are new, and thus, an additional aspect of the present invention are compounds of formula IV
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated above.
Промежуточные соединения формулы VII, определенные выше, также являются новыми и, таким образом, также представлены в данном изобретении. The intermediates of formula VII as defined above are also new and are thus also provided in this invention.
Кроме того, данное изобретение включает альдегиды формулы III, которые определены выше и которые также являются новыми. In addition, the invention includes aldehydes of the formula III, which are defined above and which are also new.
Помимо этого данное изобретение включает кислоты формулы V и соответствующие хлорангидриды кислот, которые являются новыми. In addition, this invention includes acids of formula V and the corresponding acid chlorides, which are new.
Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды являются агонистами допаминового DA2-рецептора. Сродство к связыванию тестируемых соединений к сайтам связывания DA2-рецептора на мембранах гипофиза быка можно определить по замещению [3Н]-N-n-пропилнорапоморфина и [3H]-спиперона, соответственно, в присутствии или отсутствии негидролизуемого аналога ГТФ, D.R. Sibley, A. DeLean and I.Greese, Anterior Pituitary Dopamione Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of Dopamine DA2-receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361. Активность DA2-рецептора можно также продемонстрировать в функциональном скрининге на изолированной ушной артерии кролика, как описано Brown и O'Connor, Br.J. Pharmacol. , 1981, 73, 189P. Данные соединения являются также агонистами β2-адренорецептора. Эту активность можно показать на изолированной трахее морской свинки, как описано I.G.Dougall, D.Harper., D.M.Jackson and P.Left, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057. Активность в отношении α1- рецептора можно проанализировать, используя скрининг изолированной ушной артерии кролика, как описано ниже в Фармакологическом примере.The compounds of formula I and their salts, esters and amides are agonists of the dopamine DA 2 receptor. The affinity for binding of the test compounds to DA 2 receptor binding sites on bovine pituitary membranes can be determined by the substitution of [ 3 H] -Nn-propyl-rapomorphine and [ 3 H] -spiperone, respectively, in the presence or absence of a non-hydrolyzable GTP analog, DR Sibley, A DeLean and I. Greese, Anterior Pituitary Dopamione Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of Dopamine DA 2 -receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351-6361. DA 2 receptor activity can also be demonstrated by functional screening on an isolated rabbit ear artery, as described by Brown and O'Connor, Br.J. Pharmacol 1981, 73, 189P. These compounds are also β 2 -adrenoreceptor agonists. This activity can be shown on an isolated guinea pig trachea, as described by IGDougall, D. Harper., DMJackson and P. Left, Br.J. Pharmacol., 1991, 104, 1057. Activity on the α 1 receptor can be analyzed using screening rabbit isolated ear artery, as described below in the Pharmacological Example.
Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды показаны для использования в лечении ряда заболеваний дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, включая бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму (например, поздняя астма и повышенная чувствительность дыхательных путей); и бронхиты и подобное (см. , например, UK Patent N 2022078 и Br.J.Pharmacol., 1987, 24, 4983). The compounds of formula I and their salts, esters and amides are indicated for use in the treatment of a number of respiratory diseases, including conditions such as asthma, including bronchial asthma, allergic asthma, hereditary asthma (eg, late asthma and hypersensitivity of the respiratory tract); and bronchitis and the like (see, for example, UK Patent N 2022078 and Br.J. Pharmacol., 1987, 24, 4983).
Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды также показаны для использования в лечении различных других болезненных состояний, например, воспалительных и аллергических заболеваний кожи, рака, например, мелкоклеточный рак легких, застойная сердечная недостаточность и глаукома. The compounds of formula I and their salts, esters and amides are also indicated for use in the treatment of various other painful conditions, for example, inflammatory and allergic skin diseases, cancers, for example small cell lung cancer, congestive heart failure and glaucoma.
Термин "лечение", как он использован здесь, включает как профилактику, так и облегчение симптомов заболевания. The term "treatment", as used here, includes both prevention and alleviation of the symptoms of the disease.
Таким образом, дополнительным аспектом данного изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов для лечения. Thus, an additional aspect of the present invention is the use of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, esters or amides for treatment.
Далее данное изобретение включает использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов для получения лекарственных средств для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, особенно для лечения астмы или хронических бронхитов. The invention further includes the use of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, esters or amides for the manufacture of medicaments for the treatment of obstructive airways diseases, especially for the treatment of asthma or chronic bronchitis.
К тому же данное изобретение относится к способу лечения заболеваний дыхательных путей, который включает введение пациенту, страдающему таким заболеванием или предрасположенным к нему, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов. Furthermore, the present invention relates to a method for treating respiratory tract diseases, which comprises administering to a patient suffering from or predisposed to such a disease, a therapeutically effective amount of a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts, esters or amides.
Обычная суточная единичная доза может составлять, например, 1 мкг - 10 мг для местного введения, предпочтительно 10-500 мкг, например, разделенная на два-три приема, или 10 мкг - 100 мг для перорального введения, предпочтительно 100 мкг - 10 мг, например, разделенная на два-три приема. The usual daily unit dose may be, for example, 1 μg - 10 mg for local administration, preferably 10-500 μg, for example, divided into two to three doses, or 10 μg - 100 mg for oral administration, preferably 100 μg - 10 mg, for example, divided into two to three doses.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды можно использовать как таковые или в составе соответствующих фармацевтических композиций. The compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, esters or amides can be used as such or in the composition of the respective pharmaceutical compositions.
Введение можно осуществить при помощи ингаляции и другими путями, например, пероральным или внутривенным введением. The introduction can be carried out by inhalation and in other ways, for example, by oral or intravenous administration.
Назальное или внутрилегочное введение можно осуществить с помощью соответствующих ингаляционных устройств. Nasal or intrapulmonary administration can be carried out using appropriate inhalation devices.
Например, дозирующие ингаляционные устройства можно использовать для введения соединения, диспергированного в подходящем пропелленте, и с добавлением или без дополнительных наполнителей, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и стабилизаторы. For example, metered-dose inhalation devices can be used to administer a compound dispersed in a suitable propellant, with or without the addition of additional excipients such as ethanol, surfactants, lubricants, and stabilizers.
Подходящие пропелленты включают углеводороды, хлорфторуглероды и гидрофторалканы или смеси любых таких пропеллентов. Особенно предпочтительными пропеллентами являются P134a и P227, каждый из которых можно использовать отдельно или в сочетании с другими пропеллентами и/или поверхностно-активными веществами, и/или другими наполнителями, например, в сочетании друг с другом. Suitable propellants include hydrocarbons, chlorofluorocarbons and hydrofluoroalkanes, or mixtures of any such propellants. Particularly preferred propellants are P134a and P227, each of which can be used alone or in combination with other propellants and / or surfactants and / or other excipients, for example, in combination with each other.
Также можно использовать распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы, доведенные до соответствующих значений pH и/или тоничности, или без этого, в аэрозольных устройствах как для одноразового, так и для многократного введения. Sprayable aqueous suspensions or, preferably, solutions adjusted to or without appropriate pH and / or tonicity can also be used in aerosol devices for both single and multiple administration.
Можно использовать порошковые ингаляторы для введения препарата, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, в последнем случае как в виде тонко измельченного порошка, так и в виде необходимой смеси. Порошковый ингалятор может быть с одной дозой или многодозовым, и в нем может использоваться порошок или капсула, содержащая порошок. Powder inhalers can be used to administer the drug, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, in the latter case as a finely divided powder or as a necessary mixture. A powder inhaler may be single dose or multi-dose, and a powder or capsule containing the powder may be used in it.
Дозирующий ингалятор, аэрозольный или порошковый ингаляторы хорошо известны, и доступно множество таких приспособлений. A metered dose inhaler, aerosol or powder inhaler is well known, and many such devices are available.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается каким-либо образом следующими примерами, в которых температура приведена в градусах Цельсия. При необходимости реакции проводят в инертной атмосфере азота или аргона. Когда необходимо, производили разделение с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонки Novapak, Bondapak и Hypersil (зарегистрированные товарные знаки), заполненные BDSC-18, двуокисью кремния с обращенной фазой. Флэш-хроматографию проводили, используя кремнезем Fisher Matrix 60, 35-70 микрон. The invention is illustrated, but not limited in any way by the following examples, in which the temperature is given in degrees Celsius. If necessary, the reaction is carried out in an inert atmosphere of nitrogen or argon. When necessary, preparative HPLC separation was performed using Novapak, Bondapak and Hypersil columns (registered trademarks) filled with BDSC-18, reverse phase silica. Flash chromatography was performed using silica Fisher Matrix 60, 35-70 microns.
Пример 1
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7- ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорида)
а) Метил 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропаноат
2-(2-фенилэтокси)этанамин1 (1.95 г) перемешивают в дихлорметане при комнатной температуре. Добавляют триэтиламин (3.36 мл), затем метил-3-(хлорсульфонил)-пропаноат2 и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разводят дополнительным объемом дихлорметана, промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой, затем сушат (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают бледно-желтое масло, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - 0,1% этанол:дихлорметан) и получают соединение, названное в заголовке, в виде бледно-желтого масла (1.68 г).Example 1
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1.3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride)
a) Methyl 3- [2- (2-phenylethoxy) ethylaminosulfonyl] propanoate
2- (2-phenylethoxy) ethanamine 1 (1.95 g) was stirred in dichloromethane at room temperature. Triethylamine (3.36 ml) was added, then methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate 2 and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with an additional volume of dichloromethane, washed with dilute hydrochloric acid, then with water, then dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo, whereby a pale yellow oil was obtained, which was then purified by flash chromatography (eluent — 0.1% ethanol: dichloromethane) to give the title compound as a pale yellow oil (1.68 g).
Масс-спектр: FAB 316 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.75 (2H, т), 2.85 (2H, т), 3.18-3.35 (4H, м), 3.46-3.57 (2H, м), 3.60-3.77 (5H, м), 4.44 (1H, шир.т), 7.12-7.35 (5H, м).Mass spectrum: FAB 316 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.75 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.18-3.35 (4H, m), 3.46-3.57 (2H, m), 3.60-3.77 (5H, m), 4.44 (1H, br t), 7.12-7.35 (5H, m).
1Chem. Вег., 1964, 97, 510-519. 1 Chem. Veg., 1964, 97, 510-519.
2J.Am. Chem.Soc., 1950, 72, 128-132. 2 J.Am. Chem. Soc., 1950, 72, 128-132.
б) 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропановая кислота
Продукт стадии а) (1.68 г) растворяют в этаноле (30 мл). Добавляют раствор гидроксида лития (0.45 г) в воде (30 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь промывают эфиром. Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, затем высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде твердой белой массы (0.97 г), которую затем используют без дальнейшей очистки.b) 3- [2- (2-phenylethoxy) ethylaminosulfonyl] propanoic acid
The product of step a) (1.68 g) was dissolved in ethanol (30 ml). A solution of lithium hydroxide (0.45 g) in water (30 ml) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract was washed with water, then with brine, and then dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give the title compound as a white solid (0.97 g), which was then used without further purification.
Т.пл. 80-82oC;
Масс-спектр: ESI 300 (M-H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.77-2.95 (4H, м), 3.20-3.47 (4H, м), 3.51-3.58 (2H, М), 3.69 (2H, т), 4.66 (1H, Т), 7.18-7.38 (5H, м).Mp 80-82 o C;
Mass spectrum: ESI 300 (MH);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.77-2.95 (4H, m), 3.20-3.47 (4H, m), 3.51-3.58 (2H, M), 3.69 (2H, t), 4.66 (1H, T), 7.18-7.38 (5H, m).
в) 2-[2-(2-фенилэтокси)этил]-3-изотиазолидинон-1,1'- диоксид
Продукт стадии б) (34 г) растворяют в диметилформамиде (200 мл). К этому раствору, который перемешивают, добавляют 1,1'- карбонилдиимидазол (20.12 г) и смесь перемешивают 2 часа. Добавляют триэтиламин (15.7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 60 часов. Смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, высушивают (MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме с получением бледно-желтого масла, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - 50% этилацетат:бензин) и получают соединение заголовка в виде масла (27.4 г).c) 2- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] -3-isothiazolidinone-1,1'-dioxide
The product of step b) (34 g) was dissolved in dimethylformamide (200 ml). To this solution, which was stirred, 1,1'-carbonyldiimidazole (20.12 g) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Triethylamine (15.7 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. The mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution, then with brine, dried (MgSO 4 ), and the solvent was removed in vacuo to give a pale yellow oil, which was then purified by flash chromatography (
Масс-спектр: ESI 301 (M+NH4);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.87 (2H, т), 2.99 (2H, т), 3.51 (2H, т), 3.64-3.68 (4H, м), 3.76 (2H, т), 7.18-7.43 (5H, м).Mass spectrum: ESI 301 (M + NH 4 );
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.87 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.64-3.68 (4H, m), 3.76 (2H, t), 7.18 -7.43 (5H, m).
г) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Продукт стадии в) (0.62 г) механически размешивают в толуоле (20 мл), затем охлаждают до -70oC. Добавляют гидрид диизобутилалюминия, в течение 15 мин поддерживая температуру ниже -58oC. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего TCX показывает отсутствие исходного материала. Осторожно добавляют этилацетат (9 мл), поддерживая температуру ниже -60oC. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и добавляют 10% раствор тартрата калия-натрия. После перемешивания в течение 1 часа смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты высушивают (MgSO4), затем приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме. К смеси добавляют метанол (20 мл) и снова приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме, эту процедуру повторяют еще два раза. Этот раствор разбавляют метанолом (20 мл) и добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3- бензотиазол-2(3H)-она гидробромид (0.64 г). pH доводят до значения 4 при помощи ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианоборгидрид натрия (0.14 г), затем сульфат натрия (50 мг) и смесь перемешивают в течение 72 часов. Смесь делают основной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и осадок очищают флэш-хроматографией (элюент - 10-25% метанол в хлороформе). Продукты затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 25% метанол в 0.1% водной трифторуксусной кислоте), в результате чего после превращения в соль соляной кислоты получают соединение заголовка в виде твердой белой массы (0.417 г).d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The product of step c) (0.62 g) was mechanically stirred in toluene (20 ml), then cooled to -70 ° C. Diisobutylaluminum hydride was added, keeping the temperature below -58 ° C for 15 minutes. The mixture was stirred for 10 minutes, after which TCX shows the lack of source material. Ethyl acetate (9 ml) was carefully added while maintaining the temperature below -60 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and 10% potassium sodium tartrate solution was added. After stirring for 1 hour, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), then approximately 70% of the solvent was removed in vacuo. Methanol (20 ml) was added to the mixture and again about 70% of the solvent was removed in vacuo, this procedure was repeated two more times. This solution was diluted with methanol (20 ml) and 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrobromide (0.64 g) was added. The pH was adjusted to 4 with glacial acetic acid. Sodium cyanoborohydride (0.14 g) was added, then sodium sulfate (50 mg) and the mixture was stirred for 72 hours. The mixture is made basic by the addition of a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide. Volatile products are removed in vacuo and the precipitate is purified by flash chromatography (eluent 10-25% methanol in chloroform). The products are then purified by reverse phase HPLC (eluent 25% methanol in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid), whereby after conversion to the hydrochloric acid salt, the title compound is obtained in the form of a white solid (0.417 g).
Т.пл. 205-206oC;
Масс-спектр: FAB 408 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 2.00 (2H, т), 2.73-2.92 (4H, м), 2.96-3.19 (8H, м), 3.44 (2H, т), 3.60 (2H, т), 6.75 (1H, д), 6.85 (1H, д), 7.13-7.35 (6H, м), 8.92 (2H, с), 10.41 (1H, с), 11.77 (1H, с).Mp 205-206 o C;
Mass spectrum: FAB 408 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 2.00 (2H, t), 2.73-2.92 (4H, m), 2.96-3.19 (8H, m), 3.44 (2H, t), 3.60 (2H, t ), 6.75 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.13-7.35 (6H, m), 8.92 (2H, s), 10.41 (1H, s), 11.77 (1H, s).
Элементный анализ
Найдено: C, 51.48; H, 6.25; N, 8.41; S, 12.50%
Вычислено для C22H29N3O5S2•HCl: C, 51.20; H, 5.86; N, 8.14; S, 12.43%.Elemental analysis
Found: C, 51.48; H, 6.25; N, 8.41; S, 12.50%
Calculated for C 22 H 29 N 3 O 5 S 2 • HCl: C, 51.20; H, 5.86; N, 8.14; S, 12.43%.
В альтернативном способе приведенные выше стадии а) и б) повторяют, затем проводят стадии д) и е), которые приведены ниже:
д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил] - 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропанамид
Раствор продукта стадии б) (3,89 г), гидрохлорид 7- (2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она (3.22 г), бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфат, PyBroP, (6.32 г) в диметилформамиде (50 мл) охлаждают до -15oC и добавляют диизопропилэтиламин (9.0 мл) по каплям в течение более 5 мин. Раствор перемешивают при -15oC 5 минут, после чего позволяют нагреваться до 13oC в течение более 4 часов. После этого смесь добавляют по каплям в течение более 40 мин в разбавленную соляную кислоту (2N, 500 мл) и после перемешивания в течение выходных дней твердую массу собирают фильтрованием. Эту твердую массу высушивают в вакууме, в результате чего получают соединение подзаголовка (4.5 г).In an alternative method, the above steps a) and b) are repeated, then steps d) and e) are carried out, which are given below:
d) N- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethyl] - 3- [2- (2-phenylethoxy) ethylaminosulfonyl] propanamide
A solution of the product of stage b) (3.89 g), 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (3.22 g), bromotripyrrolidine phosphonium hexafluorophosphate, PyBroP, (6.32 g ) in dimethylformamide (50 ml) was cooled to -15 ° C and diisopropylethylamine (9.0 ml) was added dropwise over 5 minutes. The solution was stirred at -15 ° C for 5 minutes, after which it was allowed to warm to 13 ° C for more than 4 hours. After this, the mixture was added dropwise over 40 minutes to dilute hydrochloric acid (2N, 500 ml) and, after stirring over the weekend, the solid mass was collected by filtration. This solid mass was dried in vacuo, whereby a subtitle compound (4.5 g) was obtained.
Масс-спектр: FAB 492 (M-H). Mass spectrum: FAB 492 (M-H).
е) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид
К раствору продукта стадии д) (0.28 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют борантетрагидрофуран (2.44 мл 1М раствора) в течение 5 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и после охлаждения осторожно добавляют метанол (1 мл). Летучие продукты удаляют в вакууме, осадок повторно растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (1 мл). Летучие продукты опять удаляют в вакууме. Остаток разделяют между водой и этилацетатом, водный слой собирают и опять экстрагируют этилацетатом. Затем водный слой делают основным с помощью гидрокарбоната натрия и четыре раза экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат и летучие соединения удаляют в вакууме с получением после превращения в гидрохлорид соединения заголовка (0.070 г).e) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
To a solution of the product of stage d) (0.28 g) in tetrahydrofuran (2 ml), borantetrahydrofuran (2.44 ml of a 1M solution) is added over 5 minutes. The mixture was refluxed for 3 hours and, after cooling, methanol (1 ml) was carefully added. Volatiles were removed in vacuo, the residue was redissolved in methanol (5 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added. Volatile products are again removed in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, the aqueous layer was collected and extracted again with ethyl acetate. Then the aqueous layer is made basic with sodium bicarbonate and extracted four times with chloroform. The combined chloroform extracts were dried and the volatiles removed in vacuo to give the title compound (0.070 g) after conversion to the hydrochloride salt.
Пример 2
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид
а) 2-(2-фенилэтокси)этансульфонилхлорид
Перемешиваемую суспензию 2-(2-фенилэтокси)этантиола (1.0 г) в воде (40 мл) насыщают при 5-10oC хлором в течение 20 мин. Смесь промывают сильной струей жидкости под током азота, чтобы удалить избыток хлора. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (2 раза), объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают (CaCl2). Растворитель удаляют в вакууме с получением масла, которое затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения заголовка в виде желтого масла (1.36 г), которое затем используют без дальнейшей очистки.Example 2
N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1.3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide hydrochloride
a) 2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonyl chloride
A stirred suspension of 2- (2-phenylethoxy) ethanethiol (1.0 g) in water (40 ml) was saturated at 5-10 ° C with chlorine for 20 minutes. The mixture is washed with a strong stream of liquid under a stream of nitrogen to remove excess chlorine. The mixture was then extracted with dichloromethane (2 times), the combined organic extracts were washed with water and dried (CaCl 2 ). The solvent was removed in vacuo to give an oil, which was then azeotroped with toluene to give the title compound as a yellow oil (1.36 g), which was then used without further purification.
Масс-спектр: EI 248/250 (M);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.90 (2H, т), 3.74 (2H, т), 3.88 (2H, т), 3.99 (2H, т), 7.13-7.36 (5H, м).Mass spectrum: EI 248/250 (M);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.90 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.88 (2H, t), 3.99 (2H, t), 7.13-7.36 (5H, m).
б) N-(2.2-диметоксиэтил)-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид
Перемешиваемый раствор продукта стадии а) (1.0 г) в дихлорметане (20 мл) и пиридин (0.358 мл) обрабатывают, добавляя по каплям в течение 5 мин раствор диметилацеталя аминоацетальдегида (0.438 мл) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь промывают водой, затем высушивают (CaCl2). Летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают оранжевое масло, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - эфир) с получением соединения заголовка в виде желтого масла (0,42 г).b) N- (2.2-dimethoxyethyl) -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide
A stirred solution of the product of stage a) (1.0 g) in dichloromethane (20 ml) and pyridine (0.358 ml) are treated by adding dropwise a solution of dimethyl acetal aminoacetaldehyde (0.438 ml) in dichloromethane (5 ml) over 5 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The mixture was washed with water, then dried (CaCl 2 ). Volatiles were removed in vacuo to give an orange oil, which was then purified by flash chromatography (eluent-ether) to give the title compound as a yellow oil (0.42 g).
Масс-спектр: 335 (M+NH4);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.90 (2H, т), 3.13 (2H, т), 3.26 (2H, т), 3.38 (6H, с), 3.73 (2H, т), 3.85 (2H, т), 4.38 (1H, т), 4.46 (1H, т), 7.14-7.35 (5H, м).Mass spectrum: 335 (M + NH 4 );
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.90 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.38 (6H, s), 3.73 (2H, t), 3.85 (2H , t), 4.38 (1H, t), 4.46 (1H, t), 7.14-7.35 (5H, m).
в) N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил] -2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид
Раствор продукта стадии б) (0.26 г) в 70% водной уксусной кислоте (5 мл) нагревают до 100oC в течение 2 часов, после чего TCX показала отсутствие исходного материала. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток собирают в метаноле (10 мл) и к этому перемешиваемому раствору добавляют 7- (2-аминоэтил)- 4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидробромид (0.238 г) и цианоборгидрид натрия (0.038 г), а затем уксусную кислоту (1 капля). Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Смесь делают щелочной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент - 17% этанол в дихлорметане) с получением светло-желтой смолы. Массу затем очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 30-45% ацетонитрил в 0,1% водной трифторуксусной кислоте) с получением после превращения в соль соляной кислоты соединения заголовка в виде белого порошка (0.080 г).c) N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide hydrochloride
A solution of the product of step b) (0.26 g) in 70% aqueous acetic acid (5 ml) was heated to 100 ° C. for 2 hours, after which TCX showed no starting material. The solvent is removed in vacuo. The residue was taken up in methanol (10 ml) and 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrobromide (0.238 g) and sodium cyanoborohydride (0.038 g) were added to this stirred solution. and then acetic acid (1 drop). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture is made alkaline by the addition of a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (eluent 17% ethanol in dichloromethane) to give a pale yellow gum. The mass was then purified by reverse phase HPLC (eluent 30-45% acetonitrile in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid) to give the title compound as a white powder (0.080 g) after conversion to hydrochloric acid salt.
Масс-спектр: 466 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 2.81-2.90 (4H, м), 3.04-3.09 (4H, шир. д), 3.26-3.28 (2H, м), 3.24 (2H+H2O), 3.63 (2H, с), 3.74 (2H, т), 6.78 (1H, д), 6.87 (1H, д), 7.19-7.30 (5H, м), 7.43 (1H, т), 9.10 (2H, с), 10.16 (1H, с), 11.78 (1H, с).Mass spectrum: 466 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 2.81-2.90 (4H, m), 3.04-3.09 (4H, broad d), 3.26-3.28 (2H, m), 3.24 (2H + H 2 O) , 3.63 (2H, s), 3.74 (2H, t), 6.78 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.19-7.30 (5H, m), 7.43 (1H, t), 9.10 (2H, s ), 10.16 (1H, s), 11.78 (1H, s).
Элементный анализ
Найдено: C, 49.35; H, 5.69; N, 8.30; S, 14,94%
Вычислено для C21H27N3O5S2•HCl: C, 49.31; H, 5.67; N, 8.22; S, 12.52%
В альтернативном способе стадию (а) повторяют с последующим проведением стадий (г) - (ж), представленных ниже.Elemental analysis
Found: C, 49.35; H, 5.69; N, 8.30; S, 14.94%
Calculated for C 21 H 27 N 3 O 5 S 2 • HCl: C, 49.31; H, 5.67; N, 8.22; S, 12.52%
In an alternative method, step (a) is repeated, followed by steps (g) to (g) below.
г) Метил-[2-(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]ацетат
Суспензию гидрохлорида метилглицината (2.52 г) в дихлорметане (30 мл) перемешивают при -18oC и добавляют диизопропилэтиламин (8 мл) в течение 10 мин. К этой смеси добавляют по каплям продукт стадии (а) (2.64 г) в дихлорметане (10 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже -5oC. Охлаждающую баню убирают и позволяют перемешиваемой смеси нагреться до комнатной температуры. По прошествии следующих 50 мин смесь промывают 5% водным гидросульфатом калия и высушивают (Na2SO4), летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде коричневого масла (58.5 г).g) Methyl [2- (2-phenylethoxy) ethylsulfonylamino] acetate
A suspension of methyl glycinate hydrochloride (2.52 g) in dichloromethane (30 ml) was stirred at -18 ° C and diisopropylethylamine (8 ml) was added over 10 minutes. To this mixture was added the product of step (a) (2.64 g) in dichloromethane (10 ml) dropwise over 10 minutes, keeping the temperature below -5 ° C. The cooling bath was removed and the stirred mixture was allowed to warm to room temperature. After a further 50 minutes, the mixture was washed with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate and dried (Na 2 SO 4 ), the volatiles were removed in vacuo to give the title compound as a brown oil (58.5 g).
Масс-спектр: FAB 302 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.90 (2H, т), 3.36 (2H, т), 3.72-3.85 (7H, м), 3.96 (2H, т), 4.70 (1H, шир. с), 7.20-7.31 (5H, м).Mass spectrum: FAB 302 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.90 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.72-3.85 (7H, m), 3.96 (2H, t), 4.70 (1H, br s) 7.20-7.31 (5H, m).
д) 2-[(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]уксусная кислота
Раствор продукта стадии (г) (3.2 г) в метаноле (30 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают раствором гидрата гидроксида лития (1.06 г) в воде (7 мл) в течение 5 минут. Ледяную баню убирают и раствор перемешивают в течение 16 часов. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой (3 мл) и концентрируют в вакууме до объема приблизительно 15 мл. Остаток смешивают с бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. Затем водную фазу снова подкисляют насыщенным водным раствором гидросульфата калия и экстрагируют эфиром. Этот экстракт высушивают (MgSO4) и летучие продукты удаляют в вакууме с получением твердой массы. Далее продукт очищают перекристаллизацией из смеси дихлорэтана и толуола с получением соединения заголовка в виде массы кристаллического твердого вещества (1.57 г).d) 2 - [(2-phenylethoxy) ethylsulfonylamino] acetic acid
A solution of the product of step (g) (3.2 g) in methanol (30 ml) is cooled in an ice bath and treated with a solution of lithium hydroxide hydrate (1.06 g) in water (7 ml) for 5 minutes. The ice bath was removed and the solution was stirred for 16 hours. The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid (3 ml) and concentrated in vacuo to a volume of approximately 15 ml. The residue was mixed with sodium bicarbonate and extracted with ether. Then, the aqueous phase is again acidified with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extracted with ether. This extract was dried (MgSO 4 ) and the volatiles removed in vacuo to give a solid mass. The product is then purified by recrystallization from a mixture of dichloroethane and toluene to give the title compound as a mass of crystalline solid (1.57 g).
Масс-спектр: FAB 288 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.90 (2H, т), 3.32 (2H, т), 3.74-3.78 (4H, м), 3.89 (2H, т), 4.66 (1H, т), 7.20-7.33 (5H, м), 8.07 (1H, шир. с).Mass spectrum: FAB 288 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.90 (2H, t), 3.32 (2H, t), 3.74-3.78 (4H, m), 3.89 (2H, t), 4.66 (1H, t), 7.20 -7.33 (5H, m), 8.07 (1H, br s).
e) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил] - 2-[2-(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]ацетамид
Раствор продукта стадии (д) (70 г) в диметилформамиде (605 мл) охлаждают до -10oC и добавляют 1,1'-карбомилдиимидазол (39.5 г). Смесь перемешивают 119 минут, затем добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид (68.87 г), а затем по каплям добавляют триэтиламин (34 мл) в течение 3 минут, поддерживая температуру на уровне -10oC. После следующих 10 минут при температуре -10oC смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 часов. Эту смесь затем по каплям добавляют в разбавленную соляную кислоту (2N, 1870 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органические продукты промывают разбавленной соляной кислотой, водным бикарбонатом натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде пены (92.21 г).e) N- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethyl] - 2- [2- (2-phenylethoxy) ethylsulfonylamino] acetamide
A solution of the product of step (d) (70 g) in dimethylformamide (605 ml) was cooled to -10 ° C and 1,1'-carbomoyldiimidazole (39.5 g) was added. The mixture was stirred for 119 minutes, then 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (68.87 g) was added, and then triethylamine (34 ml) was added dropwise over 3 minutes, maintaining the temperature at -10 o C. After the next 10 minutes at a temperature of -10 o C, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 24 hours. This mixture was then added dropwise to dilute hydrochloric acid (2N, 1870 ml) and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. Then the organic products are washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and then dried (MgSO 4 ). Volatiles were removed in vacuo to give the title compound as a foam (92.21 g).
Масс-спектр: FAB 480 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 2.61 (2H, т), 2.81 (2H, т), 3.29-3.32 (4H, м, перекрывающийся с водой), 3.56 (2H, с), 3.61 (2H, т), 3.74 (2H, т), 6.70 (1H, д), 6.80 (1H, д), 7.16-7.53 (5H, м), 8.03 (1H, шир. т).Mass spectrum: FAB 480 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 2.61 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.29-3.32 (4H, m, overlapping with water), 3.56 (2H, s), 3.61 (2H , t), 3.74 (2H, t), 6.70 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.16-7.53 (5H, m), 8.03 (1H, br t).
ж) N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил] -2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид
Раствор продукта стадии (е) (38.7 г) в тетрагидрофуране (200 мл) охлаждают на бане ацетон/лед и добавляют борогидрид лития (727 мл, 2М раствор в тетрагидрофуране) в течение 30 минут. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и добавляют триметилсилилхлорид (205 мл) и перемешивают в течение 162 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждают до -20oC и осторожно добавляют метанол. После этого добавляют еще 50 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Один час спустя смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают и летучие продукты удаляют в вакууме. Добавляют воду (400 мл), колбу энергично встряхивают и после охлаждения на бане ацетон/лед в течение 30 минут воду декантируют. Добавляют дополнительное количество воды (100 мл), процесс повторяют. Полутвердую оставшуюся массу затем растворяют в горячем этаноле (40 мл), обрабатывают активированным углем (3 г) и перемешивают в течение 1 часа. Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в горячем этаноле (80 мл) и оставляют стоять при комнатной температуре на 16 часов. Затем выпавшие кристаллы разрыхляют и разбивают шпателем, взбалтывают и оставляют стоять еще на 16 часов. Затем твердое вещество собирают фильтрованием и промывают этанолом, эфиром, затем сушат в вакууме с получением соединения заголовка (23 г).g) N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide hydrochloride
A solution of the product of step (e) (38.7 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was cooled in an acetone / ice bath and lithium borohydride (727 ml, 2M solution in tetrahydrofuran) was added over 30 minutes. After 15 minutes, the cooling bath was removed and trimethylsilyl chloride (205 ml) was added and stirred for 162 hours at room temperature. The mixture was cooled to -20 ° C and methanol was carefully added. Then add another 50 ml of methanol saturated with hydrogen chloride, and the mixture is allowed to warm to room temperature. One hour later, the mixture was refluxed for 30 minutes, then cooled and the volatiles removed in vacuo. Water (400 ml) was added, the flask was shaken vigorously and after cooling in an acetone / ice bath for 30 minutes, the water was decanted. An additional amount of water (100 ml) is added, the process is repeated. The semi-solid remaining mass is then dissolved in hot ethanol (40 ml), treated with activated carbon (3 g) and stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was redissolved in hot ethanol (80 ml) and allowed to stand at room temperature for 16 hours. Then the precipitated crystals are loosened and broken with a spatula, shaken and left to stand for another 16 hours. Then the solid was collected by filtration and washed with ethanol, ether, then dried in vacuo to give the title compound (23 g).
Пример 3
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино] -N-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил] пропансульфонамида гидрохлорид
а) 2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]уксусная кислота
Гидрид натрия (0.622 г) суспендируют в безводном диметилформамиде (5 мл), обрабатывают, добавляя по каплям раствор 2-(5-метил-2-тиенил)этанола (1.0 г) в безводном диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов, затем добавляют раствор хлоруксусной кислоты (0.664 г) в безводном диметилформамиде (5 мл). Смесь механически перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют в вакууме, остаток гасят водой и экстрагируют этилацетатом. pH водного слоя доводят до значения 2, используя разбавленную соляную кислоту, и затем экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают водой, насыщенным солевым раствором, затем сушат (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме с получением коричневого масла (1.51 г), которое затем используют без дальнейшей очистки.Example 3
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
a) 2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] acetic acid
Sodium hydride (0.622 g) was suspended in anhydrous dimethylformamide (5 ml), treated by dropwise adding a solution of 2- (5-methyl-2-thienyl) ethanol (1.0 g) in anhydrous dimethylformamide (5 ml). The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours, then a solution of chloroacetic acid (0.664 g) in anhydrous dimethylformamide (5 ml) was added. The mixture was mechanically stirred at room temperature overnight. Volatiles were removed in vacuo, the residue was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The pH of the aqueous layer was adjusted to a value of 2 using dilute hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. This extract was washed with water, brine, then dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give a brown oil (1.51 g), which was then used without further purification.
Масс-спектр: 200 (М);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.45 (3H, с), 3.05-3.09 (2H, т), 3.75-3.83 (2H, т), 4.17 (2H, с), 6.56 (1H, д), 6.63 (1H, д).Mass spectrum: 200 (M);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 3.05-3.09 (2H, t), 3.75-3.83 (2H, t), 4.17 (2H, s), 6.56 (1H, d) 6.63 (1H, d).
б) 2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]ацетамид
Продукт стадии а) (6.48 г) растворяют в толуоле (55 мл) и добавляют по каплям оксалилхлорид (2.877 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют каплю диметилформамида и смесь перемешивают 3 часа, после чего TCX показала отсутствие исходного материала. Летучие продукты удаляют в вакууме с получением коричневого масла (6.7 г), которое затем по каплям добавляют к перемешиваемому концентрированному раствору гидроксида аммония (50 мл) при 0oC. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 час. В осадок выпадает коричневое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой, в результате чего получают соединение заголовка (2.02 г).b) 2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] acetamide
The product of step a) (6.48 g) was dissolved in toluene (55 ml) and oxalyl chloride (2.877 ml) was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere. A drop of dimethylformamide was added and the mixture was stirred for 3 hours, after which TCX showed no starting material. Volatiles were removed in vacuo to give a brown oil (6.7 g), which was then added dropwise to a stirred concentrated solution of ammonium hydroxide (50 ml) at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 4 hours. A brown solid precipitated. This solid was collected by filtration and washed with water, whereby a title compound (2.02 g) was obtained.
Масс-спектр: 200 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.45 (3H, с), 3.04 (2H, т), 3.73 (2H, т), 3.97 (2H, с), 5.61 (2H, шир. с), 6.57 (1H, д), 6.63 (1H, д).Mass spectrum: 200 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, br s), 6.57 (1H, d), 6.63 (1H, d).
в) 2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этанамин
Раствор боран-тетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 21.7 мл) по каплям добавляют в перемешиваемый раствор продукта стадии б) (1.25 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере инертного газа в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (10 мл). Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (удельный вес 1.18, 0.45 мл). Этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент - дихлорметан:5% метанол) с получением названного в подзаголовке соединения в виде твердой белой массы (0.916 г).c) 2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethanamine
A solution of borane-tetrahydrofuran (1.0 M in THF, 21.7 ml) was added dropwise to a stirred solution of the product of stage b) (1.25 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml). The reaction mixture was refluxed under an inert gas atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was cooled and methanol (10 ml) was carefully added. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in methanol (100 ml), to which concentrated hydrochloric acid was added (specific gravity 1.18, 0.45 ml). This solution was heated under reflux for 15 minutes, then the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane: 5% methanol) to obtain the subtitled compound as a white solid (0.916 g).
Масс-спектр: 186 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.45 (3H, с), 3.04 (2H, т), 3.73 (2H, т), 3.97 (2H, с), 5.61 (2H, шир.с), 6.57 (1H, д), 6.63 (1H, д).Mass spectrum: 186 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, br s), 6.57 (1H, d), 6.63 (1H, d).
г) Метил 3-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноат
Продукт стадии в) в форме гидрохлорида (1.50 г) перемешивают в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (2.21 мл), затем метил-3-(хлорсульфонил)пропаноат (1.18 г). Смесь механически перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют дополнительным объемом дихлорметана и органические продукты промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой, затем высушивают (MgSO4). Смесь фильтруют и летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде масла (1.4 г).d) Methyl 3- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate
The product of step c) in the form of hydrochloride (1.50 g) is stirred in dichloromethane (25 ml) under nitrogen. Triethylamine (2.21 ml) was added, followed by methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate (1.18 g). The mixture was mechanically stirred at room temperature overnight. The solution was diluted with an additional volume of dichloromethane and the organic products were washed with diluted hydrochloric acid, then with water, then dried (MgSO 4 ). The mixture was filtered and the volatiles removed in vacuo to give the title compound as an oil (1.4 g).
Масс-спектр: 336 (M+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.38 (3H, с), 2.80 (2H, т), 3.00 (2H, т), 3.26-3.36 (4H, м), 3.56 (2H, т), 3.64 (2H, т), 3.72 (3H, с), 4.71 (1H, т), 6.57 (1H, д), 6.60 (1H, д).Mass spectrum: 336 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.38 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.26-3.36 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.71 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.60 (1H, d).
д) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Продукт стадии г) (0.60 г) растворяют в толуоле (30 мл) в атмосфере азота и охлаждают до -78oC. По каплям добавляют диизобутилалюминийгидрид (1.5 М раствор в толуоле, 1.78 мл) и смесь выдерживают при температуре -78oC 10 мин. Реакцию
останавливают добавлением этилацетата, затем 10% водным раствором тартрата калия натрия. Смесь нагревают до комнатной температуры и после перемешивания в течение 1 часа экстрагируют толуолом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (MgSO4), затем приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме. К смеси добавляют метанол (20 мл) и опять приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме, эту процедуру повторяют еще два раза. Этот раствор разбавляют метанолом (20 мл) и добавляют 7-(2-амино-этил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2 (3H)-она гидрохлорид (0.516 г). pH доводят до 4 при помощи ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианоборгидрид натрия (0.114 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь делают основной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент - 15-20% метанол:дихлорметан). Продукт затем дополнительно очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 25-85% метанол в 0.1% водной трифторуксусной кислоте) с получением после превращения в соль соляной кислоты соединения заголовка в виде твердого белого вещества (0.12 г).d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The product of step g) (0.60 g) is dissolved in toluene (30 ml) in a nitrogen atmosphere and cooled to -78 ° C. Diisobutylaluminium hydride (1.5 M solution in toluene, 1.78 ml) is added dropwise and the mixture is kept at a temperature of -78 ° C 10 min Reaction
stopped by adding ethyl acetate, then 10% aqueous potassium tartrate sodium. The mixture was warmed to room temperature and after stirring for 1 hour, extracted with toluene (3 times). The combined organic extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ), then approximately 70% of the solvent was removed in vacuo. Methanol (20 ml) was added to the mixture, and again approximately 70% of the solvent was removed in vacuo, this procedure was repeated two more times. This solution was diluted with methanol (20 ml) and 7- (2-amino-ethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (0.516 g) was added. The pH was adjusted to 4 with glacial acetic acid. Sodium cyanoborohydride (0.114 g) was added and the mixture was stirred for 2 hours under nitrogen. The mixture is made basic by the addition of a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide. Volatile products are removed in vacuo and the residue purified by flash chromatography (eluent 15-20% methanol: dichloromethane). The product is then further purified by reverse phase HPLC (eluent 25-85% methanol in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid) to give the title compound as a white solid (0.12 g) after conversion to the hydrochloric acid salt.
Т.пл. 210-212oC;
Масс-спектр: FAB 500 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 2.00 (2H, кв), 2.37 (3H, с), 2.85 (2H, т), 2.93 (2H, т), 3.01-3.17 (8H, м), 3.46 (2H, т), 3.58 (2H, т), 6.60 (1H, д), 6.65 (1H, д), 6.75-6.88 (2H, м), 7.31 (1H, т), 8.93 (2H, с), 10.15 (1H, с), 11.7 (1H, шир. с).Mp 210-212 o C;
Mass spectrum: FAB 500 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 2.00 (2H, q), 2.37 (3H, s), 2.85 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.01-3.17 (8H, m), 3.46 (2H, t), 3.58 (2H, t), 6.60 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.75-6.88 (2H, m), 7.31 (1H, t), 8.93 (2H, s) 10.15 (1H, s), 11.7 (1H, br s).
Пример 4
N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил] -3-[2-(4- гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] пропансульфонамида гидрохлорид
а) т-бутил-3-[2-(4-фторфенил)этокси]пропаноат
2-(4-фторфенил)этанол (20.5 г) и Тритон-B (2.4 мл, 40% в метаноле) смешивают друг с другом и метанол удаляют в вакууме. Добавляют трет-бутилакрилат (21.38 мл) и раствор нагревают при температуре 50oC в течение 2 часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка (37.91 г), которое используют без дальнейшей очистки.Example 4
N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide hydrochloride
a) t-butyl-3- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] propanoate
2- (4-fluorophenyl) ethanol (20.5 g) and Triton-B (2.4 ml, 40% in methanol) were mixed together and the methanol was removed in vacuo. Tert-butyl acrylate (21.38 ml) was added and the solution was heated at 50 ° C. for 2 hours, then stirred at room temperature overnight. The solution was diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatiles were removed in vacuo to give the title compound (37.91 g), which was used without further purification.
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 1.46 (9H, с), 2.47 (2H, т), 2.84 (2H, т), 3.55-3.69 (4H, м), 6.93-6.98 (2H, м), 7.15-7.18 (2H, м). 1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (9H, s), 2.47 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.55-3.69 (4H, m), 6.93-6.98 (2H, m) 7.15-7.18 (2H, m).
б) 3-[2-(4-фторфенил)этокси]пропановая кислота
Продукт стадии а) (37.91 г) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (4 раза). Объединенные органические экстракты промывают водой (4 раза), затем насыщенным раствором соли, высушивают (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают масло, это масло собирают в диэтиловый эфир и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия (3 раза). Объединенные водные слои подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (х 4). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, высушивают (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения подзаголовка (19.95 г), которое использовали без дальнейшей очистки.b) 3- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] propanoic acid
The product of step a) (37.91 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and trifluoroacetic acid (50 ml) was added. The solution was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with water and extracted with ethyl acetate (4 times). The combined organic extracts were washed with water (4 times), then with brine, dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatile products are removed in vacuo, resulting in an oil, this oil is collected in diethyl ether and extracted with aqueous sodium bicarbonate (3 times). The combined aqueous layers were acidified with concentrated hydrochloric acid, then extracted with diethyl ether (x 4). The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatile products are removed in vacuo to give a subtitle compound (19.95 g), which was used without further purification.
Масс-спектр: 212 (М);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.62 (2H, т), 2.85 (2H, т), 3.66 (2H, т), 3.73 (2H, т), 6.94-6.99 (2H, м), 7.14-7.18 (2H, м), 7.37 (1H, шир. с).Mass spectrum: 212 (M);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.62 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.73 (2H, t), 6.94-6.99 (2H, m), 7.14 -7.18 (2H, m), 7.37 (1H, br s).
в) 2-[2-(4-фторфенил)этокси]этилизоцианат
Продукт стадии б) (15.49 г), триэтиламин (11.2 мл) и дифенилфосфорилазид (15.7 мл) нагревают в толуоле (150 мл) при 80oC в течение 5 часов в атмосфере азота. Смеси дают остыть, затем оставляют при комнатной температуре на ночь. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, разбавленной соляной кислотой, насыщенным солевым раствором, затем сушат (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент - 50% диэтиловый эфир:изогексан) с получением соединения заголовка (5.54 г).c) 2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl isocyanate
The product of step b) (15.49 g), triethylamine (11.2 ml) and diphenylphosphoryl azide (15.7 ml) are heated in toluene (150 ml) at 80 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool, then left at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate, diluted with hydrochloric acid, saturated brine, then dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (
Масс-спектр: 209 (М);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.89 (2H, т), 3.38 (2H, т), 3.56 (2H, т), 3.68 (2H, т), 6.95-7.01 (2H, м), 7.17-7.21 (2H, м).Mass spectrum: 209 (M);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.89 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.68 (2H, t), 6.95-7.01 (2H, m), 7.17 -7.21 (2H, m).
г) Метил N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси]этил]карбамат
Продукт стадии в) (9.0 г) растворяют в метаноле (300 мл) и к этому перемешиваемому раствору добавляют метоксид натрия (4.65 г). Смесь механически перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом. Этот этилацетат промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме и часть остатка далее очищают флэш-хроматографией (элюент - 60% диэтиловый эфир:изогексан), в результате чего получают соединение заголовка (0.375 г).d) Methyl N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] carbamate
The product of step c) (9.0 g) was dissolved in methanol (300 ml) and sodium methoxide (4.65 g) was added to this stirred solution. The mixture was mechanically stirred at room temperature for 3 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate was washed with brine, dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatiles were removed in vacuo and a portion of the residue was further purified by flash chromatography (eluent 60% diethyl ether: isohexane) to give the title compound (0.375 g).
Масс-спектр: FAB 242 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.84 (2H, т), 3.34 (2H, т), 3.49 (2H, т), 3.63 (2H, т), 3.67 (3H, с), 6.95-7.00 (2H, м), 7.14-7.18 (2H, м).Mass spectrum: FAB 242 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.84 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.63 (2H, t), 3.67 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m).
Элементный анализ
Найдено: C, 59.1; H, 6.83; N, 5.83%
Вычислено для C12H16FNO3: C, 59.74; H, 6.68; N, 5.81%.Elemental analysis
Found: C, 59.1; H, 6.83; N, 5.83%
Calculated for C 12 H 16 FNO 3 : C, 59.74; H, 6.68; N, 5.81%.
д) 2-[2-(4-фторфенил)этокси]этанамин
Продукт стадии г) (8.0 г) растворяют в этиленгликоле и к этому добавляют гидроксид калия (48 г) и гидразингидрат (8.3 мл). Перемешиваемую смесь нагревают до 140oC в течение 4 часов, затем оставляют остывать до комнатной температуры на ночь. Смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, высушивают (MgSO4) и фильтруют. Летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение заголовка (5.36 г).d) 2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethanamine
The product of step g) (8.0 g) was dissolved in ethylene glycol and potassium hydroxide (48 g) and hydrazine hydrate (8.3 ml) were added to this. The stirred mixture was heated to 140 ° C. for 4 hours, then allowed to cool to room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether (3 times). The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and filtered. Volatiles were removed in vacuo to give the title compound (5.36 g).
Масс-спектр: 184 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.82-2.88 (4H, м), 3.47 (2H, т), 3.64 (2H, т), 6.95-6.99 (2H, м), 7.16-7.20 (2H, м).Mass spectrum: 184 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.82-2.88 (4H, m), 3.47 (2H, t), 3.64 (2H, t), 6.95-6.99 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m).
е) Метил 3-[2-[2-(4-фторфенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноат
Соединение заголовка (8.32 г) получают в соответствии со способом Примера 3 г) с использованием 2-[2-(4-фторфенил)этокси] этанамина (5.36 г), триэтиламина (4.6 мл) и метил-3- (хлорсульфонил)пропаноата (5.6 г) в диэтиловом эфире (150 мл).e) Methyl 3- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate
The title compound (8.32 g) was obtained according to the method of Example 3 g) using 2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethanamine (5.36 g), triethylamine (4.6 ml) and methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate ( 5.6 g) in diethyl ether (150 ml).
Т.пл. 49oC;
Масс-спектр: 184 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.78-2.87 (4H, м), 3.24-3.28 (2H, м), 3.34 (2H, т), 3.51-3.56 (2H, т), 3.65 (2H, т), 3.73 (3H, с), 6.97-7.01 (2H, м), 7.15-7.19 (2H, м).Mp 49 o C;
Mass spectrum: 184 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.78-2.87 (4H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.51-3.56 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.73 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m).
Элементный анализ
Найдено: C, 50.52; H, 6.24; N, 4.16; S, 9.40%
Вычислено для C14H20FNO5S: C, 50.44; H, 6.05; N, 4.20; S, 9.62%.Elemental analysis
Found: C, 50.52; H, 6.24; N, 4.16; S, 9.40%
Calculated for C 14 H 20 FNO 5 S: C, 50.44; H, 6.05; N, 4.20; S, 9.62%.
ж) N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил]-3-[2-(4-гидрокси- 2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамида гидрохлорид
Соединение заголовка (0.092 г) получают в соответствии со способом Примера 3д) с использованием метил 3-[2-[2-(4- фторфенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноата (1.0 г), диизобутилалюминийгидрида (1.5 М раствор в толуоле, 4 мл), 7-(2- аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-(3H)-она гидрохлорида (0.875 г) и цианоборгидрида натрия (0.354 г).g) N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1.3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide hydrochloride
The title compound (0.092 g) was prepared according to the method of Example 3e) using methyl 3- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate (1.0 g), diisobutylaluminum hydride (1.5 M solution in toluene, 4 ml ), 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2- (3H) -one hydrochloride (0.875 g) and sodium cyanoborohydride (0.354 g).
Т.пл. 195-197oC;
Масс-спектр: FAB 498 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 1.99 (2H, кв), 2.78-2.87 (4H, м), 3.04-3.16 (8H, м), 3.45 (2H, т), 3.59 (2H, т), 6.86 (1H, д), 6.85 (1H, д), 7.01 (2H, т), 7.26-7.31 (3H, м), 8.90 (2H, с), 10.15 (1H, с), 11.77 (1H, шир. с).Mp 195-197 o C;
Mass spectrum: FAB 498 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 1.99 (2H, q), 2.78-2.87 (4H, m), 3.04-3.16 (8H, m), 3.45 (2H, t), 3.59 (2H, t ), 6.86 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.01 (2H, t), 7.26-7.31 (3H, m), 8.90 (2H, s), 10.15 (1H, s), 11.77 (1H, s).
Элементный анализ
Найдено: C, 49.01; H, 5.74; N, 7.96; S, 11.50%
Вычислено для C22H29NF3O5S2•HCl• 0,5H2O: C 49.48; H, 5.47; N, 7.87; S, 12.01%.Elemental analysis
Found: C, 49.01; H, 5.74; N, 7.96; S, 11.50%
Calculated for C 22 H 29 NF 3 O 5 S 2 • HCl • 0.5H 2 O: C 49.48; H, 5.47; N, 7.87; S, 12.01%.
Пример 5
N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси] этил] -3-[2-(4- гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] пропансульфонамида гидрохлорид
а) 2-[2-(4-хлорфенил)этокси]уксусная кислота
2-(4-хлорфенил)этанол (10 г) перемешивают в 50% водном гидроксиде натрия (70 мл), добавляют тетрабутиламмонийбромид (1.4 г) и смесь перемешивают 1 час. Добавляют трет-бутилбромацетат (28.6 мл) в толуоле (140 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 часов. Добавляют воду (50 мл) и через два часа смесь охлаждают на льду и подкисляют до значения pH 1 при помощи концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают бледно-желтое масло. Это масло растворяют в дихлорметане (100 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (100 мл), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Летучие продукты удаляют в вакууме, а остаток собирают в раствор гидроксида натрия и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, этот этилацетат промывают водой, высушивают (MgSO4) и летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение заголовка в виде твердого светло-коричневого вещества (16.4 г), которое используют без дальнейшей очистки.Example 5
N- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide hydrochloride
a) 2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] acetic acid
2- (4-chlorophenyl) ethanol (10 g) was stirred in 50% aqueous sodium hydroxide (70 ml), tetrabutylammonium bromide (1.4 g) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Tert-butyl bromoacetate (28.6 ml) in toluene (140 ml) was added and stirring was continued for 18 hours. Water (50 ml) was added and after two hours the mixture was cooled on ice and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give a pale yellow oil. This oil was dissolved in dichloromethane (100 ml) and trifluoroacetic acid (100 ml) was added, the mixture was heated under reflux for 1 hour. Volatile products are removed in vacuo, and the residue is collected in sodium hydroxide solution and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, this ethyl acetate was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the volatiles removed in vacuo to give the title compound as a light tan solid (16.4 g), which was used without further purification .
Масс-спектр: EI 214/6 (М). Mass spectrum: EI 214/6 (M).
б) 2-[2-(4-хлорфенил)этокси]ацетамид
Продукт стадии а) (16.4 г) растворяют в толуоле (300 мл) и добавляют по каплям оксалилхлорид (13 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют диметилформамид (0.3 мл). Через 2 часа летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают коричневое масло, которое по каплям добавляют в перемешиваемый раствор концентрированного гидроксида аммония (60 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и изогексаном, в результате чего получают соединение заголовка (6.6 г).b) 2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] acetamide
The product of step a) (16.4 g) was dissolved in toluene (300 ml) and oxalyl chloride (13 ml) was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour, then dimethylformamide (0.3 ml) was added. After 2 hours, volatiles were removed in vacuo to give a brown oil, which was added dropwise to a stirred solution of concentrated ammonium hydroxide (60 ml). The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and isohexane, whereby the title compound (6.6 g) was obtained.
Т.пл. 106-109oC;
Масс-спектр: FAB 214/6 (m+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.89 (2H, т), 3.73 (2H, т), 3.93 (2H, с), 5.87 (1H, шир. с), 6.22 (1H, шир. с), 7.16 (2H, д), 7.28 (2H, д).Mp 106-109 o C;
Mass spectrum: FAB 214/6 (m + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.89 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.93 (2H, s), 5.87 (1H, br s), 6.22 (1H, br s) 7.16 (2H, d); 7.28 (2H, d).
в) 2-[2-(4-хлорфенил)этокси]этанамин
Продукт стадии б) небольшими порциями добавляют в перемешиваемый раствор борантетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 85 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере инертного газа в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (10 мл). Растворители удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (удельный вес 1.18, 4 мл). Этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток собирают в воду и промывают эфиром. Добавляют бикарбонат натрия и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этот этилацетат промывают водой, солевым раствором и высушивают (MgSO4). Летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение заголовка в виде масла (5.5 г), которое затем используют без дальнейшей очистки.c) 2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethanamine
The product of stage b) is added in small portions to a stirred solution of borantetrahydrofuran (1.0 M in THF, 85 ml). The reaction mixture was refluxed under an inert gas atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was cooled and methanol (10 ml) was carefully added. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in methanol (100 ml), to which concentrated hydrochloric acid was added (specific gravity 1.18, 4 ml). This solution was heated under reflux for 30 minutes, then the solvent was removed in vacuo. The residue was taken up in water and washed with ether. Sodium bicarbonate was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate was washed with water, brine and dried (MgSO 4 ). Volatiles were removed in vacuo to give the title compound as an oil (5.5 g), which was then used without further purification.
Масс-спектр EI 200/2 (М+Н). Mass spectrum EI 200/2 (M + H).
г) Метил 3-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноат
Продукт стадии в) (1.1 г) перемешивают в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота, добавляют триэтиламин (1.52 мл), затем метил-3-(хлорсульфонил)пропаноат (2.04 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие продукты удаляют в вакууме, а остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - 60% эфир:бензин), в результате чего получают соединение заголовка (1.1 г) в виде масла.d) Methyl 3- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate
The product of step c) (1.1 g) was stirred in dichloromethane (30 ml) under nitrogen, triethylamine (1.52 ml) was added, followed by methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate (2.04 g). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent 60% ether: gasoline) to give the title compound (1.1 g) as an oil.
Масс-спектр: FAB 350/2 (m+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.80 (2H, т), 2.82 (2H, т), 3.26 (2H, кв), 3.33 (2H, т), 3.54 (2H, т), 3.67 (2H, т), 3.72 (2H, с), 4.63 (1H, т), 7.14 (2H, д), 7.27 (2H, д).Mass spectrum: FAB 350/2 (m + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.80 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.26 (2H, q), 3.33 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.67 (2H , t), 3.72 (2H, s), 4.63 (1H, t), 7.14 (2H, d), 7.27 (2H, d).
д) N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси] этил]-3-[2-(4-гидрокси- 2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамида гидрохлорид
Продукт стадии г) (1.1 г) растворяют в толуоле (50 мл) в атмосфере азота и охлаждают до -78oC. По каплям добавляют диизобутилалюминийгидрид (1.5 М раствор в толуоле 2.6 мл) и смесь выдерживают при температуре -78oC 10 минут. Реакцию останавливают добавлением 10% соляной кислоты в этаноле и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Смесь выливают в 10% соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (MgSO4), затем приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме. К смеси добавляют метанол (20 мл) и опять приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме, эту процедуру повторяют еще два раза. Этот раствор разбавляют метанолом (20 мл) и добавляют 7-(2-аминоэтил)- 4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид (0.92 г). pH доводят до 4 при помощи ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианоборгидрид натрия (0.247 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь делают основной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент - 2.5-10% метанол: дихлорметан). Продукт затем очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 50-100% метанол в 0.1% водной трифторуксусной кислоте), в результате чего после превращения в соль соляной кислоты получают соединение заголовка в виде твердого белого вещества (0.089 г).d) N- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide hydrochloride
The product of step g) (1.1 g) is dissolved in toluene (50 ml) in a nitrogen atmosphere and cooled to -78 ° C. Diisobutylaluminum hydride (1.5 M solution in toluene 2.6 ml) is added dropwise and the mixture is kept at -78 ° C for 10 minutes. . The reaction was stopped by the addition of 10% hydrochloric acid in ethanol and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was poured into 10% hydrochloric acid and extracted with ether. The combined organic extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ), then approximately 70% of the solvent was removed in vacuo. Methanol (20 ml) was added to the mixture, and again approximately 70% of the solvent was removed in vacuo, this procedure was repeated two more times. This solution was diluted with methanol (20 ml) and 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (0.92 g) was added. The pH was adjusted to 4 with glacial acetic acid. Sodium cyanoborohydride (0.247 g) was added and the mixture was stirred for 2 hours under nitrogen. The mixture is made basic by the addition of a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide. Volatile products are removed in vacuo and the residue purified by flash chromatography (eluent 2.5-10% methanol: dichloromethane). The product is then purified by reverse phase HPLC (eluent 50-100% methanol in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid), whereby after conversion to the hydrochloric acid salt, the title compound is obtained in the form of a white solid (0.089 g).
Т. пл. 190-193oC;
Масс-спектр: FAB 514/6 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 1.99 (2H, м), 2.82 (4H, м), 3.12 (8H, м), 3.45 (2H, т), 3.60 (2H, т), 6.76 (1H, д), 6.87 (1H, д), 7.30 (5H, м), 8.87 (2H, шир. с), 10,14 (1H, с), 11.77 (1H, шир. с).T. pl. 190-193 o C;
Mass spectrum: FAB 514/6 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 1.99 (2H, m), 2.82 (4H, m), 3.12 (8H, m), 3.45 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.76 ( 1H, d), 6.87 (1H, d), 7.30 (5H, m), 8.87 (2H, br s), 10.14 (1H, s), 11.77 (1H, br s).
Элементный анализ
Найдено: C, 46.68; H, 5.55; N, 7.47; S, 10,86%
Вычислено для C22H28N3O5S2 •HCl•H2O: C, 46.47; H, 5,50; N, 7.39; S, 11.28%.Elemental analysis
Found: C, 46.68; H, 5.55; N, 7.47; S, 10.86%
Calculated for C 22 H 28 N 3 O 5 S 2 • HCl • H 2 O: C, 46.47; H, 5.50; N, 7.39; S, 11.28%.
Пример 6
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино] -N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил] пропансульфонамида гидрохлорид
а) 2-[2-(4-метилфенил)этокси]уксусная кислота
2-(4-метилфенил)этанол (8.16 г) перемешивают в 50% водном гидроксиде натрия (25 мл), добавляют т-бутилбромацетат (9.05 мл) в толуоле (30 мл) вместе с тетрабутиламмонийбромидом (2.2 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Добавляют ледяную воду (100 мл), затем эфир, органический слой отделяют и затем водный слой подкисляют при помощи соляной кислоты. Подкисленный водный слой экстрагируют эфиром, этот экстракт промывают солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение заголовка в виде твердого белого вещества (1.1 г), которое используют без дальнейшей очистки.Example 6
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
a) 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] acetic acid
2- (4-methylphenyl) ethanol (8.16 g) was stirred in 50% aqueous sodium hydroxide (25 ml), t-butyl bromoacetate (9.05 ml) in toluene (30 ml) was added together with tetrabutylammonium bromide (2.2 g) and the mixture was stirred for 18 hours. Ice water (100 ml) was added, then ether, the organic layer was separated and then the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid. The acidified aqueous layer was extracted with ether, this extract was washed with brine and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give the title compound as a white solid (1.1 g), which was used without further purification.
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.32 (3H, с), 2.91 (2H, т), 3.77 (2H, т), 4.10 (2H, с), 7.11 (4H, м). 1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.32 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.77 (2H, t), 4.10 (2H, s), 7.11 (4H, m).
б) 2-[2-(4-метилфенил)этокси]ацетамид
Соединение заголовка (0.77 г) получают в соответствии со способом Примера 1, стадия (б) с использованием 2-[2-(4- метилфенил)этокси]уксусной кислоты (1.1 г), оксалилхлорида (1.44 г), концентрированного гидроксида аммония (20 мл) и толуола (40 мл).b) 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] acetamide
The title compound (0.77 g) was obtained according to the method of Example 1, step (b) using 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] acetic acid (1.1 g), oxalyl chloride (1.44 g), concentrated ammonium hydroxide (20 ml) and toluene (40 ml).
Т. пл. 106-107oC;
Масс-спектр: FAB 194 (М+H, 100);
в) 2-[2-(4-метилфенил)этокси]этанамина гидрохлорид
Соединение, названное в заголовке, (6.25 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (в) с использованием 2- [2-(4-метилфенил)этокси] ацетамида (5.79 г), боран- тетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 75 мл) и тетрагидрофурана (40 мл).T. pl. 106-107 o C;
Mass spectrum: FAB 194 (M + H, 100);
c) 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethanamine hydrochloride
The title compound (6.25 g) was obtained according to the method of Example 5, step (c) using 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] acetamide (5.79 g), borane tetrahydrofuran (1.0 M in THF , 75 ml) and tetrahydrofuran (40 ml).
Масс-спектр: FAB 180 (М+H, 100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.30 (3H, с), 2.87 (2H, т), 3.17 (2H, д), 3.65-3.73 (4H, м), 7.11 (4H, м), 8.30 (2H, шир. с).Mass spectrum: FAB 180 (M + H, 100);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.30 (3H, s), 2.87 (2H, t), 3.17 (2H, d), 3.65-3.73 (4H, m), 7.11 (4H, m), 8.30 (2H, broad s).
г) Метил 3-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноат
Соединение заголовка (2.49 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (г) с использованием 2- [2-(4-метилфенил)этокси]этанамина гидрохлорида (3.5 г), триэтиламина (4.74 мл), метил-3-(хлорсульфонил)пропаноата (3.08 г) и дихлорметана (80 мл).d) Methyl 3- [2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate
The title compound (2.49 g) was obtained according to the method of Example 5, step (g) using 2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethanamine hydrochloride (3.5 g), triethylamine (4.74 ml), methyl 3- ( chlorosulfonyl) propanoate (3.08 g) and dichloromethane (80 ml).
Масс-спектр: FAB 330 (М+H, 119 (100));
д) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение (0.2 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (д) с использованием метил-3-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этиламиносульфонил]пропаноата (2.49 г), диизобутилалюминийгидрида (1.5 М раствор в толуоле, 7.5 мл), 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол- 2(3H)-она гидрохлорида (2.2 г) и цианоборгидрида натрия (0.48 г).Mass spectrum: FAB 330 (M + H, 119 (100));
d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1.3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The title compound (0.2 g) was obtained according to the method of Example 5, step (e) using methyl 3- [2- [2- (4-methylphenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate (2.49 g), diisobutylaluminium hydride (1.5 M solution in toluene, 7.5 ml), 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (2.2 g) and sodium cyanoborohydride (0.48 g).
Т. пл. 213-215oC;
Масс-спектр: FAB 494 (М+H);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 1.99 (2H, м), 2.25 (3H, с), 2.74-2.84 (4H, м), 3.06-3.15 (8H, м), 3.45 (2H, т), 3.57 (2H, т), 6.75 (1H, д), 6.87 (1H, д), 7.10 (4H, м), 7.30 (1H, т), 8.61 (2H, с), 10.11 (1H, с), 11.77 (1H, шир. с).T. pl. 213-215 o C;
Mass spectrum: FAB 494 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 1.99 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.74-2.84 (4H, m), 3.06-3.15 (8H, m), 3.45 (2H, t ), 3.57 (2H, t), 6.75 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (1H, t), 8.61 (2H, s), 10.11 (1H, s) 11.77 (1H, br s).
Пример 7
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7- ил)этиламино]-N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил] пропансульфонамида гидрохлорид
а) 2-(2-фенил-1-пропокси)уксусная кислота
Соединение заголовка (14,95 г) получают в соответствии со способом Примера 6, стадия (а) с использованием 2-фенил-1-пропанола (13.6 г), трет-бутилбромацетата (19.5 г), тетрабутиламмонийбромида (3.2 г), толуола (70 мл) и 50% водного гидроксида натрия (25 мл).Example 7
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1.3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
a) 2- (2-phenyl-1-propoxy) acetic acid
The title compound (14.95 g) was obtained according to the method of Example 6, step (a) using 2-phenyl-1-propanol (13.6 g), tert-butyl bromoacetate (19.5 g), tetrabutylammonium bromide (3.2 g), toluene ( 70 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide (25 ml).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 1.32 (3H, д), 3.08 (1H, м), 3.67 (2H, т), 4.07 (2H, с), 7.23-7.34 (5H, м). 1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32 (3H, d), 3.08 (1H, m), 3.67 (2H, t), 4.07 (2H, s), 7.23-7.34 (5H, m).
б) 2-(2-фенил-1-пропокси)ацетамид
Соединение заголовка (4.39 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (б) с использованием 2-(2-фенил-1-пропокси)уксусной кислоты (5.0 г), оксалилхлорида (4.5 мл), концентрированного гидроксида аммония (20 мл) и толуола (30 мл).b) 2- (2-phenyl-1-propoxy) acetamide
The title compound (4.39 g) was obtained according to the method of Example 5, step (b) using 2- (2-phenyl-1-propoxy) acetic acid (5.0 g), oxalyl chloride (4.5 ml), concentrated ammonium hydroxide (20 ml ) and toluene (30 ml).
Масс-спектр: GC 134 (М-59);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 1.31 (3H, д), 3.05 (1H, м), 3.61 (2H, м), 3.90 (2H, кв.), 7.22 (3H, м), 7.33 (2H, м).Mass spectrum: GC 134 (M-59);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.31 (3H, d), 3.05 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.90 (2H, q), 7.22 (3H, m), 7.33 ( 2H, m).
в) 2-(2-фенил-1-пропокси)этанамина гидрохлорид
Соединение заголовка (3.58 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия в) с использованием 2-(2-фенил-1-пропокси)ацетамида (3.86 г), боран-тетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 50 мл) и тетрагидрофурана (40 мл).c) 2- (2-phenyl-1-propoxy) ethanamine hydrochloride
The title compound (3.58 g) was obtained according to the method of Example 5, step c) using 2- (2-phenyl-1-propoxy) acetamide (3.86 g), borane-tetrahydrofuran (1.0 M in THF, 50 ml) and tetrahydrofuran (40 ml).
Масс-спектр: GC 180 (М+H);
г) Метил 3-[2-(2-фенил-1-пропокси)этиламиносульфонил]- пропаноат
Соединение заголовка (2.0 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (г) с использованием 2-(2-фенил-1- пропокси)этанамина гидрохлорида (3.58 г), триэтиламина (5.65 мл), метил-3-(хлорсульфонил)пропаноата (3.73 г) и дихлорметана (70 мл).Mass spectrum: GC 180 (M + H);
d) Methyl 3- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethylaminosulfonyl] - propanoate
The title compound (2.0 g) was obtained according to the method of Example 5, step (g) using 2- (2-phenyl-1-propoxy) ethanamine hydrochloride (3.58 g), triethylamine (5.65 ml), methyl 3- (chlorosulfonyl ) propanoate (3.73 g) and dichloromethane (70 ml).
Масс-спектр: GC 224 (М-105);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 1.27 (3H, д), 2.75 (2H, т), 3.02 (1H, м), 3.20-3.29 (4H, м), 3.45-3.56 (4H, м), 3.72 (3H, с), 4.42 (1H, т), 7.21-7.34 (5H, м).Mass spectrum: GC 224 (M-105);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, d), 2.75 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.20-3.29 (4H, m), 3.45-3.56 (4H, m) , 3.72 (3H, s), 4.42 (1H, t), 7.21-7.34 (5H, m).
д) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Соединение заголовка (0.164 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (д) с использованием метил 3-[2- (2-фенил-1-пропокси)этиламиносульфонил] пропаноата (1.01 г), диизобутилалюминийгидрида (1.5 М раствор в толуоле, 3 мл), 7-(2- аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорида (0.89 г) и цианоборгидрида натрия (0.19 г).d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The title compound (0.164 g) was obtained according to the method of Example 5, step (e) using methyl 3- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethylaminosulfonyl] propanoate (1.01 g), diisobutylaluminum hydride (1.5 M solution in toluene 3 ml), 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (0.89 g) and sodium cyanoborohydride (0.19 g).
Т. пл. 183-184oC;
Масс-спектр: FAB 494 (М+Н);
Элементный анализ
Найдено: C, 52.42; H, 6.31; N, 8.28; S, 11.74%
Вычислено для C23H31N3O5S2•HCl: C, 52.11; H, 6.08; N, 7.93; S, 12.10%.T. pl. 183-184 o C;
Mass spectrum: FAB 494 (M + H);
Elemental analysis
Found: C, 52.42; H, 6.31; N, 8.28; S, 11.74%
Calculated for C 23 H 31 N 3 O 5 S 2 • HCl: C, 52.11; H, 6.08; N, 7.93; S, 12.10%.
Пример 8
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорид
а) 2-[2-(2-метилфенил)этокси] уксусная кислота
Соединение подзаголовка (8.91 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (а) с использованием 2-(2- метилфенил)этанола (5.0 г), трет-бутилбромацетата (5.47 г), тетрабутиламмонийбромида (0.78 г), толуола (80 мл), 50% водного гидроксида натрия (40 мл), трифторуксусной кислоты (20 мл) и дихлорметана (20 мл).Example 8
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
a) 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] acetic acid
The subtitle compound (8.91 g) was obtained according to the method of Example 5, step (a) using 2- (2-methylphenyl) ethanol (5.0 g), tert-butyl bromoacetate (5.47 g), tetrabutylammonium bromide (0.78 g), toluene (80 ml), 50% aqueous sodium hydroxide (40 ml), trifluoroacetic acid (20 ml) and dichloromethane (20 ml).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.34 (3H, с), 2.97 (2H, т), 3.75 (2H, т), 4.13 (2H, с), 7.12-7.17 (4H, м), 8.14 (1H, шир. с). 1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.13 (2H, s), 7.12-7.17 (4H, m), 8.14 (1H, br s).
б) 2-[2-(2-метилфенил)этокси]ацетамид
Соединение подзаголовка (5.02 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (б) с использованием 2-[2-(2-метилфенил)этокси]уксусной кислоты (6.726 г), оксалилхлорида (6.22 мл), концентрированного гидроксида аммония (60 мл) и толуола (60 мл).b) 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] acetamide
The subtitle compound (5.02 g) was prepared according to the method of Example 5, step (b) using 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] acetic acid (6.726 g), oxalyl chloride (6.22 ml), concentrated ammonium hydroxide (60 ml) and toluene (60 ml).
Масс-спектр: FAB 194 (М+H);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.22 (3H, с), 2.86 (2H, т), 3.60 (2H, т), 3.80 (2H, с), 7.06-7.19 (4H, м), 7.25 (2H, шир. с).Mass spectrum: FAB 194 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.22 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.80 (2H, s), 7.06-7.19 (4H, m), 7.25 (2H, broad s).
в) 2-[2-(2-метилфенил)этокси]этанамина гидрохлорид
Соединение подзаголовка (5.4 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (в) с использованием 2-[2-(2- метилфенил)этокси]ацетамида (5.13 г), раствора боран-тетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 53.5 мл) и тетрагидрофурана (100 мл).c) 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethanamine hydrochloride
The subtitle compound (5.4 g) was obtained according to the method of Example 5, step (c) using 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] acetamide (5.13 g), a solution of borane-tetrahydrofuran (1.0 M in THF, 53.5 ml ) and tetrahydrofuran (100 ml).
Масс-спектр: FAB 180 (М++H);
г) Метил 3-[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этиламиносульфонил] пропаноат
Соединение подзаголовка (5.4 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (г) с использованием гидрохлорида 2- [2-(2-метилфенил)этокси] этанамина (5.4 г), триэтиламина (8.73 мл), метил 3-(хлорсульфонил)пропаноата (4.66 г) и дихлорметана (100 мл).Mass spectrum: FAB 180 (M + + H);
d) Methyl 3- [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoate
The subtitle compound (5.4 g) was prepared according to the method of Example 5, step (g) using 2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethanamine hydrochloride (5.4 g), triethylamine (8.73 ml), methyl 3- (chlorosulfonyl ) propanoate (4.66 g) and dichloromethane (100 ml).
Масс-спектр: FAB 330 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2.32 (3H, с), 2.71 (2H, т), 2.91 (2H, т), 3.24 (2H, т), 3.34 (2H, т), 3.53 (2H, м), 3.62 (2H, т), 3.70 (3H, с), 4.64 (1H, т), 7.14 (4H, м).Mass spectrum: FAB 330 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.32 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.53 (2H , m), 3.62 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.64 (1H, t), 7.14 (4H, m).
д) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Продукт стадии г) (2.0 г) растворяют в толуоле (100 мл) в атмосфере азота и охлаждают до -78oC. По каплям добавляют диизобутилалюминийгидрид (1.5 М раствор в толуоле, 6.22 мл) и смесь выдерживают при температуре -78oC в течение 10 минут. Реакцию останавливают добавлением этилацетата, затем 10% водного раствора калия натрия тартрата. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и после перемешивания в течение 1 часа экстрагируют толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (MgSO4), затем приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме. К смеси прибавляют метанол (50 мл) и опять приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме, эту процедуру повторяют еще два раза. Раствор разбавляют метанолом (50 мл) и добавляют 7-(2- аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид (1.8 г). pH доводят до значения 4 при помощи ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианоборгидрид натрия (0.114 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере азота. Смесь делают основной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты затем удаляют в вакууме. Осадок очищают флэш-хроматографией на кремнеземе (элюент - 1% метанол: дихлорметан). Затем вещество очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 35-85% метанол в 0.1% водной трифторуксусной кислоте), в результате чего после превращения в соль соляной кислоты получают соединение заголовка в виде твердого белого вещества (0.38 г).d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The product of step g) (2.0 g) was dissolved in toluene (100 ml) under nitrogen and cooled to -78 ° C. Diisobutylaluminum hydride (1.5 M solution in toluene, 6.22 ml) was added dropwise and the mixture was kept at -78 ° C in for 10 minutes. The reaction is stopped by the addition of ethyl acetate, then a 10% aqueous solution of potassium sodium tartrate. The reaction mixture was warmed to room temperature and after stirring for 1 hour, extracted with toluene. The combined organic extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ), then approximately 70% of the solvent was removed in vacuo. Methanol (50 ml) was added to the mixture and again approximately 70% of the solvent was removed in vacuo, this procedure was repeated two more times. The solution was diluted with methanol (50 ml) and 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (1.8 g) was added. The pH was adjusted to 4 with glacial acetic acid. Sodium cyanoborohydride (0.114 g) was added and the mixture was stirred for 18 hours under nitrogen. The mixture is made basic by the addition of a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide. Volatile products are then removed in vacuo. The precipitate was purified by flash chromatography on silica (eluent 1% methanol: dichloromethane). The material was then purified by reverse phase HPLC (eluent 35-85% methanol in 0.1% aqueous trifluoroacetic acid), whereby after conversion to the hydrochloric acid salt, the title compound was obtained as a white solid (0.38 g).
Т. пл. 184-187oC;
Масс-спектр: FAB 494 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 1.74-1.77 (2H, м), 1.99 (2H, т), 2.27 (3H, с), 2.79-2.85 (4H, м), 3.07-3.16 (6H, м), 3.45-3.48 (2H, м), 3.55-3.61 (2H, м), 6.74 (1H, д), 6.88 (1H, д), 7.08-7.17 (4H, м), 7.32 (1H, т), 8.81 (1H, с), 10.17 (1H, с), 11.77 (1H, шир. с).T. pl. 184-187 o C;
Mass spectrum: FAB 494 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 1.74-1.77 (2H, m), 1.99 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.79-2.85 (4H, m), 3.07-3.16 (6H , m), 3.45-3.48 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.08-7.17 (4H, m), 7.32 (1H, t ), 8.81 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.77 (1H, br s).
Пример 9
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-(2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид
а) трет-бутил 2-(2-фенилтиоэтокси)ацетат
2-фенилтиоэтанол (6.1 г), трет-бутилбромацетат (7.9 мл), тетрабутиламмонийбромид (1.3 г), толуол (80 мл) и 75% водный гидроксид натрия (40 мл) перемешивают вместе в течение 72 часов. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, высушивают (MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение заголовка (12.07 г).Example 9
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylthioethoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
a) tert-butyl 2- (2-phenylthioethoxy) acetate
2-phenylthioethanol (6.1 g), tert-butyl bromoacetate (7.9 ml), tetrabutylammonium bromide (1.3 g), toluene (80 ml) and 75% aqueous sodium hydroxide (40 ml) were stirred together for 72 hours. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give the title compound (12.07 g).
Масс-спектр: FAB 269 (М+Н). Mass spectrum: FAB 269 (M + H).
б) 2-(2-фенилтиоэтокси)ацетамид
Продукт стадии а) (12.07 г) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл), смесь перемешивают в течение 2 часов. Летучие продукты удаляют в вакууме, а остаток собирают в водный раствор бикарбоната натрия и промывают эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетат промывают солевым раствором, высушивают (MgSO4) и летучие продукты удаляют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле (50 мл) и добавляют по каплям оксалилхлорид (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. По каплям добавляют диметилформамид (0.3 мл), смесь перемешивают в течение 45 минут. Летучие продукты удаляют и неочищенный хлорид кислоты по каплям добавляют в перемешиваемый раствор концентрированного гидроксида аммония (50 мл) при -10oC. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром, в результате чего получают соединение заголовка (3.53 г).b) 2- (2-phenylthioethoxy) acetamide
The product of step a) (12.07 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and trifluoroacetic acid (50 ml) was added, the mixture was stirred for 2 hours. Volatile products are removed in vacuo, and the residue is collected in an aqueous solution of sodium bicarbonate and washed with ether. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, then extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate was washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the volatiles removed in vacuo. The residue was dissolved in toluene (50 ml) and oxalyl chloride (50 ml) was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere. Dimethylformamide (0.3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 45 minutes. Volatiles were removed and the crude acid chloride was added dropwise to a stirred solution of concentrated ammonium hydroxide (50 ml) at -10 ° C. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and ether, to give the title compound (3.53 g).
Масс-спектр: FAB 212 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 3.13 (2H, т), 3.72 (2H, т), 3.95 (2H, с), 5.58 (1H, шир. с), 6.56 (1H, шир. с), 7.20-7.39 (5H, м).Mass spectrum: FAB 212 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.13 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.95 (2H, s), 5.58 (1H, br s), 6.56 (1H, br s) 7.20-7.39 (5H, m).
в) 2-(2-фенилтиоэтокси)этанамина гидрохлорид
Соединение заголовка в виде соли соляной кислоты (6.0 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (в) с использованием 2-(2-фенилтиоэтокси)ацетамида (5.5 г), раствора борантетрагидрофурана (1.0 М в ТГФ, 60 мл) и тетрагидрофурана (60 мл).c) 2- (2-phenylthioethoxy) ethanamine hydrochloride
The title compound in the form of a hydrochloric acid salt (6.0 g) was obtained according to the method of Example 5, step (c) using 2- (2-phenylthioethoxy) acetamide (5.5 g), a solution of borantetrahydrofuran (1.0 M in THF, 60 ml) and tetrahydrofuran (60 ml).
г) Метил 3-[2-(2-фенилтиоэтокси)этиламиносульфонил]пропаноат
Соединение заголовка (2.85 г) получают в соответствии со способом Примера 5, стадия (г) с использованием 2-(2- фенилтиоэтокси)этанамина гидрохлорида (6.0 г), триэтиламина (4 мл), метил-3-(хлорсульфонил)пропаноата (5.8 г) и дихлорметана (50 мл).d) Methyl 3- [2- (2-phenylthioethoxy) ethylaminosulfonyl] propanoate
The title compound (2.85 g) was obtained according to the method of Example 5, step (g) using 2- (2-phenylthioethoxy) ethanamine hydrochloride (6.0 g), triethylamine (4 ml), methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate (5.8 g) and dichloromethane (50 ml).
Масс-спектр: FAB 348 (М+105). Mass spectrum: FAB 348 (M + 105).
д) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-(2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид
Соединение заголовка (0.106 г) получают в соответствии со способом Примера 8, стадия (д) с использованием метил-3-[2- (2-фенилтиоэтокси)этиламиносульфонил] пропаноата (1.4 г), диизобутилалюминийгидрида (1.5 М раствор в толуоле, 3 мл), 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорида (1.2 г) и цианоборгидрида натрия (0.3 r).d) 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylthioethoxy) ethyl] propanesulfonamide hydrochloride
The title compound (0.106 g) was obtained according to the method of Example 8, step (e) using methyl 3- [2- (2-phenylthioethoxy) ethylaminosulfonyl] propanoate (1.4 g), diisobutylaluminum hydride (1.5 M solution in toluene, 3 ml ), 7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-1,3-benzothiazole-2 (3H) -one hydrochloride (1.2 g) and sodium cyanoborohydride (0.3 r).
Т. пл. 193-194oC;
Масс-спектр: FAB 512 (М+Н);
1H ЯМР (360 МГц, d6 ДМСО) δ : 2.06 (2H, м), 2.85 (2H, м), 3.08 (6H, м), 3.15 (4H, м), 3.46 (2H, т), 3.59 (2H, т), 6.76 (1H, д), 7.19 (1H, м), 7.31-7.36 (4H, м), 9.06 (2H, с), 10.17 (1H, с), 11.78 (1H, шир. с.).T. pl. 193-194 o C;
Mass spectrum: FAB 512 (M + H);
1 H NMR (360 MHz, d 6 DMSO) δ: 2.06 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.08 (6H, m), 3.15 (4H, m), 3.46 (2H, t), 3.59 ( 2H, t), 6.76 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.31-7.36 (4H, m), 9.06 (2H, s), 10.17 (1H, s), 11.78 (1H, br s. )
Фармакологический пример
Сродство связывания соединений примеров, приведенных выше, к сайтам связывания DA2-рецепторов на мембранах гипофиза быка определяют по вытеснению [3H] -N-н-пропилнорапоморфина и [3H]-спиперона, соответственно, в присутствии или в отсутствие негидролизуемого аналога ГТФ, D. R. Sibley, A. DeLean and I. Creese, Anterior Pituitaru Dopamione Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361.Pharmacological Example
The affinity of the binding of the compounds of the examples described above to the binding sites of DA 2 receptors on the pituitary membranes of the bull is determined by the displacement of [ 3 H] -N-n-propylnano-pomorphine and [ 3 H] -spiperone, respectively, in the presence or absence of a non-hydrolyzable GTP analog , DR Sibley, A. DeLean and I. Creese, Anterior Pituitaru Dopamione Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351-6361.
Активность в отношении DA2-рецепторов демонстрируют в функциональном исследовании на изолированной ушной артерии кролика, как описано Brown и O' Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P.Activity against DA 2 receptors is demonstrated in a functional study on an isolated rabbit ear artery as described by Brown and O 'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P.
Активность в отношении β2-адренорецепторов была показана на изолированной трахее морской свинки, как описано I. G. Dougall, D. Harper., D.M. Jackson and P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057.Β 2 -adrenoreceptor activity was shown on the isolated guinea pig trachea as described by IG Dougall, D. Harper., DM Jackson and P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057.
Активность в отношении α1-рецепторов определяют на изолированной ушной артерии кролика следующим способом.Activity against α 1 receptors is determined on an isolated rabbit ear artery in the following manner.
Изолированная ушная артерия кролика
Кроликов-самцов NZW (2.5-3 кг) забивают внутривенной инъекцией пентобарбитоната натрия (60 мг/кг). Уши удаляют, проксимальную часть средней ушной артерии выделяют и вводят в нее канюлю, используя полипропиленовую канюлю (внешний диаметр 0.75 мм). После удаления артерию очищают от примыкающей соединительной ткани и препарируют, получая 6 колец шириной 5 мм с сохранением слоя круговой гладкой мускулатуры. Ткани помещают на тонкие крючки из вольфрамовой проволоки (диаметр 0.25 мм) в 20 мл ванночку для органов с раствором Кребса следующего состава (мМ): NaCl 117.56; NaHCO3 25.00; KCl 5.36; NaH2PO4 0.89; MgSO4 1.18; глюкоза 11.10 и CaCl2 2.55. В раствор также включают кокаин (30 мкМ) и пропанолол (1 мкМ) для того, чтобы блокировать нейронный захват и β-рецепторы, соответственно. Для предотвращения окисления катехоламина также добавляют аскорбат (100 мкМ). Температуру этого раствора поддерживают на уровне 37oC и через него непрерывно пропускают 95% O2 и 5% CO2. Верхний проволочный крючок соединяют с датчиком силы смещения Ормед, нижний крючок соединяют с неподвижной подложкой в ванночке. Изменения изометрической силы регистрируют при помощи Advance Bryans AB500 горизонтально-плоскостного самописца.Rabbit's isolated ear artery
Male NZW rabbits (2.5-3 kg) are sacrificed by intravenous injection of sodium pentobarbitonate (60 mg / kg). The ears are removed, the proximal part of the middle ear artery is isolated and a cannula is inserted into it using a polypropylene cannula (external diameter 0.75 mm). After removal, the artery is cleaned of adjacent connective tissue and dissected, receiving 6 rings 5 mm wide with preservation of a layer of circular smooth muscles. Tissues are placed on thin tungsten wire hooks (diameter 0.25 mm) in a 20 ml organ bath with a Krebs solution of the following composition (mm): NaCl 117.56; NaHCO 3 25.00; KCl 5.36; NaH 2 PO 4 0.89; MgSO 4 1.18; glucose 11.10 and CaCl 2 2.55. Cocaine (30 μM) and propanolol (1 μM) are also included in the solution in order to block neuronal uptake and β receptors, respectively. Ascorbate (100 μM) is also added to prevent catecholamine oxidation. The temperature of this solution was maintained at 37 ° C. and 95% O 2 and 5% CO 2 were continuously passed through it. The upper wire hook is connected to the Ormed displacement force sensor, the lower hook is connected to a fixed substrate in the bath. Changes in isometric force are recorded with an Advance Bryans AB500 horizontal plane recorder.
Экспериментальная часть
Общее описание
В начале какого эксперимента к каждому кусочку ткани прикладывают нагрузку 1.0 г. Такую нагрузку прикладывают повторно два или три раза в течение стабилизационного периода продолжительностью приблизительно 60 мин до тех пор, пока она не станет постоянной. В то же время, когда переустанавливают нагрузку, ванночки промывают. Кривые зависимости концентрация-действие (E/[A] ) строят, используя накопительное добавление агониста с приращением 0.5 log10. Реакции (сокращения) регистрируют как процент от максимального ответа при использовании стандартного агониста.experimental part
general description
At the beginning of which experiment, a load of 1.0 g is applied to each piece of tissue. This load is applied repeatedly two or three times during a stabilization period of approximately 60 minutes until it becomes constant. At the same time, when the load is reinstalled, the baths are washed. The concentration-action curves (E / [A]) are plotted using the cumulative addition of an agonist in 0.5 log 10 increments. Reactions (reductions) are recorded as a percentage of the maximum response when using a standard agonist.
Количественное определение агонистического действия
В качестве стандартного агониста используют фенилэфрин. Сначала строят кривую E/[A] для фенилэфрина. Затем фенилэфрин отмывают и строят кривую E/[A] для тестируемого соединения. Реакции соединения, вызывающие агонизм, выражают в процентах от максимального ответа на фенилэфрин. Значение асимптоты кривой тестируемого соединения относительно фенилэфрина показывает собственную активность соединения. Собственную активность фенилэфрина принимают за 1).Quantification of agonist action
Phenylephrine is used as a standard agonist. First, the E / [A] curve for phenylephrine is constructed. Then phenylephrine is washed and the E / [A] curve is plotted for the test compound. Agonism causing compounds are expressed as a percentage of the maximum phenylephrine response. The asymptotic value of the curve of the test compound relative to phenylephrine shows the intrinsic activity of the compound. Phenylephrine's own activity is taken as 1).
Значение p[A50] является мерой активности (силы) агониста. Это отрицательный логарифм концентрации агониста, вызывающей половину максимального ответа. Для соединений, чья собственная активность значительно меньше 1, например, ≅0.8, можно рассчитать значения эффективности (τ) и значения сродства (pKA), используя сравнительный метод анализа. При таком анализе принимается, что фенилэфрин действует как полный агонист в данной системе, и, следовательно, он используется для определения операционных модельных параметров Em и n (Leff, et al., "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting. , '' J.Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225- 237). Эти параметры могут затем использоваться для проведения сравнительного анализа тестируемых соединений. Сродство выражают в виде pKA (отрицательный логарифм концентрации агониста, достаточной для того, чтобы занять половину рецепторов).The value of p [A 50 ] is a measure of the activity (strength) of the agonist. This is the negative logarithm of the agonist concentration causing half the maximum response. For compounds whose intrinsic activity is significantly less than 1, for example, ≅0.8, it is possible to calculate the efficacy values (τ) and affinity values (pK A ) using the comparative analysis method. In such an analysis, it is assumed that phenylephrine acts as a complete agonist in this system, and therefore, it is used to determine the operational model parameters E m and n (Leff, et al., "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting ., '' J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225–237). These parameters can then be used to perform a comparative analysis of the test compounds. The affinity is expressed as pK A (negative logarithm of an agonist concentration sufficient to occupy half of the receptors).
Количественное определение антагонистического действия
Соединения, которые не проявили себя в качестве агонистов, исследовали на антагонистическую активность, инкубируя ткани с максимально высокими концентрациями этого соединения, с последующим построением кривых E/[A], фенилэфриновых кривых. Степень сдвига вправо таких фенилэфриновых кривых сравнивают с контрольными кривыми фенилэфрина, что позволяет оценить сродство тестируемого соединения. Такую оценку сродства выражают в значениях pA2 (отрицательный логарифм такой концентрации антагониста, которая дает двукратное смещение вправо контрольной E/[A] кривой).Quantification of antagonistic effects
Compounds that did not manifest themselves as agonists were tested for antagonistic activity by incubating tissues with the highest concentrations of this compound, followed by the construction of E / [A] curves, phenylephrine curves. The degree of rightward shift of such phenylephrine curves is compared with the phenylephrine control curves, which allows one to evaluate the affinity of the test compound. This affinity score is expressed in pA 2 values (the negative logarithm of the antagonist concentration that gives a double shift to the right of the control E / [A] curve).
Подтверждение α1-опосредованного агонизма
Празосин был принят в качестве стандартного α1-антагониста. Если в этих условиях тестируемое соединение демонстрирует агонизм, затем при достижении асимптоты кривой E/[A] тестируемого соединения добавляют празосин (1 мкМ) для того, чтобы проверить, является ли эта реакция обратимой. Если α1-антагонист устраняет ответ на испытуемое соединение, то это предполагает, что агонизм является опосредованным α1.Confirmation of α 1 -mediated agonism
Prazosin was accepted as the standard α 1 antagonist. If, under these conditions, the test compound exhibits agonism, then when the asymptote of the E / [A] curve of the test compound is reached, prazosin (1 μM) is added to check if this reaction is reversible. If the α 1 antagonist eliminates the response to the test compound, then this suggests that agonism is mediated by α 1 .
Данные по активности
Таблица, приводимая ниже, включает данные по агонистической активности β2-адренорецептора и DA2-рецептора допамина соединений 1-9 заявки.Activity Data
The table below includes data on the agonistic activity of the β 2 -adrenoreceptor and DA 2 -receptor of dopamine compounds 1-9 of the application.
Активность β2-адренорецептора проиллюстрирована в исследовании, описанном Dougall et al. in Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057 (см. тест, соответствующий стр. 11, строки 21-23 WO 97/10227). В этом исследовании для получения количественных данных по активности β2-адренорецепторов используют изолированную трахею морской свинки, содержащей β2-адренорецепторы, которые при стимулировании приводят к расслаблению гладкой мускулатуры. В качестве контроля применяют изопреналин, который считается полным агонистом этой системы.Β 2 -adrenoreceptor activity is illustrated in a study described by Dougall et al. in Br.J. Pharmacol., 1991, 104, 1057 (see test corresponding to page 11, lines 21-23 of WO 97/10227). In this study, to obtain quantitative data on the activity of β 2 -adrenoreceptors, an isolated guinea pig trachea containing β 2 -adrenoreceptors is used, which, when stimulated, leads to relaxation of smooth muscles. Isoprenaline, which is considered a complete agonist of this system, is used as a control.
Агонистические кривые концентрация-действие получают в результате кумулятивного добавления исследуемого соединения к препарату из изолированной трахеи морской свинки, а ответы записывают в виде процентной величины ответа изопреналина. Agonistic concentration-action curves are obtained by cumulative addition of the test compound to a preparation from an isolated guinea pig trachea, and the responses are recorded as a percentage of the response of isoprenaline.
Величину pA50 которая является мерой эффективности агониста, определяют как отрицательный логарифм концентрации агониста, вызывающей ответ, составляющий половину максимального ответа.The value of pA 50, which is a measure of the effectiveness of the agonist, is defined as the negative logarithm of the concentration of the agonist causing the response, which is half the maximum response.
Если исследуемое соединение вызывает расслабление гладкой мускулатуры, то может быть определена его истинная активность. Истинная активность - это ответ, вызываемый исследуемым соединением, разделенный на максимальный ответ, вызываемый изопреналином. If the test compound causes relaxation of smooth muscle, then its true activity can be determined. True activity is the response elicited by the test compound, divided by the maximum response elicited by isoprenaline.
Величина pA50 и истинная активность каждого соединения из примеров представлены в нижеследующей таблице.The pA 50 value and the true activity of each compound of the examples are presented in the table below.
Активность рецептора допамина (DA2) проиллюстрирована в исследовании, описанном Brown et al. in Br.J.Pharmacol., 1981, 73, 189P (см. текст, соответствующий стр. 11, строки 19-21 WO 97/10227), с применением в качестве контроля соединения, идентифицируемого как "58075AB". Величины pA50 и истинная активность каждого соединения из примеров включены в таблицу наряду с результатами исследования β2-адренорецептора.Dopamine receptor activity (DA 2 ) is illustrated in a study described by Brown et al. in Br.J. Pharmacol., 1981, 73, 189P (see text corresponding to p. 11, lines 19-21 of WO 97/10227), using, as a control, a compound identified as “58075AB”. The pA 50 values and the true activity of each compound of the examples are included in the table along with the results of the study of β 2 -adrenoreceptor.
Как ясно показывают данные из таблицы, соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют хороший агонизм в отношении β2-адренорецептора и DA2-рецептора допамина, обеспечивая высокую применимость этих соединений при лечении заболеваний дыхательных путей.As the data in the table clearly show, the compounds in accordance with this invention show good agonism with respect to the β 2 -adrenoreceptor and DA 2 -receptor of dopamine, providing high applicability of these compounds in the treatment of respiratory diseases.
Claims (18)
отличающееся тем, что
X представляет -SO2NH- или -NHSO2-;
p, q и r независимо друг от друга представляют 2 или 3;
Y представляет тиенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном, либо фенилтио- или фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном;
каждый из R независимо представляет H или C1-6 алкил, его оптические изомеры и его фармацевтически приемлемые соли.1. The benzothiazolone compound of formula I
characterized in that
X is —SO 2 NH— or —NHSO 2 -;
p, q and r independently represent 2 or 3;
Y represents thienyl optionally substituted with C 1-6 alkyl or halogen, or phenylthio or phenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl or halogen;
each of R independently represents H or C 1-6 alkyl, its optical isomers and its pharmaceutically acceptable salts.
2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)-этиламино] этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид;
N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид;
(R, S)-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил]пропансульфонамид;
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид; и
3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N[2-(2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамид.9. The benzothiazolone compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the following compounds:
2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide;
N- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2 - [- (4-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide;
(R, S) -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethyl ] propanesulfonamide;
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide; and
3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N [2- (2-phenylthioethoxy) ethyl] propanesulfonamide.
соединением формулы III
в котором p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1, в присутствии восстановителя.11. A method of producing a benzothiazolone compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, characterized in that selective reductive alkylation of the compound of formula II is carried out
compound of formula III
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated in claim 1, in the presence of a reducing agent.
в котором p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1.12. A method of obtaining a compound of benzothiazolone of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the selective recovery of the compounds of formula IV is carried out
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated in claim 1.
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1.13. The amide of formula IV
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated in claim 1.
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1.14. The aldehyde of the formula III
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated in claim 1.
в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1.15. The acid of the formula V
in which p, q, r, R, X and Y have the meanings indicated in claim 1.
15.09.1995 по п.1, где X представляет -SO2NH- или -NHSO2; p, q, r независимо друг от друга представляют 2 или 3; Y представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; R представляет H;
по п.9, где соединения представляют собой: 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси]этил]пропансульфонамид; N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил]пропансульфонамид;
по пп.2 - 8, 11 - 18;
10.07.1996 по п.1, где Y представляет фенилтио, необязательно замещенный C1-6 алкилом;
по п.9, где соединения представляют собой: N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил]-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид; N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси]этил]-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] пропансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамид; (R,S)-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил] пропансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N[2-(2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамид;
по п.10;
12.09.1996 по п.1, где Y представляет тиенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном.Priority on points and signs:
09/15/1995 according to claim 1, where X is —SO 2 NH— or —NHSO 2 ; p, q, r independently represent 2 or 3; Y represents phenyl optionally substituted with halogen; R represents H;
according to claim 9, wherein the compounds are: 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy] ethyl ] propanesulfonamide; N- [2- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] ethyl] -2- (2-phenylethoxy) ethanesulfonamide; 3- [2 - (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- [2- (5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide;
according to claims 2 to 8, 11 to 18;
07/10/1996 according to claim 1, where Y is phenylthio, optionally substituted with C 1-6 alkyl;
according to claim 9, wherein the compounds are: N- [2- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazole- 7-yl) ethylamino] propanesulfonamide; N- [2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] ethyl] -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] propanesulfonamide; 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenylethoxy) ethyl] propanesulfonamide; (R, S) -3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N- [2- (2-phenyl-1-propoxy) ethyl ] propanesulfonamide; 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N [2- [2- (2-methylphenyl) ethoxy] ethyl] propanesulfonamide; 3- [2- (4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino] -N [2- (2-phenylthioethoxy) ethyl] propanesulfonamide;
according to claim 10;
09/12/1996 according to claim 1, where Y is thienyl, optionally substituted with C 1-6 alkyl or halogen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9518952.8 | 1995-09-15 | ||
GB9614346.6 | 1996-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98107134A RU98107134A (en) | 2000-01-27 |
RU2172313C2 true RU2172313C2 (en) | 2001-08-20 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007718B1 (en) * | 2003-07-28 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007718B1 (en) * | 2003-07-28 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3926390B2 (en) | Phenylethanolamine compounds useful as β3 agonists, their production and intermediates in their production | |
RU2114108C1 (en) | DERIVATIVES OF 7-(2-AMINOETHYL)-BENZOTHIAZOLONE OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS, DERIVATIVES OF N-[2-(4-HYDROXY-2-OXO-3H-1,3-BENZOTHIAZOLE-7-YL]-ETHYLAMIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION SHOWING AGONISTIC ACTIVITY RELATIVE TO β2-ADRENORECEPTORS | |
JP2007529499A (en) | Phenylaminoethanol derivatives as β2 receptor agonists | |
AU2005225632A1 (en) | Formamide derivatives useful as adrenoceptor | |
PT2332915E (en) | Beta2-adrenoceptor agonists | |
PT1431284E (en) | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant | |
JP3213327B2 (en) | Benzothiazolone derivatives | |
JP2005515253A (en) | N- (4-substituted phenyl) -anthranilic acid hydroxamate ester | |
RU2177476C2 (en) | Benzothiazolone ethaneamines with biological activity | |
FR2845384A1 (en) | New 2-thiohydantoin derivatives used for treating diabetes, hyperglycemic disorders, obesity, cerebral ischemia and cerebral vascular accidents | |
RU2172313C2 (en) | Benzothiazolone compounds, methods and intermediate compounds for their synthesis and pharmaceutical composition containing thereof | |
AU715774B2 (en) | Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives | |
ES2343808T3 (en) | FORMAT DERIVATIVES USEFUL AS ADRENOCEPTORS. | |
AU691075B2 (en) | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides | |
KR100709093B1 (en) | Hydroxyalkylamides | |
MXPA98001963A (en) | Derivatives of benzotiazazol | |
NL1028559C2 (en) | Compounds useful for the treatment of diseases | |
FR2663329A1 (en) | Aminated aromatic compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
KR19980701303A (en) | Antiarrhythmic (S) -enantiomers of methanesulfonamide |