RU2171687C2 - Полипептидная композиция - Google Patents
Полипептидная композицияInfo
- Publication number
- RU2171687C2 RU2171687C2 RU99122655A RU99122655A RU2171687C2 RU 2171687 C2 RU2171687 C2 RU 2171687C2 RU 99122655 A RU99122655 A RU 99122655A RU 99122655 A RU99122655 A RU 99122655A RU 2171687 C2 RU2171687 C2 RU 2171687C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polypeptide
- composition
- inhibitor
- insulin
- polypeptides
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 56
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 229940024999 Proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 abstract description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 101710006356 ACTI Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700046715 CSTI Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700020566 DEFA4 Proteins 0.000 abstract description 6
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 abstract description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract description 6
- 101710006353 IP3R Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700035656 ISOTI Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700035039 ITI Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700052013 ITR2 Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700068039 ITRP Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700036939 MTI Proteins 0.000 abstract description 6
- 101700062451 TI Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 abstract description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 abstract description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 abstract 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 abstract 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 36
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 10
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 10
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 10
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 9
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 8
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 description 8
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 8
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 4
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 4
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 101700071182 BPT1 Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- FWDIKROEWJOQIQ-JMBSJVKXSA-N Metkefamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(C)[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWDIKROEWJOQIQ-JMBSJVKXSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036659 Urine excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к полипептидной композиции, предназначенной для лечения больных путем перорального введения в организм полипептидных лекарственных препаратов. Полипептидная композиция включает в качестве активного ингредиента гормон полипептидной природы с молекулярной массой в диапазоне от 1000 до 21000, ингибитор протеолитических ферментов, такой как ингибитор трипсина из сои, панкреатический ингибитор трипсина, апротинин, овомукоид из белка яиц птиц, и фармацевтически пригодные водорастворимую органическую кислоту и водорастворимый инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов, мас.%: полипептид 1,0-95,0; ингибитор протеолитических ферментов 0,02-10,0; органическая кислота 1,0-94,0; инертный наполнитель остальное. Для повышения эффективности действия указанная композиция может дополнительно включать известные соединения, облегчающие проникновение полипептидов через мембрану слизистую оболочки. Изобретение обеспечивает проникновение в кровоток полипептидов с молекулярными массами от 1000-21000, при этом полипептиды проникают в кровоток без разрушения. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, биохимии и биотехнологии, а именно к полипептидной композиции, используемой в медицине для перорального введения в организм полипептидных лекарственных препаратов.
Известно, что жизненно важные вещества полипептидной природы (ферменты, ингибиторы, гормоны и т.п.) синтезируются внутри организма, а не попадают в него с пищей. Последнее невозможно из-за разрушения этих веществ в процессе пищеварения, а также из-за ограниченного всасывания препаратов в кровоток через слизистую оболочку кишечника, обусловленное большими размерами их молекул.
Процесс утилизации белков согласно современным представлениям заключается в следующем. При контакте с кислой средой желудка белки денатурируются, утрачивая третичную структуру в результате разрушения водородных связей. Это обусловливает раскручивание полипептидной цепи и увеличивает доступность белка для действия протеолитических ферментов, выделяемых железами желудка (пепсин). Желудочное содержимое в ходе переваривания поступает в двенадцатиперстную кишку, где смешивается с желчью и секретом поджелудочной железы. Содержащиеся в панкреатическом секрете протеолитические ферменты (трипсин и другие) гидролизуют пептидные связи с образованием олигопептидов и аминокислот. В нормальных условиях белки почти полностью расщепляются на составляющие их аминокислоты, которые затем быстро всасываются в кишечнике. Возможно, что некоторые гидролитические процессы (например, в случае дипептидов) полностью завершаются в кишечной стенке. [Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В. Родуэлл, Биохимия человека, Москва, Мир, 1993, с. 284-297]. При этом даже при введении полипептидов непосредственно в тонкий кишечник (минуя желудок) около 75% препаратов разрушаются под действием протеиназ уже в первые полчаса и в кровоток попадает только 0,5% от их введенного количества [Taki Y., Yamashita S., Sakane Т., Nadai Т., Sezaki H., Langgath P., Amidon G.L. Gastrointestinal absorption of metkephamid. Quantitative evaluation of degradation and permeation. //Proceed. Intern.Symp.Control.Rel.Bioac.Mater. Nice. : Control.Rel.Soc.Inc. 1994. V.21. P.814-815].
Вследствие этого для устранения дефицита в организме какого либо полипептида его вводят в организм в виде раствора инъекционно, например, внутримышечно или внутривенно, минуя пищеварительный тракт.
Задача создания полипептидных препаратов для перорального применения сводится к обеспечению безопасного пути прохождения полипептида через желудок и предотвращению разрушения полипептида в тонком кишечнике, где происходит всасывание препарата в кровь.
Известная полипептидная композиция, состоящая из (мас.%) 0,001 -0,5 полипептида, в качестве которого используют инсулин, 1,0-30,0 полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, и 70-98 воды [Патент Российской Федерации RU N 2066551, МКИ А 61 К 38/28, БИ N 29, 1996]. Пероральное применение этой композиции приводит к снижению уровня глюкозы в крови кроликов до 53% от исходного уровня при дозе инсулина 10 ед./кг.
Недостатками этой композиции являются невысокая эффективность, невозможность точного дозирования препарата и низкая устойчивость при хранении (биологическая активность препарата снижается на 70% при хранении в течение 50 суток при комнатной температуре).
Известна полипептидная композиция, состоящая из (мас.%) 0,01-0,4 полипептида (инсулина), 1-20 сшитого гидрофильного полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, 2-50 натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1-5 натрий лаурилсульфата, 0,05-1 стеарата кальция и микрокристаллической целлюлозы (до 100%) [Патент Российской Федерации RU N 2117488, МКИ А 61 К 38/28, БИ N 23, 1998]. Для предотвращения разрушения полипептида в желудке, то есть с целью обеспечения возможности перорального применения композиции, ее покрывают желудочно-резистентной оболочкой, которая не растворяется в желудке, но растворяется в тонком кишечнике с освобождением композиции и содержащегося в ней полипептида.
Недостатком этой композиции является сложность ее применения (необходимость формирования желудочно-резистентного покрытия) и невысокая эффективность. Максимальное снижение концентрации глюкозы в крови после перорального введения композиции составляет 47% от исходного уровня.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому решению является полипептидная композиция, состоящая из полипептида и ингибитора протеолитических ферментов при следующем соотношении компонентов (мас.%):
Полипептид - 14,28
Ингибитор протеолитических ферментов - 85,72
[М. Kidron, Н. Bar-On, Е.М.Berry, Е.Ziv, The absorption of insulin from various regions of the rat intestine, Life Science, 1982, V. 31, p. 2837-2841].
Полипептид - 14,28
Ингибитор протеолитических ферментов - 85,72
[М. Kidron, Н. Bar-On, Е.М.Berry, Е.Ziv, The absorption of insulin from various regions of the rat intestine, Life Science, 1982, V. 31, p. 2837-2841].
В качестве полипептида композиция содержит инсулин, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов - ингибитор трипсина из сои. Композицию применяют путем ее растворения в физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до достижения концентрации полипептида 0,05 мас.% (5 мг в 10 мл) с последующим введением 1 мл раствора непосредственно в тонкий кишечник животного.
Недостатком этой полипептидной композиции является невозможность использования перорального пути введения композиции (ее вводят в тонкий кишечник непосредственно) и ее низкая эффективность. Так, при введении композиции, содержащей 12 ед. инсулина, непосредственно в тонкий кишечник крыс концентрация глюкозы в крови снижается до 69 ± 5,0 и 85 ± 8,1% от исходной через 1 и 2 часа после введения соответственно.
Целью предлагаемого изобретения является разработка полипептидой композиции для перорального введения полипептида с эффективностью лекарственного действия близкого к эффективности действия полипептида, вводимого путем инъекции.
Решение поставленной цели достигается тем, что полипептидная композиция, состоящая из полипептида и ингибитора протеолитических ферментов, дополнительно содержит органическую кислоту и инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов (мас.%):
Полипептид - 1,0 - 95,0,
Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0,
Органическая кислота - 1,0 - 94,0,
Инертный наполнитель - 0,2 - 98,8;
В качестве полипептида композиция содержит полипептиды с молекулярной массой 1000-21000, в качестве ингибитора протеолитических ферментов - ингибитор трипсина из сои, панкреатический ингибитор трипсина, овомукоид из белка утиных яиц, в качестве органической кислоты лимонную, аскорбиновую, салициловую кислоты и т.д., а в качестве инертного наполнителя - лактозу, целлюлозу и ее производные, крахмал, сахарозу, поливинилпирролидон, желатин, полиэтиленгликоль, сорбит и т.д.
Полипептид - 1,0 - 95,0,
Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0,
Органическая кислота - 1,0 - 94,0,
Инертный наполнитель - 0,2 - 98,8;
В качестве полипептида композиция содержит полипептиды с молекулярной массой 1000-21000, в качестве ингибитора протеолитических ферментов - ингибитор трипсина из сои, панкреатический ингибитор трипсина, овомукоид из белка утиных яиц, в качестве органической кислоты лимонную, аскорбиновую, салициловую кислоты и т.д., а в качестве инертного наполнителя - лактозу, целлюлозу и ее производные, крахмал, сахарозу, поливинилпирролидон, желатин, полиэтиленгликоль, сорбит и т.д.
Композицию применяют путем ее растворения в воде или физиологическом растворе до достижения концентрации полипептида 0,000004 - 0,015 мас.% (0,004 -15 мг в 100 мл) с последующим пероральным введением раствора в количестве, необходимом для достижения требуемого физиологического эффекта.
С целью повышения эффективности действия композиция может дополнительно содержать известные соединения, ускоряющие процесс абсорбции, в количестве в 10-50 раз больше количества полипептида.
Известен раствор для перорального введения полипептидов, содержащий полипептид, воду и по крайней мере два соединения, ускоряющие абсорбцию полипептида, в количествах 1-10 мас.% [WO 96/36352, PCT/CA/00305, A 61 K 38/28, 1996]. Указанный раствор может также содержать защитный полимер, антиоксидант, ингибитор протеолитических ферментов и неорганическую соль.
Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения полипептидного препарата. Состав раствора не обеспечивает защиту содержащегося в нем полипептида от разрушительного действия кислой среды желудка. Поэтому перед пероральным введением раствора животному вводят бикарбонат натрия для полной нейтрализации кислоты желудка. И хотя физиологическое действие известного раствора достаточно высоко (например, пероральное введение крысам с сахарным диабетом 10 единиц инсулина в составе известного раствора, содержащего 0,02% инсулина, приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80% через 2 часа после введения), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.
Известно применение водного раствора полипептида (инсулина) для его перорального введения [М. Saffran, В.Pansky, G.C. Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled release, 1997, V.46, 89-98] . При использовании такого раствора с концентрацией инсулина порядка 0,4 мас.% (до 400 мг на 100 мл) вместо питьевой воды, концентрация глюкозы в крови крыс уменьшалась на 40-60%.
Недостатком этого раствора является необходимость использования гигантских количеств инсулина, что резко ухудшает процесс пищеварения. Животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.
Пример 1. Композиция содержит 15 мг инсулина (3,0 мас.%), 0,1 мг (0,02 мас. %) панкреатического ингибитора трипсина, 470 мг (94 мас.%) лимонной кислоты и 14,9 мг (2,98 мас.%) лактозы. Молекулярная масса инсулина 6500. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90, 120 и 150 минут после введения препарата. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 2. Композиция содержит 10 мг инсулина (2,0 мас.%), 20 мг (4,0 мас. %) овомукоида из белка утиных яиц, 469 мг (93,8 мас.%) аскорбиновой кислоты и 1,0 мг (0,2 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,01 мас.%) и 10 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 3. Композиция содержит 10 мг инсулина (2,0 мас.%), 0,1 мг (0,02 мас. %) ингибитора трипсина из сои, 1,0 мг (0,2 мас.%) лимонной кислоты и 488,9 мг (97,78 мас.%) натрий карбоксиметилцеллюлозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,01 мас.%) и 10 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 4. Композиция содержит 10,98 мг инсулина (42,23 мас.%), 0,01 мг (0,04 мас. %) овомукоида из белка утиных яиц, 15 мг (57,69 мас.%) лимонной кислоты и 0,01 мг (0,04 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,011 мас.%) и 9,1 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 5. Композиция содержит 14,5 мг инсулина (15,3 мас.%), 0,2 мг (0,3 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 40 мг (42,2 мас.%) лимонной кислоты и 40 мг (42,2 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,0145 мас.%) и 6,9 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 6 (контрольный). Композиция содержит 20,5 мг инсулина (97 мас.%), 0,17 мг (0,8 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,4 мг (2,0 мас.%) лимонной кислоты и 0,04 мг (0,2 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,0205 мас.%) и 4,9 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.
Из табл. 1 видно, что повышение содержания полипептида в композиции выше заявленных пределов приводит к резкому уменьшению эффективности препарата. Так, пероральное введение 1 мг инсулина в растворе композиции заявленного состава приводит к снижению концентрации глюкозы в крови кроликов на 40-60%. Пероральное введение того же количества инсулина (1 мг) в растворе композиции, содержащей инсулин выше заявленных пределов, вовсе не изменяет концентрацию глюкозы в крови животных. Это свидетельствует о том, что в последнем случае инсулин не проникает в кровь, а, вероятно, либо разрушается в пищеварительной системе, либо не всасывается в этих условиях из просвета кишечника.
Пример 7. Проводят по примеру 1, но в качестве экспериментального животного используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 8. Проводят по примеру 2, но в качестве экспериментального животного используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 9 (контрольный). Проводят по примеру 6, но используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.
Видно, что и в случае использование животных другого вида (крыс вместо кроликов) превышение содержания инсулина выше заявленных пределов приводит к полному исчезновению его физиологического действия.
Пример 10 (контрольный). Белых крыс помещают в клетки- пеналы для сбора мочи и в течение 120 минут регистрируют выделение мочи при естественном мочеотделении. Без введения водной нагрузки крысы выделяют за 120 минут 0,4±0,04 мл мочи в расчете на 100 г массы тела. 15-ти крысам утром до кормления вводят зондом в желудок 5 мл воды на 100 г массы тела. Эти крысы за 120 минут выделяют 4,42±0,19 мл мочи в расчете на 100 г массы тела.
Пример 11. Композиция содержит 0,004 мг (95 мас.%) десмопрессина - полипептида (молекулярная масса 1069), уменьшающего мочеотделение, 0,000042 мг (1 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,000042 мг (1 мас.%) лимонной кислоты и 0,00013 (3 мас.%) сахарозы.
Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация десмопрессина равна 0,000004 мас.%) и этот раствор вводят зондом в желудок 11-ти крысам в расчете 5 мл на 100 г массы тела. В течение 120 минут мочеотделение у крыс составляет 1,11±0,41 мл мочи в расчете на 100 г массы тела, то есть оно уменьшается в 4 раза после введения композиции.
Пример 12. Композиция содержит 0,04 мг (93 мас.%) десмопрессина, 0,00172 мг (4 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,00043 мг (1 мас.%) лимонной кислоты и 0,00086 (2 мас.%) сахарозы.
Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация десмопрессина равна 0,00004 мас. %) и испытания проводят на 9-ти крысах по примеру 7. В течение 120 минут мочеотделение у крыс полностью подавляется.
Пример 13. Композиция содержит 10 мг глюкагона (80 мас.%), 1,25 мг ингибитора трипсина из сои (10 мас.%), 0,2 мг лимонной кислоты (1,6 мас.%) и 1,05 мг поливинилпирролидона (8,4 мас.%). Молекулярная масса глюкагона равна 3500. Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация глюкагона равна 0,01 мас. %) и 10 мл раствора перорально вводят кролику. Концентрацию глюкозы в крови измеряют через 5, 10, 20, 30 и 60 минут. Результаты приведены в табл. 2.
Пример 14 (контрольный). Композиция содержит 100 мг глюкагона (98 мас. %), 1,02 мг ингибитора трипсина из сои (1 мас.%), 0,51 мг лимонной кислоты (0,5 мас. %) и 0,51 мг поливинилпирролидона (0.5 мас.%). Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация глюкагона равна 0,1 мас.%) и 1 мл раствора перорально вводят кролику. Результаты приведены в табл. 2.
Видно, что пероральное введение раствора заявленной композиции обеспечивает проявление глюкагоном его физиологического действия - повышение концентрации глюкозы в крови. Так, введение 1 мг глюкагона приводит к повышению концентрации глюкозы на 28%. Пероральное введение 1 мг глюкагона в составе композиции с повышенным содержанием этого полипептида не сопровождается изменением концентрации глюкозы в крови животных.
Пример 15. Композиция содержит 15,0 мг (80 мас.%) гормона роста (белок с молекулярной массой 21000), 1,58 мг (8,4 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 1,3 мг (6,9 мас.%) аскорбиновой кислоты и 0,88 мг (4,7 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.
Пример 16. Композиция содержит 15,0 мг (80 мас.%) гормона роста, 1,58 мг (8,4 мас.%) панкреатического ингибитора трипсина, 0,88 мг (4,7 мас.%) лимонной кислоты и 1,3 мг (6,9 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.
Пример 17 (контрольный). Композиция содержит 100 мг (98 мас.%) гормона роста, 0,51 мг (0,5 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,51 мг (0,5 мас. %) аскорбиновой кислоты и 1,02 мг (1,0 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,1 мас.%) и 1,0 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.
Видно, что пероральное введение кроликам гормона роста в составе заявленной композиции приводит к проникновению гормона в кровь. В некоторых случаях концентрация гормона повышается более чем в 100 раз. При этом концентрация глюкозы в крови практически не изменяется. Последнее свидетельствует о том, что гормон проникает в кровь в нативном, неденатурированном состоянии. Известно, что продукты разрушения гормона роста обладают инсулиноподобными свойствами, и если бы гормон разрушался и проникал в кровь в виде низкомолекулярных полипептидов, то это должно было приводить к снижению концентрации глюкозы в крови. В контрольном эксперименте (концентрация гормона роста в композиции превосходит заявленные пределы) концентрация гормона роста в крови не изменяется.
Пример 18. Композиция по примеру 1 дополнительно содержит 150 мг натрий лаурилсульфата. Результаты испытания этой композиции приведены в табл. 4.
Пример 19. Композиция по примеру 1 дополнительно содержит 750 мг натрий лаурилсульфата. Результаты испытания этой композиции приведены в табл. 4.
Видно, что введение в состав композиции известных соединений, ускоряющих процесс всасывания в тонком кишечнике, приводит к повышению эффективности действия препаратов.
Таким образом, заявленная композиция обеспечивает проникновение в кровоток полипептидов с молекулярными массами от 1000 до 21000 при пероральном введении раствора композиции. При этом полипептиды проникают в кровоток в нативном состоянии, что обеспечивает проявление свойственной им физиологической активности.
Claims (1)
1. Полипептидная композиция для перорального введения, содержащая гормон полипептидной природы и ингибитор протеиолитических ферментов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит водорастворимую органическую кислоту и водорастворимый инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов мас.%:
Гормон полипептидной природы с молекулярной массой 1000-21000 - 1,0 - 95,0
Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0
Водорастворимая органическая кислота - 1,0 - 94,0
Водорастворимый инертный наполнитель - 0,2 - 98,8 (остальное)
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединения, ускоряющие процесс абсорбции, в количестве в 10-50 раз больше количества полипептида.
Гормон полипептидной природы с молекулярной массой 1000-21000 - 1,0 - 95,0
Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0
Водорастворимая органическая кислота - 1,0 - 94,0
Водорастворимый инертный наполнитель - 0,2 - 98,8 (остальное)
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединения, ускоряющие процесс абсорбции, в количестве в 10-50 раз больше количества полипептида.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2000/000427 WO2001030373A1 (fr) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Composition polypeptidique |
| DE10085144T DE10085144T1 (de) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Polypeptidkomposition |
| YU31902A YU31902A (sh) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Polipeptidna kompozicija |
| AU13162/01A AU1316201A (en) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Polypeptide composition |
| IL14935500A IL149355A0 (en) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Polypeptide corporation |
| DK200200624A DK200200624A (da) | 1999-10-28 | 2002-04-25 | Polypeptid-præparat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2171687C2 true RU2171687C2 (ru) | 2001-08-10 |
| RU99122655A RU99122655A (ru) | 2003-08-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519099C1 (ru) * | 2012-11-08 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Фармацевтическая композиция |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519099C1 (ru) * | 2012-11-08 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Фармацевтическая композиция |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2527893C2 (ru) | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения | |
| CN113713090B (zh) | 骨质疏松症的治疗 | |
| CA2037325A1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| CN101184482A (zh) | 抑制胃酸分泌的组合物和方法 | |
| US20140255504A1 (en) | Enhancement of the efficacy of therapeutic proteins | |
| US7781400B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextran with a molecular weight of 1.0-100 KDA and processes for their preparation | |
| US5698515A (en) | Insulin-containing polymer composition for oral administration | |
| CA2257563A1 (en) | Composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces | |
| RU2171687C2 (ru) | Полипептидная композиция | |
| Saffran | Oral colon-specific drug delivery with emphasis on insulin | |
| US20070231400A1 (en) | Triggered release from proteinoid microspheres | |
| JPH08337538A (ja) | ヘリコバクター・ピロリ除菌用組成物 | |
| US20080318863A1 (en) | Ischemia therapeutic agent | |
| JPH05148154A (ja) | 生理活性ポリペプチド含有製剤 | |
| RU2519099C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| WO2001030373A1 (fr) | Composition polypeptidique | |
| Cady et al. | Overview of protein formulations for animal health applications | |
| RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения | |
| EP0994720A1 (en) | Use of bromelain in the manufacture of a medicament for enhancement of intestinal permeability | |
| Jindal et al. | Formulation and evaluation of insulin enteric microspheres for oral drug delivery | |
| AU2020321035A1 (en) | Alginate-based microcapsulation for the delivery of alpha-cgrp in cardiovascular diseases | |
| FI102456B (fi) | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan aineen mikrokoteloimiseksi mikr osfääreihin | |
| Jorde et al. | Antigen Resorption from the Gastrointestinal Tract | |
| Kavimandan | In vitro and in vivo behavior of insulin delivery systems based on poly (ethylene glycol)-grafted poly (methacrylic acid) hydrogels |