RU2171674C2

RU2171674C2 - Modafinil with specified particle size

Info

Publication number: RU2171674C2
Application number: RU97108161A
Authority: RU
Inventors: Питер Е. ГРЕБОУ; Винсент Корвари; Дэвид СТОНГ
Original assignee: Сефалон, Инк.
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2001-08-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical composition containing modafinil as the specified particles size. At least 95% of total content of modafinil particles have diameter less 200 micron. Indicated particles have the range of median diameter from 2 mcm to 60 mcm. Composition has from 50 mg to 700 mg of indicated modafinil. Specified size of modafinil particles provides the enhanced effectiveness of drug effect in treatment of patients sickness states associated with sleep disorders, Parkinson's disease, enuresis or Alzheimer's disease. EFFECT: enhanced effectiveness of composition. 10 cl, 9 dwg, 2 tbl

Description

Изобретение относится к производному ацетамида - модафинилу. Модафинил (C₁₅H₁₅NO₂S) представляет собой 2-(бензгидрил-сульфинил)ацетамид и также известен под названием 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.The invention relates to a derivative of acetamide - modafinil. Modafinil (C ₁₅ H ₁₅ NO ₂ S) is 2- (benzhydryl-sulfinyl) acetamide and is also known as 2 - [(diphenylmethyl) sulfinyl] acetamide.

Модафинил описан как вещество, обладающее "нейропсихофармакологическим спектром, характеризующимся наличием возбуждения с повышенной активностью и гипермотильности и отсутствием стереотипии (за исключением воздействия высоких дозировок) и потенцирования эффектов апоморфина и амфетамина" (патент США 4177290; далее в тексте "патент '290", на который ссылаются в настоящем описании). Однократное применение модафинила приводит к повышению двигательной активности мышей и повышенной ночной активности обезьян (Duteil с сотр., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990). Нейропсихофармакологический профиль модафинила отличается от соответствующих профилей амфетаминов (Saletu с сотр., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989). Modafinil is described as a substance having a "neuropsychopharmacological spectrum characterized by the presence of excitation with increased activity and hypermotility and the absence of stereotypy (with the exception of the effect of high dosages) and the potentiation of the effects of apomorphine and amphetamine" (US patent 4177290; hereinafter referred to as "290 patent", which are referred to in the present description). A single use of modafinil leads to increased motor activity of mice and increased nocturnal activity of monkeys (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990). The neuropsychopharmacological profile of modafinil differs from the corresponding profiles of amphetamines (Saletu et al., Int. J Clin. Pharm. Res. 9: 183 (1989).

Предполагается, что модафинил модулирует центральный постсинаптический альфа I-адренергический рецептор без участия допаминергической системы (Duteil с сотр., см.выше). Модафинил прошел успешные испытания на людях для лечения идиопатической гиперсомнии и нарколепсии (Bastuju с сотр., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988). Modafinil is believed to modulate the central postsynaptic alpha I-adrenergic receptor without the participation of the dopaminergic system (Duteil et al., Supra). Modafinil has been successfully tested in humans to treat idiopathic hypersomnia and narcolepsy (Bastuju et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988).

Нарколепсия представляет собой хроническое расстройство, характеризующееся перемежающимися приступами сна, устойчивой, чрезмерной дневной сонливостью и такими аномальными проявлениями быстрого сна ("REM"), как периоды сон - начало REM, катаплексия, бессонница и гипнагогические галлюцинации, либо то и другое (Assoc. of Sleep Disorders Cent., Sleep 2:1 (1979). Большая часть пациентов, страдающих нарколепсией, имеют нарушения ночного сна (Montplaisir, в Guilleminault с сотр., изд., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, стр. 43-56). Патологическая сонливость, вызванная нарколепсией или другими причинами, является потенциально опасным явлением, приводящим к потере трудоспособности. Помимо нарколепсии причины патологической сонливости включают хроническую потерю сна (Carskadon с сотр., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon с сотр., Psychophysiology, 18:107 (1981); приступы апноэ во время сна (Kryger с сотр., Principles and Practice of Sleep Medicine, W.B, Saunders Co. , Филадельфия, PA (1989) и другие нарушения сна (Международная классификация нарушений сна: Руководство по диагностике и кодированию, Американская ассоциация по расстройству сна, Рочестер, МН (1990). В связи с нарколепсией или по другим причинам патологическая сонливость ответственна за эпизоды непреднамеренного засыпания, пониженного внимания и ошибок в рабочей деятельности. Следовательно, это явление связано с большим числом несчастных случаев на транспорте и в промышленности (Mitler с сотр., Sleep, 11: 100(1988)). Narcolepsy is a chronic disorder characterized by intermittent sleep attacks, persistent, excessive daytime sleepiness, and such abnormal manifestations of REM sleep (“REM”) as sleep periods - the onset of REM, cataplexy, insomnia and hypnagogic hallucinations, or both (Assoc. Of Sleep Disorders Cent., Sleep 2: 1 (1979) Most patients with narcolepsy have night sleep disturbances (Montplaisir, Guilleminault et al., Ed., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp. 43-56 ). Pathological drowsiness caused by narcolepsy or other causes mi is a potentially dangerous phenomenon leading to disability In addition to narcolepsy, causes of pathological drowsiness include chronic sleep loss (Carskadon et al., Sleep, 5: S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18: 107 (1981); sleep apnea attacks (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, WB, Saunders Co., Philadelphia, PA (1989) and other sleep disorders (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Disorder Association Sleep, Rochester, MN (1990). In connection with narcolepsy or for other reasons, pathological drowsiness is responsible for episodes of unintentional falling asleep, low attention and mistakes in work activities. Therefore, this phenomenon is associated with a large number of accidents in transport and industry (Mitler et al., Sleep, 11: 100 (1988)).

Терапевтический агент, который уменьшает или устраняет патологическую сонливость, имел бы важное значение не только для индивидуальных пациентов, но и для здравоохранения и безопасности. Были описаны другие применения модафинила. В патенте США 5180745 раскрывается применение модафинила для обеспечения нейрозащитного эффекта на людях и особенно для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-) бензгидрилсульфинилацетамид может оказаться потенциально полезным веществом для лечения депфессии, гиперсонливости и болезни Альцгеймера (патент США 4927855). В Европейской заявке 547952 (опубликованной 23 июня 1993 г.) раскрывается применение модафинила в качестве анти-ишемического агента. В Европейской опубликованной заявке 594507 (опубликованной 27 апреля 1994 г.) описывается использование модафинила для лечения недержания мочи. A therapeutic agent that reduces or eliminates pathological drowsiness would be important not only for individual patients, but also for health and safety. Other uses of modafinil have been described. US Pat. No. 5,180,745 discloses the use of modafinil to provide a neuroprotective effect in humans and especially for the treatment of Parkinson's disease. Levorotatory form of modafinil, i.e. (-) Benzhydrylsulfinylacetamide may be a potentially useful substance for the treatment of depression, hypersomnia, and Alzheimer's disease (US Pat. No. 4,927,855). European application 547952 (published June 23, 1993) discloses the use of modafinil as an anti-ischemic agent. European published application 594507 (published April 27, 1994) describes the use of modafinil for the treatment of urinary incontinence.

В предлагаемом изобретении раскрывается фармацевтическая композиция, включающая модафинил в виде частиц определенного размера, а также применение такой композиции. Авторы изобретения установили, что размер частиц модафинила является важной профильной характеристикой эффективности и безопасности лекарственного препарата. Используемый в тексте термин "частица" относится к аггрегированной физической ячейке ацетамидного соединения, т.е. к кусочку или зерну ацетамида. Так например, на фиг. 2-5 приведены фотографические изображения различных частиц модафинила из партий Е-Д и L-I. The present invention discloses a pharmaceutical composition comprising modafinil in the form of particles of a certain size, as well as the use of such a composition. The inventors have found that the particle size of modafinil is an important profile characteristic of the effectiveness and safety of the drug. As used herein, the term “particle” refers to an aggregated physical cell of an acetamide compound, i.e. to a piece or grain of acetamide. For example, in FIG. Figures 2-5 show photographic images of various particles of modafinil from batches E-D and L-I.

Используемый в тексте термин "средний" со ссылкой на размер частиц модафинила относится к частному от деления суммы измерений размера всех измеренных измеримых частиц на общее число измеренных частиц. Так например, для пяти измеримых частиц, подлежащих измерению, для которых установлено, что они имеют диаметры 20 мкм, 23 мкм, 20 мкм, 35 мкм и 20 мкм, средний диаметр будет иметь значение 23,6 мкм. Используемый в тексте термин "диаметр" представляет собой объемное измерение, основанное на предполагаемой сферической форме частиц модафинила. Used in the text, the term "average" with reference to the particle size of modafinil refers to the quotient of dividing the sum of the size measurements of all measured measurable particles by the total number of measured particles. So for example, for five measurable particles to be measured, for which it is established that they have diameters of 20 μm, 23 μm, 20 μm, 35 μm and 20 μm, the average diameter will be 23.6 μm. As used herein, the term “diameter” is a volumetric measurement based on the assumed spherical shape of the modafinil particles.

Используемый в тексте термин "медианный", относящийся к размеру частиц модафинила, обозначает, что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер, меньший указанного значения медианного размера частиц, и что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер больший, чем указанное значение медианного размера частиц. Так например, для приведенных выше значений для пяти частиц медианный диаметр составляет 20 мкм. As used throughout the text, the term "median" referring to the particle size of modafinil means that approximately 50% of all measurable measured particles have a size smaller than the specified median particle size, and that approximately 50% of all measurable measured particles have a size larger than the specified value median particle size. For example, for the above values for five particles, the median diameter is 20 μm.

Используемый в тексте термин "мод" (тип), относящийся к размеру частиц модафинила, обозначает наиболее часто встречающееся значение размера частиц. Так например, для приведенных выше значений для пяти частиц типичный диаметр будет составлять 20 мкм. Used in the text, the term "mod" (type), referring to the particle size of modafinil, refers to the most common value of the particle size. For example, for the above values for five particles, a typical diameter will be 20 μm.

Используемый в тексте термин "кумулятивный процент", относящийся к размеру частиц модафинила, относится к совокупности индивидуальных процентных значений для всех измеримых измеренных частиц при указанных значениях диаметра. Used in the text, the term "cumulative percentage", referring to the particle size of modafinil, refers to the totality of individual percent values for all measurable measured particles at the indicated diameter values.

Используемый в тексте термин "приблизительно" (около) обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины, так например, "около 20 мкм" обозначает примерно 18-22 мкм. Размер частиц может быть определен, например, с помощью указанных ниже методов, а также любыми традиционными способами, известными специалистам в данной области. Used in the text, the term "approximately" (about) means approximately plus or minus ten percent of the specified value, for example, "about 20 microns" means about 18-22 microns. Particle size can be determined, for example, using the methods indicated below, as well as by any conventional methods known to those skilled in the art.

В соответствии с раскрытым в описании изобретением средний размер частиц модафинила имеет значение предпочтительно в интервале от приблизительно 2 мкм до приблизительно 19 мкм, более предпочтительно от приблизительно 5 мкм до приблизительно 18 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 мкм до примерно 17 мкм. In accordance with the invention disclosed herein, the average particle size of modafinil is preferably in the range of from about 2 microns to about 19 microns, more preferably from about 5 microns to about 18 microns, and most preferably from about 10 microns to about 17 microns.

В соответствии с изобретением, раскрытым в настоящем описании, медианный размер частиц модафинила предпочтительно имеет значение в интервале от примерно 2 мкм до примерно 60 мкм, более предпочтительно от приблизительно 10 мкм до 50 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 20 мкм до примерно 40 мкм. In accordance with the invention disclosed herein, the median particle size of modafinil is preferably in the range of from about 2 microns to about 60 microns, more preferably from about 10 microns to 50 microns, and most preferably from about 20 microns to about 40 microns.

В соответствии с изобретением, раскрытым в настоящем описании, типовой размер частиц модафинила предпочтительно имеет значение в интервале от приблизительно 2 мкм до приблизительно 60 мкм, более предпочтительно от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 20 мкм до примерно 40 мкм. In accordance with the invention disclosed herein, the typical particle size of modafinil is preferably in the range of from about 2 microns to about 60 microns, more preferably from about 10 microns to about 50 microns, and most preferably from about 20 microns to about 40 microns.

Медианное измерение рассматривается авторами изобретения как более важное, чем типовые или средние значения, поскольку медианное значение обеспечивает информацию о распределении измеренных частиц в данной совокупности. Не являясь обязательным ограничением, а скорее индикатором консистенции измеренной совокупности, соотношение медианный: средний: типовой размеры в идеальном случае составляет 1:1:1, однако соотношение медианного размера к среднему размеру 1:2,50 - 1:0,50 является приемлемым, а соотношение медианного размера к типовому размеру в интервале 1:2,50 - 1:0,50 также является приемлемым. В идеальном случае стандартное отклонение между средним, медианным и типовым измерениями модафинильной совокупности должно приближаться к нулю, что является указанием на то, что каждая частица в измеренной совокупности в основном идентична или удовлетворяет критерию для идеального нормализованного распределения. Стандартное отклонение менее 25 между средним, медианным и типовым измерениями является приемлемым в качестве индикации консистенции совокупности измеренных частиц. The median measurement is considered by the inventors as more important than typical or average values, since the median value provides information about the distribution of measured particles in this population. Not being a mandatory restriction, but rather an indicator of the consistency of the measured population, the ratio is median: average: the typical size is ideally 1: 1: 1, but the ratio of the median size to the average size 1: 2.50 - 1: 0.50 is acceptable, and the ratio of median size to typical size in the range of 1: 2.50 - 1: 0.50 is also acceptable. In the ideal case, the standard deviation between the mean, median and typical measurements of the modafinil population should approach zero, which indicates that each particle in the measured population is basically identical or satisfies the criterion for an ideal normalized distribution. A standard deviation of less than 25 between the mean, median, and sample measurements is acceptable as an indication of the consistency of a population of measured particles.

В соответствии с описанным в настоящем документе изобретением предпочтительно, чтобы не более примерно 5% общей суммы (кумулятивный процент) частиц модафинила в любой дозировке, применяемой на млекопитающем, имели размер частиц более примерно 200 мкм; более предпочтительно, чтобы не более примерно 5% общей суммы (кумулятивный процент) частиц модафинила в любой дозировке, предусмотренной для применения на млекопитающем, имели размер выше примерно 190 мкм; наиболее предпочтительно, чтобы не более примерно 5% общей суммы (кумулятивный процент) частиц модафинила в любой дозировке, предусмотренной для применения на млекопитающем, имели размер более примерно 180 мкм. Таким образом, используемый в тексте термин "в основном гомогенная смесь" частиц модафинила относится к смеси модафиниловых частиц, в которой по крайней мере около 95% частиц такой смеси имеют размер меньше указанного. In accordance with the invention described herein, it is preferable that not more than about 5% of the total amount (cumulative percent) of modafinil particles in any dosage used on a mammal have a particle size of more than about 200 microns; more preferably, not more than about 5% of the total amount (cumulative percentage) of modafinil particles at any dosage intended for use on a mammal has a size above about 190 microns; most preferably, not more than about 5% of the total amount (cumulative percentage) of modafinil particles at any dosage intended for use on a mammal is larger than about 180 microns. Thus, as used herein, the term “substantially homogeneous mixture” of modafinil particles refers to a mixture of modafinil particles in which at least about 95% of the particles of such a mixture are smaller than the specified size.

Приведенные выше интервалы численных значений основаны на измерениях, выполненных с использованием методов и инструментов, разработанных Hiac (Royko, Division of Pacific Scient. (11801 Тех Род, Силвер Спринг, МД 20904, США). Для данной области техники следует иметь в виду, что различные инструменты, производимые различными компаниями, могут давать различные результаты измерений одних и тех же частиц. Так например, для характерной партии модафинила (серия L-2) измерения среднего, медианного и типового размера частиц, полученные с использованием классификатора Coulter Counter ТА II составили 43, 31 и 29 мкм соответственно. При использовании классификатора Hiac/Royka модели 9064 измерения медианного, среднего и типового размера частиц для серии L-2 составили 18, 75, 31, 41 и 25, 31 мкм соответственно. Такие отличия предположительно предсказуемы с учетом различных подходов, используемых для измерения частиц таких малых размеров. Таким образом, приведенные выше численные интервалы относятся и наиболее предпочтительно их следует рассматривать как относящиеся к использованию инструментов и операционных систем, выпускаемых Hiac/Royko, например и предпочтительно, классификаторы системы Hiac/Royko Модель 9064. Модафиниловые частицы изобретения могут быть в виде фармакологически приемлемой соли, например соли присоединения кислот или оснований. The above ranges of numerical values are based on measurements made using methods and tools developed by Hiac (Royko, Division of Pacific Scient. (11801 Tech Rod, Silver Spring, MD 20904, USA). different instruments produced by different companies can give different results of measurements of the same particles, for example, for a typical batch of modafinil (L-2 series) measurements of the average, median and standard particle sizes obtained using the Coulter classifier Counter TA II was 43, 31, and 29 microns, respectively, and using the Hiac / Royka Classifier Model 9064, the median, average, and typical particle sizes for the L-2 series were 18, 75, 31, 41, and 25, 31 microns, respectively. supposedly predictable given the various approaches used to measure particles of such small sizes, so the numerical ranges given above are and most preferably should be considered as related to the use of tools and operating systems manufactured by Hiac / Roy ko, for example and preferably, Hiac / Royko Model 9064 classifiers. The modafinil particles of the invention may be in the form of a pharmacologically acceptable salt, for example an acid or base addition salt.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу изменения состояния сонливости, например, нарколепсии, идиопатической гиперсомнии и родственных нарушений сна с использованием частиц модафинила, имеющих определенный размер. Такой способ включает применение на млекопитающем фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество модафинила в виде частиц определенного размера. In accordance with another aspect, the present invention relates to a method for changing a state of drowsiness, for example, narcolepsy, idiopathic hypersomnia, and related sleep disorders using modafinil particles of a certain size. Such a method involves the use in a mammal of a pharmaceutical composition containing an effective amount of modafinil in the form of particles of a certain size.

Используемый в тексте термин "эффективное количество" обозначает количество фармацевтической композиции, являющееся эффективным для лечения полубессознательного или сонливого состояния, т.е. количество модафинила с определенным размером частиц, способное уменьшить или устранить симптомы состояния сонливости. Эффективное количество фармацевтической композиции настоящего изобретения оказывается полезным для усиления живости (алертности) или улучшения регулярности ритмов сна. As used herein, the term "effective amount" means an amount of a pharmaceutical composition that is effective in treating a semi-conscious or drowsy condition, i.e. an amount of modafinil with a specific particle size that can reduce or eliminate the symptoms of drowsiness. An effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention is useful for enhancing alertness (alertness) or improving the regularity of sleep rhythms.

Используемый в тексте термин "фармацевтическая композиция" обозначает медикамент, предназначенный для применения в лечении млекопитающего, который содержит модафинил с определенным размером частиц, приготовленный таким образом, чтобы соответствовать применению на млекопитающем. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также, но необязательно включать нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель. As used herein, the term “pharmaceutical composition” means a medicament intended for use in the treatment of a mammal that contains modafinil with a specific particle size, prepared in such a way as to correspond to its use in a mammal. The pharmaceutical composition of the present invention may also, but not necessarily include a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать по крайней мере около 50 мг, предпочтительно по крайней мере около 100 мг, или более предпочтительно по крайней мере примерно 200 мг модафинила, имеющего указанный выше размер частиц. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит не более примерно 700 мг; более предпочтительно не более чем примерно 600 мг; и наиболее предпочтительно не более приблизительно 400 мг модафинила, имеющего указанный выше размер частиц. The pharmaceutical composition of the present invention may contain at least about 50 mg, preferably at least about 100 mg, or more preferably at least about 200 mg of modafinil having the above particle size. Such a pharmaceutical composition preferably contains not more than about 700 mg; more preferably not more than about 600 mg; and most preferably not more than about 400 mg of modafinil having the above particle size.

Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными из следующего ниже подробного описания и формулы изобретения. Other features and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description and claims.

Фиг. 1 изображает график, отражающий распределения частиц по размерам для шести партий модафинила: партии L-1, L-2, Е-А, Е-В, Е-С и Е-Д. FIG. 1 is a graph showing particle size distributions for six batches of modafinil: batches L-1, L-2, EA, EB, EB and ED.

Фиг. 2 - электронно-сканирующий микроскопический снимок образца модафинила Партии Е-Д при 50-кратном увеличении. FIG. 2 is an electron-scanning microscopic image of a sample of modafinil of the Party ED at a 50-fold increase.

Фиг. 3 - электронно-сканирующий микроскопический снимок образца модафинила Партии Е-Д при 100-кратном увеличении. FIG. 3 - electron-scanning microscopic image of a sample of modafinil of the Party ED at 100-fold magnification.

Фиг. 4 - электронно-сканирующий микроскопический снимок образца модафинила Партии L-1 при 50-кратном увеличении. FIG. 4 is an electron-scanning microscopic image of a sample of Modafinil Party L-1 at a 50-fold increase.

Фиг. 5 - электронно-сканирующий микроскопический снимок образца модафинила Партии L-1 при 100-кратном увеличении. FIG. 5 is an electron-scanning microscopic image of a sample of modafinil Party L-1 at a 100-fold increase.

Фиг. 6 - график, демонстрирующий скорость растворения частиц модафинила из Партии Е-Д (медианный размер частиц 94,05 мкм) и Партии L-1 (медианный размер частиц 50,18 мкм). FIG. 6 is a graph showing the dissolution rate of modafinil particles from Party E-D (median particle size of 94.05 μm) and Party L-1 (median particle size of 50.18 μm).

Фиг. 7 - график, демонстрирующий скорость растворения модафиниловых частиц из Партии Е-В (медианный размер частиц 89,10 мкм), Партии Е-Д (медианный размер частиц 94,05 мкм) и Партии L-1 (медианный размер частиц 50,18 мкм). FIG. 7 is a graph showing the dissolution rate of modafinil particles from Lot E-B (median particle size 89.10 μm), Lot E-D (median particle size 94.05 μm) and Lot L-1 (median particle size 50.18 μm )

Фиг. 8 - график, отражающий среднюю концентрацию модафинила в плазме крови собак после однократного орального приема дозировок модафинила из партий с различными размерами частиц. FIG. 8 is a graph showing the average plasma concentration of modafinil in dogs after a single oral dose of modafinil from batches with different particle sizes.

Фиг. 9 - график, отражающий среднюю концентрацию модафиниловых эквивалентов, т. е. модафинила и модафинилового кислотного метаболита, в плазме крови собак после применения однократных оральных дозировок модафинила из партий с различными размерами частиц. FIG. 9 is a graph showing the average concentration of modafinil equivalents, i.e., modafinil and modafinil acid metabolite, in dog blood plasma after applying single oral dosages of modafinil from batches with different particle sizes.

Настоящее изобретение является результатом открытия того факта, что размер частиц и постоянство размера частиц модафинила может оказывать значительный эффект на его характеристики, связанные с эффективностью и безопасностью применения. The present invention is the result of the discovery of the fact that the particle size and constancy of the particle size of modafinil can have a significant effect on its characteristics associated with the efficiency and safety of use.

Первые испытания на людях, относящиеся к применению модафинила для лечения нарколепсии, были проведены за пределами Соединенных Штатов Америки. Модафинил, используемый в начальных исследованиях, готовили партиями некоммерческого масштаба (на которые ссылаются как на "ранние" или "E" Партии). В соответствии с открытием настоящего изобретения было установлено, что ранние партии имели медианный размер частиц в интервале от 80 до 150 мкм. На стадиях первоначальных исследований по безопасности действия, проведенных за пределами США, на людях применяли ранние партии модафинила, не сообщая при этом о клинически значимых побочных явлениях при срочном применении. The first human trials related to the use of modafinil for the treatment of narcolepsy were conducted outside the United States of America. Modafinil, used in initial research, was prepared in non-commercial scale batches (referred to as the “early” or “E” batches). In accordance with the discovery of the present invention, it was found that early batches had a median particle size in the range of 80 to 150 microns. In the initial stages of safety studies of actions conducted outside the United States, early batches of modafinil were used on humans without reporting clinically significant adverse events in case of emergency use.

Отдельные исследования по безопасности и эффективности применения модафинила позже были проведены в США под руководством фирмы Цефалон Инк. с использованием модафиниловых партий, приготовленных с помощью способа, масштабированного для промышленного производства (на такие партии ссылаются как на "поздние" или "L" Партии). Когда такие поздние партии модафинила применяли на людях в США, первоначальные клинические испытания позволили обнаружить непредвиденные побочные эффекты при уровне дозировок (800 мг/день), которые, как было определено ранее, считались приемлемыми в ходе исследований, проведенных за пределами Соединенных Штатов. Авторы изобретения установили, что поздние партии имели медианный размер частиц в интервале 30-50 мкм. Таким образом, первоначальные испытания на людях, проведенные в Соединенных Штатах, осуществлялись с использованием модафинила, имеющего значительно меньший размер частиц. Separate studies on the safety and efficacy of modafinil were later conducted in the United States under the leadership of Cephalon Inc. using modafinil batches prepared using a method scaled for industrial production (such batches are referred to as “late” or “L” batches). When such late batches of modafinil were used in humans in the United States, initial clinical trials revealed unforeseen side effects at dosage levels (800 mg / day) that were previously determined to be acceptable in studies conducted outside the United States. The inventors found that the late batches had a median particle size in the range of 30-50 microns. Thus, initial human trials conducted in the United States were carried out using modafinil having a significantly smaller particle size.

Как было установлено позже, партии, содержащие частицы более мелкого размера, обеспечивали увеличение эффективности действия модафинила, что позволило авторам изобретения сделать вывод о том, что такое лекарство может более легко абсорбироваться по сравнению с модафинилом из партий, содержащих частицы более крупного размера. В связи с этим модафиниловые частицы определенного размера обеспечивают по крайней мере два значительных и неожиданных преимущества. Во-первых, повышается эффективность применения. Частицы более мелкого размера позволяют достигать заданной концентрации модафинила в плазме крови при более низкой оральной дозировке. Во-вторых, учитывая возможность влияния размера частиц на эффективность препарата, можно более точно контролировать характеристики безопасности действия лекарства, поскольку дозирование частицами с постоянным и определенным размером позволяет повысить надежность дозирования лекарства в количествах, необходимых для достижения желаемого результата. As was established later, batches containing particles of a smaller size, provided an increase in the effectiveness of modafinil, which allowed the inventors to conclude that such a drug can be more easily absorbed compared to modafinil from batches containing particles of a larger size. In this regard, modafinil particles of a certain size provide at least two significant and unexpected advantages. Firstly, the effectiveness of the application is increased. Smaller particles can achieve a given plasma concentration of modafinil at a lower oral dosage. Secondly, given the possibility of the influence of particle size on the effectiveness of the drug, it is possible to more accurately control the safety characteristics of the drug, since dosing with particles with a constant and defined size can improve the reliability of the dosage of the drug in the quantities necessary to achieve the desired result.

Клинические исследования по безопасности применения на людях
Зарубежные исследования.Clinical studies on human safety
Foreign studies.

Безвредность и фармакодинамика модафинила вначале были охарактеризованы в нескольких исследованиях, проведенных за пределами Соединенных Штатов при использовании модафинила, полученного из ранних партий. В ходе этих исследований модафинил в количествах до 4500 мг принимали вовнутрь без проявления значительных клинических побочных эффектов (см., например, Bastuyi, выше; см. также Lyons T.J. и French, J. Aviation, Space and Environment. Medicine. Май 1991, 432). В зарубежных исследованиях не сообщается о каких-либо статистически или клинически значимых гемодинамических изменениях частоты сердечных сокращений или давления крови у пациентов или здоровых добровольцев, на которых применяли испытательные дозировки модафинила. The safety and pharmacodynamics of modafinil were first characterized in several studies conducted outside the United States using modafinil derived from earlier batches. In these studies, up to 4,500 mg of modafinil was taken orally without significant clinical side effects (see, for example, Bastuyi above; see also Lyons TJ and French, J. Aviation, Space and Environment. Medicine. May 1991, 432 ) Foreign studies have not reported any statistically or clinically significant hemodynamic changes in heart rate or blood pressure in patients or healthy volunteers who have used test dosages of modafinil.

Клинические исследования по безопасности применения на людях - Соединенные Штаты. Human Safety Clinical Studies - United States.

Хотя важные испытания модафинила уже были проведены за пределами Соединенных Штатов, новые лекарственные кандидаты, например модафинил, обычно подвергают клиническому исследованию в США с целью подтверждения информации, полученной в зарубежных исследованиях. Первая клиническая оценка модафинила в Соединенных Штатах была получена в дублированном слепом методе исследования с увеличивающимися дозировками, включающем оральное применение модафинила на здоровых мужчинах (т.е. на физически и психически здоровых мужских особях в возрасте 18-50 лет; при отклонениях среднего веса тела в интервале от -10% до +15% от нормального веса для данного возраста, роста, телосложения и пола; 2101). Although important trials of modafinil have already been conducted outside the United States, new drug candidates, such as modafinil, are usually subjected to clinical research in the United States in order to confirm information obtained from foreign studies. The first clinical evaluation of modafinil in the United States was obtained in a duplicated, blind study with increasing dosages, including oral administration of modafinil in healthy men (i.e., physically and mentally healthy males aged 18-50 years; with deviations in average body weight in the range from -10% to + 15% of normal weight for a given age, height, physique and gender; 2101).

Запланированные для первого в США клинического испытания дозировки составляли 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 и 1400 мг/день модафинила или плацебо. Такие уровни дозировок основывались на характеристиках безвредности наблюдаемых в ходе зарубежного клинического испытания модафинила. Последующие дозировки применялись лишь после того, как было установлено, что ранее примененная доза безвредна и хорошо переносима. Так например, данные по безвредности применения для исследуемой дозировки в 200 мг подвергались изучению и оценке перед тем, как другие добровольцы получали дозировки в 400 мг. Dosages planned for the first US clinical trial were 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, and 1400 mg / day of modafinil or placebo. Such dosage levels were based on the safety characteristics observed during a foreign clinical trial of modafinil. Subsequent dosages were used only after it was established that the previously applied dose was harmless and well tolerated. For example, data on the safety of use for a study dose of 200 mg were studied and evaluated before other volunteers received dosages of 400 mg.

На стадии I первого в Соединенных Штатах клинического исследования использовали модафинил из Партии L-1. Полные данные были получены для трех из семи дозировочных уровней модафинила, предназначенных для испытания, т.е. 200, 400 и 600 мг/день. Однако повышение частоты сердечных сокращений и кровяного давления были отмечены у двух добровольцев при уровне дозировки в 800 мг. Такие симптомы проходили без лечения или осложнений после прекращения приема лекарства. Этот факт оказался удивительным и совершенно неожиданным и явился основой для эскалации дозирования модафинила, наблюдаемого в зарубежных исследованиях. Поскольку полученные результаты оказались неожиданными и были получены на здоровых добровольцах, наблюдаемые побочные эффекты обусловили прекращение увеличения дозировок с уровнями 1000, 1200 и 1400 мг/день до выяснения причины таких результатов. In stage I of the first clinical trial in the United States, modafinil from Lot L-1 was used. Complete data were obtained for three of the seven dosage levels of modafinil intended for testing, i.e. 200, 400 and 600 mg / day. However, an increase in heart rate and blood pressure were noted in two volunteers at a dosage level of 800 mg. Such symptoms disappeared without treatment or complications after stopping the medication. This fact was surprising and completely unexpected and was the basis for the escalation of the dosage of modafinil observed in foreign studies. Since the results were unexpected and were obtained on healthy volunteers, the observed side effects led to the cessation of increase in dosages with levels of 1000, 1200 and 1400 mg / day until the reasons for such results were clarified.

Противоречия в результатах зарубежных исследований и проведенных в Соединенных Штатах. Contradictions in the results of foreign studies and conducted in the United States.

Для выяснения причины такого расхождения было проведено сравнение уровней содержания модафинила в плазме крови, измеренных в первом исследовании в Соединенных Штатах и в предшествующих зарубежных исследованиях. Было обнаружено, что при данной оральной дозе по сравнению с объектами зарубежных исследований объекты исследования в Соединенных Штатах демонстрировали более высокий максимум уровней содержания модафинила в плазме. To clarify the reason for this discrepancy, we compared plasma levels of modafinil measured in the first study in the United States and in previous foreign studies. It was found that at a given oral dose, compared with foreign studies, research objects in the United States showed a higher maximum plasma modafinil levels.

Таблетки модафинила, применяемые в зарубежных исследованиях, готовились на основе ранних партий модафинила, тогда как таблетки модафинила, используемые в исследовании, проведенном в Соединенных Штатах, готовились на базе поздних партий модафинила. Было предположено, что различие в биологической доступности различных партий модафинила обусловливает различия в максимальных переносимых дозах, наблюдаемые в зарубежных клинических исследованиях и исследованиях, проведенных в Соединенных Штатах. Не являясь очевидным или легко объяснимым, одно из нескольких возможных объяснений, которые были постулированы, состояло в возможном различии размера частиц модафинила, которые использовали в зарубежных и американских исследованиях. The modafinil tablets used in foreign studies were prepared on the basis of early batches of modafinil, while the modafinil tablets used in a study in the United States were prepared on the basis of late batches of modafinil. It has been suggested that the difference in bioavailability of different batches of modafinil accounts for the differences in maximum tolerated doses observed in overseas clinical trials and studies in the United States. While not obvious or easily explainable, one of several possible explanations that have been postulated was the possible difference in particle sizes of modafinil used in foreign and American studies.

Анализ размера частиц. Particle size analysis.

Следуя такому предположению, авторами изобретения было проведено сравнение различных параметров партий лекарственной массы; такие сравнения ранее не проводились на основании того предположения, что модафинил, тестируемый в Соединенных Штатах, был "таким же", что использовался за пределами США. Одним из исследуемых параметров было распределение частиц по размерам в массе лекарства. Был проведен анализ размера частиц модафинила с использованием классификатора Hiac/Royko Модель 9064, классификатора типа Счетчика Коултера, методов оптической микроскопии и сканирующей электронной микроскопии. Following this assumption, the authors of the invention conducted a comparison of various parameters of batches of medicinal mass; such comparisons have not previously been made on the assumption that modafinil tested in the United States was “the same” as used outside the United States. One of the studied parameters was the distribution of particle sizes in the mass of the drug. Particle size analysis of modafinil was performed using the Hiac / Royko Model 9064 classifier, a Coulter Counter type classifier, optical microscopy methods and scanning electron microscopy.

Измерения размера частиц, проведенные авторами изобретения, были выполнены с использованием классификатора Hiac/Royko Модель 9064 в соответствии с инструкциями производителей (щель размером 400 мкм; насыщенный водный раствор модафинила; программа PDAS). Сводка результатов таких измерений представлена в Таблице 1, куда включены средние, медианные и типовые размеры частиц для шести представительных партий модафинила. В целях сравнения приведены значения стандартных отклонений, полученные из среднего, медианного и типового измерений, которые выражены относительными величинами медианный: средний: типовой. Партии Е-А, Е-В, Е-С и Е-Д относились к так называемым ранним партиям а Партии L-1 и L-2 относились к так называемым поздним партиям. Particle size measurements carried out by the inventors were carried out using the Hiac / Royko Model 9064 classifier in accordance with the manufacturers instructions (400 μm gap; saturated aqueous solution of modafinil; PDAS program). A summary of the results of such measurements is presented in Table 1, which includes the average, median and typical particle sizes for six representative batches of modafinil. For comparison purposes, the values of standard deviations obtained from the mean, median and standard measurements, which are expressed by the relative values of the median: average: typical, are given. Parties EA, EB, ES and ED belonged to the so-called early parties and Parties L-1 and L-2 belonged to the so-called late parties.

На фиг. 1 изображен график зависимости диаметра частиц от процентного количества кумулятивных частиц для поздних Партий L-1, L-2 и ранних Партий Е-А, E-B, E-C и Е-Д. 50% кумулятивного размера частиц для Партий L-1 и L-2 составляли величину в интервале от приблизительно 30 мкм до приблизительно 50 мкм, тогда как 50% размера совокупных частиц для Партий Е-А, E-B, E-C и Е-Д составляло величину в интервале от приблизительно 80 мкм до приблизительно 140 мкм. In FIG. 1 shows a graph of the dependence of particle diameter on the percentage of cumulative particles for the late lots L-1, L-2 and early lots EA, E-B, E-C and E-D. 50% of the cumulative particle size for Parts L-1 and L-2 was in the range of from about 30 μm to about 50 μm, while 50% of the total particle size for Parts EA, EB, EC and ED was a range of from about 80 microns to about 140 microns.

Помимо данных, полученных с помощью системы Hiac/Royko, использовали методы электронной микроскопии и оптической микроскопии для установления размера частиц модафинила и их морфологии. Примеры сканирующих электронных микрофотографий ранней Партии Е-Д представлены на фиг. 2 (увеличение в 50 раз) и на фиг. 3 (увеличение в 100 раз). Примеры электронно-сканирующих микрофотографий для поздней Партии L-1 приведены на фиг. 4 (увеличение в 50 раз) и на фиг. 5 (увеличение в 100 раз). In addition to the data obtained using the Hiac / Royko system, electron microscopy and optical microscopy methods were used to determine the particle size of modafinil and their morphology. Examples of scanning electron micrographs of an early E-D lot are shown in FIG. 2 (magnification of 50 times) and in FIG. 3 (an increase of 100 times). Examples of electron scanning micrographs for the late L-1 Lot are shown in FIG. 4 (magnification of 50 times) and in FIG. 5 (an increase of 100 times).

Следует отметить, что размер частиц модафинила может быть определен с помощью любого из нескольких традиционных методов. Методы, используемые для анализа размера частиц в интервале 100 Ангстрем - 100 мкм включают, но не ограничиваются ими: анализ размера частиц методом лазерной дифракции, механическое просеивание, оптическую микроскопию, ультрацентрифугирование, седиментацию, воздухопроницаемость, сканирующую электронную микроскопию, электронную микроскопию и методы с использованием счетчика Коултера. Общий обзор методов определения размера частиц приведен в книге Martin с сотр., Physical Pharmacy, 3-е изд., Ли и Фэбиджер, Филадельфия (1983). См. также приведенную выше ссылку на работу О'Conner в Remington, раздел IX. It should be noted that the particle size of modafinil can be determined using any of several traditional methods. Methods used for particle size analysis in the range of 100 Angstroms to 100 μm include, but are not limited to: laser diffraction particle size analysis, mechanical sieving, optical microscopy, ultracentrifugation, sedimentation, breathability, scanning electron microscopy, electron microscopy, and methods using Coulter counter. A general overview of particle sizing techniques is given in Martin et al., Physical Pharmacy, 3rd ed., Lee and Fabiger, Philadelphia (1983). See also the above link to O'Conner's work in Remington, section IX.

Оптическую микроскопию используют для определения размера частиц в интервале 0,2 - 100,0 мкм. В методах оптической микроскопии эмульсию или суспензию, разбавленную или неразбавленную, помещают на предметное стекло микроскопа или в регулируемую кювету. Окуляр микроскопа снабжен микрометром, с помощью которого может быть установлен размер частиц. Optical microscopy is used to determine particle size in the range of 0.2 - 100.0 μm. In optical microscopy methods, an emulsion or suspension, diluted or undiluted, is placed on a microscope slide or in an adjustable cuvette. The microscope eyepiece is equipped with a micrometer, with which the particle size can be established.

В методах механического просеивания используются серии стандартных сит, калиброванных Национальным Бюро Стандартов. Механические сита могут использоваться для просеивания материала с таким малым размером частиц, как 44 мкм (сито N 325). Имеются в распоряжении сита, производимые методами фото-травления и гальванопластики, с отверстиями в интервале 90 мкм - 5 мкм. Mechanical sieving methods use a series of standard sieves calibrated by the National Bureau of Standards. Mechanical sieves can be used to screen material with a particle size as small as 44 microns (sieve N 325). Sieves made by photo-etching and electroplating methods with openings in the range of 90 μm to 5 μm are available.

Предпочтительно производить измерения с использованием инструментов и методов, разработанных Hiac/Royko. В классификаторе Hiac/Royko используется принцип свето-экстинкции (затемнение) для определения размера частиц. Используемый принцип состоит в том, что при прохождении частиц, суспендированных в жидкости, через сенсорную микроячейку, через окошко которой направляется лазерный луч, частицы в жидкости блокируют такой лазерный луч от свето-экстинкционного фотодиода (фотодетектора), в результате чего происходит потеря интенсивности света. Такая потеря интенсивности света, детектируемая фотодетектором, дает электроимпульс для каждой частицы. Такие импульсы пропорциональны по амплитуде интенсивности света (тушению светового сигнала), что является мерой размера частиц. It is preferable to take measurements using instruments and methods developed by Hiac / Royko. The Hiac / Royko Classifier uses the principle of light extinction (dimming) to determine particle size. The principle used is that when particles suspended in a liquid pass through a sensor microcell through which a laser beam is directed, particles in the liquid block such a laser beam from a light-extinction photodiode (photodetector), resulting in a loss of light intensity. Such a loss in light intensity detected by a photo detector gives an electrical pulse for each particle. Such pulses are proportional in amplitude to the light intensity (quenching a light signal), which is a measure of particle size.

Влияние размера частиц модафинила на скорости растворения модафинила
Авторами изобретения было изучено влияние размера частиц модафинила на скорость его растворения. Результаты этих экспериментов представлены на фиг. 6 и 7.The effect of modafinil particle size on the dissolution rate of modafinil
The inventors have studied the effect of particle size of modafinil on its dissolution rate. The results of these experiments are shown in FIG. 6 and 7.

В первом эксперименте 500 мл деионизированной воды помещали в химический стакан емкостью 1 л и добавляли 50 мг Е-Д или L-1. Такую суспензию непрерывно перемешивали с помощью пятисантиметрового покрытого тефлоном магнитного перемешивающего стержня на магнитной мешалке (Термолин, модель # 546725). Образцы объема 1 мл отбирали через 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 и 60 мин, причем каждый образец заменяли 1 мл деионизированной воды. Скорость вращения магнитной мешалки устанавливали на делении "2" в течение первых 20 минут и на "7" в период времени 20 - 60 мин. Каждый образец сразу отфильтровывали через фильтр размером 0,45 мкм для удаления нерастворившихся частиц. Отфильтрованные образцы анализировали на содержание модафинила методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, используя методику Moachon с сотр. , (J. Chromag. В 654:91 (1994)). Модафиниловая партия L-1 (медианный размер: 50,18 мкм) демонстрировала более быстрое растворение, чем модафиниловая Партия Е-Д (средний размер частиц: 94,05 мкм). Результаты первого эксперимента представлены на фиг. 6. In the first experiment, 500 ml of deionized water was placed in a 1 L beaker and 50 mg ED or L-1 was added. Such a suspension was continuously mixed using a five-centimeter Teflon-coated magnetic stirring bar on a magnetic stirrer (Termolin, model # 546725). Samples of 1 ml volume were taken after 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 and 60 minutes, each sample being replaced with 1 ml of deionized water. The rotation speed of the magnetic stirrer was set on the division "2" for the first 20 minutes and "7" in the period of time 20-60 minutes. Each sample was immediately filtered through a 0.45 μm filter to remove insoluble particles. Filtered samples were analyzed for modafinil by high performance liquid chromatography using the Moachon et al. , (J. Chromag. B 654: 91 (1994)). The L-1 modafinil batch (median size: 50.18 μm) showed faster dissolution than the E-D modafinil batch (average particle size: 94.05 μm). The results of the first experiment are presented in FIG. 6.

Второй эксперимент по определению скорости растворения осуществляли для определения относительных скоростей растворения модафинила из капсул, используемых в исследованиях на собаках (описанных ниже) в зависимости от уровней содержания модафинила в плазме крови после орального применения модафинила из Партий Е-В, Е-Д и L-1. Во втором эксперименте по определению скорости растворения в качестве растворителя использовали 900 мл 0,01 н. раствора HCl при температуре 37^oC. Каждый образец, помещаемый в растворитель, состоял из 200 мг модафинила, упакованного в желатиновую капсулу. К капсулам прикрепляли пластинки из нержавеющей стали с целью предотвращения их всплывания. Использовали лопастную мешалку при скорости вращения 100 об./мин. Образцы раствора отбирали через 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 и 60 мин. Результаты эксперимента по растворению модафиниловых капсул суммированы на фиг. 7.A second dissolution rate experiment was carried out to determine the relative dissolution rates of modafinil from capsules used in dog studies (described below) depending on the levels of modafinil in the blood plasma after oral administration of modafinil from Parts E-B, E-D and L- 1. In a second experiment to determine the dissolution rate, 900 ml of 0.01 N was used as a solvent. HCl solution at a temperature of 37 ^o C. Each sample, placed in a solvent, consisted of 200 mg of modafinil, packed in a gelatin capsule. Stainless steel plates were attached to the capsules to prevent them from floating. A paddle mixer was used at a rotation speed of 100 rpm. Samples of the solution were taken after 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, and 60 minutes. The results of the dissolution experiment of modafinil capsules are summarized in FIG. 7.

Влияние размера частиц модафинила на концентрацию модафинила в плазме крови. The effect of particle size of modafinil on the concentration of modafinil in blood plasma.

Учитывая несоответствия в результатах зарубежных и американских исследований, которое, по-видимому, связано с предположением об использовании "идентичного" модафинила, необходимо осуществить дополнительные анализы на объектах нечеловеческого происхождения прежде чем продолжить клинические испытания на людях. В соответствии с этим были осуществлены исследованиях на собаках, имеющие целью установление in vivo фармакокинетики модафинила с различными средними размерами диаметров частиц, грубо обозначенными как "мелкие" (Партия L-1) и "крупные" (Партии Е-В и Е-Д) медианные размеры частиц. Девять самцов собак в соответствии с весом тела рандомизированно подразделяли на три дозировочные группы. На каждой группе применяли однократную оральную дозу в 200 мг модафинила еженедельно в течение трех недель, используя рандомизированный, перекрестный план эксперимента в соответствии с представленным в Таблице 2. Given the inconsistencies in the results of foreign and American studies, which, apparently, is associated with the assumption of the use of "identical" modafinil, it is necessary to carry out additional analyzes on objects of inhuman origin before continuing clinical trials in humans. In accordance with this, studies on dogs were carried out with the aim of establishing in vivo pharmacokinetics of modafinil with different average particle sizes, roughly labeled as "small" (Lot L-1) and "large" (Parts E-B and E-D) median particle sizes. Nine male dogs were randomly divided into three dosage groups according to body weight. Each group was administered a single oral dose of 200 mg of modafinil weekly for three weeks, using a randomized, cross-sectional design of the experiment in accordance with those presented in Table 2.

После каждой еженедельной дозировки у всех животных отбирали образцы крови (2 мл) в виде венозно-пункционной предозы (в течение 1 ч дозирования) и последозы через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 и 36 ч. Образцы крови собирали в гепаринизированных (гепарин лития) пробирках и подвергали центрифугированию со скоростью 2500-3000 об./мин. Плазму отбирали стеклянной пипеткой и хранили в замороженном состоянии (-20^oC) перед анализом. Концентрацию в плазме крови модафинила и его кислотного и сульфонового метаболитов одновременно определяли методом жидкостной хроматографии высокого давления в соответствии с методикой Moachon с сотр. (J.Chromatag. В 654:91 (1994)).After each weekly dosage, blood samples (2 ml) were taken from all animals in the form of a venous-puncture dose (within 1 hour of dosing) and a post-dose after 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 and 36 hours. Blood samples were collected in heparinized (lithium heparin) tubes and centrifuged at a speed of 2500-3000 rpm. Plasma was sampled with a glass pipette and stored frozen (-20 ^° C) before analysis. The plasma concentration of modafinil and its acid and sulfone metabolites was simultaneously determined by high pressure liquid chromatography in accordance with the method of Moachon et al. (J. Chromatag. B 654: 91 (1994)).

Средние уровни содержания модафинила в плазме крови 9 собак через 0-36 ч после применения модафинила представлены на фиг. 8. В случае "мелких" частиц (Партия L-1) максимальная концентрация модафинила в плазме составляла 10 мкг/мл. В отличие от этого в случае "крупных" частиц (Партии Е-Д или Е-В) максимальная концентрация модафинила в плазме составляла 8 мкг/мл. Таким образом, модафинил с медианным размером частиц 50,18 мкм обеспечивал более высокую максимальную концентрацию в плазме по сравнению с такой же дозировкой модафинила, примененной в виде крупных частиц. Аналогичные результаты были получены и в отношении кислотного метаболита модафинила, 2-бенз-гидрилсульфинил уксусной кислоты, как показано на фиг. 9. The average plasma levels of modafinil in 9 dogs 0-36 hours after the use of modafinil are shown in FIG. 8. In the case of "small" particles (Batch L-1), the maximum plasma concentration of modafinil was 10 μg / ml. In contrast, in the case of "large" particles (E-D or E-B lots), the maximum plasma concentration of modafinil was 8 μg / ml. Thus, modafinil with a median particle size of 50.18 μm provided a higher maximum plasma concentration compared to the same dosage of modafinil used in the form of large particles. Similar results were obtained with the acid metabolite of modafinil, 2-benzhydrylsulfinyl acetic acid, as shown in FIG. 9.

Эти результаты отражают последствия использования частиц различного размера и демонстрируют важность контроля размера частиц модафинила. Соображения по контролю размера частиц могут быть адресованы и проблемам безвредности лекарственного действия. Так, например, негомогенная смесь частиц модафинила с различными размерами не обеспечивает постоянной эффективности и не позволяет избежать нежелательных флуктуаций концентраций модафинила в плазме крови; такие флуктуации могут приводить к нежелательным и неожиданным побочным эффектам. Кроме этого, применение модафиниловых частиц определенного размера является более эффективным из-за того, что заданная концентрация модафинила в плазме может достигаться при более низкой оральной дозировке. These results reflect the effects of using particles of different sizes and demonstrate the importance of controlling the particle size of modafinil. Considerations for controlling particle size can also be addressed to drug safety concerns. So, for example, an inhomogeneous mixture of modafinil particles with different sizes does not provide constant efficiency and does not allow to avoid undesirable fluctuations in the concentrations of modafinil in the blood plasma; such fluctuations can lead to undesirable and unexpected side effects. In addition, the use of modafinil particles of a certain size is more effective due to the fact that a given plasma concentration of modafinil can be achieved at a lower oral dosage.

После разрешения противоречий в результатах зарубежных и американских исследований и установлений того, что они связаны с различиями в размерах частиц, в Соединенных Штатах было проведено второе исследование стадии I с целью дополнительного установления клинической безопасности, переносимости и фармако-кинетических свойств модафинила с определенным размером частиц. Во втором исследовании в качестве объектов использовали нормальных молодых мужчин и план эксперимента, аналогичный первому исследованию, выполненному в Соединенных Штатах (описанному выше). After resolving the contradictions in the results of foreign and American studies and establishing that they are related to differences in particle sizes, the second stage I study was conducted in the United States to further establish the clinical safety, tolerability and pharmacokinetic properties of modafinil with a specific particle size. In the second study, normal young men and an experimental design similar to the first study in the United States (described above) were used as objects.

Во втором исследовании все объекты вначале получали дозировку модафинила из Партий L-1 или L-2 в количестве 200 мг/день. Затем дозировку титровали, с приростом в 200 мг/день, до целевой дозы. In the second study, all subjects initially received a dosage of modafinil from the L-1 or L-2 lots in an amount of 200 mg / day. Then the dosage was titrated, with an increase of 200 mg / day, to the target dose.

Результаты этого исследования показали, что 600 мг/день является максимальной переносимой дозой ("МПД") модафинила, причем доза в 800 мг/день является минимальной непереносимой дозой. The results of this study showed that 600 mg / day is the maximum tolerated dose ("MTD") of modafinil, with a dose of 800 mg / day being the minimum intolerable dose.

Способы приготовления модафинила с определенным размером частиц. Methods for preparing modafinil with a specific particle size.

Модафинил и родственные ему соединения могут быть получены традиционными способами. Способы приготовления модафинила и родственных ему соединений описаны в патенте '290. Модафинил с размером частиц, указанным в этом патенте, может быть получен большим числом подходов с использованием традиционных методов, например, раскрытых в патенте '290, после чего модафинил с неопределенным размером частиц подвергают традиционным способам размалывания и просеивания. Методы измельчения (т.е. механический способ уменьшения размера частиц или агрегатов) известны специалистам в данной области. Примеры таких способов приведены О'Conner с сотр., глава 88, Remington's Pharmaceutical Sci. , 18-е изд, Мак Паблишинг Ко., Истон, РА (1990). После измельчения частицы могут быть разделены на ряд ситовых фракций путем их пропускания вниз через перемешиваемый вертикальный пакет сит с уменьшающимся мешевым размером и сбора гранул, оставшихся на каждом сите или в поддоне. Частицы с размером, выходящим за рамки желательного интервала, могут быть снова подвергнуты размалыванию и просеиванию. Modafinil and its related compounds can be obtained by traditional methods. Methods for preparing modafinil and related compounds are described in the '290 patent. Modafinil with the particle size indicated in this patent can be obtained by a large number of approaches using traditional methods, for example, disclosed in the patent '290, after which modafinil with an indefinite particle size is subjected to traditional methods of grinding and sieving. Grinding methods (i.e., a mechanical method for reducing particle or aggregate size) are known to those skilled in the art. Examples of such methods are provided by O'Conner et al., Chapter 88, Remington's Pharmaceutical Sci. , 18th ed., Mac Publishing Co., Easton, RA (1990). After grinding, the particles can be divided into a number of sieve fractions by passing them down through a stirred vertical sieve packet with a decreasing mesh size and collecting granules remaining on each sieve or in the pan. Particles with a size beyond the desired range can again be milled and sieved.

Технология приготовления лекарственного средства и его применение. The technology of preparation of the drug and its use.

Подходящая дозировка модафинила с определенным размером частиц составляет величину в интервале от примерно 50 мг до примерно 700 мг модафинила. A suitable dosage of modafinil with a specific particle size is in the range of from about 50 mg to about 700 mg of modafinil.

Описанную в данном документе фармацевтическую композицию наиболее предпочтительно применять орально в виде таких средств доставки, как таблетка, капсула, порошок, пилюля, жидкость/суспензия или эмульсия. Применение таких средств доставки может предусматривать использование фармацевтически приемлемых носителей. Такой носитель может содержать агенты, способствующие улучшению таких характеристик, как растворимость, абсорбция, аромат, цвет или текстура средства доставки или его содержимого. Местное применение через эпидермальные участки и т.п. или применение путем прямой инъекции лекарства также являются приемлемыми. Средство доставки лекарственного агента изобретения может включать ± 10-15% модафиниловых частиц в зависимости от таких факторов, как толерантность при производстве средства доставки и предполагаемый срок годности модафинила. Так например, готовый препарат, на котором указано, что он содержит 50 мг, может быть первоначально приготовлен с использованием 55 или 58 мг модафинила в предвидении того факта, что за период хранения от 2 месяцев до 2 лет активное количество модафинила в препарате уменьшается. Готовые формы, приготовленные с учетом такой корректировки с целью компенсации ожидаемой деградации лекарства, охватываются сферой настоящего изобретения. The pharmaceutical composition described herein is most preferably administered orally in the form of delivery vehicles such as a tablet, capsule, powder, pill, liquid / suspension or emulsion. The use of such delivery vehicles may include the use of pharmaceutically acceptable carriers. Such a carrier may contain agents that enhance the characteristics of solubility, absorption, aroma, color or texture of the delivery vehicle or its contents. Topical application through epidermal sites, etc. or administration by direct injection of the drug is also acceptable. The drug delivery agent of the invention may include ± 10-15% of modafinil particles, depending on factors such as tolerance in the manufacture of the delivery vehicle and the expected shelf life of modafinil. For example, a finished product, which indicates that it contains 50 mg, can be initially prepared using 55 or 58 mg of modafinil in anticipation of the fact that during the storage period from 2 months to 2 years, the active amount of modafinil in the drug is reduced. Formulations prepared with such adjustments in order to compensate for the expected degradation of the drug are encompassed by the scope of the present invention.

Хотя настоящее изобретение описано выше достаточно подробно, сущность изобретения, раскрытая выше, не ограничивается приведенным описанием, но предусматривает полную сферу прилагаемой формулы изобретения и всех ее эквивалентов. Хотя приведенные в тексте конкретные примеры относятся к использованию модафинила с определенным размером частиц для лечения нарколепсии, в литературе описаны другие применения модафинила (например, для лечения болезни Паркинсона, недержания мочи, синдрома Алцгеймера и т.д.), и эти области применения охватываются сферой раскрытого в описании изобретения. Although the present invention is described above in sufficient detail, the essence of the invention disclosed above is not limited to the above description, but provides the full scope of the attached claims and all its equivalents. Although the specific examples given in the text relate to the use of modafinil with a specific particle size for the treatment of narcolepsy, other uses of modafinil have been described in the literature (for example, for the treatment of Parkinson's disease, urinary incontinence, Alzheimer's syndrome, etc.), and these areas of application are covered disclosed in the description of the invention.

Claims

1. A pharmaceutical composition comprising a substantially homogeneous mixture of modafinil particles along with a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that at least 95% of the total amount of modafinil particles has a diameter of less than about 200 microns, said particles having a median diameter range of about 2 - 60 μm, and the composition contains from about 50 to 700 mg of said modafinil.

2. The composition according to claim 1, characterized in that it in the form of an oral unit dose includes an amount of modafinil effective to alter the drowsiness of a mammal.

3. The composition according to claim 2, characterized in that it contains particles whose average diameter is in the range from about 2 to about 19 microns.

4. The composition according to claim 2, characterized in that it includes from about 100 to about 200 mg of the specified modafinil.

5. The composition according to claim 2, characterized in that it is used in a drowsy state, which is narcolepsy.

6. The composition according to claim 2, characterized in that it contains additional particles of modafinil in excess of the specified effective amount.

7. The composition according to claim 6, characterized in that the additional particles of modafinil comprise about 10-15% of the effective amount of modafinil.

8. The composition according to claim 2 for improving wakefulness or increasing the regularity of sleep rhythms in a mammal.

9. The composition of claim 2 for treating a modafinil-sensitive disease or condition selected from the group consisting of narcolepsy, Parkinson's disease, urinary incontinence or Alzheimer's disease.

10. A composition according to any one of claims 2 to 9, characterized in that said modafinil particles are in the form of a pharmaceutically acceptable salt of modafinil.