RU2157687C2 - Pharmaceutical compositions for parenteral administration containing n-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-iso-quinolinyl)-ethyl]-phenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide - Google Patents
Pharmaceutical compositions for parenteral administration containing n-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-iso-quinolinyl)-ethyl]-phenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157687C2 RU2157687C2 RU97107466/14A RU97107466A RU2157687C2 RU 2157687 C2 RU2157687 C2 RU 2157687C2 RU 97107466/14 A RU97107466/14 A RU 97107466/14A RU 97107466 A RU97107466 A RU 97107466A RU 2157687 C2 RU2157687 C2 RU 2157687C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- effective amount
- group
- parenteral administration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Предметом настоящего изобретения являются новые фармацевтические составы, перспективные для предотвращения развития у злокачественных клеток устойчивости к разнообразным химиотерапевтическим агентам. The subject of the present invention is new pharmaceutical compositions that are promising to prevent the development of cancer cells resistance to a variety of chemotherapeutic agents.
Известен (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) ингибитор множественной лекарственной устойчивости, имеющий химическое название N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)- этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид, и его физиологически приемлемые соли и сольваты. Множественная лекарственная устойчивость представляет собой процесс, при котором опухолевые клетки становятся устойчивыми к структурно различающимся химиотерапевтическим агентам после того, как они были подвергнуты обработке противоопухолевыми лекарствами. Такая приобретенная лекарственная устойчивость может представлять серьезное затруднение при клиническом лечении злокачественного заболевания. Было показано, что данный тип устойчивости может быть реверсирован с помощью GF120918, возвращающим опухолевым клеткам с множественной лекарственной устойчивостью чувствительность к различным химиотерапевтическим агентам. Было установлено также, что некоторые опухоли изначально обладают множественной лекарственной устойчивостью, а при лечении опухолей данного типа применение ингибиторов множественной лекарственной устойчивости также оказывается эффективным. Known (WO 92/12132, published July 23, 1992) is a multidrug resistance inhibitor having the chemical name N- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) - ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridine carboxyamide, and its physiologically acceptable salts and solvates. Multiple drug resistance is a process in which tumor cells become resistant to structurally different chemotherapeutic agents after they have been treated with anticancer drugs. Such acquired drug resistance can present a serious difficulty in the clinical treatment of malignant disease. It has been shown that this type of resistance can be reversed with GF120918, returning multidrug-resistant tumor cells to sensitivity to various chemotherapeutic agents. It was also found that some tumors initially have multidrug resistance, and the use of multidrug resistance inhibitors is also effective in treating tumors of this type.
Для того чтобы GF120918A, хлористоводородная соль N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} - 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида, могла быть безопасно и эффективно введена пациентам парентерально или посредством внутривенной инъекции, либо внутривенного вливания, она должна адекватно смешиваться в крови. Поэтому любое сочетание лекарства и различных эксципиентов в жидкой форме должно быть в достаточной степени совместимым с физиологическим составом крови, чтобы обеспечить достаточное смешивание. Такое смешение с кровью позволяет соединению распределиться по телу равномерным образом. Однако из-за слабой растворимости соединений при парентеральном введении GF120918A возникают затруднения. GF120918A является слабым основанием и поэтому обладает более высокой растворимостью при значениях pH меньших чем 4. Поскольку pH крови составляет приблизительно 7,4, то при инъекции или вливании в кровяной поток соединение из своего раствора выпадает в осадок. In order to GF120918A, the hydrochloride salt of N- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) ethyl] phenyl} - 9,10-dihydro-5 -methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide, could be safely and effectively administered to patients parenterally or through intravenous injection or intravenous infusion, it should be adequately mixed in the blood. Therefore, any combination of the drug and various excipients in liquid form must be sufficiently compatible with the physiological composition of the blood to ensure sufficient mixing. This mixing with blood allows the compound to distribute throughout the body in an even manner. However, due to the poor solubility of the compounds, parenteral administration of GF120918A presents difficulties. GF120918A is a weak base and therefore has a higher solubility at pH values less than 4. Since the blood pH is approximately 7.4, when injected or infused into the blood stream, the compound precipitates from its solution.
Целью настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения, который при инъецировании или вливании в кровяной поток смешивался бы с ним, позволяя тем самым активному лекарству распределиться по телу равномерным образом. Следующей задачей настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения и способа его применения, который увеличивал бы или усиливал бы эффективность химиотерапевтического агента, либо поддерживал бы чувствительность опухоли к химиотерапевтическому агенту или ликвидировал либо понижал бы устойчивость опухоли к химиотерапевтическому агенту; понижая тем самым множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и снижая заболеваемость. The aim of the present invention is to provide a preparation for parenteral administration, which, when injected or injected into the blood stream, would be mixed with it, thereby allowing the active drug to be distributed evenly throughout the body. The next objective of the present invention is to provide a preparation for parenteral administration and a method for its use, which would increase or enhance the effectiveness of a chemotherapeutic agent, or maintain the sensitivity of the tumor to a chemotherapeutic agent, or eliminate or reduce the resistance of the tumor to a chemotherapeutic agent; thereby reducing the multidrug resistance of tumor cells and reducing the incidence.
В публикациях [In Vitro Method for Detecting Precipitation of Parenteral Formulations After ljections. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, N 9, September 1983; Pluronic Surfactants Affecting Diazepam Solubility, Compartibility, and Adsorbtion From i.v. Admixture Solutions, Journal of Surface Sciences, Vol. 11, N 4, 1988, Taiwan, Republic of China; Precipitation of the Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion; in Vitro Studies and Their Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey, Pharmaceutical Research, Vol. 8, N 1, 1991; Intravenous premedication with diazepam, A comparison between two vehicles. Anesthesia, 1984, Vol. 39, p. 879-882; Precipitation of Solubilized Drugs due to Injection or Dilution, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol. 11, July 77; патент США 4205089; патент США 4296131] указывается, как увеличить растворимость соединения в препарате. Данные публикации пропагандируют применение сорастворителей, комплексообразующих агентов, гидротропных агентов, липосом, жировых эмульсий, полиафронов, диметилсульфоксида и сурфактантов. Однако даже несмотря на то, что GF120918A растворим в стандартизованных препаратах, применяемых для парентерального введения, тем не менее при инъецировании или вливании в кровяной поток происходит выпадение его в осадок. Такое осаждение при вливании происходит потому, что препарат, представляющий собой слабое основание, смешивается с кровяным потоком с нейтральным pH. Новые составы по настоящему изобретению сохраняют растворимость в кровяном потоке и предотвращают выпадение лекарства в осадок при инъецировании или вливании в кровяной поток. In [In Vitro Method for Detecting Precipitation of Parenteral Formulations After ljections. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, No. 9, September 1983; Pluronic Surfactants Affecting Diazepam Solubility, Compartibility, and Adsorbtion From i.v. Admixture Solutions, Journal of Surface Sciences, Vol. 11, No. 4, 1988, Taiwan, Republic of China; Precipitation of the Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion; in Vitro Studies and Their Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey, Pharmaceutical Research, Vol. 8, N 1, 1991; Intravenous premedication with diazepam, A comparison between two vehicles. Anesthesia, 1984, Vol. 39, p. 879-882; Precipitation of Solubilized Drugs due to Injection or Dilution, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol. July 11, 77; US patent 4205089; US patent 4,296,131] discloses how to increase the solubility of a compound in a preparation. These publications promote the use of cosolvents, complexing agents, hydrotropic agents, liposomes, fat emulsions, polyaphrons, dimethyl sulfoxide and surfactants. However, even though GF120918A is soluble in standardized preparations used for parenteral administration, nevertheless, when injected or infused into the blood stream, it precipitates. This precipitation during infusion occurs because the preparation, which is a weak base, is mixed with a neutral pH blood stream. The new compositions of the present invention retain solubility in the blood stream and prevent the precipitation of the drug when injected or infused into the blood stream.
Предметом настоящего изобретения являются фармацевтические составы, которые предотвращают или сводят к минимуму осаждение при инъецировании или вливании, содержащие:
а) безопасное и терапевтически эффективное количество N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида и его физиологически приемлемых солей и сольватов;
б) безопасное и эффективное количество сурфактанта;
в) буфер; и
г) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.A subject of the present invention is pharmaceutical compositions that prevent or minimize precipitation upon injection or infusion, comprising:
a) a safe and therapeutically effective amount of N- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) ethyl] phenyl} -9,10-dihydro-5 -methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide and its physiologically acceptable salts and solvates;
b) a safe and effective amount of surfactant;
c) buffer; and
g) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Под "безопасным и терапевтически эффективным количеством" подразумевают количество лекарства или фармацевтического агента, достаточное для устранения или ослабления реакции множественной лекарственной устойчивости ткани, системы или животного, которое вводится исследователем или клиницистом без ущерба для тканей млекопитающего, включая человека, которому это лекарство вводится. By “safe and therapeutically effective amount” is meant an amount of a drug or pharmaceutical agent sufficient to eliminate or attenuate a multidrug resistance reaction of a tissue, system or animal that is administered by a researcher or clinician without compromising mammalian tissue, including the person to whom the drug is being administered.
В составах по настоящему изобретению применяют безопасное и терапевтически эффективное количество соединения N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидо-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид (GF120918) и его физиологически приемлемых солей и сольватов, безопасное и эффективное количество сурфактанта, безопасное и эффективное количество буфера и носителя или разбавителя, приемлемого для фармацевтического применения. Такие составы пригодны для введения млекопитающим, включая человека, посредством различных парентеральных путей поступления в организм. Такие парентеральные пути поступления, в частности, включают как внутривенную болюсную инъекцию, так и внутривенное вливание. In the compositions of the present invention, a safe and therapeutically effective amount of the compound N- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) ethyl] phenyl} -9, 10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridineboxamide (GF120918) and its physiologically acceptable salts and solvates, a safe and effective amount of surfactant, a safe and effective amount of a buffer and carrier or diluent, suitable for pharmaceutical use. Such formulations are suitable for administration to mammals, including humans, through various parenteral routes of administration. Such parenteral routes of administration, in particular, include both intravenous bolus injection and intravenous infusion.
Специалистам, которые лечат рак и другие заболевания, становящиеся невосприимчивыми к химиотерапевтическим противоопухолевым соединениям, для восстановления чувствительности клеток с множественной лекарственной устойчивостью к химиотерапевтическим агентам следует применять составы по настоящему изобретению, снижая тем самым множественную лекарственную устойчивость. Поэтому составы по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с противоопухолевым лекарством. Примеры приемлемых противоопухолевых лекарств для применения в сочетании с составами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются Vinca алкалоидами (в частности винкристином, винбластином и винорелбином), антрациклинами (в частности даунорубинцином, доксорубицином и акларубинцином), таксолом и его производными (в частности таксотером), подофиллотиксинами (в частности этопозидом и VP16), митоксантроном, актиномицином, колхицином, грамидином D, цисплатином, циклофосфамидом, амсакрином или любыми другими соединениями химиотерапевтического противоопухолевого типа. Specialists who treat cancer and other diseases that become immune to chemotherapeutic antitumor compounds to restore the sensitivity of multidrug-resistant cells to chemotherapeutic agents should use the compositions of the present invention, thereby reducing multidrug resistance. Therefore, the compositions of the present invention can be administered in combination with an antitumor drug. Examples of suitable antitumor drugs for use in combination with the formulations of the present invention include, but are not limited to Vinca alkaloids (in particular vincristine, vinblastine and vinorelbine), anthracyclines (in particular daunorubincin, doxorubicin and aclarubincin), taxol and its derivatives (in particular taxotere) , podophyllotixins (in particular etoposide and VP16), mitoxantrone, actinomycin, colchicine, gramidin D, cisplatin, cyclophosphamide, amsacrine or any other chemotherapeutic compounds ticheskogo antitumor type.
Составы по настоящему изобретению при введении в сочетании с противоопухолевым лекарством могут также вводиться одновременно с противоопухолевым лекарством. Такой тип введения приемлем в случае, если компоненты состава по настоящему изобретению и любое противоопухолевое соединение, вводимые одновременно, являются физически и химически совместимыми. В этом случае "одновременно" обозначает последовательно с небольшим запаздыванием или без него, либо совместное введение из общего разового контейнера, в котором состав по настоящему изобретению и противоопухолевое лекарство физически смешиваются. The compositions of the present invention when administered in combination with an antitumor drug, can also be administered simultaneously with the antitumor drug. This type of administration is acceptable if the components of the composition of the present invention and any antitumor compound administered simultaneously are physically and chemically compatible. In this case, “simultaneously” means sequentially with little or no delay, or co-administration from a single single container in which the composition of the present invention and the antitumor drug are physically mixed.
В медицинской среде, в частности среди онкологов и других специалистов-медиков, которые лечат пациентов с различными опухолевыми заболеваниями, известно, что пациенты страдают от различных негативных побочных эффектов от введения химиотерапевтических противоопухолевых лекарств. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов действия химиотерапевтических противоопухолевых лекарств являются тошнота и рвота. Тошнота и рвота могут вызывать тяжелые последствия, приводящие к повышению заболеваемости и смертности. Для подавления побочных эффектов противоопухолевой терапии составы по настоящему изобретению могут вводиться также с различными лекарственными препаратами. Эти лекарственные препараты могут приниматься либо одновременно, либо в сочетании с препаратами по настоящему изобретению. При одновременном введении либо будучи смешанными в одном шприце для инъекции, либо будучи смешанными в одном баллоне или бутыли для внутривенного вливания, различные препараты должны быть физически и химически совместимыми с составами по настоящему изобретению. Однако если препараты вводятся в сочетании с составами по настоящему изобретению, либо вводятся совместно в одно и то же время, но из различным емкостей, либо вводятся другим путем, либо вводятся внутривенно или перед, или после составов по настоящему изобретению, то физическая и химическая реактивность не представляет собой проблему. In the medical environment, in particular among oncologists and other medical specialists who treat patients with various tumor diseases, it is known that patients suffer from various negative side effects from the introduction of chemotherapeutic antitumor drugs. One of the most serious side effects of chemotherapeutic anticancer drugs is nausea and vomiting. Nausea and vomiting can cause serious consequences leading to increased morbidity and mortality. To suppress the side effects of antitumor therapy, the compositions of the present invention can also be administered with various drugs. These drugs can be taken either simultaneously or in combination with the drugs of the present invention. When administered simultaneously, either mixed in the same syringe for injection, or mixed in the same bottle or bottle for intravenous infusion, the various preparations must be physically and chemically compatible with the compositions of the present invention. However, if the drugs are administered in combination with the compositions of the present invention, or are administered together at the same time, but from different containers, or are administered in a different way, or are administered intravenously or before or after the compositions of the present invention, then the physical and chemical reactivity not a problem.
Составы для парентерального введения по настоящему изобретению должны быть стерильными. Для применения в приготовлении стерильных составов приемлемы любые из различных способов, известных специалистам, используемые для приготовления стерильных препаратов для парентерального введения, которые не разрушают компоненты по настоящему изобретению. Составы по настоящему изобретению могут быть упакованы, произведены или могут содержаться в упаковочных материалах, таких как ампулы для разового применения, флаконы или бутыли для внутривенного вливания либо баллоны, либо, возможно, флаконы или контейнеры для многократного введения. Formulations for parenteral administration of the present invention should be sterile. For use in the preparation of sterile formulations, any of various methods known to those skilled in the art for the preparation of sterile preparations for parenteral administration that do not destroy the components of the present invention are acceptable. The compositions of the present invention may be packaged, manufactured, or may be contained in packaging materials, such as single-use ampoules, intravenous vials or bottles, or bottles, or optionally multiple-use vials or containers.
Составы по настоящему изобретению могут также выпускаться в виде промышленного продукта, содержащего безопасное и терапевтически эффективное количество GF120918 и его физиологически приемлемых солей и сольватов; безопасное и эффективное количество сурфактанта; буфер; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и упакованного, как описано выше. Упаковочный материал может также иметь этикетку и напечатанную на нем информацию, касающуюся фармацевтического состава. The compositions of the present invention can also be produced as an industrial product containing a safe and therapeutically effective amount of GF120918 and its physiologically acceptable salts and solvates; safe and effective amount of surfactant; buffer; and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and packaged as described above. The packaging material may also have a label and information on the pharmaceutical composition printed on it.
Дополнительно промышленный продукт может содержать брошюру, описание, рецензию, проспект или листовку, содержащую информацию о продукте. Такую форму информации о фармацевтическом продукте в фармацевтической промышленности иногда именуют "упаковочным вкладышем". Упаковочный вкладыш может быть прикреплен или вложен в фармацевтический продукт. Упаковочный вкладыш и любой вариант производственной этикетки содержат информацию, касающуюся фармацевтического состава. Данная информация и этикетка содержат различные формы информации для специалистов из области здравоохранения и пациентов, которые описывают состав, его дозировку и различные другие параметры, требуемые официальными органами, такими как United States Food и Drug Administration. Additionally, an industrial product may include a brochure, description, review, prospectus or leaflet containing product information. This form of pharmaceutical product information in the pharmaceutical industry is sometimes referred to as a “packaging insert”. The packaging insert may be attached or enclosed in a pharmaceutical product. The packaging insert and any variant of the production label contain information regarding the pharmaceutical composition. This information and label contains various forms of information for healthcare professionals and patients that describe the composition, dosage, and various other parameters required by authorities such as the United States Food and Drug Administration.
pH составов по настоящему изобретению варьирует от приблизительно 1 до приблизительно 5, в частности от примерно 2,5 до примерно 4. Основные, а также возможные факультативные компоненты составов по настоящему изобретению описаны в следующих разделах. The pH of the compositions of the present invention ranges from about 1 to about 5, in particular from about 2.5 to about 4. The main as well as possible optional components of the compositions of the present invention are described in the following sections.
Одним из основных компонентов по настоящему изобретению является известное (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) вещество GF120918 и его физиологически приемлемые соли и сольваты. GF120918 является производным акридина, которое способно устранять или понижать устойчивость, увеличивать или сохранять чувствительность либо повышать или улучшать эффективность химиотерапевтического агента или агентов. One of the main components of the present invention is the known (WO 92/12132, published July 23, 1992) substance GF120918 and its physiologically acceptable salts and solvates. GF120918 is an acridine derivative that is capable of eliminating or decreasing resistance, increasing or maintaining sensitivity, or increasing or improving the effectiveness of a chemotherapeutic agent or agents.
Количество GF120918, вводимого с целью предотвращения, уменьшения или устранения множественной лекарственной устойчивости у млекопитающих, включая человека, варьирует в зависимости от природы состояния, подлежащего излечению, а также возраста и состояния пациента и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. В целом, однако, дозировки, применяемые при лечении взрослых людей, обычно лежат в интервале от примерно 1 мг до примерно 10 г в сутки, в частности от примерно 10 мг до примерно 1 г в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 25 мг до примерно 750 мг в сутки. Требуемая дозировка для удобства может быть представлена в виде разовой дозы или может быть разделена на дозы, вводимые через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в сутки. The amount of GF120918 administered to prevent, reduce or eliminate multidrug resistance in mammals, including humans, varies depending on the nature of the condition to be treated and the age and condition of the patient and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian. In general, however, the dosages used in the treatment of adults typically range from about 1 mg to about 10 g per day, in particular from about 10 mg to about 1 g per day, most preferably from about 25 mg to about 750 mg per day. The desired dosage for convenience may be presented as a single dose or may be divided into doses administered at appropriate intervals, for example, in the form of two, three, four or more sub-doses per day.
Другим основным компонентом по настоящему изобретению является поверхностно-активный агент или смесь совместимых поверхностно-активных агентов, именуемых иногда сурфактантами. Для применения в настоящем изобретении приемлем любой совместимый поверхностно-активный агент, однако наиболее пригодными являются неионные поверхностно-активные агенты. Another major component of the present invention is a surface active agent or a mixture of compatible surface active agents, sometimes referred to as surfactants. Any compatible surface active agent is acceptable for use in the present invention, however, nonionic surface active agents are most suitable.
Неионные поверхностно-активные агенты являются наиболее удобными для применения в составах по настоящему изобретению и могут быть широко определены как соединения, получаемые в результате конденсации групп алкиленоксида (гидрофильных по своей природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры приемлемых неионных сурфактантов включают, но не ограничиваются плуронами, полиэтиленоксидными конденсатами алкилфенолов, продуктом, получаемым при конденсации этиленоксида с продуктом реакции взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидными конденсатами алифатических спиртов, оксидами третичных аминов с длинными цепями, оксидами третичных фосфинов с длинными цепями, сульфоксидами диалкилов с длинными цепями и смесями этих материалов. Nonionic surfactants are most convenient for use in the compositions of the present invention and can be broadly defined as compounds resulting from the condensation of alkylene oxide groups (hydrophilic in nature) with an organic hydrophobic compound, which may be aliphatic or alkyl aromatic in nature. Examples of suitable non-ionic surfactants include, but are not limited to, plurons, polyethylene oxide condensates of alkyl phenols, a product obtained by condensing ethylene oxide with a reaction product of propylene oxide and ethylene diamine, ethylene oxide condensates of aliphatic alcohols, long chain tertiary amines oxides, tertiary oxides of dihydrogen phosphines with oxides with long chains and mixtures of these materials.
Поверхностно-активный агент или смеси совместимых поверхностно-активных агентов могут составлять в составах по настоящему изобретению от примерно 0,05% до примерно 20,0%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10,0%, наиболее предпочтительно - от примерно 0,5% до примерно 5,0% по весу от общего веса состава. The surface active agent or mixtures of compatible surface active agents can comprise from about 0.05% to about 20.0% in the compositions of the present invention, preferably from about 0.1% to about 10.0%, most preferably from about 0.5% to about 5.0% by weight of the total weight of the composition.
Наиболее пригодными для включения в настоящий состав являются следующие поверхностно-активные агенты: гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (SOLUTOL®HS-15), полиоксиэтиленовые производные касторового масла CREMOPHOR®EL, RH40, и RH60), полоксамер, алкильные эфиры полиоксиэтилена (CETOMACROGOL®1000) и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (POLYSORBATE® 20, 40, 60 и 80 и TWEEN® 20, 40, 60 и 80). Наиболее пригодны для применения в составах по настоящему изобретению гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.The following surfactants are most suitable for inclusion in this composition: polyethylene glycol hydroxide stearate 660 (SOLUTOL ® HS-15), polyoxyethylene derivatives of castor oil CREMOPHOR ® EL, RH40, and RH60), poloxamer, polyoxyethylene alkyl esters (CETOMACROGOL ® 1000) and esters of polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (POLYSORBATE ® 20, 40, 60 and 80 and TWEEN ® 20, 40, 60 and 80). Most suitable for use in the compositions of the present invention are polyethylene glycol 660 hydroxystearate, polyethylene glycol, castor oil polyoxyethylene derivatives and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
Следующим основным компонентом по настоящему изобретению является буфер или смесь буферов. Буферы представляют собой соединения или смеси соединений, которые в случае наличия их в растворе препятствуют изменениям pH раствора при добавлении небольших количеств кислот или оснований. Более подробную информацию касательно буферов можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, р.243-45 17th ed. (1985). Примеры буферов, приемлемых для применения в составах по настоящему изобретению, включают: ацетат, фосфат и глутамат. The next main component of the present invention is a buffer or a mixture of buffers. Buffers are compounds or mixtures of compounds that, if present in solution, inhibit changes in the pH of the solution when small amounts of acids or bases are added. More information regarding buffers can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 243-45 17th ed. (1985). Examples of buffers suitable for use in the compositions of the present invention include: acetate, phosphate and glutamate.
Последним основным компонентом по настоящему изобретению является приемлемый носитель или разбавитель, который представляет собой подходящий для парентерального введения состава носитель, не приводящий к возникновению неблагоприятных побочных эффектов. Для специалиста совершенно очевидно, что приемлем любой носитель или разбавитель, предназначенный для парентерального введения, который совместим с основными и любыми дополнительными компонентами по настоящему изобретению. Примеры приемлемых носителей и разбавителей включают, но не ограничиваются 5%-ной декстрозой в воде и стерильной водой для инъекций. The last major component of the present invention is an acceptable carrier or diluent, which is a carrier suitable for parenteral administration of the composition, without leading to adverse side effects. It will be readily apparent to those skilled in the art that any carrier or diluent intended for parenteral administration is acceptable that is compatible with the main and any additional components of the present invention. Examples of acceptable carriers and diluents include, but are not limited to 5% dextrose in water and sterile water for injection.
В дополнение к описанным выше основным компонентам составы по настоящему изобретению могут содержать ряд факультативных традиционных парентеральных компонентов, хорошо известных специалистам. Любые дополнительные компоненты, включенные в составы по настоящему изобретению, должны быть физически и химически совместимыми с основными компонентами по настоящему изобретению. Факультативные компоненты включают, но не ограничиваются: сорастворителями, включая, но не ограничиваясь, полиэтиленгликолем (ПЭГ) от 200 до 600, пропиленгликолем (1,2-пропандиолом), этанолом и глицерином, консервантами и агентами, поддерживающими изотоничность и осмотичность. Дополнительную информацию, касающуюся консервантов и агентов, поддерживающих изотоничность и осмотичность, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, - 17th ed. (1985), p. 1278-1280, 1455-1472. In addition to the main components described above, the compositions of the present invention may contain a number of optional traditional parenteral components well known to those skilled in the art. Any additional components included in the compositions of the present invention should be physically and chemically compatible with the main components of the present invention. Optional components include, but are not limited to: cosolvents, including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG) from 200 to 600, propylene glycol (1,2-propanediol), ethanol and glycerin, preservatives and agents that support isotonicity and osmosis. Further information regarding preservatives and agents supporting isotonicity and osmoticity can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (1985) p. 1278-1280, 1455-1472.
Факультативные компоненты могут также включать другие лекарства или сочетания лекарств, которые физически и химически совместимы с составами по настоящему изобретению. Возможные факультативные вспомогательные лекарства включают, но не ограничиваются противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, противорвотными средствами, включая антагонисты 5-HT3 рецепторов серотонина, такие как ондансетрон и гранизетрон, и различными другими противорвотными средствами, такими как прохлорперазин, хлорпромазин, перфеназин, тиэтилперазин, трифторпромазин, дроперидол, метохлорпрамид, триметобензамид, дронабинол, ферерган, набилон и метилпреднизон. Другие вспомогательные факультативные лекарства включают антибиотики, антидепрессанты, противоязвенные соединения, аналгетики, антихолорнергические средства, противовирусные средства и множество других лекарств, пригодных для лечения состояний, которые требуют также введения составов по настоящему изобретению.Optional components may also include other drugs or drug combinations that are physically and chemically compatible with the formulations of the present invention. Possible optional adjuvants include, but are not limited to antitumor chemotherapeutic agents, antiemetics, including 5-HT 3 antagonists of serotonin, such as ondansetron and granisetron, and various other antiemetics, such as prochlorperazine, chlorpromazine, perphenazine, triethylperrazole , methochloropramide, trimethobenzamide, dronabinol, fereregan, nabilon and methylprednisone. Other auxiliary optional drugs include antibiotics, antidepressants, antiulcer compounds, analgesics, anticholinergics, antiviral agents and many other drugs suitable for treating conditions that also require the administration of the formulations of the present invention.
Составы по настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способов и технологий, широко применяемых для изготовления препаратов для парентерального введения в фармацевтической промышленности (Remington's Pharmaceutical Sciences, р. 1518-1541 17th ed. (1985)). The compositions of the present invention can be manufactured using methods and technologies widely used for the manufacture of preparations for parenteral administration in the pharmaceutical industry (Remington's Pharmaceutical Sciences, p. 1518-1541 17th ed. (1985)).
Составы по настоящему изобретению в аспекте способа включают введение млекопитающим, включая человека, эффективного и безопасного количества составов по настоящему изобретению, описанных выше. Эти безопасные и эффективные количества варьируют в зависимости от типа и размера млекопитающего, подлежащего лечению, и желаемых результатов. The compositions of the present invention in an aspect of the method include administering to mammals, including humans, an effective and safe amount of the compositions of the present invention described above. These safe and effective amounts vary depending on the type and size of the mammal to be treated and the desired results.
Далее в следующих примерах описаны и продемонстрированы частные варианты реализации в рамках настоящего изобретения. Примеры приводятся только в качестве иллюстративного материала и их не следует толковать как ограничения, поскольку возможно большое количество вариаций, не выходящих за рамки настоящего изобретения. Further, in the following examples, private embodiments within the scope of the present invention are described and demonstrated. The examples are provided only as illustrative material and should not be construed as limitations, since a large number of variations are possible without departing from the scope of the present invention.
Пример I. Ингредиенты: GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; TWEEN 80R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example I. Ingredients: GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 2.87 μl; TWEEN 80 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Приготовление
100 мл 0,5 мг GF120918A/мл внутривенного вливания, 0,05 М ацетат, pH 3,75, 1%-ный в/в TWEEN 80, довести 5%-ной декстрозой в воде.Cooking
100 ml 0.5 mg GF120918A / ml intravenous infusion, 0.05 M acetate, pH 3.75, 1% w / w TWEEN 80, bring 5% dextrose in water.
Пипеттируют 286,5 мкл ледяной уксусной кислоты в в мензурку и добавляют приблизительно 50 мл D5W. Взвешивают 1,08 г полисорбата 80 и добавляют в мензурку с ледяной уксусной кислотой и D5W. Используя шпатель и, если необходимо, промывку посредством D5W, диспергируют полисорбат 80 путем перемешивания. Взвешивают 53,2 мг GF120918A и растворяют его в указанном выше растворе. Добавляют дополнительно D5W до тех пор, пока общий объем не составит приблизительно 98 мл. В отдельной мензурке растворяют 5 г гидроксида натрия в 30 мл дистиллированной, деионизированной воды. По каплям при перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия к раствору до тех пор, пока pH не достигнет значения 3,75. Выливают полученный раствор в мерную колбу емкостью 100 мл и доводят до 100 мл посредством D5W. Раствор перемешивают или качают до тех пор, пока он не станет гомогенным. Для достижения стерильности фильтруют конечный раствор через 0,22 мкм фильтр. 286.5 μl of glacial acetic acid are pipetted into a beaker and approximately 50 ml of D5W is added. 1.08 g of polysorbate 80 is weighed and added to a beaker with glacial acetic acid and D5W. Using a spatula and, if necessary, washing with D5W, disperse polysorbate 80 by mixing. 53.2 mg of GF120918A is weighed and dissolved in the above solution. An additional D5W is added until the total volume is approximately 98 ml. 5 g of sodium hydroxide are dissolved in a separate beaker in 30 ml of distilled, deionized water. While stirring, sodium hydroxide solution is added dropwise to the solution until the pH reaches 3.75. The resulting solution was poured into a 100 ml volumetric flask and adjusted to 100 ml with D5W. The solution is stirred or shaken until it becomes homogeneous. To achieve sterility, filter the final solution through a 0.22 μm filter.
Пример II. GF120918A -0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR ELR - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example II GF120918A -0.53 mg; glacial acetic acid - 2.87 μl; CREMOPHOR EL R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Пример III. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH40R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example III GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 2.87 μl; CREMOPHOR RH40 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Пример IV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH60R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example IV GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 2.87 μl; CREMOPHOR RH60 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Пример V. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; SOLUTOL HS-15R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example V. GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 3.87 μl; SOLUTOL HS-15 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Пример VI GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 60R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл
Пример VII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example VI GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 3.87 μl; TWEEN 60 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml
Example VII GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; TWEEN 80 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример VIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR ELR - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example VIII GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; CREMOPHOR EL R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример IX. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 60R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example IX GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; TWEEN 60 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример X. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH40R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example X. GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; CREMOPHOR RH40 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример XI. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH60R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example XI GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; CREMOPHOR RH60 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример XII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; SOLUTOL HS-15R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example XII. GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; SOLUTOL HS-15 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример XIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example XIII GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; TWEEN 80 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример XIV. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 40R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.Example XIV. GF120918A - 3.19 mg; PEG 300 - 0.4 ml; TWEEN 40 R - 100 μl; glacial acetic acid - 17.2 μl; sodium hydroxide - up to pH 3.5; water for injection (USP) - up to 1 ml.
Пример XV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 20R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example XV. GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 3.87 μl; TWEEN 20 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Пример XVI. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 40R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.Example XVI. GF120918A - 0.53 mg; glacial acetic acid - 3.87 μl; TWEEN 40 R - 10 μl; sodium hydroxide - up to a pH of 3.75; 5% dextrose in water (USP) - up to 1 ml.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31830894A | 1994-10-05 | 1994-10-05 | |
US08/318,308 | 1994-10-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97107466A RU97107466A (en) | 1999-05-20 |
RU2157687C2 true RU2157687C2 (en) | 2000-10-20 |
Family
ID=23237614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97107466/14A RU2157687C2 (en) | 1994-10-05 | 1995-10-04 | Pharmaceutical compositions for parenteral administration containing n-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-iso-quinolinyl)-ethyl]-phenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0784474A2 (en) |
JP (1) | JPH10507177A (en) |
KR (1) | KR970705997A (en) |
AU (1) | AU702519B2 (en) |
BR (1) | BR9509251A (en) |
CA (1) | CA2201628A1 (en) |
CZ (1) | CZ104197A3 (en) |
HU (1) | HUT77883A (en) |
NZ (1) | NZ295546A (en) |
PL (1) | PL319511A1 (en) |
RU (1) | RU2157687C2 (en) |
WO (1) | WO1996011007A1 (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9710612D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
DE69929704T2 (en) | 1998-10-08 | 2006-07-20 | Smithkline Beecham Plc, Brentford | TETRAHYDROBENZAZEPINE DERIVATIVES USE AS DOPAMINE D3 RECEPTOR MODULATORS (ANTIPSYCHOTIC AGENTS) |
AT408186B (en) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | AQUEOUS PREPARATION OF BETA CAROTINE |
EP1749540B1 (en) | 1999-05-17 | 2010-10-13 | Cancer Research Ventures Limited | Compositions for improving bioavailability of orally administered drugs |
US6521635B1 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of MXR transport by acridine derivatives |
MXPA02012817A (en) * | 2000-06-30 | 2004-07-30 | Inex Pharmaceuticals Inc | Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof. |
WO2003002150A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Wyeth | Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma |
KR100866728B1 (en) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | The injection of tacrolimus |
FR2948568B1 (en) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | PHARMACEUTICAL FORMULATION |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992012132A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-07-23 | Laboratoires Glaxo S.A. | Acridine derivatives |
-
1995
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012952 patent/WO1996011007A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-04 RU RU97107466/14A patent/RU2157687C2/en active
- 1995-10-04 CZ CZ971041A patent/CZ104197A3/en unknown
- 1995-10-04 CA CA002201628A patent/CA2201628A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-04 HU HU9702291A patent/HUT77883A/en unknown
- 1995-10-04 EP EP95938184A patent/EP0784474A2/en not_active Ceased
- 1995-10-04 JP JP8512678A patent/JPH10507177A/en active Pending
- 1995-10-04 PL PL95319511A patent/PL319511A1/en unknown
- 1995-10-04 NZ NZ295546A patent/NZ295546A/en unknown
- 1995-10-04 BR BR9509251A patent/BR9509251A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-04 AU AU38913/95A patent/AU702519B2/en not_active Ceased
- 1995-10-04 KR KR1019970702223A patent/KR970705997A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ104197A3 (en) | 1997-09-17 |
HUT77883A (en) | 1998-09-28 |
JPH10507177A (en) | 1998-07-14 |
WO1996011007A1 (en) | 1996-04-18 |
NZ295546A (en) | 1999-01-28 |
AU3891395A (en) | 1996-05-02 |
KR970705997A (en) | 1997-11-03 |
MX9702473A (en) | 1997-07-31 |
EP0784474A2 (en) | 1997-07-23 |
CA2201628A1 (en) | 1996-04-18 |
PL319511A1 (en) | 1997-08-18 |
AU702519B2 (en) | 1999-02-25 |
BR9509251A (en) | 1997-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5348818B2 (en) | Stable high concentration meloxicam solution for needleless injection | |
JP5670335B2 (en) | Bendamustine liquid formulation | |
US10688111B2 (en) | Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors | |
KR100851679B1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-4-isobutylphenyl propionic acid | |
RU2157687C2 (en) | Pharmaceutical compositions for parenteral administration containing n-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-iso-quinolinyl)-ethyl]-phenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide | |
BR112013005907B1 (en) | PARENTERAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
US11779585B2 (en) | Method for treating coronavirus infections | |
US10314880B2 (en) | Composition comprising bortezomib | |
US6316497B1 (en) | Self-emulsifying systems containing anticancer medicament | |
US11439586B2 (en) | Intratumour injection formulation | |
RU2358730C2 (en) | Epothilone derivative for treatment of hepatome and other cancer diseases | |
US20110130446A1 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
US20090048346A1 (en) | Therapeutic formulations | |
JP5936609B2 (en) | Oral preparation of kinase inhibitor | |
RU2236227C1 (en) | Stable pharmaceutical formulation of anticancer preparation | |
US20100010083A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
US20240156829A1 (en) | Stable Antiemetic Emulsions for Parenteral Administration | |
MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 | |
WO2024127418A1 (en) | Injectable compositions of posaconazole | |
CN117177737A (en) | Self-emulsifiable docetaxel injection composition and preparation method thereof | |
CN1164189A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing GF 120918A | |
JPH07267875A (en) | Liquid preparation containing high concentration of aureobasidin |