RU2156256C1 - Method of preparing corticosteroids - Google Patents
Method of preparing corticosteroids Download PDFInfo
- Publication number
- RU2156256C1 RU2156256C1 RU99126287A RU99126287A RU2156256C1 RU 2156256 C1 RU2156256 C1 RU 2156256C1 RU 99126287 A RU99126287 A RU 99126287A RU 99126287 A RU99126287 A RU 99126287A RU 2156256 C1 RU2156256 C1 RU 2156256C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- subjected
- general formula
- protection
- followed
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения. The invention relates to the field of organic synthesis, namely to the synthesis of steroid drugs from sterols of plant and animal origin.
17-Кетостероиды - ключевые полупродукты в синтезе практически всей номенклатуры стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения (ситостерина и холестерина), которые в настоящее время являются наиболее доступным и дешевым источником стероидного сырья. 17-Ketosteroids are key intermediates in the synthesis of almost the entire range of steroid drugs from plant and animal sterols (sitosterol and cholesterol), which are currently the most affordable and cheapest source of steroid raw materials.
Известно несколько способов построения диоксиацетоновой боковой цепи кортикостероидов, заключающихся в стереоселективном построении прегнановой цепи с последующим введением кислородной функции по С-21-углеродному атому стероидной молекулы. Гидроксилирование 21-го положения молекулы 17α гидроксипрогестерона может быть осуществлено путем его предварительного иодирования с последующим замещением атома иода при С-21 на гидрокси- или ацетоксигруппу. Several methods are known for constructing the dioxia-acetone side chain of corticosteroids, which include stereoselective construction of the pregnane chain with the subsequent introduction of oxygen function at the C-21 carbon atom of the steroid molecule. Hydroxylation of the 21st position of the 17α hydroxyprogesterone molecule can be carried out by preliminary iodination followed by substitution of the iodine atom at C-21 with a hydroxy or acetoxy group.
Известен способ получения кортикостероидов, заключающийся в том, что прегнан подвергают галоидированию С-21 положения путем непрямого введения атома иода с последующим замещением галоида на гидрокси-группу [Химико-фармацевтический журнал, 1990, 11, с. 55-57. М.И.Ряховская, Е.В.Попова, В.А. Андрюшина, Г.С.Гриненко]. A known method of producing corticosteroids, namely, that pregnane is subjected to halogenation of the C-21 position by indirectly introducing an iodine atom followed by substitution of the halogen by a hydroxy group [Pharmaceutical Chemistry Journal, 1990, 11, p. 55-57. M.I. Ryakhovskaya, E.V. Popova, V.A. Andryushina, G.S. Grinenko].
Технический результат предложенного способа заключается в повышении выхода целевого продукта путем проведения построения прегнановой цепи с устойчивой защитой Δ4 -3-кетогруппы.The technical result of the proposed method is to increase the yield of the target product by constructing a pregnane chain with stable protection of Δ 4 -3-keto group.
Технический результат достигается тем, что в способе получения кортикостероидов общей формулы I
где R1- α- или β- OH-группа или атом H,
R2 - H или ОН, или F, или вместо
R1, R2 - двойная связь,
R3 - H, или F, или CH3-группа,
R4 -H или OH-группа,
R5 - α- или β- CH3-группа или атом H,
R6 - H или Ac,
заключающемся в том, что прегнаны общей формулы II
где R7 и R8 вместе кетогруппа или незамещенный,
2-монозамещенный или
2,2-дизамещенный пропиленкефаль,
подвергают галоидированию С-21 положения с последующим замещением галоида на гидрокси- или ацетокси-группу, для получения прегнанов в качестве исходного соединения используют 3,17 - дикетоандростаны общей формулы III
которые подвергают цианированию, защите 17α -OH группы, защите 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя и алкилированию 17-CN-группы с последующим гидролизом.The technical result is achieved by the fact that in the method for producing corticosteroids of the general formula I
where R 1 is an α or β OH group or an H atom,
R 2 is H or OH, or F, or instead
R 1 , R 2 is a double bond,
R 3 is H, or F, or CH 3 is a group,
R 4 -H or OH group,
R 5 is an α or β CH 3 group or an H atom,
R 6 is H or Ac,
consisting in the fact that they are driven by the general formula II
where R 7 and R 8 together are a keto group or unsubstituted,
2-monosubstituted or
2,2-disubstituted propylene
subjected to halogenation of the C-21 position followed by substitution of the halogen with a hydroxy or acetoxy group; for the production of pregnanes, 3.17-diketoandrostanes of the general formula III are used
which cyanide, protect the 17α-OH group, protect the 3-keto group with unsubstituted, or 2-substituted, or 2,2-disubstituted propylene ketal, and alkylate the 17-CN group, followed by hydrolysis.
Кроме того, галоидирование могут осуществлять путем прямого иодирования. In addition, halogenation can be carried out by direct iodination.
Кроме того, для защиты 17α-ОН-группы можно использовать алкилвиниловый эфир. In addition, alkyl vinyl ether can be used to protect the 17α-OH group.
Цианидринный метод введения оксипрегнановой боковой цепи заключается в гидроцианировании 17-кетостероидов с образованием преимущественно 17β-карбонитрила. Защита 3-кетогруппы и 17α ОН - гидроксигруппы, последующее метилирование нитрильной группы и гидролиз приводят к образованию 17α-гидроксипрегнановой боковой цепи. The cyanidrine method of introducing an oxypregnan side chain is to hydrocyanate 17-ketosteroids to form predominantly 17β-carbonitrile. Protection of the 3-keto group and 17α OH - hydroxy group, subsequent methylation of the nitrile group and hydrolysis lead to the formation of a 17α-hydroxypregnan side chain.
Для защиты 17α - гидроксигруппы проводят ее этерификацию триметилхлорсиланом или алкилвиниловыми эфирами и др. To protect the 17α - hydroxy group, it is esterified with trimethylchlorosilane or alkyl vinyl ethers, etc.
Защита Δ4 -3-кетогруппы может быть осуществлена образованием енол-эфира, кеталя или енамина. При этом наиболее предпочтительным кеталем был признан этиленкеталь (US 4.500.461, 1985). Однако при этом защита Δ4 -3-кетогруппы обеспечивается реакцией с этиленгликолем) и образованием пятичленного 1,3-диоксоланового цикла. Пятичленный цикл является более напряженным (трансаннулярное, питцеровское напряжения), чем шестичленный 1,3-диоксановый цикл, образующийся при защите указанной выше Δ4 -3-кетогруппы взаимодействием с 1,3-пропандиолом, где эти напряжения отсутствуют (Дж. Марч. Органическая химия, T.1, с. 192, Изд. "Мир", М., 1987).Protection of Δ 4 -3-keto group can be carried out by the formation of enol ether, ketal or enamine. At the same time, ethylene ketal was recognized as the most preferred ketal (US 4,500,461, 1985). However, protection of the Δ 4 -3-keto group is ensured by reaction with ethylene glycol) and the formation of a five-membered 1,3-dioxolane cycle. The five-membered cycle is more intense (transannular, Pitzerian stresses) than the six-membered 1,3-dioxane cycle formed by the protection of the above Δ 4 -3-keto group by interaction with 1,3-propanediol, where these stresses are absent (J. March. Organic Chemistry, T.1, p. 192, Publishing house "Mir", M., 1987).
Кроме того, известно, что алкилирование CN-группы 3,3-этиленкеталя 17-циангидрина андростендиона реактивом Гриньяра, где гидроксил при С-17 защищен, например, триметилсилиловым эфиром, требует достаточно жестких условий (длительное кипячение в ТГФ или применение высококипящих растворителей, например, анизола) и сопровождается побочной реакцией по 1,3-диоксолановому кольцу с образованием продукта его расщепления по C-O-связи 3ξ метил- 3ξ (оксиэтокси) - прегн -5-ен- 17α -ол-20-она с высоким выходом (в анизоле-количественным [Е. В. Попова, В.А.Андрюшина, Г.С.Гриненко "Синтез производных прегнана". Химия природных соединений (ХПС), 1984, 3, с.324-327; Morrison G. A., Watson W.J.W., J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, (7), 783-793]. In addition, it is known that the alkylation of the CN group of the 3,3-ethylene ketal of 17-cyanohydrin androstenedione with Grignard reagent, where the hydroxyl at C-17 is protected, for example, with trimethylsilyl ether, requires rather stringent conditions (prolonged boiling in THF or the use of high boiling solvents, for example , anisole) and is accompanied by a side reaction along the 1,3-dioxolane ring with the formation of the product of its cleavage at the CO bond 3ξ methyl-3ξ (hydroxyethoxy) - pregn -5-ene-17α-ol-20-one with a high yield (in anisole -quantitative [E. V. Popova, V. A. Andryushina, G. S. Grinenko, “Synthesis of pregnane derivatives.” Chemistry of Natural Compounds (CPS), 1984, 3, p. 324-327; Morrison GA, Watson WJW, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, (7), 783- 793].
В предложенном способе применена защита Δ4 -3- кетогруппы стероидной молекулы с образованием 1,3- диоксанового цикла с использованием незамещенных, 2-моно-и 2,2-дизамещенных 1,3- пропандиолов, например, 2,2-диметил-1,3-пропандиола (неопентилгликоль).In the proposed method, the Δ 4 -3-keto group of the steroid molecule is protected to form a 1,3-dioxane cycle using unsubstituted, 2-mono-and 2,2-disubstituted 1,3-propanediols, for example, 2,2-dimethyl-1 , 3-propanediol (neopentyl glycol).
Образование 1,3-диоксаноаого кольца более предпочтительно в качестве защитной группировки, так как протекает легче с образованием термодинамически более выгодной структуры (Выход пятичленного циклического кеталя составляет 84,2% [ХПС, 4 (1984) с.324], по предложенному способу 95-98%). The formation of a 1,3-dioxane ring is more preferable as a protective group, since it proceeds more easily with the formation of a thermodynamically more favorable structure (The yield of a five-membered cyclic ketal is 84.2% [CPS, 4 (1984) p. 324], according to the proposed method 95 -98%).
Кроме того, в условиях проведения реакции алкилирования такая защита является более устойчивой и позволяет проводить реакцию как в мягких условиях с применением метиллития в качестве метилирующего агента, так и в более жестких условиях реакции Гриньяра. При этом сравнительное изучение защит при проведении метилирования в одинаковых условиях показало значительное преимущество 1,3-диоксановой защиты по предложенному способу в выходе целевого продукта: выход 17-гидроксипрогестерона с применением 1,3-диоксолановой защиты - 88,5% [Ряховская М.И. и др., ХФЖ, 1987, 21 (4), с.478-481], a с применением 1,3-диоксановой защиты по предложенному способу - 99,4%. In addition, under the conditions of the alkylation reaction, such protection is more stable and allows the reaction to be carried out both under mild conditions using methyl lithium as a methylating agent and under more severe conditions of the Grignard reaction. Moreover, a comparative study of protections during methylation under the same conditions showed a significant advantage of 1,3-dioxane protection by the proposed method in the yield of the target product: the yield of 17-hydroxyprogesterone using 1,3-dioxolane protection is 88.5% [Ryakhovskaya M.I. . and others, HFZh, 1987, 21 (4), p.478-481], and with the use of 1,3-dioxane protection by the proposed method - 99.4%.
В предложенном способе предпочтительно использование прямого иодирования С-21 положения в присутствии оксида кальция и каталитических количеств солей щелочных и щелочноземельных металлов [Л.Г.Гаценко, В.Н.Петров, ХФЖ, 1972, т. 10, с. 27] . Последующей реакцией нуклеофильного замещения атома иода на ацетокси-группу в апротонном растворителе получают 21-ацетокси- 17α -гидрокси-производное с высоким выходом. In the proposed method, it is preferable to use direct iodination of the C-21 position in the presence of calcium oxide and catalytic amounts of salts of alkali and alkaline earth metals [L. G. Gatsenko, V. N. Petrov, KhFZh, 1972, v. 10, p. 27]. The subsequent reaction of nucleophilic substitution of an iodine atom by an acetoxy group in an aprotic solvent yields a 21-acetoxy-17α-hydroxy derivative in high yield.
Схема получения кортикостероидов
R7 и R8 вместе незамещенный,
2-монозамещенный или 2,2- дизамещенный пропиленкеталь
где IIа: R7 и R8 вместе кето-группа; Δ4
IIб: R7 и R8 вместе пропиленкеталь, Δ5
VIIа: R7 и R8 вместе кето-группа; Δ4
VIIб: R7 и R8 вместе пропиленкеталь; Δ5
Примеры осуществления предложенного способа (R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H).Scheme for obtaining corticosteroids
R 7 and R 8 together unsubstituted,
2-monosubstituted or 2,2-disubstituted propylene ketal
where IIa: R 7 and R 8 together are a keto group; Δ 4
IIb: R 7 and R 8 together propylene ketal, Δ 5
VIIa: R 7 and R 8 together are a keto group; Δ 4
VIIb: R 7 and R 8 together propylene ketal; Δ 5
Examples of the proposed method (R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H).
Пример 1. Получение 17α - гидрокси - 17β цианандрост - 4 ен-3-она [(IV), R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H].Example 1. Obtaining 17α - hydroxy - 17β cyanandrost - 4 en-3-one [(IV), R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H].
К раствору 1,63 г NaOH в 280 мл метанола добавляют 100 г андростендиона (III). Суспензию нагревают до 40oC и добавляют последовательно 13,8 мл воды и 47,8 мл ацетонциангидрина. Реакционную массу выдерживают при температуре 35. . . 36oC в течение часа и добавляют медленно по каплям 59 мл воды, затем выдерживают при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют медленно 217 мл воды и выдерживают 2 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре смесью воды и метанола (2:1 соответственно) и водой до pH 7.To a solution of 1.63 g of NaOH in 280 ml of methanol add 100 g of androstenedione (III). The suspension is heated to 40 ° C. and 13.8 ml of water and 47.8 ml of acetone cyanohydrin are successively added. The reaction mass is maintained at a temperature of 35.. . 36 o C for one hour and add 59 ml of water slowly dropwise, then incubated at room temperature. At the end of the reaction, 217 ml of water is added slowly and incubated for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, washed on the filter with a mixture of water and methanol (2: 1, respectively) and water to pH 7.
Получают 104,45 г соединения (IV) с выходом 95,5% с температурой плавления 174 - 176oC.Get 104.45 g of compound (IV) with a yield of 95.5% with a melting point of 174 - 176 o C.
Пример 2. Получение 17α - гидрокси - 3,3 (2,2 - диметил-пропилендиокси) - андрост - 5 ен - 17β - карбонитрила (V) (R1 = R2 = R3 = R4 = R5 =H).Example 2. Obtaining 17α - hydroxy - 3,3 (2,2 - dimethyl-propylenedioxy) - androst - 5 en - 17β - carbonitrile (V) (R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H) .
Суспензию 104,45 г соединения (IV) в 522 мл хлористого метилена охлаждают до температуры -0...-5oC и в токе азота добавляют последовательно 105 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, 156,7 г неопентилгликоля и 15,67 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 8 часов. По окончании реакции медленно добавляют раствор 68,3 г гидрокарбоната натрия в 1,3 л воды. Суспензию охлаждают до температуры 0...+5oC и выдерживают в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 7.A suspension of 104.45 g of compound (IV) in 522 ml of methylene chloride is cooled to a temperature of -0 ...- 5 ° C and 105 ml of orthoformic acid triethyl ester, 156.7 g of neopentyl glycol and 15.67 g of -toluenesulfonic acid. The reaction mass is stirred for 8 hours. At the end of the reaction, a solution of 68.3 g of sodium bicarbonate in 1.3 l of water is slowly added. The suspension is cooled to a temperature of 0 ... + 5 o C and incubated for an hour. The precipitate is filtered off, washed with water to pH 7.
Получают 130,52 г хроматографически чистого соединения (V) с выходом 98% с температурой плавления 252oC (с разложением).130.52 g of chromatographically pure compound (V) is obtained in 98% yield with a melting point of 252 ° C. (decomposed).
Пример 3. Получение 17α - гидроксипрогестерона (IIа). Example 3. Obtaining 17α - hydroxyprogesterone (IIA).
К суспензии 130,52 г соединения (V) и 2,61 г п- толуолсульфокислоты в 1,175 л тетрагидрофурана в токе сухого азота при комнатной температуре добавляют 130,52 мл винилэтилового эфира. Суспензию перемешивают до растворения осадка и добавляют 3,26 мл триэтиламина (pH 8). Реакционную массу охлаждают до температуры -30oC и медленно по каплям добавляют 784 мл 1,4М раствора метиллития в эфире. Реакционную массу медленно подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до температуры 0...+5oC и добавляют медленно по каплям смесь 260 мл соляной кислоты, 260 мл воды и 650 мл метанола (рН 2). Реакционную массу перемешивают до окончания реакции гидролиза кетальной группы при C-3 и затем разбавляют 1,83 л воды. По окончании выдержки (1 час при комнатной температуре) осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из ацетона с углем получают 107,3 г соединения (IIа) с выходом 99,4%, с температурой плавления 234oC.To a suspension of 130.52 g of compound (V) and 2.61 g of p-toluenesulfonic acid in 1.175 L of tetrahydrofuran in a stream of dry nitrogen at room temperature, 130.52 ml of vinyl ethyl ether are added. The suspension was stirred until the precipitate dissolved and 3.26 ml of triethylamine (pH 8) was added. The reaction mass is cooled to a temperature of -30 ° C and 784 ml of a 1.4 M solution of methyl lithium in ether are slowly added dropwise. The reaction mass is slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. At the end of the reaction, the reaction mixture is cooled to a temperature of 0 ... + 5 ° C and a mixture of 260 ml of hydrochloric acid, 260 ml of water and 650 ml of methanol (pH 2) is slowly added dropwise. The reaction mass is stirred until the hydrolysis of the ketal group is complete at C-3 and then 1.83 L of water is diluted. At the end of the exposure (1 hour at room temperature), the precipitate is filtered off. After recrystallization from acetone with charcoal, 107.3 g of compound (IIa) are obtained with a yield of 99.4%, with a melting point of 234 o C.
Пример 4. Получение 17α - гидрокси -3,3 (2,2- диметилпропилендиокси - прегн -5 ен- 20-она (IIб)
Реакцию метилирования соединения (V) (20 г) проводят в условиях примера 3. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до температуры 0...+5oC, добавляют медленно по каплям смесь 0,6 мл соляной кислоты и 0,6 мл воды, затем разбавляют 180 мл воды и перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают.Example 4. Obtaining 17α - hydroxy -3,3 (2,2-dimethylpropylenedioxy - pregn -5 en-20-one (IIb)
The methylation reaction of compound (V) (20 g) is carried out under the conditions of Example 3. Upon completion of the reaction, the reaction mass is cooled to a temperature of 0 ... + 5 o C, a mixture of 0.6 ml of hydrochloric acid and 0.6 ml of water is slowly added dropwise. , then diluted with 180 ml of water and stirred for one hour. The precipitate is filtered off.
После перекристаллизации иp хлористого метилена с углем получают 20,64 г хроматографически чистого соединения (IIб) с выходом 99%. After recrystallization of methylene chloride ip with charcoal, 20.64 g of chromatographically pure compound (IIb) are obtained in 99% yield.
Пример 5. Получение 17α - гидроксипрогестерона (IIа). Example 5. Obtaining 17α - hydroxyprogesterone (IIA).
К раствору 20 г-соединения (IIб) в смеси 400 мл этанола и 100 мл хлористого метилена при перемешивании и комнатной температуре добавляют медленно по каплям смесь 2,5 мл соляной кислоты и 2,5 мл воды (рН 2). По окончании реакции реакционную массу упаривают в вакууме до объема 300 мл. К остатку при перемешивании и комнатной температуре добавляют 600 мл воды. Суспензию охлаждают до температуры 0...+5oC и выдерживают в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой до рН 7.To a solution of 20 g of compound (IIb) in a mixture of 400 ml of ethanol and 100 ml of methylene chloride, a mixture of 2.5 ml of hydrochloric acid and 2.5 ml of water (pH 2) is slowly added dropwise with stirring at room temperature. At the end of the reaction, the reaction mass was evaporated in vacuo to a volume of 300 ml. 600 ml of water are added to the residue with stirring and room temperature. The suspension is cooled to a temperature of 0 ... + 5 o C and incubated for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed on the filter with water to pH 7.
Получают 15,5 г соединения (IIа) с выходом 98%, с температурой плавления 232-233oC.15.5 g of compound (IIa) are obtained with a yield of 98%, with a melting point of 232-233 o C.
Пример 6. Получение 17α гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa). Example 6. Obtaining 17α hydroxy-21-iodoprogesterone (VIIa).
К раствору 10 г 17α -гидроксипрогестерона (IIа) в 100 мл смеси хлористого метилена и метанола (3:1) добавляют последовательно при комнатной температуре 7,6 г оксида кальция, 0,5 мл воды, 10 г йода и раствор 1,7 г хлорида кальция в 25 мл метанола. Суспензию перемешивают при температуре 25oC в течение часа. Реакционную массу разбавляют 75 мл хлористого метилена и выливают при температуре 0...5oC в раствор 45 г бикарбоната натрия в 540 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлористым метиленом. Фильтрат переносят в делительную воронку, органический слой отделяют, водный экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель упаривают до небольшого объема, осадок отфильтровывают. Получают 13,45 г (98%) 17α - гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa) с т.пл. 145oC (с разл.)
Пример 7. Получение 21-aцетoкcи- 17α гидpoкcипpoгеcтepoнa (I)
К раствору 13,45 г 17α гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa) в 130 мл диметилформамида добавляют 13,5 г плавленого ацетата калия. Суспензию перемешивают 2 часа при температуре 60oC, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. Осадок растворяют в хлористом метилене, раствор осветляют углем, упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 9,6 г (84%) 21- ацетокси- 17α-гидроксипрогестерона (I) с т.пл. 239-241oC.To a solution of 10 g of 17α-hydroxyprogesterone (IIa) in 100 ml of a mixture of methylene chloride and methanol (3: 1) 7.6 g of calcium oxide, 0.5 ml of water, 10 g of iodine and a solution of 1.7 g are added sequentially at room temperature calcium chloride in 25 ml of methanol. The suspension is stirred at a temperature of 25 o C for one hour. The reaction mass is diluted with 75 ml of methylene chloride and poured at a temperature of 0 ... 5 o C in a solution of 45 g of sodium bicarbonate in 540 ml of water. The precipitate is filtered off, washed on the filter with methylene chloride. The filtrate was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The solvent is evaporated to a small volume, the precipitate is filtered off. 13.45 g (98%) of 17α-hydroxy-21-iodoprogesterone (VIIa) are obtained with a melting point of 145 o C (decomp.)
Example 7. Obtaining 21-acetoxy-17α hydroxy-hydrogesterone (I)
To a solution of 13.45 g of 17α hydroxy-21-iodoprogesterone (VIIa) in 130 ml of dimethylformamide was added 13.5 g of fused potassium acetate. The suspension is stirred for 2 hours at a temperature of 60 o C, then cooled, the precipitate is filtered off, washed on the filter with water. The precipitate was dissolved in methylene chloride, the solution was clarified with charcoal and evaporated to dryness. The residue is crystallized from acetone. Get 9.6 g (84%) of 21-acetoxy-17α-hydroxyprogesterone (I) with so pl. 239-241 o C.
Claims (3)
где R1 - α- или β-ОН-группа или атом Н;
R2-Н, или ОН, или F, или вместо R1, R2 - двойная связь; R3 - Н, или F, или СН3-группа; R4 - Н или ОН-группа; R5 - α- или β-СН3-группа или атом Н; R6 - Н или Ас,
заключающийся в том, что прегнаны общей формулы II
где R7 и R8 вместе кето-группа, или незамещенный, или 2-монозамещенный, или 2,2-дизамещенный пропиленкеталь,
подвергают галоидированию С-21 положения с последующим замещением галоида на гидрокси- или ацетокси-группу, отличающийся тем, что для получения прегнанов в качестве исходного соединения используют 3,17 - дикетоандростаны общей формулы III
которые подвергают цианированию, защите 17α-ОН-группы, защите 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя и алкилированию 17 CN-группы с последующим гидролизом.1. The method of obtaining corticosteroids of General formula I
where R 1 is an α- or β-OH group or an H atom;
R 2 —H, or OH, or F, or instead of R 1 , R 2 is a double bond; R 3 is H, or F, or CH 3 is a group; R 4 is H or OH; R 5 is an α- or β-CH 3 group or an H atom; R 6 is H or Ac,
consisting in the fact that they are driven by the general formula II
where R 7 and R 8 together are a keto group, or unsubstituted, or 2-monosubstituted, or 2,2-disubstituted propylene ketal,
subjected to halogenation of the C-21 position followed by substitution of the halogen with a hydroxy or acetoxy group, characterized in that 3.17-diketoandrostanes of the general formula III are used as the starting compound
which cyanide, protect the 17α-OH group, protect the 3-keto group with unsubstituted, or 2-substituted, or 2,2-disubstituted propylene ketal, and alkylate the 17 CN group, followed by hydrolysis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99126287A RU2156256C1 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Method of preparing corticosteroids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99126287A RU2156256C1 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Method of preparing corticosteroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2156256C1 true RU2156256C1 (en) | 2000-09-20 |
Family
ID=20228112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99126287A RU2156256C1 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Method of preparing corticosteroids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2156256C1 (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467555A (en) * | 2013-03-29 | 2013-12-25 | 山东新华制药股份有限公司 | Synthetic method of 17alpha-hydroxyprogesterone |
| CN103724387A (en) * | 2013-11-19 | 2014-04-16 | 华中药业股份有限公司 | Improved synthetic method of hydroxyprogesterone |
| US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US9649320B2 (en) | 2008-05-28 | 2017-05-16 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| IT202100008429A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Farmabios Spa | Process for the preparation of cortexolone 17α-propionate and its new hydrated crystalline form |
-
1999
- 1999-12-20 RU RU99126287A patent/RU2156256C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЯХОВСКАЯ М.И. и др. Хим.-фарм.жур., 1990, с.55-57. Марч Дж. Органическая химия. - Мир, т.1, с.192, 1987. * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11833159B2 (en) | 2008-05-28 | 2023-12-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US9649320B2 (en) | 2008-05-28 | 2017-05-16 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10206933B2 (en) | 2008-05-28 | 2019-02-19 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US10857161B2 (en) | 2008-05-28 | 2020-12-08 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10000525B2 (en) | 2010-04-05 | 2018-06-19 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| CN103467555A (en) * | 2013-03-29 | 2013-12-25 | 山东新华制药股份有限公司 | Synthetic method of 17alpha-hydroxyprogesterone |
| CN103724387A (en) * | 2013-11-19 | 2014-04-16 | 华中药业股份有限公司 | Improved synthetic method of hydroxyprogesterone |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11690853B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-07-04 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κβ for treatment of disease |
| US11471471B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-10-18 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| IT202100008429A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Farmabios Spa | Process for the preparation of cortexolone 17α-propionate and its new hydrated crystalline form |
| EP4071160A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | Farmabios S.p.A. | Process for the preparation of cortexolone 17 a-propionate and new hydrated crystalline form thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
| KR102527821B1 (en) | 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators | |
| US20060111577A1 (en) | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates | |
| WO1983003099A1 (en) | 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids | |
| CS228507B2 (en) | Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie | |
| JP2812397B2 (en) | 9α-hydroxy-17-methylene steroid, method for producing the same, and method for producing corticosteroid | |
| ES2878577T3 (en) | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular obeticholic acid | |
| JP3328377B2 (en) | New method for producing 11-ketosteroid derivatives | |
| RU2156256C1 (en) | Method of preparing corticosteroids | |
| JP2721002B2 (en) | Improvements in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| RU2208616C2 (en) | Method for preparing mometasone furoate | |
| JP2677626B2 (en) | 17-Substituted Androsta-1,4-dien-3-one Derivatives | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| FR2569408A1 (en) | NOVEL STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 10 BY A RADICAL COMPRISING A DOUBLE OR TRIPLE BINDING, THEIR PROCESS OF PREPARATION, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| EP0023856A2 (en) | 17-((Hydroxymethyl)(formamide) methylene) steroid derivatives, their preparation, their utilization in the introduction of the hydroxyacetyl side chain | |
| NZ229696A (en) | 19-substituted progesterone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| RU2156255C1 (en) | Method of preparing pregnanes | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| US3579509A (en) | Process and 6-beta-substituted ethyl intermediates for preparing 6,6-ethylene-3-keto-delta**4 steroids | |
| JPH07316184A (en) | 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| RU2163606C1 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF γ-LACTONE 3 OF (7α-ACETYLTHIO-17β-HYDROXY-3-OXOANDROST-4-ENE-17α-YL)-PROPIONIC ACID |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131221 |