RU2150273C1

RU2150273C1 - Antihypoxic and actoprotective agent

Info

Publication number: RU2150273C1
Application number: RU97104348A
Authority: RU
Inventors: А.В. Смирнов; А.Б. Томчин; Е.Б. Шустов; Е.А. Попов; С.Л. Громова; В.Ф. Катков; П.М. Михалев
Original assignee: Смирнов Александр Владимирович; Томчин Александр Биняминович; Громова Светлана Львовна; Катков Владимир Федорович
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2000-06-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to drugs with antihypoxic and actoprotective effect and to their production. Invention proposes bimethyl-base drug that has additionally pyracetam at definite ratio of components. EFFECT: enhanced bioavailability of agent, broadened spectrum of effect. 7 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим и актопротекторным действием. The invention relates to medicine, namely to medicines with antihypoxic and actoprotective effects.

Известен 2-этилтиобензимидазола гидробромида моногидрат (бемитил), обладающий антигипоксической и актопротекторной активностью, повышающий работоспособность в экстремальных условиях (1). Недостатком бемитила является относительно низкая антигипоксическая активность и относительно небольшая терапевтическая широта, медленное всасывание и склонность препарата к кумуляции, что приводит к повышению вероятности побочных эффектов при курсовом его применении. Known 2-ethylthiobenzimidazole hydrobromide monohydrate (bemityl), which has antihypoxic and actoprotective activity, increases performance under extreme conditions (1). The disadvantage of bemitil is a relatively low antihypoxic activity and relatively small therapeutic latitude, slow absorption and the tendency of the drug to cumulate, which leads to an increase in the likelihood of side effects with its course application.

Известен 2-оксопирролидинил-1-ацетамид (пирацетам), обладающий антигипоксической и ноотропной активностью при очень низкой токсичности, оказывающий положительное влияние на интегративные функции мозга (2). Недостатком препарата является медленное развитие терапевтических эффектов, которые проявляются, как правило, при курсовом применении. Known 2-oxopyrrolidinyl-1-acetamide (piracetam), which has antihypoxic and nootropic activity at very low toxicity, which has a positive effect on integrative brain functions (2). The disadvantage of the drug is the slow development of therapeutic effects, which are manifested, as a rule, with course use.

Цель изобретения - создание на основе бемитила антигипоксического и актопротекторного лекарственного средства, обладающего по сравнению с бемитилом улучшенными свойствами, а именно, большей терапевтической широтой и биодоступностью, более высокой антигипоксической и актопротекторной активностью, превосходящей сумму эффектов входящих в его состав компонентов. The purpose of the invention is the creation on the basis of bemitil antihypoxic and actoprotective drugs with improved properties compared with bemitil, namely greater therapeutic breadth and bioavailability, higher antihypoxic and actoprotective activity, exceeding the sum of the effects of its constituent components.

Цель изобретения достигается заявляемым лекарственным средством, отличающимся тем, что оно дополнительно содержит пирацетам при следующих соотношениях компонентов, мас.ч.:
Бемитил - 12 - 50
Пирацетам - 88 - 50
компоненты непосредственно смешивают, при этом активные ингредиенты и вспомогательные вещества помещают в твердые желатиновые капсулы или таблетки при определенном соотношении ингредиентов.The purpose of the invention is achieved by the claimed drug, characterized in that it further comprises piracetam in the following ratios of components, parts by weight:
Bemitil - 12 - 50
Piracetam - 88 - 50
the components are directly mixed, while the active ingredients and excipients are placed in hard gelatin capsules or tablets at a certain ratio of ingredients.

Преимущество заявляемого средства заключается в более высокой эффективности за счет супрааддитивного взаимодействия входящих в его состав компонентов, а также в существенном снижении вероятности побочных эффектов в виду увеличения терапевтической широты, что связанно как с уменьшением действующих доз активных ингредиентов (бемитила и пирацетама), так и с ускорением под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении (3). The advantage of the claimed agent lies in higher efficiency due to the supraadditive interaction of its constituent components, as well as in a significant reduction in the likelihood of side effects due to an increase in therapeutic breadth, which is associated both with a decrease in the active doses of active ingredients (bemitil and piracetam), and acceleration under the influence of piracetam pharmacokinetics of bemitil, which is characterized by cumulation in the course of use (3).

Доказательства наличия предмета изобретения основаны на нижеприведенных данных, подтверждающих:
1/ более высокую антигипоксическую и актопротекторную активность заявляемого средства по сравнению с бемитилом;
2/ более высокую антигипоксическую и актопротекторную активность заявляемого средства по сравнению с пирацетамом;
3/ наличие супрааддитивных эффектов, т.е. более высокой эффективности заявляемого средства, чем просто сумма эффектов входящих в его состав активных ингредиентов, причем супрааддитивные эффекты проявляются только при их определенном соотношении;
4/ увеличение терапевтической широты в связи с уменьшением действующих доз активных ингредиентов при достижении более высокого терапевтического эффекта;
5/ ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении, приводящая к появлению побочных эффектов.Evidence of the subject matter is based on the evidence below:
1 / higher antihypoxic and actoprotective activity of the claimed drug in comparison with bemitil;
2 / higher antihypoxic and actoprotective activity of the claimed drug in comparison with piracetam;
3 / the presence of supraadditive effects, i.e. higher efficiency of the claimed drug than just the sum of the effects of the active ingredients included in its composition, and supraadditive effects are manifested only when they are in a certain ratio;
4 / increase in therapeutic breadth due to a decrease in the active doses of active ingredients while achieving a higher therapeutic effect;
5 / acceleration under the influence of piracetam pharmacokinetics of bemitil, which is characterized by cumulation in the course of use, leading to the appearance of side effects.

Материалы и методы экспериментальных исследований
Исследование антигипоксической активности пирацетама, бемитила и разработанных на их основе рецептур проводили на модели гипоксической гипоксии на белых мышах. Исследуемые препараты вводили животным внутрибрюшинно за 1 ч до начала подъема в барокамере. Оценка устойчивости животных к гипоксии определялась в баллах по следующей шкале:
"0" - животное погибло до достижения высоты 10000 м;
"1" - время жизни на высоте 10000 до 4 мин;
"2" - время жизни на высоте 10000 от 4 до 10 мин;
"3" - время жизни на высоте 10000 от 10 до 30 мин;
"4" - высотный порог до 11000 м;
"5" - высотный порог до 12000 м;
"6" - высотный порог до 13000 м;
"7" -высотный порог до 14000 м;
"8" -высотный порог до 15000 м;
"9" - высотный порог до 16000 м;
"10" - высотный порог более 16000 м.Materials and methods of experimental research
A study of the antihypoxic activity of piracetam, bemitil and formulations developed on their basis was carried out on a model of hypoxic hypoxia in white mice. The studied preparations were administered intraperitoneally to animals 1 h before the start of the rise in the pressure chamber. Assessment of animal resistance to hypoxia was determined in points on the following scale:
"0" - the animal died before reaching a height of 10,000 m;
"1" - life time at an altitude of 10,000 to 4 minutes;
"2" - life time at an altitude of 10,000 from 4 to 10 minutes;
"3" - life time at an altitude of 10,000 from 10 to 30 minutes;
"4" - altitude threshold up to 11000 m;
"5" - altitude threshold up to 12000 m;
"6" - altitude threshold up to 13000 m;
"7" - high threshold up to 14000 m;
"8" - high altitude threshold up to 15000 m;
"9" - altitude threshold up to 16000 m;
"10" - altitude threshold of more than 16,000 m.

Кроме этого дополнительно определялась доля животных, выживших в течение 30 мин на высоте 10000 м. Достоверность различия определялась по непараметрическому критерию "Точный критерий Фишера". In addition, the proportion of animals that survived for 30 min at an altitude of 10,000 m was additionally determined. The significance of the difference was determined by the nonparametric criterion "Fisher's exact test."

Результаты предварительной серии исследований, в которой была определена антигипоксическая эффективность возрастающих доз пирацетама и бемитила, представлены в табл. 1. The results of a preliminary series of studies in which the antihypoxic effectiveness of increasing doses of piracetam and bemitil was determined are presented in Table. 1.

Из табл. 1 следует, что минимальной действующей дозой бемитила, является доза 40 мг/кг. Пирацетам в дозах от 20 до 150 мг/кг оказывает слабое антигипоксическое действие, которое не усиливается с увеличением дозы препарата. Для достижения цели изобретения в рецептуре была использована субминимальная действующая доза бемитила 20 мг/кг. Увеличение дозы бемитила в рецептуре до 40 и 60 мг/кг не приводит к повышению ее эффективности и, следовательно, нецелесообразно, так как не способствует увеличению терапевтической широты заявляемого средства, что является одной из целей изобретения. From the table. 1 that the minimum effective dose of bemitil is a dose of 40 mg / kg. Piracetam in doses from 20 to 150 mg / kg has a weak antihypoxic effect, which does not increase with increasing dose. To achieve the objective of the invention, a subminimum effective dose of bemitil 20 mg / kg was used in the formulation. An increase in the dose of bemitil in the formulation to 40 and 60 mg / kg does not increase its effectiveness and, therefore, is not practical, since it does not increase the therapeutic breadth of the claimed agent, which is one of the objectives of the invention.

Пример 1
Результаты исследования антигипоксической активности рецептуры-1 при субминимальной и минимальной действующих дозах бемитила и пирацетама (соотношение ингредиентов в % - 50 : 50) представлены в табл. 2.Example 1
The results of a study of the antihypoxic activity of formulation 1 at subminimum and minimum effective doses of bemitil and piracetam (ratio of ingredients in% - 50:50) are presented in Table 2.

Вывод. Эффект рецептуры-1 носит явный супрааддитивный характер, так как ее активность превосходит сумму активностей входящих в ее состав компонентов (бемитила 20 мг/кг и пирацетама 20 мг/кг). Conclusion. The effect of formulation 1 is clearly supraadditive, since its activity exceeds the sum of the activities of its constituent components (bemitil 20 mg / kg and piracetam 20 mg / kg).

Пример 2
Результаты исследования антигипоксической активности рецептуры-2 при увеличении действующей дозы пирацетама (соотношение ингредиентов в % - 28,5 : 71,5) представлены в табл. 3.Example 2
The results of a study of the antihypoxic activity of formulation 2 with an increase in the effective dose of piracetam (ratio of ingredients in% - 28.5: 71.5) are presented in Table. 3.

Вывод. Эффект рецептуры-2 носит явный супрааддитивный характер, так как ее активность достоверно превосходит активность входящих в ее состав компонентов (бемитила 20 мг/кг и пирацетама 50 мг/кг), использованных в дозах, близких к дозам, рекомендованным к применению в медицине, при этом она превосходит по эффективности и бемитил, взятый в максимальной дозе 60 мг/кг. Соотношение ингредиентов в рецептуре в % - 28,5 : 71,5 является примером оптимального. Conclusion. The effect of formulation 2 is clearly supraadditive, since its activity significantly exceeds the activity of its constituent components (bemitil 20 mg / kg and piracetam 50 mg / kg), used in doses close to the doses recommended for use in medicine, with In doing so, it is superior in efficacy to bemitil taken at a maximum dose of 60 mg / kg. The ratio of ingredients in the formulation in% - 28.5: 71.5 is an optimal example.

Пример 3
Увеличение дозы пирацетама в рецептуре-3 до 100 мг/кг не сопровождается повышением ее антигипоксической активности (табл. 4) при сохранении супрааддитивных эффектов (соотношение ингредиентов в % - 16,7 : 83,8).Example 3
An increase in the dose of piracetam in formulation 3 to 100 mg / kg is not accompanied by an increase in its antihypoxic activity (Table 4) while maintaining supraadditive effects (ratio of ingredients in% - 16.7: 83.8).

Пример 4
Дальнейшее увеличение дозы пирацетама в рецептуре до 150 мг/кг характеризуется снижением ее эффективности до суммы входящих в ее состав компонентов (табл. 5). Пример граничного соотношение ингредиентов в % - 11,7 : 88,3.Example 4
A further increase in the dose of piracetam in the formulation to 150 mg / kg is characterized by a decrease in its effectiveness to the sum of its constituent components (Table 5). An example of a boundary ratio of ingredients in% - 11.7: 88.3.

Вывод. Conclusion.

Полученные в результате исследований результаты, характеризующие влияние компонентного состава на эффективность рецептуры "бемопирам", свидетельствуют о том, что супрааддитивные эффекты рецептуры наблюдаются при следующем соотношении ингредиентов, %:
Бемитил - 1.7 - 50
Пирацетам - 88,3 - 50
Оптимальный терапевтический эффект достигается при соотношении ингредиентов, %:
Бемитил - 28,5 ± 5
Пирацетам - 71,5 ± 5
при этом установлено, что:
1/ антигипоксическая активность заявляемого средства превосходит эффекты бемитила;
2/ антигипоксическая активность заявляемого средства превосходит эффекты пирацетама;
3/ супрааддитивные эффекты, т.е. более высокая эффективность заявляемого средства, чем просто сумма эффектов входящих в его состав компонентов, проявляются только при определенном соотношении активных ингредиентов.The results obtained as a result of studies characterizing the influence of the component composition on the effectiveness of the Bemopyram formulation indicate that the supraadditive effects of the formulation are observed in the following ratio of ingredients,%:
Bemitil - 1.7 - 50
Piracetam - 88.3 - 50
The optimal therapeutic effect is achieved with a ratio of ingredients,%:
Bemityl - 28.5 ± 5
Piracetam - 71.5 ± 5
it was found that:
1 / antihypoxic activity of the claimed drug is superior to the effects of bemitil;
2 / antihypoxic activity of the claimed drug is superior to the effects of piracetam;
3 / supraadditive effects, i.e. higher efficiency of the proposed drug than just the sum of the effects of its constituent components, appears only with a certain ratio of active ingredients.

Характеристика лекарственной формы рецептуры "Бемопирам"
Предлагаемая лекарственная форма рецептуры бемопирам - твердые желатиновые капсулы или таблетки. В качестве основных веществ используют бемитил и пирацетам в дозах 0,125 г и 0,3 г соответственно. Выбор дозировки бемитила и пирацетама для готовой лекарственной формы основан как на результатах экспериментального изучения, так и на опыте клинического использования входящих в его состав компонентов. В настоящее время медицинской промышленностью выпускаются таблетки бемитила, покрытые оболочкой, по 0,125 г и 0,250 г, таблетки пирацетама, покрытые оболочкой, по 0,2 г и капсулы пирацетама по 0,4 г. Из результатов экспериментальных исследований следует, что доза бемитила в рецептуре должна быть на уровне субминимальной, чему соответствует разовая терапевтическая доза для взрослого человека в пределах 0,125 - 0,250 г в зависимости от пола, возраста и сопутствующих заболеваний. Учитывая, что оптимальный терапевтический эффект достигается при соотношении ингредиентов в рецептуре в % - бемитила 28,5 ± 5 пирацетама 71,5 ± 5, доза пирацетама в рецептуре должна быть в пределах 0,30 - 0,60 г соответственно.Characterization of the dosage form of the formulation "Bemopyram"
The proposed dosage form of bemopyram is hard gelatin capsules or tablets. As the main substances, bemitil and piracetam are used in doses of 0.125 g and 0.3 g, respectively. The choice of the dosage of bemitil and piracetam for the finished dosage form is based both on the results of an experimental study and on the experience of the clinical use of its constituent components. Currently, the pharmaceutical industry produces coated Bemethyl tablets, 0.125 g and 0.250 g each, coated Piracetam tablets 0.2 g each and 0.4 g Piracetam capsules. According to experimental results, the dose of Bemitil in the formulation should be at the subminimum level, which corresponds to a single therapeutic dose for an adult in the range of 0.125 - 0.250 g, depending on gender, age and related diseases. Given that the optimal therapeutic effect is achieved when the ratio of ingredients in the formulation in% - bemitil 28.5 ± 5 piracetam 71.5 ± 5, the dose of piracetam in the formulation should be in the range of 0.30 - 0.60 g, respectively.

Состав на одну капсулу (таблетку)
активных ингредиентов:
Пирацетам - 0,300 - 0,600 г
Бемитил - 0,125 - 0,250 г
Примечание. Для клинического применения наиболее оптимальна лекарственная форма, содержащая 0,125 г бемитила и 0,3 г пирацетама, т.к. при необходимости увеличения действующих доз можно рекомендовать две капсулы (таблетки) на прием.Composition per capsule (tablet)
active ingredients:
Piracetam - 0.300 - 0.600 g
Bemitil - 0.125 - 0.250 g
Note. For clinical use, the most optimal dosage form containing 0.125 g of bemitil and 0.3 g of piracetam, because if necessary, increase the current dose, you can recommend two capsules (tablets) for admission.

Доказательство клинической эффективности препарата бемопирам. Evidence of the clinical efficacy of bemopyram.

Исследование влияния рецептуры бемопирам (содержание активных веществ в капсуле: бемитил 0,125 г, пирацетам 0,300 г) на показатели работоспособности здоровых добровольцев при воздействии комплекса неблагоприятных факторов (гипоксия, гипертермия, шум) проводили в климатическом комплексе "Tabay". В результате установлено, что прием препарата значительно улучшает исследованные показатели качества операторской деятельности, в чем он достоверно превосходит пирацетам (0,3 г) и бемитил (0,125 г), причем защитный эффект препарата носит супраадитивный характер, т.е. превосходит сумму эффектов, входящих в его состав компонентов (табл. 6). A study of the effect of the formulation of bemopyram (content of active substances in the capsule: bemitil 0.125 g, piracetam 0.300 g) on the performance of healthy volunteers when exposed to a complex of adverse factors (hypoxia, hyperthermia, noise) was carried out in the Tabay climate complex. As a result, it was found that taking the drug significantly improves the studied indicators of the quality of operator activity, in which it significantly exceeds piracetam (0.3 g) and bemitil (0.125 g), and the protective effect of the drug is supraaditive, i.e. exceeds the sum of the effects included in its composition of components (table. 6).

Ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила
Исследование выполнено на жидкостном хроматографе фирмы "Perkin-Elmer" (США) модель 601. Здоровые добровольцы были случайным образом разделены на 3 группы по 6 человек каждая. Препараты назначали перорально в максимальных разовых дозах через час после еды.Acceleration under the influence of piracetam pharmacokinetics of bemitil
The study was performed on a model 601 Perkin-Elmer liquid chromatograph (USA). Healthy volunteers were randomly divided into 3 groups of 6 people each. The drugs were administered orally in maximum single doses one hour after a meal.

Первая группа принимала рецептуру бемопирам (0,250 г бемитила и 0,600 г пирацетама);
вторая группа - пирацетам (0,600 г);
третья группа - бемитил (0,250 г).The first group took the formulation of bemopyram (0.250 g of bemitil and 0.600 g of piracetam);
the second group - piracetam (0.600 g);
the third group - bemitil (0.250 g).

Кровь для исследования забирали из локтевой вены через венозный катетер. Blood for examination was taken from the ulnar vein through a venous catheter.

Результаты исследований представлены в табл. 7. The research results are presented in table. 7.

Из результатов исследования следует, что фармакокинетические параметры пирацетама и бемитила при их однократном приеме близки к известным по данным литературы (4, 5). При совместном применении бемитила и пирацетама в виде заявляемого средства бемопирам отмечается фармакокинетическое взаимодействие активных компонентов, выражающееся в более высокой биодоступности и достоверном ускорении выведения бемитила. Такой вариант фармакокинетического взаимодействия существенно снижает вероятность осложнений при курсовом применении заявляемого средства, так как для бемитила ранее была установлена кумуляция при его курсовом применении, связанная со способностью производных имидазола тормозить активность ферментов собственной биотрансформации (3). From the results of the study it follows that the pharmacokinetic parameters of piracetam and bemitil when taken once are close to those known from the literature (4, 5). With the combined use of bemitil and piracetam in the form of the claimed drug to bemopyram, the pharmacokinetic interaction of the active components is noted, which is expressed in higher bioavailability and reliable acceleration of the elimination of bemitil. This version of the pharmacokinetic interaction significantly reduces the likelihood of complications in the course use of the claimed drug, since cumulation was previously established for bemitil during its course use, associated with the ability of imidazole derivatives to inhibit the activity of enzymes of its own biotransformation (3).

Таким образом, результаты клинической части исследований подтверждают как увеличение эффективности, так и увеличение терапевтической широты, обусловленной уменьшением действующих доз активных ингредиентов при более высокой терапевтической эффективности заявляемого средства. Кроме того, доказано ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении, приводящая к появлению побочных эффектов. Установленное фармакокинетическое взаимодействие существенно снижает вероятность осложнений при курсовом применении заявляемого средства. Thus, the results of the clinical part of the studies confirm both an increase in efficiency and an increase in therapeutic breadth, due to a decrease in the active doses of active ingredients with a higher therapeutic efficacy of the claimed drug. In addition, the acceleration under the influence of piracetam of the pharmacokinetics of bemitil has been proven, which is characterized by cumulation in the course of use, leading to the appearance of side effects. Established pharmacokinetic interaction significantly reduces the likelihood of complications with the course use of the claimed drug.

Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 150.Sources of information
1. Mashkovsky M.D. Medicines M .: Medicine, 1994, v. 1, p. 150.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 132. 2. Mashkovsky M.D. Medicines M .: Medicine, 1994, v. 1, p. 132.

3. Бойко С.С., Жердев В.П., Незнамов Г.Г. Роль фармакокинетики бемитила в реализации его терапевтической эффективности. //Фармакология и токсикология. - 1991. - N 2. - C. 64-66. 3. Boyko S. S., Zherdev V. P., Neznamov G. G. The role of bemitil pharmacokinetics in the implementation of its therapeutic efficacy. // Pharmacology and toxicology. - 1991. - N 2. - C. 64-66.

4. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фармакокинетика и клинические эффекты бемитила после однократного введения. //Фармакология и токсикология. - 1986. - N 5. - C. 17-19. 4. Boyko S.S., Bobkov Yu.G., Neznamov G.G., Serebryakova T.V. Pharmacokinetics and clinical effects of bemitil after a single injection. // Pharmacology and toxicology. - 1986. - N 5. - C. 17-19.

5. Холодов Л.Е., Каденаци И.Б., Глезер М.Г. Клиническая фармакокинетика и биофармацевтическое исследование пирацетама. //Химико-фармацевтический журнал. - 1984. - N 5. - C. 1038-1041. 5. Kholodov L.E., Kadenatsi I.B., Glezer M.G. Clinical pharmacokinetics and biopharmaceutical research of piracetam. // Chemical and pharmaceutical journal. - 1984. - N 5. - C. 1038-1041.

Claims

Antihypoxic and actoprotective agent containing bemitil, characterized in that it additionally contains piracetam in the following ratio of components, wt.%:
Bemityl - 12.0 - 50.0
Piracetam - 88.0 - 50.0v