RU2148577C1

RU2148577C1 - METHOD OF SYNTHESIS OF α-ISOMER OF 2,5-DIMETHYL-4-HYDROXYPIPERIDINE AS SEMIPRODUCT IN PRODUCTION OF TOPICAL ANESTHETIC RICHLOCAINE

Info

Publication number: RU2148577C1
Application number: RU98112901A
Authority: RU
Inventors: Кунназ Баймухановна Мурзагулова; Шолпан Серикбаевна Ахмедова; Ахмеджан Шарифканович Шарифканов
Original assignee: Казахский Государственный национальный университет им. Аль-Фараби
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2000-05-10

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology. SUBSTANCE: invention relates to method of synthesis of α--isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine as semiproduct used in production of local anesthetic preparation richlocaine. Method involves reduction of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine with boron hydride sodium in the presence of mineral acid at pH value of solution at the range 4.5-6.0 and at temperature of reaction mixture 0-5 C. Carrying out the process in the presence of mineral acids increases stereoselectivity of process and yield of α--isomer up to 96%. EFFECT: improved method of synthesis. 1 tbl

Description

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения пиперидиновых спиртов, и применяется в производстве местнообезболивающего препарата рихлокаин (1. Предпатент РК N 3191. Опубликовано в бюлл. изобр. N 1, 1996. 2. Регистрационные удостоверения Российской Федерации N 95/250/2 и 95/250/8, выданы приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации N 250 от 31 августа 1995, Москва). The invention relates to organic chemistry, specifically to a method for the preparation of piperidine alcohols, and is used in the manufacture of a local anesthetic drug richlocaine (1. Patent RK N 3191. Published in Bull. Inventory N 1, 1996. 2. Registration certificates of the Russian Federation N 95/250 / 2 and 95/250/8, issued by order of the Ministry of Health and Medical Industry of the Russian Federation N 250 dated August 31, 1995, Moscow).

Известен способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина электрохимическим восстановлением пиперидона (3. А.Ш. Шарифканов, С.А. Юсупов, А. А. Мамутова, В. Дубицкий. "Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4". Опубликовано в Материалах Республиканской научно-практической конференции "Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана", посвященной 25-летию КарГУ имени Е.А. Букетова, Караганда, с. 84-86). A known method of producing the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine by electrochemical reduction of piperidone (3. A.Sh. Sharifkanov, S.A. Yusupov, A.A. Mamutova, V. Dubitsky. "Method for producing the α-isomer 2 , 5-dimethylpiperidol-4 ". Published in the Materials of the Republican scientific-practical conference" Status and prospects for the production of organic materials based on raw materials of Central Kazakhstan ", dedicated to the 25th anniversary of KarSU named after EA Buketov, Karaganda, pp. 84-86 )

По этому методу 2,5-диметил-4-кетопиперидин восстанавливают на Cd-электроде в 10%-ном растворе NaOH в течение 13,6 ч. Выход α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составил 80% от теоретического. According to this method, 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine is reduced on the Cd electrode in a 10% NaOH solution for 13.6 hours. The yield of the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine was 80% of theoretical.

Недостатки метода: а) большой расход электроэнергии и вследствие этого дороговизна этого метода; б) длительность процесса и сложность аппаратурного оформления; в) недостаточная стереоселективность восстановления. The disadvantages of the method: a) high energy consumption and, as a result, the high cost of this method; b) the duration of the process and the complexity of the hardware design; c) insufficient stereoselectivity of recovery.

Прототипом способа получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина является восстановление 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в 0,1 н растворе гидроксида натрия (4. В.М. Нестеров, Н.М. Черданцева, Ш.С. Ахмедова, К.Б. Мурзагулова, А.К. Нурлибаев, К.Х. Токмурзин, А.Ш. Шарифканов. "Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4". Патент Республики Казахстан N 2104. C 07 D 211/46. Опубл. в бюлл. изобр. РК N 2 от 1995). The prototype of the method for producing the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is the reduction of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine with sodium borohydride in a 0.1 N sodium hydroxide solution (4. V.M. Nesterov, N.M. Cherdantseva , Sh.S. Akhmedova, K. B. Murzagulova, A. K. Nurlibaev, K. Kh. Tokmurzin, A. Sh. Sharifkanov. "Method for producing the α-isomer of 2,5-dimethylpiperidol-4". Patent of the Republic of Kazakhstan N 2104. C 07 D 211/46, publ. In the bulletin of the invention of the Republic of Kazakhstan N 2 from 1995).

Недостатки метода: недостаточная стереоселективность восстановления 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в щелочной среде, выход α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составляет 90% от теоретического, остальные 10% составляют смесь γ- и β-изомерных спиртов. В производстве нового анестезирующего лекарственного средства рихлокаин используется α-изомер 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, наличие примесей γ- и β-изомерных спиртов требует в дальнейшем дополнительной очистки препарата при получении фармакопейного рихлокаина, что приводит к удорожанию препарата и усложнению процесса. Disadvantages of the method: insufficient stereoselectivity of the reduction of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine with sodium borohydride in an alkaline medium, the yield of the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is 90% of theoretical, the remaining 10% is a mixture of γ- and β- isomeric alcohols. In the production of a new anesthetic drug richlocaine, the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is used, the presence of impurities of γ- and β-isomeric alcohols requires further further purification of the drug when producing pharmacopoeial richlocaine, which leads to a rise in the cost of the drug and the complexity of the process.

Перед авторами стояла задача повышения выхода α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, упрощения и удешевления процесса. The authors were faced with the task of increasing the yield of the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine, simplifying and reducing the cost of the process.

Технический результат достигается тем, что предлагается способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, который заключается в восстановлении 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в присутствии минеральной кислоты при поддержании pH раствора 4,5-6,0 и температуре реакционной смеси 0-5^oC.The technical result is achieved by the fact that a method for producing the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is proposed, which consists in the recovery of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine with sodium borohydride in the presence of a mineral acid while maintaining a pH of 4.5-6 , 0 and the temperature of the reaction mixture 0-5 ^o C.

Преимущества предлагаемого способа: восстановление в присутствии минеральных кислот приводит к увеличению стереоселективности восстановления, содержание α-изомера составляет 96%, а образования β-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина не наблюдается; отпадает также необходимость в предварительной очистке исходного продукта восстановления. The advantages of the proposed method: reduction in the presence of mineral acids leads to an increase in stereoselectivity of reduction, the content of the α-isomer is 96%, and the formation of the β-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is not observed; there is also no need for pre-treatment of the starting reduction product.

Процесс протекает по следующей схеме:

Технический кислый раствор 2,5-диметил-4-кетопиперидина, где х=Cl^- или SO₄ ^-2 - α-Изомер - 2(e), 5(e)-диметил-4(e)-гидроксипиперидина, с т.пл. 95-97^oC
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся конкретные примеры.The process proceeds as follows:

Technical acidic solution of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine, where x = Cl ^- or SO ₄ ^-2 - α-Isomer - 2 (e), 5 (e) -dimethyl-4 (e) -hydroxypiperidine, etc. pl. 95-97 ^o C
Specific examples are provided for a better understanding of the present invention.

Пример 1. В реакционную колбу загружают 0,050 кг (1,28 М) боргидрида натрия, 3,0 кг технического солянокислого раствора 2,5-диметил-4-кетопиперидина с pH 4,5 с содержанием в нем 0,310 кг пиперидина и 0,700 кг натрия хлорида при температуре 0-5^oC. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при этой температуре, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3, нагревают до 80^oC, снова охлаждают и подщелачивают твердой щелочью до pH 12-13. Выделившееся масло отделяют, растворяют в органическом растворителе, щелочной слой тщательно экстрагируют органическим растворителем, экстракты объединяют, сушат, затем отфильтровывают и анализируют методом ГЖХ на хроматографе с пламенно-ионизационным детектором. В качестве твердого носителя используют Cromatron-Super 0,125-0,200 мм, неподвижной фазы OV-17. Газ-носитель - гелий. Длина колонки 2,4 м, температура 110-130^oC, испарителя - 130-160^oC. Выход водорода 30 мл/мин. Содержание α- изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составляет 96,0%.Example 1. 0.050 kg (1.28 M) of sodium borohydride, 3.0 kg of technical hydrochloric acid solution of 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine with a pH of 4.5 with a content of 0.310 kg of piperidine and 0.700 kg of sodium are loaded into the reaction flask. chloride at a temperature of 0-5 ^o C. the Reaction mixture is stirred for 3 hours at this temperature, then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2-3, heated to 80 ^o C, cooled again and alkalinized with solid alkali to pH 12-13. Separated oil is separated, dissolved in an organic solvent, the alkaline layer is carefully extracted with an organic solvent, the extracts are combined, dried, then filtered and analyzed by GLC on a chromatograph with a flame ionization detector. As a solid carrier, Cromatron-Super 0.125-0.200 mm, stationary phase OV-17 is used. The carrier gas is helium. The length of the column is 2.4 m, the temperature is 110-130 ^o C, the evaporator is 130-160 ^o C. The hydrogen yield is 30 ml / min. The content of the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine is 96.0%.

Затем растворитель отгоняют и получают 301,6 г (95,8% от теоретического в расчете на 2,5-диметил-4-кетопиперидин) α- изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина с т.пл. 95-97^oC (из бензола).Then, the solvent was distilled off to obtain 301.6 g (95.8% of theory based on 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine) of the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine with mp 95-97 ^o C (from benzene).

Результаты остальных опытов приведены в таблице 1. The results of the remaining experiments are shown in table 1.

Оптимальное мольное соотношение пиперидон:кислота (1:1), с уменьшением мольного количества кислоты (pH=6,0-8,0) стереоселективность восстановления падает, что приводит к снижению выхода целевого продукта (опыты N 1-4). С увеличением температуры восстановления (опыты N 5, 6) стереоселективность восстановления также падает. The optimal molar ratio of piperidone: acid (1: 1), with a decrease in the molar amount of acid (pH = 6.0-8.0), the stereoselectivity of reduction decreases, which leads to a decrease in the yield of the target product (experiments N 1-4). With an increase in the reduction temperature (experiments N 5, 6), the stereoselectivity of the reduction also decreases.

Предложенный метод был успешно апробирован на полузаводской установке АО "Асфарма" г. Анжеро-Судженска Кемеровской области. The proposed method was successfully tested at the semi-factory installation of Aspharma JSC in Anzhero-Sudzhensk, Kemerovo region.

Claims

The method of producing the α-isomer of 2,5-dimethyl-4-hydroxypiperidine - an intermediate in the manufacture of a topical painkiller richlocaine, characterized in that 2,5-dimethyl-4-ketopiperidine is subjected to reduction with sodium borohydride in the presence of a mineral acid while maintaining a pH of 4.5 - 6.0 and the temperature of the reaction mixture 0 - 5 ^o C.