RU2145214C1

RU2145214C1 - Pharmaceutical composition exhibiting cardiovascular effect

Info

Publication number: RU2145214C1
Application number: RU99114128A
Authority: RU
Inventors: А.П. Зуев; И.И. Тюляев; Н.И. Юрченко; В.А. Быков; Б.И. Демченко
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2000-02-10

Abstract

FIELD: medicine, cardiology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical composition that can be used for treatment of patients with acute and chronic coronary failure, stable and unstable stenocardia, supraventricular tachycardia and extrasystole, arterial hypertension and hypertension crisis. Composition is made as solid medicinal form covered by envelope, for example, tablet. Core has, wt.-%: verapamil, 40.9-59.1; starch, 34-35; lactose, 13.5-24; talc, 0.1-3; calcium stearate, 0.1-1. Envelope consists of methylcellulose derivative, Tween-80, titanium dioxide, dye and, optionally, polishing substances. Composition is stable at storage, releases verapamil rapidly and can be prepared by simple and technological method. EFFECT: improved properties of composition, simplified technology. 4 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения острой и хронической коронарной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии, суправентрикулярной тахикардии и экстрасистолии, артериальной гипертензии и гипертонического криза. The invention relates to medicine and is suitable for the treatment of acute and chronic coronary insufficiency, stable and unstable angina pectoris, supraventricular tachycardia and extrasystole, arterial hypertension and hypertensive crisis.

Одним из важнейших сердечно-сосудистых средств является верапамил (гидрохлорид 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4- диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила, торговые названия - изоптин, фаликард, финоптин и другие) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков, 1997, с. 407]. В механизме действия верапамила наряду с антагонизмом по отношению к ионам кальция играет роль также повышение содержания в клетках ионов калия. Соединение вызывает расширение коронарных сосудов сердца, увеличивает коронарный кровоток, понижает потребность сердца в кислороде, оказывает антиаритмическое действие. Кроме того, за счет снижения канальцевой реабсорбции проявляет некоторое натрийуретическое и диуретическое действие. Верапамил эффективен при мигрени и изучается возможность его применения для лечения заболеваний ЦНС. One of the most important cardiovascular agents is verapamil (5 - [(3,4-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile hydrochloride, trade names are isoptin, falicard, finoptin and others) [ Mashkovsky M.D. Medicines, vol. 1, ed. 13th, Kharkov, 1997, p. 407]. In the mechanism of action of verapamil, along with antagonism towards calcium ions, an increase in the content of potassium ions in the cells also plays a role. The compound causes the expansion of the coronary vessels of the heart, increases coronary blood flow, lowers the need for oxygen in the heart, and has an antiarrhythmic effect. In addition, due to a decrease in tubular reabsorption, it exhibits some natriuretic and diuretic effects. Verapamil is effective for migraines and the possibility of its use for the treatment of diseases of the central nervous system is being studied.

Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе верапамила удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, и исследования и разработка составов в этом ряду продолжаются до настоящего времени. Among the variety of various pharmaceutical compositions based on verapamil, solid dosage forms uniquely distinguish convenience and ease of use, and research and development of formulations in this series have continued to the present time.

В заявке PCT N 93/01803, кл. A 61 K 9/16, 9/26, опубл. 1993 г, описана композиция, содержащая верапамил и вспомогательные вещества -и выполненная в форме таблетки, мас.%:
Верапамил - 33,8
Декстроза - 44,5
Ксантановая смола - 9,6
Смола плодов рожкового дерева - 9,6
Гидрогенированное растительное масло - 2,0
Стеарат магния - 0,5
Однако отсутствие у композиции оболочки значительно ограничивает ее срок годности.In PCT application N 93/01803, cl. A 61 K 9/16, 9/26, publ. 1993, a composition is described containing verapamil and excipients — and made in the form of tablets, wt.%:
Verapamil - 33.8
Dextrose - 44.5
Xanthan gum - 9.6
Carob resin - 9.6
Hydrogenated Vegetable Oil - 2.0
Magnesium Stearate - 0.5
However, the absence of a shell composition significantly limits its shelf life.

В патенте США N 4792452, кл. 424/475, опубл. 1988 г, описана композиция с пролонгированным высвобождением действующего вещества следующего состава, мас.%:
Верапамил - 50,5
Альгинат натрия - 28,5
Оксипропилметилцеллюлоза (Methocel E4M - 9,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 7,0
Лактоза - 1,7
Оксипропилметилцеллюлоза (Methocel E5) - 1,9
Стеарат магния - 0,9
Таблетка может иметь оболочку, составляющую 2-15% от массы ядра, однако ее конкретный состав не приводится.In US patent N 4792452, CL. 424/475, publ. 1988 g, a composition is described with a sustained release of the active substance of the following composition, wt.%:
Verapamil - 50.5
Sodium Alginate - 28.5
Oxypropyl methylcellulose (Methocel E4M - 9.5
Microcrystalline Cellulose - 7.0
Lactose - 1.7
Oxypropyl methylcellulose (Methocel E5) - 1.9
Magnesium Stearate - 0.9
A tablet may have a shell constituting 2-15% of the mass of the core, however, its specific composition is not given.

Рассматривая эту композицию, следует отметить, что для верапамила, как и других липофильных блокаторов кальциевых каналов характерна высокая степень метаболизма при первичном прохождении через печень, т.е. до попадания к месту воздействия (органу-мишени). При этом отмечено, что в случае составов с длительным высвобождением верапамила имеет место более интенсивный метаболизм и меньшая биодоступность, чем для препаратов с обычным (быстрым) высвобождением. Это вызывает необходимость увеличения суточной дозы активного ингредиента. Последнее, в свою очередь, увеличивает возможность нежелательных побочных явлений. Considering this composition, it should be noted that verapamil, like other lipophilic calcium channel blockers, is characterized by a high degree of metabolism during the initial passage through the liver, i.e. before reaching the site of exposure (target organ). It was noted that in the case of formulations with prolonged release of verapamil, there is a more intense metabolism and lower bioavailability than for drugs with conventional (fast) release. This necessitates an increase in the daily dose of the active ingredient. The latter, in turn, increases the possibility of unwanted side effects.

Добавка к активному компоненту жирной кислоты (C₁₂-C₂₄) уменьшает интенсивность первичного метаболизма [патент РФ N 2121344, кл. A 61 K 9/48, 47/12, заявлен 1991 г]. Так как полученная смесь является текучей, то для ее отверждения в состав вводится флюидизатор и/или загуститель, например аэросил, совмещающий эти две функции, и тиксотропные или термопластические вещества, например, ди- или триглицериды. Другой вариант получения твердой фазы заключается в добавлении к смеси основных ингредиентов оксипропилцеллюлозы или камедей и последующего гранулирования. Гранулы покрывают оболочкой из этилцеллюлозы и диспергируют в жидкой фазе, которую заключают во внешнюю оболочку, покрытую фталатом оксипропилметилцеллюлозы.Additive to the active component of a fatty acid (C ₁₂ -C ₂₄ ) reduces the intensity of primary metabolism [RF patent N 2121344, class. A 61 K 9/48, 47/12, claimed 1991]. Since the resulting mixture is fluid, a fluidizer and / or thickener, for example aerosil, combining these two functions, and thixotropic or thermoplastic substances, for example, di- or triglycerides, are introduced into the composition to cure it. Another option to obtain a solid phase is to add hydroxypropyl cellulose or gums to the mixture of the main ingredients and subsequent granulation. The granules are coated with ethyl cellulose and dispersed in the liquid phase, which is enclosed in an outer shell coated with hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

Для данной композиции предпочтительно применение активного ингредиента в виде основания. Однако основание верапамила неустойчиво, а верапамил, являющийся гидрохлоридом, не образует однородной смеси с указанными кислотами, что снижает эффективность лекарственной формы и вызывает значительные технологические трудности. Использование оболочки из этилцеллюлозы или фталата оксипропилметилцеллюлозы для нового состава неприемлемо, так как не дает требуемых ГФ XI показателей распадаемости. For this composition, the use of the active ingredient in the form of a base is preferred. However, the base of verapamil is unstable, and verapamil, which is a hydrochloride, does not form a homogeneous mixture with these acids, which reduces the effectiveness of the dosage form and causes significant technological difficulties. The use of a shell of ethyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate for the new composition is unacceptable, since it does not give the required disintegration indices required by GF XI.

Наиболее близкой по совокупности существенных признаков к настоящему изобретению нам представляется композиция, указанная в патенте США N 5132295, кл. 514/54, опубл. 1992 г, которая выбрана в качестве прототипа. Фармацевтический состав содержит верапамил и вспомогательные вещества, мас. %:
Верапамил - 37,3
Вспомогательные вещества - 63,7
в т.ч. альгинат натрия - 34,2
остальные ингредиенты - 28,5
Для получения ядра таблетки помимо соли альгиновой кислоты применяются следующие вещества в соотношении, мас.%:
Микрокристаллическая целлюлоза - 40-55
Повидон - 25-35
Стеарат магния - 0,2-2
Вода - 15-25
Микрокристаллическая целлюлоза может быть заменена сахаридом или крахмалом. В качестве связующего может применяться крахмальный клейстер. Таблетка имеет оболочку, которая составляет 3% от веса ядра и содержит, мас.%:
Оксипропилметилцеллюлозу - 22,3
Тальк - 38,2
Диоксид титана - 28,2
ПЭГ-400 - 5,9
ПЭГ-8000 - 3,6
Воск - 1,4
Краситель - 0,5
К недостаткам данной композиции следует отнести присутствие очень большого числа составляющих в пленкообразующем составе и относительно высокое содержание в нем твердой фазы (66,4%), что не позволяет уменьшить массу защитной оболочки. Кроме того, наличие в составе соли альгиновой кислоты существенно увеличивает время высвобождения активного вещества, что отрицательно сказывается на биодоступности препарата.Closest to the combination of essential features of the present invention, we believe the composition indicated in US patent N 5132295, CL. 514/54, publ. 1992, which is selected as a prototype. The pharmaceutical composition contains verapamil and excipients, wt. %:
Verapamil - 37.3
Excipients - 63.7
including sodium alginate - 34.2
other ingredients - 28.5
To obtain the tablet core, in addition to the alginic acid salt, the following substances are used in the ratio, wt.%:
Microcrystalline Cellulose - 40-55
Povidone - 25-35
Magnesium Stearate - 0.2-2
Water - 15-25
Microcrystalline cellulose can be replaced by saccharide or starch. As a binder, starch paste can be used. The tablet has a shell, which is 3% of the weight of the core and contains, wt.%:
Oxypropyl methylcellulose - 22.3
Talc - 38.2
Titanium Dioxide - 28.2
PEG-400 - 5.9
PEG-8000 - 3.6
Wax - 1.4
Dye - 0.5
The disadvantages of this composition include the presence of a very large number of components in the film-forming composition and the relatively high solids content (66.4%), which does not allow reducing the weight of the protective shell. In addition, the presence of alginic acid in the composition of the salt significantly increases the release time of the active substance, which negatively affects the bioavailability of the drug.

Таким образом, современный уровень техники предполагает применение в медицинской практике препаратов верапамила, выполненных в виде твердой лекарственной формы, с различным типом высвобождения активного вещества [Машковский М. Д. , т. 1, с. 408]. Однако составы с пролонгированным высвобождением, как было уже отмечено, наряду с положительными моментами, имеют ряд существенных недостатков, обусловленных их более низкой биодоступностью. В связи с этим по-прежнему актуальной является проблема создания сердечно-сосудистого препарата на базе верапамила с быстрым высвобождением активного начала (более 75% в течение 45 мин), который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств. Thus, the current level of technology involves the use in medical practice of verapamil preparations, made in the form of a solid dosage form, with a different type of release of the active substance [Mashkovsky M. D., t. 1, p. 408]. However, sustained release formulations, as already noted, along with the positive aspects, have a number of significant drawbacks due to their lower bioavailability. In this regard, the problem of creating a cardiovascular drug based on verapamil with a quick release of the active principle (more than 75% within 45 minutes), which, of course, is necessary to replenish the drug registry, is still relevant.

Задача данного изобретения заключается в разработке композиции с сердечно-сосудистым действием на основе верапамила, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении, быстро высвобождает действующее вещество, удобна в применении и может быть получена простым и технологичным способом. The objective of this invention is to develop a composition with a cardiovascular effect based on verapamil, which meets the pharmacopoeial requirements, is stable during storage, quickly releases the active substance, is convenient to use, and can be obtained in a simple and technologically advanced way.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция включает ядро, содержащее в качестве активного начала верапамил и в качестве целевых добавок - крахмал, молочный сахар, тальк и стеарат кальция, и имеет оболочку, которая содержит производное метилцеллюлозы, твин 80, двуокись титана, краситель и, необязательно, глянцующие вещества. This goal is achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition includes a core containing verapamil as an active principle and target additives - starch, milk sugar, talc and calcium stearate, and has a shell that contains a methyl cellulose derivative, tween 80, titanium dioxide, dye and optionally glossy substances.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Верапамил - 40,9 - 59,1
Крахмал - 24 - 35
Молочный сахар - 13,5 - 24
Тальк - 0,1 - 3
Кальций стеариновокислый - 0,1 - 1.The ingredients are contained in the core in the following ratio, wt.%:
Verapamil - 40.9 - 59.1
Starch - 24 - 35
Milk sugar - 13.5 - 24
Talc - 0.1 - 3
Calcium stearic acid - 0.1 - 1.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции. The claimed ratio of ingredients is optimal, found experimentally and provides the necessary quality of the composition.

Совместное применение в композиции молочного сахара и крахмала в указанных пропорциях обеспечивает требуемые ГФ XI показатели распадаемости и высвобождения верапамила как для ядра таблетки, так и конечной лекарственной формы. Повышение содержания крахмала свыше 24% позволяет добиться прочности ядра, достаточной для последующего нанесения оболочки (4 кг, прочность на истирание - 98%). Кроме того, введение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание используемых любрикантов - талька и стеарата кальция до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3% и 1% соответственно), при сохранении текучих свойств гранулята. The combined use of milk sugar and starch in the composition in the indicated proportions provides the required GF XI indicators of disintegration and release of verapamil for both the tablet core and the final dosage form. An increase in starch content of more than 24% allows achieving a core strength sufficient for subsequent coating (4 kg, abrasion resistance - 98%). In addition, the introduction of starch with antifriction properties into the composition makes it possible to reduce the content of lubricants used - talc and calcium stearate to values not exceeding those permitted by Pharmacopoeia GF XI (3% and 1%, respectively), while maintaining the flowing properties of the granulate.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, снижает анестетическое действие верапамила на слизистую оболочку. Оболочка содержит, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 50-70
Твин 80 - 10-30
Двуокись титана - 5-20
Краситель - 0,1-2
Глянцующие вещества - 0-15.The new pharmaceutical composition is in the form of a solid coated dosage form, preferably in the form of a tablet. The presence of the shell gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, reduces the anesthetic effect of verapamil on the mucous membrane. The shell contains, wt.%:
Methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose - 50-70
Twin 80 - 10-30
Titanium dioxide - 5-20
Dye - 0.1-2
Glossy substances - 0-15.

В качестве основы оболочки наиболее приемлемыми оказались производные метилцеллюлозы (водорастворимая метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза), и в качестве наполнителей - твин 80 и двуокись титана. Использование этих ингредиентов в заявленных соотношениях позволяет получить оболочку минимальную по весу (1-2% от массы ядра), и одновременно имеющую необходимую прочность и обеспечивающую защиту ядра от внешней среды. Помимо этого, они дают возможность использовать в качестве носителя пленкообразующего состава водный ацетон вместо обычно используемой смеси органических растворителей. Введение в состав оболочки красителя значительно улучшает ее внешний вид, за счет придания однородного приятного цвета. Глянцующие вещества усиливают этот эффект, образуя глянец на поверхности оболочки. Нижний предел содержания красителя определяется наличием или отсутствием красящего эффекта, а верхний, как и для глянцующих веществ, - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть использован тропеолин O, и в качестве глянцующих веществ - масло вазелиновое и воск в соотношении 1 : 3-7. Derivatives of methyl cellulose (water-soluble methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose) turned out to be the most acceptable as the base of the shell, and tween 80 and titanium dioxide were used as fillers. The use of these ingredients in the stated ratios makes it possible to obtain a shell with a minimum weight (1-2% of the mass of the core), and at the same time having the necessary strength and protecting the core from the external environment. In addition, they make it possible to use aqueous acetone as the carrier of the film-forming composition instead of the commonly used mixture of organic solvents. The introduction of the dye shell into the composition significantly improves its appearance, due to giving a uniform pleasant color. Glossy substances enhance this effect, forming gloss on the surface of the shell. The lower limit of the dye content is determined by the presence or absence of a coloring effect, and the upper, as for glossy substances, by economic feasibility. Tropeolin O can be used as a dye, and liquid paraffin and wax in a ratio of 1: 3-7 as glossy substances.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят крахмальный клейстер и увлажняют им смесь просеянных порошков верапамила, молочного сахара, и крахмала. Пастух гранулируют, сушат и измельчают. Гранулят опудривают остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция, смесь прессуют и на полученные ядра наносят заранее приготовленный пленкообразующий состав. При необходимости таблетки обрабатывают глянцующими веществами. A method of obtaining a new composition includes several stages. A starch paste is preliminarily prepared and moistened with a mixture of sifted verapamil powders, milk sugar, and starch. The shepherd is granulated, dried and ground. The granulate is dusted with the remainder of starch, talc and calcium stearate, the mixture is pressed and a pre-prepared film-forming composition is applied to the obtained cores. If necessary, tablets are treated with glossy substances.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 3 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, disintegration, dissolution and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 3 years.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Смесь просеянных порошков верапамила (124,0 г), сухого картофельного крахмала (69,5 г) и молочного сахара (46,5 г) увлажняют 73,3 г 5% крахмального клейстера, перемешивают до равномерного распределения влаги, протирают через перфорированную сетку гранулятора с диаметром отверстий 3,0 мм, сушат. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 2,44 г талька, 1,22 г стеарата кальция и 0,61 г картофельного крахмала и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,160 г напыляют пленкообразующий состав, содержащий 2,4% водорастворимой метилцеллюлозы, 1% твина 80, 0,6% двуокиси титана и 0,05% тропеолина O в водном ацетоне, затем обрабатывают смесью из вазелинового масла и пчелиного воска (1:4). Таблетки (240,1 г) имеют желтый цвет, среднюю массу 0,1617 г и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.The invention is illustrated by the following examples:
Example 1. A mixture of sifted verapamil powders (124.0 g), dry potato starch (69.5 g) and milk sugar (46.5 g) moisturize 73.3 g of 5% starch paste, mix until the moisture is evenly distributed, wipe through perforated mesh granulator with a hole diameter of 3.0 mm, dried. Dry granules are ground, dusted with a mixture of 2.44 g of talc, 1.22 g of calcium stearate and 0.61 g of potato starch and tableted. A film-forming composition containing 2.4% water-soluble methylcellulose, 1% tween 80, 0.6% titanium dioxide and 0.05% tropeolin O in aqueous acetone is sprayed onto the obtained cores with an average weight of 0.160 g, then treated with a mixture of paraffin oil and bee wax (1: 4). The tablets (240.1 g) are yellow in color, have an average weight of 0.1617 g and satisfy the requirements for a pharmaceutical product.

Примеры 2 - 5 получают аналогично. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты представлены в таблице. Examples 2 to 5 receive similarly. The resulting tablets satisfy the requirements for a pharmaceutical agent. The results are presented in the table.

Claims

1. A pharmaceutical composition having a cardiovascular effect, comprising a core containing verapamil and pharmaceutically acceptable target additives, and a shell, characterized in that it contains starch, milk sugar, talc and calcium stearic acid as target additives in the following ratio of ingredients in the core , wt.%:
Verapamil - 40.9 - 59.1
Starch - 24 - 35
Milk sugar - 13.5 - 24.0
Talc - 0.1 - 3.0
Calcium stearic acid - 0.1 - 1.0
and the shell consists of a methyl cellulose derivative, Tween 80, titanium dioxide, a dye and, optionally, glossy substances.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the shell contains the ingredients in the following ratio, wt.%:
Methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose - 50 - 70
Twin - 10 - 30
Titanium Dioxide - 5 - 20
Dye - 0.1 - 2.0
Glossy Substances - 0 - 15
3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains tropeolin O as a colorant and as a gloss substance vaseline oil and wax in a weight ratio of 1: 3 to 7.

4. The pharmaceutical composition according to claims 1 to 3, characterized in that it is made in the form of a tablet.