RU2144541C1

RU2144541C1 - Erythromycin derivatives, method of preparation thereof, intermediate, and pharmaceutical composition

Info

Publication number: RU2144541C1
Application number: RU95120590A
Authority: RU
Inventors: Агуридас Константин; Шанто Жан-Франсуа
Original assignee: Руссель Юклаф
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 2000-01-20

Abstract

FIELD: synthesis of biologically- active compounds. SUBSTANCE: invention provides new erythromycin derivatives depicted by general formula I:

(I), in which R and R₁ are hydroxyl or O-C₂-10₁₀-acyl; R₂ methyl; R₃ is ether radical -(CH₂)_mR₄ with m=4 or radical -N-(CH₂)_qR₄ with q= 3; and R₄ is optionally phenyl-substituted heterocyclic mono- or polycyclic radical such as imidazolyl, pyridyl, thiazolyl, quinolinyl, or 3H-imidazo[4,5-b] pyridyl or their additive salts with acids. Compounds I exhibit important antibiotic properties. EFFECT: enlarged choice of antibiotics. 13 cl, 1 tbl, 10 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к методу их получения и к их применению в фармацевтической композиции. The present invention relates to new derivatives of erythromycin, to a method for their preparation and to their use in a pharmaceutical composition.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

в которой R и R₁ представляют собой гидроксильный или О-ацильный радикал, включающий от 2 до 20 атомов углерода,
R₂ является атомом водорода или метильным радикалом,
R₃ является:
либо радикалом -(CH₂)_mR₄, в котором m имеет значение целого числа от 1 до 6,
либо радикалом

в котором n и p, одинаковые или различные, имеют значение целого числа от 0 до 6,
и или А и В, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или галогенный атом или алкильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, при этом геометрией двойной связи является E или Z или смесь E + Z,
или А и В образуют с атомом углерода, с которым они связаны, тройную связь,
либо радикалом -N-(CH₂)_qR₄, в котором q имеет значение целого числа от 0 до 6, a R₄ гетероциклическим моно- или полициклическим радикалом, с возможностью замещения, а также их кислотно-аддитивные соли.The subject of the present invention are compounds of formula (I)

in which R and R ₁ represent a hydroxyl or O-acyl radical containing from 2 to 20 carbon atoms,
R ₂ is a hydrogen atom or a methyl radical,
R ₃ is:
or by the radical - (CH ₂ ) _m R ₄ , in which m has an integer value from 1 to 6,
either radical

in which n and p, the same or different, have an integer value from 0 to 6,
and either A and B, the same or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, wherein the double bond geometry is E or Z or a mixture of E + Z,
or A and B form a triple bond with the carbon atom to which they are bonded,
or by the radical —N- (CH ₂ ) _q R ₄ , in which q has an integer from 0 to 6, and R _{4 is a} heterocyclic mono- or polycyclic radical, with the possibility of substitution, as well as their acid addition salts.

В качестве примера аддитивных солей настоящих производных с минеральными или органическими кислотами можно назвать соли, полученные с помощью уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, хлористоводородной, серной, фосфорной, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, n- толуолсульфокислоты, бромистого водорода, йодистого водорода, и, в первую очередь, стеариновой, этилэтандикарбоновой и лаурилсульфоновой кислоты. As an example of the addition salts of the present derivatives with mineral or organic acids, mention may be made of salts prepared with acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, tartaric, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic acids, benzenesulfonic acids, n-toluenesulfonic acids, hydrogen bromide, iodine primarily stearic, ethyl ethanedicarboxylic and lauryl sulfonic acids.

Ацильным радикалом является, в первую очередь, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, н- валериановый, изовалериановый, трет-валериановый, пивалевый или фенилметоксикарбонильный радикал. The acyl radical is primarily an acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, n-valerianic, isovalerianic, tert-valerianic, pivalic or phenylmethoxycarbonyl radical.

Гетероциклический радикал включает один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, из кислорода, серы и азота. A heterocyclic radical includes one or more heteroatoms selected primarily from oxygen, sulfur and nitrogen.

Гетероциклическим радикалом может быть радикал из 5 атомов, в первую очередь, такой радикал, как тиенильный, фурильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный или тиазолильный. A heterocyclic radical can be a radical of 5 atoms, first of all, a radical such as thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl or thiazolyl.

Гетероциклическим радикалом может быть радикал, включающий 6 атомов, в первую очередь, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный или пиразинильный радикал. A heterocyclic radical may be a radical comprising 6 atoms, primarily a pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl radical.

Гетероциклическим радикалом может также быть конденсированный радикал, такой как, например, бензимидазолильный, индолильный, бензофуранильный, бензотиазолильный или хинолинный. The heterocyclic radical may also be a fused radical, such as, for example, benzimidazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl or quinoline.

Если речь идет о замещенном гетероциклическом радикале, то он может быть замещен, в первую очередь, одним или несколькими заместителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, алкильного, алкилоксильного, арильного, арилоксильного радикалов, включающих до 18 атомов углерода. When it comes to a substituted heterocyclic radical, it can be substituted, first of all, by one or more substituents selected from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkyloxy, aryl, aryloxy radicals containing up to 18 carbon atoms.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), определенной выше, в которых R и R₁ представляют собой гидроксильный радикал, соединения в которых R₂ представляет собой метильный радикал, соединения в которых R₃ представляет собой радикал (CH₂)_mR₄, в котором m и R₄ сохраняют указанное значение, и, в частности, те, в которых m имеет значение 4.The subject of the present invention is, first of all, compounds of formula (I) as defined above, in which R and R ₁ represent a hydroxyl radical, compounds in which R ₂ represents a methyl radical, compounds in which R ₃ represents a radical (CH ₂ ) _m R ₄ , in which m and R ₄ store the specified value, and, in particular, those in which m has the value 4.

Предметом настоящего изобретения также, в частности, являются соединения формулы (I), в которых R₃ представляет собой радикал -N-(CH₂)_qR₄, в котором q и R₄ сохраняют указанное выше значение и, в частности, в которых q имеет значение 3.A subject of the present invention is also, in particular, compounds of formula (I) in which R ₃ represents the radical —N- (CH ₂ ) _q R ₄ , in which q and R ₄ retain the above meaning and, in particular, in which q is 3.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), в которых гетероциклический радикал R₄ включает не менее одного атома азота, в частности, те, в которых гетероциклическим радикалом является такой радикал, как имидазолильный, пиридинильный, тиазолильный, хинолинный или азабензимидазолильный, с возможностью замещения, и, в первую очередь, 4-фенил-1Н-имидазолильный или 4-хинолинный радикал.The subject of the present invention are, first of all, compounds of formula (I) in which the heterocyclic radical R ₄ includes at least one nitrogen atom, in particular those in which the heterocyclic radical is an imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, quinoline or azabenzimidazolyl, optionally substituted, and, primarily, 4-phenyl-1H-imidazolyl or 4-quinoline radical.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), описание получения которых приводится ниже, в экспериментальной части. Это касается, главным образом, продуктов примеров 1, 2, 3 и 4. The subject of the present invention are, first of all, the compounds of formula (I), the description of the preparation of which is given below, in the experimental part. This applies mainly to the products of examples 1, 2, 3 and 4.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II). The subject of the present invention is also a method for preparing compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II).

в которой R₂ сохраняет свое предыдущее значение, Bn представляет собой бензилоксикарбонильный радикал, а Ас является ацильным радикалом, указанным выше, подвергают воздействию соединения формулы (III)
R₃NH₂
в которой R₃ сохраняет свое предыдущее значение, для получения соединения формулы (IV)

которое при желании подвергают воздействию агента расщепления сложноэфирной функциональной группы в положении 2' для получения соединения формулы (I), в которой R₁ является радикалом ОН, после чего полученное таким образом соединение подвергают, при желании, воздействию восстановителя для расщепления бензилоксикарбонильной функциональной группы в положении 4'' и получения продукта формулы (I), в котором R представляет собой радикал ОН, после чего соединение формулы (1) подвергают, при желании, воздействию кислоты для получения соответствующей соли.

in which R ₂ retains its previous meaning, Bn represents a benzyloxycarbonyl radical, and Ac is an acyl radical as defined above, is exposed to a compound of formula (III)
R ₃ NH ₂
in which R ₃ retains its previous value, to obtain the compounds of formula (IV)

which, if desired, is exposed to an ester functional group cleavage agent in position 2 ′ to obtain a compound of formula (I) in which R ₁ is an OH radical, after which the compound thus obtained is subjected, if desired, to a reducing agent for cleaving the benzyloxycarbonyl functional group in position 4 ″ and the preparation of a product of formula (I) in which R is an OH radical, after which the compound of formula (1) is, if desired, exposed to an acid to obtain the corresponding her salt.

Соединениями формулы (II), используемыми в качестве исходных продуктов, являются широко известные продукты, описание которых приводится в патенте 0248279. The compounds of formula (II) used as starting materials are well-known products described in Patent 0248279.

Амины формулы (III) общеизвестны и могут быть получены с использованием методов, описание которых приводится в журнале Med. Chem. (1982 г.), том 25, стр. 947 и следующие, а также в журнале Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр. 1699, 1702 (1991 г.). Amines of formula (III) are well known and can be obtained using methods described in Med. Chem. (1982), volume 25, p. 947 and the following, as well as in the journal Tetrahedron Letters, volume 32, No. 14, p. 1699, 1702 (1991).

Расщепление ацетата в положении 2' осуществляется с помощью метанола или водной хлористоводородной кислоты. The cleavage of acetate in position 2 'is carried out using methanol or aqueous hydrochloric acid.

Расщепление бензилоксикарбонильной функциональной группы в положении 4''производится путем восстановления, например, с помощью водорода в присутствии катализатора с палладием. The cleavage of the benzyloxycarbonyl functional group at the 4 ’position is carried out by reduction, for example, with hydrogen in the presence of a palladium catalyst.

Солеобразование осуществляется с помощью кислоты, с использованием обычных методов. Salt formation is carried out using acid using conventional methods.

Соединения формулы (I), в которых R₃ является радикалом -N(CH₂)_qR₄, могут быть получены путем воздействия гидразингидратом на продукт формулы (II) для получения соединения формулы (P), то есть продукта формулы (I), в котором R₃ представляет собой NH₂, который подвергают воздействию альдегида R₄(CH₂)_q-1CHO для получения соответствующего соединения формулы (I). Соединением формулы (P) является продукт настоящего изобретения в качестве нового химического продукта.Compounds of formula (I) in which R ₃ is —N (CH ₂ ) _q R ₄ can be prepared by exposing a product of formula (II) to hydrazine hydrate to produce a compound of formula (P), i.e. a product of formula (I), in which R ₃ represents NH ₂ which is exposed to the aldehyde R ₄ (CH ₂ ) _q-1 CHO to obtain the corresponding compound of formula (I). The compound of formula (P) is a product of the present invention as a new chemical product.

Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки. Products of the general formula (I) have very high antibiotic activity against gram-positive bacteria, such as staphylococci, streptococci, pneumococci.

Таким образом, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в качестве медикаментов при лечении инфекций с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, лицевые и кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа и угри, такие стафилококковые инфекции, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, такие стрептококковые инфекции, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, такие пневмококковые инфекции, как пневмонии, бронхиты: бруцеллез, дифтерия, гонококковое заболевание. Thus, the compounds of the present invention can be used as medicaments in the treatment of infections with susceptible microbes, in particular in the treatment of staphylococcal infections, such as staphylococcal septicemia, facial and skin malignant staphylococcal infections, pyoderma, septic or purulent wounds, boils, carbuncles, phlegmon, erysipelas and acne, such staph infections as primary or post-influenza acute tonsillitis, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, such streptococci infections such as acute tonsillitis, otitis media, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal infections such as pneumonia, bronchitis: brucellosis, diphtheria, gonococcal disease.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также активностью против инфекций, вызванных такими микробами, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, или микробами типа Mycobacterium. The products of the present invention also have activity against infections caused by microbes such as Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, or microbes such as Mycobacterium.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются новые соединения в качестве антибиотических средств, в частности, соединения формулы (I), указанной выше, а также их аддитивные соли с допустимыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами. Thus, it is an object of the present invention to provide novel compounds as antibiotic agents, in particular compounds of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

В качестве антибиотических средств, в первую очередь, предпочтительны продукты формулы (I), определенные выше, а именно продукты примеров 1, 2, 3 и 4, а также их соли, допустимые с фармацевтической точки зрения. As antibiotic agents, first of all, the products of formula (I) as defined above are preferred, namely the products of Examples 1, 2, 3 and 4, as well as their salts, which are acceptable from a pharmaceutical point of view.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного начала, как минимум одно из указанных выше соединений. The subject of the present invention are also pharmaceutical compositions comprising, as an active principle, at least one of the above compounds.

Указанные композиции могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально, нанесением на кожу или на слизистые оболочки, однако их предпочтительно принимать внутрь. These compositions may be administered orally, rectally, parenterally or locally, by application to the skin or mucous membranes, however, they are preferably taken orally.

Указанные композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится (вводятся) в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао- масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты. These compositions may be solid or liquid and have any pharmaceutical form widely used in the treatment of humans, such as, for example, simple or dragee-like tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are produced by conventional methods. The active principle (active principles) is introduced (introduced) into the bases commonly used in the manufacture of pharmaceutical formulations, such as talc, gum arabic, lactose, amidone, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or anhydrous binders, animal or vegetable fats, derivatives paraffin, glycols, various moisturizing, dispersing or emulsion agents, preservatives.

Указанные составы могут также иметь форму порошка, предназначенного для растворения перед приемом в соответствующем связующем, например, в стерильной апирогенной воде. These compositions may also be in the form of a powder intended for dissolution before administration in an appropriate binder, for example, sterile pyrogen-free water.

Обычно применяемые дозы зависят от заболевания, которое предстоит лечить, от особенностей больного, от способа применения и от самого продукта. В случае продукта примера 4 или продукта примера 2 они могут составлять, например, от 50 до 300 мг в день для взрослых при приеме внутрь. Соединения относятся к категории слаботоксичных. Usually used doses depend on the disease to be treated, on the characteristics of the patient, on the method of application and on the product itself. In the case of the product of example 4 or the product of example 2, they can be, for example, from 50 to 300 mg per day for adults when taken orally. The compounds are classified as low toxic.

Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем не ограничивая его. Примеры 1 - 8 приведены в конце текста. The following examples illustrate the present invention, but without limiting it. Examples 1 to 8 are given at the end of the text.

Пример 9: 6-O-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(3H-имидазо (4,5-Ь)-пиридин-3-ил)пропил)гидразоно))эритромицин
R_f = 0,2 (простой изопропиловый эфир-метанол - триэтиламин (80:10:10)).Example 9: 6-O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl (2- (3- (3H-imidazo (4,5-b) -pyridin-3-yl) propyl) hydrazono)) erythromycin
R _f = 0.2 (isopropyl ether-methanol-triethylamine (80:10:10)).

Пример 10: 6-O-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(2-фенил 4- тиазолил)пропил)гидразоно))эритромицин
R_f= 0,14 (простой изопропиловый эфир-метанол - триэтиламин (80:10:10)).Example 10: 6-O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl (2- (3- (2-phenyl 4-thiazolyl) propyl) hydrazono)) erythromycin
R _f = 0.14 (isopropyl ether-methanol-triethylamine (80:10:10)).

Примеры фармакологических композиций
Были приготовлены композиции, включающие:
Продукт примера 1 ...150 мг
Основа для готовой таблетки ... 1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Продукт примера 2A...150 мг
Основа для готовой таблетки...1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Продукт примера 4...150 мг
Основа для готовой таблетки...1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
Метод разведения в жидкой среде
Подготавливают серию пробирок, по которым распределяется одинаковое количество стерильной питательной среды. Затем в каждую пробирку вливают возрастающее количество исследуемого продукта, после чего каждая пробирка засеивается бактериальным штаммом.Examples of pharmacological compositions
Compositions were prepared including:
The product of example 1 ... 150 mg
The basis for the finished tablet ... 1 g
Detailing of the base: starch, talc, magnesium stearate
The product of example 2A ... 150 mg
The basis for the finished tablet ... 1 g
Detailing of the base: starch, talc, magnesium stearate
The product of example 4 ... 150 mg
The basis for the finished tablet ... 1 g
Detailing of the base: starch, talc, magnesium stearate
Pharmacological study of the products of the invention
Liquid dilution method
A series of tubes is prepared in which the same amount of sterile culture medium is distributed. Then, an increasing amount of the test product is poured into each tube, after which each tube is seeded with a bacterial strain.

После инкубации в сушильном шкафу в течение 24 ч при температуре +37^oC ингибирование роста оценивается путем просвечивания того, что дает возможность определить минимальную ингибирующую концентрацию (М.И.К.), выражаемую в микрограммах на см³.After incubation in an oven for 24 hours at a temperature of +37 ^o C, growth inhibition is assessed by translucency, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentration (MIK), expressed in micrograms per cm ³ .

При этом были получены результаты, представленные в таблице после формулы изобретения. In this case, the results were obtained, presented in the table after the claims.

Claims

1. Derivatives of erythromycin of General formula I

in which R and R ₁ represent hydroxyl groups or O-acyl having from 2 to 10 carbon atoms;
R ₂ is a methyl radical;
R ₃ is either the radical - (CH ₂ ) _m R ₄ in which m = 4, or the radical -N- (CH ₂ ) _q R ₄ in which q = 3, R ₄ means a heterocyclic mono- or polycyclic radical, possibly substituted, such as imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, quinolinyl or 3H-imidazo [4,5-b] pyridinyl, the substituent being a phenyl group, and their acid addition salts.

2. Derivatives of erythromycin of the formula I according to claim 1, in which R and R ₁ are hydroxyl radicals.

3. Derivatives of erythromycin of the formula I according to claim 1 or 2, in which R ₂ is a methyl radical.

4. Derivatives of erythromycin of the formula I according to any one of claims 1 to 3, in which R ₃ is the radical - (CH ₂ ) _m R ₄ , in which m and R ₄ retain the value specified in claim 1.

5. Derivatives of erythromycin of the formula I according to any one of claims 1 to 3, in which R ₃ is the radical -N- (CH ₂ ) _q R ₄ , in which q and R ₄ retain the value specified in claim 1.

6. Derivatives of erythromycin of the formula I according to any one of claims 1 to 5, in which the heterocyclic radical R ₄ includes at least one nitrogen atom.

7. Derivatives of erythromycin of the formula I according to claim 1, in which R ₄ means the radical 4-phenyl-1H-imidazolyl or 4-quinolinyl.

8. Derivatives of erythromycin of formula I according to claim 1, which are the following compounds: 11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl - ((4- (4-phenyl-1H-imidazole-2- il) butyl) imino) erythromycin, 11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl - ((4- (4-quinolinyl) butyl) imino)) erythromycin, 11,12-dideoxy-6 -O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl- (4- (1,2,3,4-tetrahydro) 4-quinolinyl) butyl) imino)) erythromycin, 11,12-dideoxy-6-O-methyl-12 , 11- (hydroxycarbonyl- (2- (3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono) erythromycin.

9. A method of obtaining derivatives of erythromycin of the formula I, as defined in one of paragraphs. 1 to 8 of the claims, characterized in that the compound of formula II

in which R ₂ has the meaning specified in claim 1;
Bn is a benzyloxycarbonyl radical;
Ac is an acyl radical as defined in claim 1,
exposed to compounds of formula III
R ₃ NH ₂
in which R ₃ has the meanings indicated in claim 1,
and get the compound of formula IV

which, if desired, is subjected to the action of an ester functional group cleavage agent at position 2 'to give a compound of formula I in which R ₁ is an OH radical, after which the compound thus obtained is subjected, if desired, to a reducing agent to cleave the benzyloxycarbonyl functional group in position 4 '' and obtaining a product of formula I, in which R is an OH radical, after which the compound of formula I is subjected, if desired, to an acid to obtain the corresponding salt .

10. 11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11- (hydroxycarbonyl- (2-hydrazono) erythromycin as an intermediate chemical product.

11. Derivatives of erythromycin according to claim 1, having antibiotic properties.

12. Derivatives of erythromycin according to claim 8, having antibiotic properties.

13. A pharmaceutical composition having antibiotic activity, containing an active principle and pharmaceutically acceptable additives, characterized in that as an active principle it contains a compound of formula I in an effective amount.