RU2134683C1 - Aminocarboxylic acid amides, methods of their synthesis and pharmaceutical composition - Google Patents

Aminocarboxylic acid amides, methods of their synthesis and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
RU2134683C1
RU2134683C1 RU96115017A RU96115017A RU2134683C1 RU 2134683 C1 RU2134683 C1 RU 2134683C1 RU 96115017 A RU96115017 A RU 96115017A RU 96115017 A RU96115017 A RU 96115017A RU 2134683 C1 RU2134683 C1 RU 2134683C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzamide
diethylamino
dicyclohexyl
nitro
carbamoylmethyl
Prior art date
Application number
RU96115017A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU96115017A (en
Inventor
Зауер Вольфганг
Шиндлер Рудольф
Рюгер Карла
Поппе Хилдегард
Маркс Дегенхард
Барч Рени
Н.В. Каверина
С.Б. Середенин
В.В. Лысковцев
А.М. Лихошерстов
С.А. Борисенко
С.А. Крыжановский
Original Assignee
Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук filed Critical Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук
Publication of RU96115017A publication Critical patent/RU96115017A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2134683C1 publication Critical patent/RU2134683C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to aminocarboxylic acid amides of the formula (I) R1(R2)N-CO-(CH2)n-N(R3)-(CH2)m-N(R4)R5 (I), where R1,R2 - H, C1-8-alkyl, C3-8-cycloalkyl, phenyl or phenylalkyl possibly substituted with alkyl, alkoxyl, halogen atom, cyano-, nitro- CF3 or acylamino-group; or R1-N-R2 means morpholine, piperidine or the group (a)
Figure 00000003
or (b)
Figure 00000004
; R3 is CO-R7 or O2S-C6H4-R8 (values of other radicals see p. 1 of the invention claim), their physiologically acceptable salts and pharmaceutical compositions on their base as new antiarrhythmic agents. EFFECT: new compounds showing antiarrhythmic properties. 5 cl, 3 tbl, 30 ex

Description

Изобретение относится к новым амидам аминокарбоновых кислот общей формулы:

Figure 00000005

где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют следующие значения:
R1, R2 обозначают водород, линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил;
(С3-С8)-циклоалкил, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидо-группой;
Figure 00000006

обозначает морфолин или пиперидин, который может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкильной группой или группу
Figure 00000007

где R6 может обозначать H, NHCО2CH2CH3;
R3 обозначает
Figure 00000008

где R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом, сульфонамидо-группой, метансульфонамидо-группой или ациламино-группой;
фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атом и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидогруппой; и
R8 может обозначать водород или ациламиногруппу;
R4, R5 - обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (С3-C6)-циклоалкил, как циклогексил; фенил; фенилалкил, где алкильная группа может содержать 1-3 C-атома или
Figure 00000009

обозначает пиперидин или морфолин
"n" = 1-5;
"m" = 2-4;
их физиологически приемлемым солям присоединения кислот, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма.The invention relates to new amides of aminocarboxylic acids of the general formula:
Figure 00000005

where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , as well as "n" and "m" have the following meanings:
R 1 , R 2 are hydrogen, linear or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl;
(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, such as cyclohexyl; phenyl, which may be substituted once or twice by linear (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 2 ) -alkoxyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl or acylamino; phenylalkyl, where the alkyl chain may contain 1-3 C-atoms and a phenyl ring which may be substituted once or twice with methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano or acylamido;
Figure 00000006

denotes morpholine or piperidine, which may be substituted once or twice by a (C 1 -C 2 ) -alkyl group or a group
Figure 00000007

where R 6 may denote H, NHCO 2 CH 2 CH 3 ;
R 3 is
Figure 00000008

where R 7 denotes a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl such as cyclohexyl; phenyl, which may be substituted one or two times by linear (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 2 ) -alkoxyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, sulfonamido, methanesulfonamido or acylamino group;
phenylalkyl, where the alkyl chain may contain 1-3 C-atom and the phenyl ring may be substituted once or twice with methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano or acylamido; and
R 8 may be hydrogen or an acylamino group;
R 4 , R 5 - denotes a linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl as cyclohexyl; phenyl; phenylalkyl, where the alkyl group may contain 1-3 C-atoms or
Figure 00000009

means piperidine or morpholine
"n" = 1-5;
"m" = 2-4;
their physiologically acceptable acid addition salts, the method for their preparation, as well as pharmaceutical compositions and their use as medicines, in particular for the treatment of heart rhythm disturbances.

Лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма на основании их механизма действия по Vaughan Williams (J.Glin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147) подразделяют на 4 класса:
класс I: антагонисты натрия, которые далее подразделяют на классы IA, IB и IC;
класс II: блокаторы - рецепторов;
класс III: блокаторы калиевых каналов (ингибиторы реполяризации);
класс IV: антагонисты кальция.Medicines for the treatment of heart rhythm disorders based on their mechanism of action according to Vaughan Williams (J.Glin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147) are divided into 4 classes:
class I: sodium antagonists, which are further subdivided into classes I A , I B and I C ;
class II: receptor blockers;
class III: potassium channel blockers (repolarization inhibitors);
class IV: calcium antagonists.

Используемые до сих пор антиаритмические средства, которые в подавляющем большинстве относятся к классу I, обладают только незначительной терапевтической широтой. В частности антиаритмические средства класса IC, как показало исследование CAST (N. Engl. J. Med. 1991, 324, 781-788), не в состоянии снижать смертность с течением времени пациентов с инфарктом миокарда. Смертность в группе, в которой вводят лекарство (Verum - Gruppe) даже выше, чем в группе, в которой вводят плацебо. В качестве причины этого указывают на проаритмогенные свойства антиаритмических средств класса I, которые сводятся к замедлению скорости проведения возбуждения, благодаря чему способствуют возникновению повторных аритмий.The antiarrhythmic drugs used so far, which in the vast majority belong to class I, have only a small therapeutic breadth. In particular, class I C antiarrhythmic drugs, as shown by the CAST study (N. Engl. J. Med. 1991, 324, 781-788), are not able to reduce mortality over time in patients with myocardial infarction. Mortality in the group in which the medicine is administered (Verum - Gruppe) is even higher than in the group in which the placebo is administered. As a reason for this, the proarrhythmogenic properties of class I antiarrhythmic drugs are indicated, which are reduced to a slowdown in the rate of excitation, which contributes to the occurrence of repeated arrhythmias.

Антиаритмические средства класса III, которые называют как ингибиторы реполяризации, напротив, особенно эффективны при повторных аритмиях; так как они удлиняют защитную зону для дополнительно вызываемых некоординированных раздражений в конце фазы реполяризации (так называемая эффективная рефракторная фаза), не влияя на скорость проведения возбуждения. Class III antiarrhythmic drugs, which are referred to as repolarization inhibitors, on the contrary, are especially effective for repeated arrhythmias; since they extend the protective zone for additionally caused uncoordinated irritations at the end of the repolarization phase (the so-called effective refractory phase), without affecting the rate of excitation.

Вводимые антиаритмические средства со свойствами класса III Амиодарон и Соталол поэтому лучше пригодны для терапии нарушений сердечного ритма, чем антиаритмические средства класса I. The introduced antiarrhythmic drugs with class III properties Amiodarone and Sotalol are therefore better suited for the treatment of heart rhythm disturbances than class I antiarrhythmic drugs.

На основании отчасти серьезных побочных действий, в особенности: в случае Амиодарона, эти лекарственные средства также только ограниченно применимы. Based on partly serious side effects, in particular: in the case of Amiodarone, these drugs are also only limitedly applicable.

Терапия угрожающих жизни аритмий, которыми только в США ежегодно заболевают свыше 1 миллиона людей, а также профилактика скоропостижной смерти от остановки сердца, далее, представляет собой нерешенную проблему, так что существует большая потребность в антиаритмических средствах с улучшенными свойствами. The therapy of life-threatening arrhythmias, which more than 1 million people get sick every year in the United States alone, as well as the prevention of sudden death from heart failure, further presents an unresolved problem, so there is a great need for antiarrhythmic drugs with improved properties.

Поэтому в основу изобретения положена задача получения новых соединений с улучшенной антиаритмической эффективностью и большей терапевтической широтой действия. Therefore, the basis of the invention is the task of obtaining new compounds with improved antiarrhythmic efficacy and greater therapeutic breadth of action.

Соответственно настоящему изобретению, этими новыми соединениями являются амиды аминокарбоновых кислот общей формулы (I), где R1-R5, "n" и "m" имеют вышеуказанное значение, и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот.According to the present invention, these new compounds are aminocarboxylic acid amides of the general formula (I), wherein R 1 -R 5 , "n" and "m" are as defined above, and their physiologically acceptable acid addition salts.

Соединения общей формулы (I) в специальной и патентной литературе до сих пор еще не описаны. The compounds of general formula (I) are still not described in the special and patent literature.

В качестве примеров соединений формулы (I) настоящего изобретения следует назвать:
/(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-(2-диэтиламино-этил)- амино/-N,N-дицикло-гексил-ацетамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-3-метокси-4-нитро-бензамид;
4-циано-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид,
4-хлор-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-3-нитро-бензамид;
N-(2-дициклогексиламино-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-трифторметил-бензамид;
4-ацетиламино-N-(3-дибутиламино-пропил)-N-(дициклогексил-карбамоил-метил)-бензамид;
N-/5-(дициклогексил-карбамоил)-пентил/-N-(2- диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
4-амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино- пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-2-нитро-бензамид;
4-карбэтоксиамино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3- диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-3-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диметиламино-пропил)-4-нитро-бензамид;
4-ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
4-ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2- диэтиламино-этил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-4-нитро-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
4-ацетиламино-N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид-иодметилат;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-нитро-бензамид-иодметилат;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-/2-(10,11-дигидро-дибензо/b, f//азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамид;
N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-метансульфонил-амино-бензамид;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-/2-(3-фторфенил-1-ил-амино)-2-оксоэтил/-4-нитро-бензамид;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-4-нитро-бензамид;
N-/2-(3-карбэтокси-амино-10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
8-хлор-5-{ /N-/3-(диэтиламино)пропан-1-ил/-N-(п-метилсульфониламинобензоил)/-аминоацетил}-5,10-дигидро-11H-дибензо/b,e/ /1,4/диазепин-11-он;
8-хлор-5-{ /6-/N-(3-диэтиламино)пропан-1-ил/-N- бензоил/-амино-1-оксо-гексил}-5,10-дигидро-11Н-дибензо/b,e/ /1,4/диазепин-11-он.As examples of compounds of formula (I) of the present invention should be mentioned:
/ (4-acetylamino-benzenesulfonyl) - (2-diethylamino-ethyl) -amino / -N, N-dicyclohexyl-acetamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -3-methoxy-4-nitro-benzamide;
4-cyano-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) benzamide,
4-chloro-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -3-nitro-benzamide;
N- (2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-trifluoromethyl-benzamide;
4-acetylamino-N- (3-dibutylamino-propyl) -N- (dicyclohexyl-carbamoyl-methyl) benzamide;
N- / 5- (Dicyclohexyl-carbamoyl) -pentyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -2-nitro-benzamide;
4-carbethoxyamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -3-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-dimethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide;
4-acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
4-acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -4-nitro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide;
4-acetylamino-N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide-iodomethylate;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamide-iodomethylate;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f // azepin-5-yl) -2-oxo-ethyl / -4-nitro-benzamide;
N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide;
N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-methanesulfonyl-amino-benzamide;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (3-fluorophenyl-1-yl-amino) -2-oxoethyl / -4-nitro-benzamide;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) -4-nitro-benzamide;
N- / 2- (3-carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -2-oxoethyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4- nitro benzamide;
8-chloro-5- {/ N- / 3- (diethylamino) propan-1-yl / -N- (p-methylsulfonylaminobenzoyl) / - aminoacetyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b, e / / 1,4 / diazepin-11-one;
8-chloro-5- {/ 6- / N- (3-diethylamino) propan-1-yl / -N-benzoyl-amino-1-oxo-hexyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b , e / / 1.4 / diazepin-11-one.

Соответственно настоящему изобретению, соединения общей формулы (I) можно получить способом, приведенным на схеме в конце описания. According to the present invention, the compounds of general formula (I) can be obtained by the method shown in the scheme at the end of the description.

Первичные или вторичные амины общей формулы (II), где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с галогенидами ω - галогеналканкарбоновых кислот общей формулы (III), где X и Y, смотря по обстоятельствам, обозначают атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, и "n" имеет вышеуказанное значение, при температурах от 0oC вплоть до температуры кипения обратного холодильника используемого растворителя, в инертных органических растворителях или в двухфазных смесях растворителей, как вода/толуол, вода/циклогексан или вода/диэтиловый эфир в присутствии акцепторов кислот, как, например, карбонат калия или третичный амин, с получением амидов общей формулы (IV), причем R1, R2 и Y имеют вышеуказанное значение.Primary or secondary amines of the general formula (II), where R 1 and R 2 have the above meaning, are reacted with ω-haloalkanecarboxylic acid halides of the general formula (III), where X and Y, as appropriate, represent a halogen atom, preferably an atom chlorine or bromine, and "n" has the abovementioned meaning, at temperatures between 0 o C up to the boiling temperature of the reflux of the solvent used, in inert organic solvents or in a biphasic solvent mixtures like water / toluene, water / cyclohexane or water / d ethyl ester in the presence of an acid acceptor, such as potassium carbonate or a tertiary amine, to give amides of the general formula (IV), wherein R 1, R 2 and Y are as defined above.

В качестве инертных органических растворителей пригодны, например, простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол; галогенированные алифатические или ароматические углеводороды, как хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод или хлорбензол; алифатические углеводороды, как циклогексан или гептан; или диполярные апротонные растворители, как диметилформамид, ацетонитрил или диметилсульфоксид. Suitable inert organic solvents are, for example, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or heptane; or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide.

Соединения общей формулы (IV) вводят во взаимодействие с диаминами общей формулы (V), причем R4, R5 и "m" имеют вышеуказанное значение, в инертных растворителях, в присутствии акцепторов кислот, как, например, карбонат калия или третичные амины, или предпочтительно в избытке диамин общей формулы (V) без улавливателя НУ.Compounds of general formula (IV) are reacted with diamines of general formula (V), wherein R 4 , R 5 and “m” have the above meaning, in inert solvents, in the presence of acid acceptors, such as potassium carbonate or tertiary amines, or preferably in excess of the diamine of general formula (V) without the HU trap.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, спирты, как этанол, н-пропанол или изопропанол; простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол; галогенированные алифатические или ароматические углеводороды, как хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод или хлорбензол; алифатические углеводороды, как циклогексан или гептан; или диполярные апротонные растворители, как диметилформамид, ацетонитрил или диметилсульфоксид. Suitable inert solvents are, for example, alcohols such as ethanol, n-propanol or isopropanol; ethers like dioxane or tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or heptane; or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide.

Особый вариант осуществления настоящего изобретения состоит в том, что в качестве растворителя применяют избыток соединения формулы (V). A particular embodiment of the present invention is that an excess of the compound of formula (V) is used as a solvent.

При получении соединений формулы (VI) температуру можно изменять в широких пределах от комнатной до 150oC.In the preparation of compounds of formula (VI), the temperature can be varied over a wide range from room temperature to 150 ° C.

Соединения общей формулы (VI) вводят во взаимодействие с галогенидами карбоновых кислот или галогенидами сульфокислот общей формулы (VII) или (VIII), где R3 имеет вышеуказанное значение и X обозначает атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, в инертных растворителях без добавки или в присутствии акцептора кислоты, с получением целевых соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют вышеуказанное значение.Compounds of general formula (VI) are reacted with carboxylic acid halides or sulfonic acid halides of general formula (VII) or (VIII), where R 3 is as defined above and X is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, in an inert solvent without additives or in the presence of an acid acceptor, to obtain the desired compounds of general formula (I), where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , as well as “n” and “m” have the above meaning.

В качестве акцепторов кислот пригодны, например, карбонаты щелочных металлов, гидрокарбонаты щелочных металлов или третичные органические амины, как триэтиламин, пиридин или N,N-диметиланилин. Suitable acid acceptors are, for example, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates or tertiary organic amines such as triethylamine, pyridine or N, N-dimethylaniline.

В качестве инертных растворителей можно применять, например, простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол; галогенированные алифатические или ароматические углеводороды, как хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод или хлорбензол; алифатические углеводороды, как циклогексан или гептан; или диполярные апротонные растворители, как диметилформамид, ацетонитрил или диметилсульфоксид. As inert solvents, for example, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran can be used; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or heptane; or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide.

При получении соединений формулы (I) температура может изменяться в пределах от -5oC до +120oC.Upon receipt of the compounds of formula (I), the temperature can vary from -5 o C to +120 o C.

Для получения физиологически приемлемых солей присоединения кислот, амиды аминокарбоновых кислот общей формулы (I) вводят во взаимодействие с неорганическими или органическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота или янтарная кислота. To obtain physiologically acceptable acid addition salts, amides of aminocarboxylic acids of the general formula (I) are reacted with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid or succinic acid.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I или его физиологически приемлемую соль кислотного присоединения и инертные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, как например: сахароза, лактоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, МКЦ (микрокристаллическая целлюлоза), желатин, стеараты кальция или магния, кальций фосфат двузамещенный, тальк и т.д., которые составляют остальную часть композиции. Способы получения указанных композиций являются традиционными и общеизвестными для фармацевтической химии. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as an active ingredient, at least one compound of the general formula I or a physiologically acceptable acid addition salt thereof and inert pharmaceutically acceptable carriers and excipients, such as sucrose, lactose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, MCC (microcrystalline cellulose), gelatin, calcium or magnesium stearates, calcium phosphate disubstituted, talc, etc., which make up the rest of the composition. Methods of obtaining these compositions are traditional and well known for pharmaceutical chemistry.

Соединения общей формулы (I) в свободной форме или в форме соли с физиологически приемлемой кислотой можно вводить перорально, парентерально, внутривенно или чрескожно. Compounds of general formula (I) in free or salt form with a physiologically acceptable acid can be administered orally, parenterally, intravenously or transdermally.

В качестве вводимых форм поэтому пригодны в особенности таблетки, драже, капсулы, пластыри, растворы, ампулы или свечи. Их можно приготовлять общеизвестными и обычными в фармацевтической практике способами. As administration forms, tablets, dragees, capsules, plasters, solutions, ampoules or suppositories are therefore particularly suitable. They can be prepared by methods well known and customary in pharmaceutical practice.

Дозировка фармацевтических композиций зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вводимой формы. Как правило, суточная доза биологически активного вещества при внутривенном применении составляет 0,01-10 мг/кг, а при оральном применении - 0,1-25 мг/кг веса тела. The dosage of the pharmaceutical compositions depends on the age, condition and weight of the patient, as well as on the form administered. As a rule, the daily dose of a biologically active substance for intravenous use is 0.01-10 mg / kg, and for oral use, 0.1-25 mg / kg of body weight.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) представляют собой новые антиаритмические средства, в особенности класса III по Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacol. 24,129-147 (1984). Они в значительной степени и в зависимости от дозы удлиняют рефракторную фазу (см. табл. 1) и параллельно с этим удлиняют продолжительность потенциала действия (см. табл. 2) в случае изолированных стимулированных сосочковых мышц (сердца) морских свинок (табл. 1-3 см. в конце описания). The compounds of the general formula (I) according to the invention are novel antiarrhythmic drugs, in particular Vaughan-Williams class III (J. Clin. Pharmacol. 24,129-147 (1984). They extend the refractory phase significantly and depending on the dose ( see table 1) and at the same time lengthen the duration of the action potential (see table 2) in the case of isolated stimulated papillary muscles (heart) of guinea pigs (table 1-3 see at the end of the description).

Соединения общей формулы (I) при стимуляции с помощью 1 Гц удлиняют эффективную рефракторную фазу (ЭРФ) в более сильной мере, чем сравнительные вещества Сематилид, проявляющее вещество, и d/I-Соталол (см. табл. 1). Особое преимущество новых соединений состоит в том, что при быстром возбуждении (стимуляция с помощью 3 Гц) увеличивается воздействие на эффективную рефракторную фазу при одинаковой испытуемой концентрации. Вместе с этим новые соединения обладают полезными (use dependence) свойствами, в то время как в случае d/I-Соталола и Сематилида имеются противоположные полезные свойства. При терапии нарушений ритма типа тахикардии новые соединения особенно эффективны, в то время как сравнительные вещества - Сематилид и d/I-Соталол - при аритмиях типа тахикардии проявляют только слабое действие. Compounds of general formula (I), when stimulated with 1 Hz, lengthen the effective refractory phase (ERF) to a greater extent than the comparative substances Sematilide, the developing substance, and d / I-Sotalol (see Table 1). A particular advantage of the new compounds is that with rapid excitation (stimulation with 3 Hz), the effect on the effective refractory phase increases at the same test concentration. At the same time, new compounds have use dependence properties, while in the case of d / I-Sotalol and Sematilide, there are opposite useful properties. In the treatment of rhythm disturbances such as tachycardia, new compounds are especially effective, while comparative substances - Sematilide and d / I-Sotalol - with arrhythmias such as tachycardia show only a weak effect.

Воздействие предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) на продолжительность потенциала действия (APD90) приводится в табл. 2.The effect of the compounds of the general formula (I) according to the invention on the duration of the action potential (APD 90 ) is given in table. 2.

Новые соединения вызывают зависящее от дозы и значительное удлинение APD90 без изменения в значительной степени времени излияния крови из одной камеры сердца в другую и максимальной скорости покрытия.The new compounds cause a dose-dependent and significant lengthening of the APD 90 without significantly altering the time for blood to flow from one chamber of the heart to another and the maximum rate of coverage.

Воздействие при стимуляции с помощью 1 Гц больше, чем воздействие сравнительных препаратов Соталола и Сематилида. The effect of stimulation with 1 Hz is greater than the effects of comparative preparations of Sotalol and Sematilide.

Исследования ин виво на бодрствующих кошках показывают, что после орального введения QT - время в ЭКГ сильно и на длительный период удлиняется. Метод испытания на воздействие при оральном введении в случае бодрствующих кошек описывается Poppe Н. и др., PHARMAZIE, 40(12), 857-61 (1985). In vivo studies on waking cats show that after oral administration of QT, the time in the ECG is strong and lengthens for a long period. The test method for oral exposure in the case of awake cats is described by Poppe N. et al., PHARMAZIE, 40 (12), 857-61 (1985).

Новые соединения поэтому пригодны в особенности для лечения аритмий, которые имеют место вместе с нарушениями фазы реполяризации сердечного ритма. The new compounds are therefore particularly suitable for the treatment of arrhythmias that occur together with disturbances in the phase of repolarization of the heart rhythm.

Соединения общей формулы (I) являются сильно антифибрилляционно эффективно действующими. Они повышают порог мерцания желудочков сердца кошек отчетливо сильнее, чем сравнительное вещество Лидокаин, антиаритмическое средство класса I. Соединение согласно примеру 8 в дозе 2,4 мг/кг внутривенно вызывает 6,7 - 10- кратное повышение порога мерцания желудочков сердца, в то время как Лидокаин в дозе 5,0 мг/кг внутривенно повышает порог мерцания желудочков сердца в 2-2,5 раза. Метод определения порога мерцания желудочков сердца в случае находящихся под наркозом кошек описывается Кавериной Н.В. и др., PHARMAZIE, 40 (12), 840-844 (1985). The compounds of general formula (I) are highly anti-fibrillation effective. They increase the ventricular fibrillation threshold of cats’s heart distinctly more than the comparative substance Lidocaine, class I antiarrhythmic drug. The compound according to Example 8 at a dose of 2.4 mg / kg intravenously causes a 6.7-10-fold increase in the ventricular fibrillation threshold, while as lidocaine at a dose of 5.0 mg / kg, intravenously increases the threshold of ventricular fibrillation by 2–2.5 times. The method for determining the ventricular fibrillation threshold in the case of cats under anesthesia is described by N. Kaverina. et al., PHARMAZIE, 40 (12), 840-844 (1985).

Дальнейшее существенное преимущество предлагаемых в изобретении новых соединений заключается в их отчетливо большей терапевтической широте действия по сравнению со сравнительными веществами класса I, как Лидокаин Хинидин. Как показано в табл. 3, терапевтический индекс соединения согласно примеру 8 составляет 167, в то время как Хинидин имеет индекс 11,3, а Лидокаин имеет индекс 5,0. Терапевтические индексы (ТИ) рассчитывают из частного от деления 50%-ной летальной дозы (ЛД50) в случае крысы при внутривенном введении на 50%-ную эффективную дозу (ЭД50) при аритмии за счет конитина у бодрствующей крысы при внутривенном введении.A further significant advantage of the novel compounds proposed in the invention lies in their distinctly greater therapeutic breadth of action compared with class I comparative substances, such as lidocaine quinidine. As shown in the table. 3, the therapeutic index of the compound according to example 8 is 167, while quinidine has an index of 11.3 and lidocaine has an index of 5.0. Therapeutic indices (TIs) are calculated from the quotient of dividing a 50% lethal dose (LD 50 ) in the case of a rat by intravenous administration by a 50% effective dose (ED 50 ) with arrhythmia due to conitin in an awake rat when given intravenously.

Исследования в отношении антиаритмического воздействия на аритмию за счет Аконитина в случае бодрствующей крысы и определение острой токсичности в случае крысы описываются Сеновой 3.П. и др., КАРДИОЛОГИЯ, 26(8), 24-28 (1986). Studies on the antiarrhythmic effect on arrhythmia due to Aconitin in the case of a waking rat and the determination of acute toxicity in the case of a rat are described by Senova 3.P. et al., CARDIOLOGY, 26 (8), 24-28 (1986).

Удлинение эффективной рефракторной фазы и продолжительности потенциала действия определяют следующим образом. The lengthening of the effective refractory phase and the duration of the action potential is determined as follows.

Определение эффективной рефракторной фазы на изолированной сосочковой мышце морской свинки (правый желудочек сердца)
Самцов или самок морских свинок с массой тела примерно 400 г умерщвляют ударом в затылок и обескровливают. Сердце быстро извлекают и фиксируют в препаровальной ванне, через которую барботируют карбоген. После раскрытия правого желудочка сердца препарируют сосочковую мышцу (диаметр 1 мм) и немедленно вносят в корпус ванны (объем ванны 39 мл), в котором находится раствор Krebs-Henseleit следующего состава (данные в ммоль/л): NaCl = 113,8; CaCl2 = 3,2; NaHCO3 = 25,0; MgSO4 = 1,2; KCl = 4,7; KH2PO4 = 1,2; глюкоза = 10,0. Раствор имеет температуру 35oC и непрерывно продувается газовой смесью из 95% кислорода и 5% CO2. После подвешивания в корпусе ванны сосочковые мышцы нагружают нагрузкой 2 мН (=0,2 г). Сосочковые мышцы раздражают через биполярные платиновые электроды с помощью электростимулятора "TUR RS 21". Учет измеряемых величин осуществляют с помощью линейного измерителя (Linearcorder) марки VII. Порог раздражения (в миллиамперах) определяют после 10-минутной паузы при частоте 1 Гц, соответственно, 3 Гц, с широтой раздражения 0,5 мс, удваивают и поддерживают постоянным в течение всей продолжительности испытания. После периода адаптации 60-90 минут осуществляют определение рефракторной фазы по стандартизированной программе стимуляции (отдельные раздражения). Интервал между базисным раздражением и экстрастимуляцией после каждого удара (толчка) автоматически увеличивается каждый на величину 2 мс вплоть до достижения эффективной рефракторной фазы. Эффективную рефрактерную фазу определяют как самый маленький интервал между базисным раздражением и экстрастимуляцией (в мс), который имеет следствием измеримое сокращение. После определения базисного значения осуществляют введение испытуемых веществ в жидкость ванны. После времени воздействия 1 час снова определяют эффективную рефракторную фазу.Determination of the effective refractory phase on an isolated papillary muscle of a guinea pig (right ventricle of the heart)
Male or female guinea pigs with a body weight of about 400 g are killed by a blow to the back of the head and bled. The heart is quickly removed and fixed in a dissecting bath through which carbogen is bubbled. After opening the right ventricle of the heart, the papillary muscle is prepared (diameter 1 mm) and immediately introduced into the body of the bath (bath volume 39 ml), in which there is a Krebs-Henseleit solution of the following composition (data in mmol / l): NaCl = 113.8; CaCl 2 = 3.2; NaHCO 3 = 25.0; MgSO 4 = 1.2; KCl = 4.7; KH 2 PO 4 = 1.2; glucose = 10.0. The solution has a temperature of 35 ° C. and is continuously blown with a gas mixture of 95% oxygen and 5% CO 2 . After suspension in the body of the bath, the papillary muscles are loaded with a load of 2 mN (= 0.2 g). The papillary muscles irritate through bipolar platinum electrodes using an electric stimulator "TUR RS 21". The measurement values are carried out using a linear meter (Linearcorder) brand VII. The threshold of irritation (in milliamperes) is determined after a 10-minute pause at a frequency of 1 Hz, respectively, 3 Hz, with a breadth of irritation of 0.5 ms, doubled and maintained constant throughout the duration of the test. After an adaptation period of 60-90 minutes, the refractory phase is determined according to a standardized stimulation program (individual irritations). The interval between basic irritation and extrastimulation after each stroke (shock) automatically increases each by 2 ms until the effective refractory phase is reached. The effective refractory phase is defined as the smallest interval between basal stimulation and extrastimulation (in ms), which results in a measurable contraction. After determining the baseline value, the test substances are introduced into the bath liquid. After an exposure time of 1 hour, the effective refractory phase is again determined.

Оценку осуществляют в процентах, причем базисное значение принимают равным 100%. Из 3-6 отдельных значений при одной испытуемой концентрации рассчитывают средние значения со стандартным отклонением. Средние значения из 3-4 испытуемых концентраций используют для расчета эффективной концентрации, которая вызывает 20%-ное удлинение эффективной рефракторной фазы (EC20 моль/л). Расчет осуществляют посредством регрессионного анализа со степенью достоверности p<0,05.The assessment is carried out in percent, and the base value is taken equal to 100%. From 3-6 individual values for one test concentration, average values with a standard deviation are calculated. Average values from 3-4 test concentrations are used to calculate the effective concentration, which causes a 20% elongation of the effective refractory phase (EC 20 mol / L). The calculation is carried out by means of a regression analysis with a confidence level of p <0.05.

Электрофизиологические исследования на изолированной сосочковой мышце морской свинки
Самцов или самок морских свинок с массой тела примерно 400 г умерщвляют ударом в затылок и обескровливают. Сердце быстро извлекают и препарируют тонкую правую сосочковую мышцу. Затем сосочковую мышцу вносят в камеру аппаратуры Steiert (Hugo-Sachs Electronik KG), через которую непрерывно протекает раствор Krebs-Henseleit. Скорость протекающего раствора составляет 18 мл/мин. Состав раствора Krebs-Henseleit в ммоль/л: NaCl = 113,9; CaCl2 = 3,2; KH2PO4 = 1,2; KCl = 4,7; MgSO4 = 1,2; глюкоза = 10,0. pH-Значение устанавливают равным 7,4 с помощью NaHCO3. Раствор имеет температуру 35oC и непрерывно продувается газовой смесью из 95% кислорода и 5% CO2.Electrophysiological studies on isolated papillary muscle of guinea pig
Male or female guinea pigs with a body weight of about 400 g are killed by a blow to the back of the head and bled. The heart is quickly removed and a thin right papillary muscle is prepared. The papillary muscle is then introduced into the chamber of a Steiert apparatus (Hugo-Sachs Electronik KG) through which the Krebs-Henseleit solution continuously flows. The flow rate of the solution is 18 ml / min. The composition of the Krebs-Henseleit solution in mmol / L: NaCl = 113.9; CaCl 2 = 3.2; KH 2 PO 4 = 1.2; KCl = 4.7; MgSO 4 = 1.2; glucose = 10.0. The pH is adjusted to 7.4 with NaHCO 3 . The solution has a temperature of 35 ° C. and is continuously blown with a gas mixture of 95% oxygen and 5% CO 2 .

Сосочковую мышцу помещают на биполярный электрод Ag-AgCl. Порог раздражения (в милливольтах) определяют при частоте 1 Гц. При непрерывной стимуляции при 1 Гц, соответственно, 3 Гц, и удвоенном пороге раздражения время адаптации составляет 1 час. Ширина прямоугольного импульса составляет 1 мс (миллисекунд). Потенциалы действия устанавливают с помощью стеклянных микроэлектродов (Kwik - Fil TM, K-серии капилляров из боросиликатного стекла, Sarasota, Florida 34240), которые заполнены с помощью 3 моль/л KCl и имеют максимальное сопротивление 10-25 мегаом. Сигналы усиливаются с помощью электродного усилителя (Hugo-Sachs Electronik KG, тип 309), становятся видимыми на осциллографе и регистрируются на оперативном анализаторе, соединенном с матричным печатающим устройством. Определяют параметры: RP (электрический потенциал покоя/милливольт/); OV (потенциал отклонения от установленного значения /милливольт/); Vmax (максимальная скорость покрытия [объем/сек.]); tUe (время излияния крови из одной камеры сердца в другую /миллисекунды/); и APD90 (длительность потенциала действия при 90%-ной реполяризации /миллисекунды/).The papillary muscle is placed on a bipolar Ag-AgCl electrode. The irritation threshold (in millivolts) is determined at a frequency of 1 Hz. With continuous stimulation at 1 Hz, respectively, 3 Hz, and a double threshold of irritation, the adaptation time is 1 hour. The width of the rectangular pulse is 1 ms (milliseconds). The action potentials are established using glass microelectrodes (Kwik - Fil TM, K-series of borosilicate glass capillaries, Sarasota, Florida 34240), which are filled with 3 mol / L KCl and have a maximum resistance of 10-25 megohms. The signals are amplified using an electrode amplifier (Hugo-Sachs Electronik KG, type 309), become visible on an oscilloscope and recorded on an operational analyzer connected to a matrix printing device. Determine the parameters: RP (electric resting potential / millivolt /); OV (potential deviation from the set value / millivolt /); V max (maximum coating speed [volume / sec.]); tUe (time of outpouring of blood from one chamber of the heart to another / milliseconds /); and APD 90 (duration of action potential at 90% repolarization / millisecond /).

Оценку действия вещества осуществляют после времени воздействия 1 час в суперфузионной среде по сравнению с базисным значением. Расчет отклонения в процентах (Δ%) осуществляют тем, что из процентных изменений отдельных опытов (п) рассчитывают средние значения и стандартное отклонение (

Figure 00000010
±S). Значительные изменения (p<0,05) обозначаются с помощью знака *.Evaluation of the action of a substance is carried out after an exposure time of 1 hour in a superfusion medium compared to a baseline value. The calculation of the deviation in percent (Δ%) is carried out by the fact that the average values and standard deviation (%) are calculated from the percentage changes in individual experiments (p)
Figure 00000010
± S). Significant changes (p <0.05) are indicated by the * sign.

Примеры осуществления
Пример 1: /(4-Ацетиламино-бензенсульфонил)-(2-диэтиламино-этил)амино/-N, N-дициклогексил-ацетамид-оксалат
10,2 г (0.03 моль) N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)-ацетамида растворяют в 200 мл толуола. В полученном растворе при перемешивании суспендируют 5,5 г (0,04 моль) карбоната калия (марки ч.д.а.). При охлаждении, вносят при t=0-5oC, в течение 10 минут порциями 12,0 г (0,05 моль) N-ацетил-сульфанилил-хлорида. Затем перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, примешивают 200 мл воды и перемешивают следующие 4 часа. Жидкие фазы декантируют, прилипшее к стенкам колбы масло перемешивают с 200 мл толуола и 100 мл воды примерно в течение 2 часов при 50oC до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Объединенные толуольные фазы дополнительно экстрагируют путем встряхивания с 300 мл воды, затем экстрагируют путем встряхивания с 150 мл 10%-ной соляной кислоты, и толуольную фазу дополнительно экстрагируют путем встряхивания с 200 мл воды. Солянокислую фазу и последнюю водную фазу вместе с прилипшим ко дну колбы маслом смешивают с 300 мл толуола и с помощью 10%-ного раствора гидроксида натрия устанавливают pH 13-14. После интенсивных встряхиваний фазы разделяют, толуольную фазу сушат над сульфатом натрия и перегоняют в вакууме досуха. Остаток доводят до постоянного веса и растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола при нагревании. К этому раствору при 50-60oC добавляют насыщенный раствор эквимолярного количества щавелевой кислоты в абсолютном этаноле. После охлаждения и по окончании кристаллизации отсасывают полученные кристаллы и перекристаллизовывают их из этанола при добавке примерно 0,2 г активного угля. Выход: 8,7 г (44,5% от теории). Т.пл. 103,5-106oC.Examples of implementation
Example 1: / (4-Acetylamino-benzensulfonyl) - (2-diethylamino-ethyl) amino / -N, N-dicyclohexyl-acetamide-oxalate
10.2 g (0.03 mol) of N, N-dicyclohexyl-2- (2-diethylamino-ethylamino) -acetamide are dissolved in 200 ml of toluene. 5.5 g (0.04 mol) of potassium carbonate (analytical grade grade) are suspended in the resulting solution with stirring. When cooled, add at t = 0-5 o C, over 10 minutes in portions of 12.0 g (0.05 mol) of N-acetyl-sulfanyl chloride. Then it is stirred for 6 hours at room temperature, 200 ml of water are mixed in and stirred for the next 4 hours. The liquid phases are decanted, the oil adhering to the walls of the flask is mixed with 200 ml of toluene and 100 ml of water for about 2 hours at 50 ° C. until everything goes into solution. The combined toluene phases are further extracted by shaking with 300 ml of water, then extracted by shaking with 150 ml of 10% hydrochloric acid, and the toluene phase is further extracted by shaking with 200 ml of water. The hydrochloric acid phase and the last aqueous phase, together with the oil adhering to the bottom of the flask, are mixed with 300 ml of toluene and the pH is adjusted to 13-14 with a 10% sodium hydroxide solution. After vigorous shaking, the phases are separated, the toluene phase is dried over sodium sulfate and distilled to dryness in vacuo. The residue was brought to constant weight and dissolved in a small amount of absolute ethanol with heating. A saturated solution of an equimolar amount of oxalic acid in absolute ethanol is added to this solution at 50-60 ° C. After cooling and upon completion of crystallization, the obtained crystals are suctioned off and recrystallized from ethanol with the addition of about 0.2 g of activated carbon. Yield: 8.7 g (44.5% of theory). Mp 103.5-106 o C.

C28H46N4O4S•C2H2O4•1,5 H2O (масса моля 651,81)
рассчитано, %: С 55,27; H 7,88; N 8,59; S 4,91;
найдено, %: C 55,19; H 7,52; N 8,18; S 4,91.C 28 H 46 N 4 O 4 S • C 2 H 2 O 4 • 1.5 H 2 O (mole weight 651.81)
calculated,%: C 55.27; H 7.88; N, 8.59; S 4.91;
Found,%: C 55.19; H 7.52; N, 8.18; S 4.91.

Получение исходного продукта:
N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)ацетамид
78 г (0,3 моль) 2-Хлор-N,N-дициклогексилацетамида и 174,3 г (1,5 моль) N, N-диэтилэтилендиамина в 400 мл циклогексана в течение 10 часов кипятят с обратным холодильником, затем циклогексан и избыточный амин отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 1 л воды, устанавливают в полученном растворе pH 12 с помощью раствора гидроксида натрия, экстрагируют дважды по 500 мл толуолом, объединенные толуольные фазы дважды экстрагируют путем встряхивания с водой, беря каждый раз по 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и перегоняют в вакууме досуха.Getting the original product:
N, N-Dicyclohexyl-2- (2-diethylaminoethylamino) acetamide
78 g (0.3 mol) of 2-Chloro-N, N-dicyclohexylacetamide and 174.3 g (1.5 mol) of N, N-diethylethylenediamine in 400 ml of cyclohexane are refluxed for 10 hours, then cyclohexane and excess the amine is distilled off in vacuo. The residue is treated with 1 l of water, adjusted to pH 12 in the resulting solution with sodium hydroxide solution, extracted twice with 500 ml of toluene, the combined toluene phases are extracted twice with shaking with water, taking 250 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and distilled in vacuo to dryness.

Выход: 100,5 г (99% от теории). Yield: 100.5 g (99% of theory).

C20H39N3O (масса моля 337,55)
рассчитано, %: С 71,16; H 11,64; N 12,45;
найдено, %: C 71,47; H 11,65; N 12,14.C 20 H 39 N 3 O (mole weight 337.55)
calculated,%: C 71.16; H 11.64; N, 12.45;
Found,%: C 71.47; H 11.65; N, 12.14.

Оксалат: C20H39N3O•1,5 C2H2O4 (масса моля 472,60)
Т.пл. = 205-215oC
рассчитано, %: С 58,45; H 8,95; N 8,89;
найдено: %: C 57,21; H 9,00; N 8,90.Oxalate: C 20 H 39 N 3 O • 1.5 C 2 H 2 O 4 (mole weight 472.60)
Mp = 205-215 o C
calculated,%: C 58.45; H 8.95; N, 8.89;
Found:%: C 57.21; H 9.00; N, 8.90.

N,N-Дициклогексилхлорацетамид
К смеси 108,8 г (0,6 моль) дициклогексиламина в 600 мл дихлорметана и 122 г (0,88 моль) карбоната калия в 160 мл воды, при перемешивании и при температуре 15-20oC, в течение 30 минут добавляют 95 г (0,84 моль) хлорацетилхлорида. Перемешивают еще 2 часа дополнительно при комнатной температуре. Дихлорметановый раствор дважды экстрагируют путем встряхивания с 300 мл воды. Дихлорметан перегоняют и остаток перекристаллизуют из изопропанола. Выход: 120,5 г (78% от теории).N, N-Dicyclohexylchloroacetamide
To a mixture of 108.8 g (0.6 mol) of dicyclohexylamine in 600 ml of dichloromethane and 122 g (0.88 mol) of potassium carbonate in 160 ml of water, 95 are added with stirring at a temperature of 15-20 ° C over 30 minutes g (0.84 mol) of chloroacetyl chloride. Stir for another 2 hours at room temperature. The dichloromethane solution was extracted twice by shaking with 300 ml of water. Dichloromethane was distilled and the residue was recrystallized from isopropanol. Yield: 120.5 g (78% of theory).

Т.пл. = 111-112oC.Mp = 111-112 o C.

C14H24ClNO:
рассчитано, %: С 62,35; H 8,07; N 9,86;
найдено, %: C 62,21; H 8,09; N 10,16.C 14 H 24 ClNO:
calculated,%: C 62.35; H 8.07; N, 9.86;
Found,%: C 62.21; H 8.09; N, 10.16.

Пример 2: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтил-амино-этил)-3-метокси-4-нитро-бензамид-оксалат
6,76 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)-ацетамида растворяют в 50 мл N,N-диметилформамида. При перемешивании и охлаждении на водяной бане в полученный раствор порциями вносят 4,33 г (0,02 моль) 3-метокси-4-нитро-бензоилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. После этого добавляют 130 мл циклогексана и 70 мл воды, фазы разделяют и водную фазу концентрируют в вакууме досуха. Остаток распределяют между 100 мл воды и 150 мл этилацетата, устанавливают pH 13-14, фазы разделяют и органическую фазу дважды дополнительно экстрагируют путем встряхивания с водой, беря каждый раз по 50 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия и перемешивания с 0.2 г активного угля отфильтровывают, этилацетат отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси толуола с метанолом в соотношении 6/4 и очищают путем колоночной хроматографии (силикагель 60-100; толуол/метанол = 6/4). Собранные фракции концентрируют досуха, остаток доводят до постоянного веса и растворяют в 50 мл абсолютного этанола. К полученному последним раствору при нагревании добавляют раствор эквимолярного количества щавелевой кислоты в 10 мл абсолютного этанола, концентрируют досуха, остаток перемешивают со смесью из 30 мл безводного ацетона и 30 мл циклогексана, отсасывают и промывают ацетоном. Продукт высушивают в течение 4 часов при 100oC. Выход: 2,6 г (21,4% от теории). Т.пл. = 183-187oC.Example 2: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethyl-amino-ethyl) -3-methoxy-4-nitro-benzamide-oxalate
6.76 g (0.02 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (2-diethylamino-ethylamino) -acetamide was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide. Under stirring and cooling in a water bath, 4.33 g (0.02 mol) of 3-methoxy-4-nitro-benzoyl chloride are added in portions to the resulting solution and stirred at room temperature for 14 hours. After this, 130 ml of cyclohexane and 70 ml of water are added, the phases are separated and the aqueous phase is concentrated in vacuo to dryness. The residue was partitioned between 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate, the pH was adjusted to 13-14, the phases were separated and the organic phase was extracted twice more by shaking with water, each time taking 50 ml of water. After drying over sodium sulfate and stirring with 0.2 g of activated carbon, it is filtered off, ethyl acetate is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in a 6/4 mixture of toluene and methanol and purified by column chromatography (silica gel 60-100; toluene / methanol = 6/4) . The collected fractions were concentrated to dryness, the residue was brought to constant weight and dissolved in 50 ml of absolute ethanol. To the resulting solution, with heating, a solution of an equimolar amount of oxalic acid in 10 ml of absolute ethanol is added, concentrated to dryness, the residue is stirred with a mixture of 30 ml of anhydrous acetone and 30 ml of cyclohexane, filtered off and washed with acetone. The product is dried for 4 hours at 100 o C. Yield: 2.6 g (21.4% of theory). Mp = 183-187 o C.

C28H46N4O6•C2H2O4 (масса моля 606,708)
рассчитано, %: С 59,39; H 7,64; N 9,23;
найдено, %: C 59,45; H 7,64; N 9,07.C 28 H 46 N 4 O 6 • C 2 H 2 O 4 (mole weight 606,708)
calculated,%: C 59.39; H 7.64; N, 9.23;
Found,%: C 59.45; H 7.64; N, 9.07.

Пример 3: Циано-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид-оксалат
7,4 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)-ацетамида растворяют при нагревании в 200 мл ацетонитрила. При перемешивании и при комнатной температуре в полученный раствор сначала порциями вносят 2,8 г (0,02 моль) карбоната калия (марки ч.д.а.), затем 3,31 г (0,02 моль) 4-цианобензоилхлорида и в течение 12 часов при перемешивании кипятят с обратным холодильником. Ацетонитрил отгоняют, остаток распределяют между 300 мл воды и 400 мл толуола, с помощью аммиака устанавливают pH 9-10, фазы разделяют и толуольную фазу еще раз экстрагируют путем встряхивания с 200 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия и перемешивания с 0,2 г активного угля толуол отгоняют досуха, остаток растворяют при нагревании в 50 мл абсолютного этанола, отфильтровывают и добавляют раствор эквимолярного количества щавелевой кислоты в 10 мл абсолютного этанола. Затем концентрируют досуха и остаток "вываривают" в 50 мл циклогексана, перемешивают 2 часа, отсасывают и промывают циклогексаном,
Выход: 2,2 г (20% от теории). Т.пл. = 173-181oC.Example 3: Cyano-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -benzamide-oxalate
7.4 g (0.02 mol) of N, N-dicyclohexyl-2- (2-diethylamino-ethylamino) -acetamide are dissolved in 200 ml of acetonitrile by heating. With stirring and at room temperature, first 2.8 g (0.02 mol) of potassium carbonate (grade of analytical grade) are added in portions into the resulting solution, then 3.31 g (0.02 mol) of 4-cyanobenzoyl chloride and reflux for 12 hours with stirring. Acetonitrile is distilled off, the residue is distributed between 300 ml of water and 400 ml of toluene, the pH is adjusted to 9-10 with ammonia, the phases are separated and the toluene phase is extracted again by shaking with 200 ml of water. After drying over sodium sulfate and stirring with 0.2 g of activated carbon, toluene is distilled off to dryness, the residue is dissolved in 50 ml of absolute ethanol by heating, filtered and a solution of an equimolar amount of oxalic acid in 10 ml of absolute ethanol is added. It is then concentrated to dryness and the residue is "boiled" in 50 ml of cyclohexane, stirred for 2 hours, suctioned off and washed with cyclohexane,
Yield: 2.2 g (20% of theory). Mp = 173-181 o C.

C28H42N4O2•C2H2O4 (масса моля 556, 69)
рассчитано, %: С 64,72; H 7,97; N 10,06;
найдено, %: C 64,75; H 8,29; N 9,75.C 28 H 42 N 4 O 2 • C 2 H 2 O 4 (mole weight 556, 69)
calculated,%: C 64.72; H 7.97; N, 10.06;
Found,%: C 64.75; H 8.29; N, 9.75.

Пример 4: 4-Хлор-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-3-нитро-бензамид-оксалат
6.75 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)-ацетамида растворяют в 50 мл N,N-диметилформамида. При перемешивании и охлаждении в полученный раствор вносят порциями 4,84 г (0,022 моль) 4-хлор-3-нитро-бензоилхлорида и перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 150 мл циклогексана и 150 мл воды, фазы разделяют и водную фазу концентрируют в вакууме досуха. Остаток распределяют между 100 мл воды и 150 мл этилацетата, устанавливают pH 13-14 с помощью раствора гидроксида натрия, фазы разделяют и органическую фазу дополнительно экстрагируют путем встряхивания дважды с водой, беря каждый раз по 50 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия и перемешивания с активным углем этилацетат отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл абсолютного этанола и при нагревании добавляют раствор эквимолярного количества щавелевой кислоты в абсолютном этаноле. По окончании кристаллизации отсасывают образовавшиеся кристаллы и промывают их с помощью 10 мл абсолютного этанола. Выход: 5,0 г (41% от теории). Т.пл. = 174-178oC.Example 4: 4-Chloro-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -3-nitro-benzamide-oxalate
6.75 g (0.02 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (2-diethylamino-ethylamino) -acetamide was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide. With stirring and cooling, 4.84 g (0.022 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoyl chloride are added portionwise to the resulting solution and stirred for 6 hours at room temperature. Then add 150 ml of cyclohexane and 150 ml of water, the phases are separated and the aqueous phase is concentrated in vacuo to dryness. The residue was partitioned between 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate, the pH was adjusted to 13-14 with sodium hydroxide solution, the phases were separated and the organic phase was further extracted by shaking twice with water, each time taking 50 ml of water. After drying over sodium sulfate and stirring with activated carbon, ethyl acetate was distilled off in vacuo, the residue was dissolved in 10 ml of absolute ethanol and a solution of an equimolar amount of oxalic acid in absolute ethanol was added while heating. At the end of crystallization, the crystals formed are suctioned off and washed with 10 ml of absolute ethanol. Yield: 5.0 g (41% of theory). Mp = 174-178 o C.

C27H41ClN4O4•C2H2O4 (масса моля 611,124)
рассчитано, %: С 56,99; H 6,93; N 9,17; Cl 5,80;
найдено, %: C 57,04; H 7,09; N 9,03; CI 6,18.C 27 H 41 ClN 4 O 4 • C 2 H 2 O 4 (mole weight 611.124)
calculated,%: C 56.99; H 6.93; N, 9.17; Cl 5.80;
Found,%: C 57.04; H 7.09; N, 9.03; CI 6.18.

Пример 5: N-(2-Дициклогексиламино-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-трифторметил-бензамид
4,23 г (0,012 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-ацетамида и 20 мл триэтиламина растворяют в 200 мл толуола. При перемешивании и при комнатной температуре в полученный раствор порциями вносят 5 г (0,02 моль) 4-(трифторметил)-бензоилхлорида, перемешивают 4 часа при комнатной температуре и 7 часов кипятят с обратным холодильником при перемешивании. После этого добавляют 250 мл воды, фазы разделяют, толуольную фазу смешивают со 100 мл воды и 10%-ной соляной кислотой вплоть до pH 1. К солянокислой фазе добавляют 100 мл толуола, с помощью раствора гидроксида натрия устанавливают pH 10, встряхивают, толуольную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток (3,9 г кристаллического продукта) очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) (RP - 18; колонка размерами 250 х 50 мм; ацетонитрил/вода = 9/1; 40 мл/мин) и очищенную фракцию концентрируют досуха. Выход: 0,8 г (13% от теории); Т.пл. = 110-126oC.Example 5: N- (2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-trifluoromethyl-benzamide
4.23 g (0.012 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) -acetamide and 20 ml of triethylamine are dissolved in 200 ml of toluene. Under stirring and at room temperature, 5 g (0.02 mol) of 4- (trifluoromethyl) benzoyl chloride are added in portions to the resulting solution, stirred for 4 hours at room temperature and refluxed for 7 hours with stirring. After this, 250 ml of water are added, the phases are separated, the toluene phase is mixed with 100 ml of water and 10% hydrochloric acid up to pH 1. To the hydrochloric acid phase is added 100 ml of toluene, pH 10 is adjusted with sodium hydroxide solution, shaken, toluene phase dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated to dryness. The residue (3.9 g of crystalline product) was purified using preparative HPLC (high performance liquid chromatography) (RP-18; 250 x 50 mm column; acetonitrile / water = 9/1; 40 ml / min) and the purified fraction was concentrated to dryness. Yield: 0.8 g (13% of theory); Mp = 110-126 o C.

C29H44F3N3O2 (масса моля 523,666)
рассчитано, %: С 66,51; H 8,47; N 8,02;
найдено, %: C 66,67; H 8,76; N 7,76.C 29 H 44 F 3 N 3 O 2 (mole weight 523.666)
calculated,%: C 66.51; H 8.47; N, 8.02;
Found,%: C, 66.67; H 8.76; N, 7.76.

Пример 6: 4-Ацетиламино-N-(3-дибутиламино-пропил)-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-бензамид-оксалат
8,2 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-дибутиламино-пропиламино)-ацетамида, 3,45 г карбоната калия (0,025 моль) и 6,0 г (0,03 моль) 4-ацетиламино-бензоилхлорида в 200 мл толуола вводят во взаимодействие аналогично примеру 2. Выход: 4,6 г (33,5% от теории)
Т.пл.: = 85-97oC
C34H56N4)3•C2H2O4•1,5 H2O (масса моля 685,888)
рассчитано, %: С 63,04; H 8,96; N 8,17;
найдено, %: C 63,13; H 9,16; N 8,17.Example 6: 4-Acetylamino-N- (3-dibutylamino-propyl) -N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -benzamide-oxalate
8.2 g (0.02 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (3-dibutylamino-propylamino) -acetamide, 3.45 g of potassium carbonate (0.025 mol) and 6.0 g (0.03 mol) 4 -acetylamino-benzoyl chloride in 200 ml of toluene is introduced into the interaction as in example 2. Yield: 4.6 g (33.5% of theory)
Mp: = 85-97 o C
C 34 H 56 N 4 ) 3 • C 2 H 2 O 4 • 1.5 H 2 O (mole weight 685.888)
calculated,%: C 63.04; H 8.96; N, 8.17;
Found,%: C 63.13; H 9.16; N, 8.17.

Получение исходного продукта:
N,N-Дициклогексил-2-(3-дибутиламино-пропиламино)-ацетамид
25,3 г (0,1 моль) 2-Хлор-N,N-дициклогексил-ацетамида и 90,3 г (0,5 моль) 3-дибутиламино-1-пропиламина в 200 мл циклогексана кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов, затем циклогексан и избыточный амин отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с 200 мл воды и 150 мл толуола, устанавливают pH 11-12 с помощью аммиака или раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 30 минут, до тех пор, пока масляные фазы не растворяются. Фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют путем встряхивания с толуолом, беря каждый раз по 70 мл толуола, объединенные толуольные фазы экстрагируют путем встряхивания с 80 мл воды, толуольную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха. Выход: 38,5 г (94,5% от теории)
C25H49N3O (масса моля 407,69)
рассчитано, %: С 73,65; H 12,11; N 10,31;
найдено, %: C 73,73; H 12,09; N 10,33.Getting the original product:
N, N-Dicyclohexyl-2- (3-dibutylamino-propylamino) -acetamide
25.3 g (0.1 mol) of 2-Chloro-N, N-dicyclohexyl-acetamide and 90.3 g (0.5 mol) of 3-dibutylamino-1-propylamine in 200 ml of cyclohexane are refluxed for 10 hours, then cyclohexane and excess amine are distilled off in vacuo. The residue is mixed with 200 ml of water and 150 ml of toluene, the pH is adjusted to 11-12 with ammonia or sodium hydroxide solution and stirred for 30 minutes until the oil phases dissolve. The phases are separated, the aqueous phase is further extracted by shaking with toluene, taking 70 ml of toluene each time, the combined toluene phases are extracted by shaking with 80 ml of water, the toluene phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Yield: 38.5 g (94.5% of theory)
C 25 H 49 N 3 O (mole weight 407.69)
calculated,%: C 73.65; H 12.11; N, 10.31;
Found,%: C 73.73; H 12.09; N, 10.33.

Пример 7: N-/5-(Дициклогексил-карбамоил)пентил/-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид-оксалат
9,85 г (0,025 моль) Дициклогексиламида 6-(2-диэтиламино-этиламин)-гексановой кислоты и 5,56 г (0,03 моль) 4-нитробензоилхлорида в 200 мл толуола вводят во взаимодействие аналогично примеру 2.Example 7: N- / 5- (Dicyclohexyl-carbamoyl) pentyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide-oxalate
9.85 g (0.025 mol) of 6- (2-diethylaminoethylamine) -hexanoic acid dicyclohexylamide and 5.56 g (0.03 mol) of 4-nitrobenzoyl chloride in 200 ml of toluene are reacted analogously to example 2.

Выход: 14,5 г (91% от теории). Т.пл. = 125-129oC.Yield: 14.5 g (91% of theory). Mp = 125-129 o C.

C31H50N4O4•C2H2O4•2H2O (масса моля 638,818)
рассчитано, %: С 62,04; H 8,83; N 8,77;
найдено, %: C 62,43; H 8,22; N 8,73.C 31 H 50 N 4 O 4 • C 2 H 2 O 4 • 2H 2 O (mole weight 638.818)
calculated,%: C 62.04; H 8.83; N, 8.77;
Found,%: C 62.43; H 8.22; N, 8.73.

Получение исходных продуктов:
Дициклогексиламид 6-бром-гексановой кислоты
К смеси из 275 мл дихлорэтана и 38,1 г (0,275 моль) карбоната калия, растворенных в 220 мл воды, добавляют 50 г (0,275 моль) дициклогексиламина и затем, при перемешивании и охлаждении, в течение 15 минут прикапывают 71,4 г (0,33 моль) хлорангидрида 6-бром-гексановой кислоты. После перемешивания в течение 7 часов при комнатной температуре фазы разделяют, органическую фазу экстрагируют дважды путем встряхивания со 110 мл воды, сушат над сульфатом натрия, в течение 30 минут перемешивают примерно с 2 г активного угля, отфильтровывают, дихлорэтан отгоняют и с помощью 50 мл циклогексана удаляют оставшийся дихлорэтан. Остаток при перемешивании вносят в 250 мл циклогексана. После перемешивания в течение 3 часов выпавший осадок отсасывают и высушивают. Выход: 48,8 г (50% от теории). Т.пл. = 70,5-73,5oC.Getting the source products:
6-bromo-hexanoic acid dicyclohexylamide
To a mixture of 275 ml of dichloroethane and 38.1 g (0.275 mol) of potassium carbonate dissolved in 220 ml of water, 50 g (0.275 mol) of dicyclohexylamine are added and then, with stirring and cooling, 71.4 g are added dropwise over 15 minutes ( 0.33 mol) of 6-bromo-hexanoic acid chloride. After stirring for 7 hours at room temperature, the phases are separated, the organic phase is extracted twice by shaking with 110 ml of water, dried over sodium sulfate, stirred with about 2 g of activated carbon for 30 minutes, filtered off, dichloroethane is distilled off and with 50 ml of cyclohexane remove the remaining dichloroethane. The residue is added with stirring to 250 ml of cyclohexane. After stirring for 3 hours, the precipitate formed is suctioned off and dried. Yield: 48.8 g (50% of theory). Mp = 70.5-73.5 o C.

C13H32BrNO (масса моля 358,36)
рассчитано, %: С 60,32; H 9,00; N 3,91; Br 22,30;
найдено, %: C 60,23; H 9,11; N 4,02; Br 22,39.C 13 H 32 BrNO (mole weight 358.36)
calculated,%: C 60.32; H 9.00; N, 3.91; Br 22.30;
Found,%: C, 60.23; H 9.11; N, 4.02; Br 22.39.

Дициклогексиламид 6-(2-диэтиламино-этиламин)-гексановой кислоты
35,8 г (0,1 моль) Дициклогексиламида 6-бром-гексановой кислоты и 58,1 г (0,5 моль) N,N-диэтилэтилендиамина в 200 мл толуола перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого добавляют 100 мл воды и 4,4 г гидроксида натрия. Перемешивают в течение 1 часа, фазы разделяют и органическую фазу экстрагируют дважды путем встряхивания со 100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и перемешивают примерно с 2 г активного угля, отфильтровывают, толуол и избыточный амин отгоняют в вакууме. Выход: 38,2 г (97% от теории)
C24H47N3O (масса моля 393,64)
рассчитано, %: С 73,22; H 12,03; N 10,67;
найдено, %: C 73,07; H 12,21; N 10,47.6- (2-Diethylaminoethylamine) hexanoic acid dicyclohexylamide
35.8 g (0.1 mol) of 6-bromo-hexanoic acid dicyclohexylamide and 58.1 g (0.5 mol) of N, N-diethylethylenediamine in 200 ml of toluene are stirred for 72 hours at room temperature. Then add 100 ml of water and 4.4 g of sodium hydroxide. It is stirred for 1 hour, the phases are separated and the organic phase is extracted twice by shaking with 100 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate and stirred with about 2 g of activated carbon, filtered off, toluene and excess amine are distilled off in vacuo. Yield: 38.2 g (97% of theory)
C 24 H 47 N 3 O (mole weight 393.64)
calculated,%: C 73.22; H 12.03; N, 10.67;
Found,%: C 73.07; H 12.21; N, 10.47.

Пример 8: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамид
12,8 г (0,05 моль) 2-Хлор-N,N-дициклогексил-ацетамида и 32,6 г (0,25 моль) 3-диэтиламино-1-пропиламина в 100 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем бензол и 3-диэтиламино-1-пропиламин отгоняют. К остатку добавляют воду и концентрированный раствор аммиака, и N,N-дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-ацетамид экстрагируют бензолом. Бензольный раствор встряхивают с водой и затем бензол отгоняют. Выход маслянистого N,N-дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)ацетамида составляет 16,2 г (92% от теории).Example 8: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide
12.8 g (0.05 mol) of 2-Chloro-N, N-dicyclohexyl-acetamide and 32.6 g (0.25 mol) of 3-diethylamino-1-propylamine in 100 ml of benzene are refluxed for 8 hours. Then benzene and 3-diethylamino-1-propylamine are distilled off. Water and concentrated ammonia were added to the residue, and N, N-dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) -acetamide was extracted with benzene. The benzene solution is shaken with water and then benzene is distilled off. The yield of oily N, N-dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) acetamide was 16.2 g (92% of theory).

7,03 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-ацетамида растворяют в 70 мл бензола, смешивают с 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 5,6 г (0,03 моль) п-нитро-бензоилхлорида в 30 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре, смешивают со 100 мл воды и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. Затем бензольный раствор отделяют, экстрагируют его путем встряхивания с водой, целевой продукт экстрагируют из бензольной фазы с помощью разбавленной 1:5 соляной кислоты, подщелачивают с помощью разбавленного 1: 5 раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой бензол отгоняют. Остаток перекристаллизуют из 70%-ного этанола. Выход: 6,21 г (62% от теории). Т.пл.: = 121-122oC.7.03 g (0.02 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) -acetamide is dissolved in 70 ml of benzene, mixed with 4.2 g (0.04 mol) of sodium carbonate and with stirring and a solution of 5.6 g (0.03 mol) of p-nitro-benzoyl chloride in 30 ml of benzene is added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 8 hours at room temperature, mixed with 100 ml of water and stirred for another 4 hours at room temperature. Then the benzene solution is separated, it is extracted by shaking with water, the target product is extracted from the benzene phase with diluted 1: 5 hydrochloric acid, made basic with diluted 1: 5 ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off. The residue was recrystallized from 70% ethanol. Yield: 6.21 g (62% of theory). Mp: = 121-122 o C.

C28H44N4O4
рассчитано, %: С 67,17; H 8,86; N 11,19;
найдено, %: C 69,94; H 8,91; N 11,47.C 28 H 44 N 4 O 4
calculated,%: C 67.17; H 8.86; N, 11.19;
Found,%: C 69.94; H 8.91; N, 11.47.

К раствору 5 г (0,01 моль) N-(дициклогексил-карбамоил-метил)- N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамида в 10 мл этанола добавляют раствор 1,26 г (0,01 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 5 мл этанола и смесь оставляют стоять в холодильнике. Осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола. To a solution of 5 g (0.01 mol) of N- (dicyclohexyl-carbamoyl-methyl) - N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide in 10 ml of ethanol, a solution of 1.26 g (0.01 mol) is added ) oxalic acid dihydrate in 5 ml of ethanol and the mixture is left to stand in the refrigerator. The precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol.

Выход: 4,9 г (86,3% от теории). Yield: 4.9 g (86.3% of theory).

Т.пл. = 183,5-185oC.Mp = 183.5-185 o C.

C28H44N4O4•0,75 (COOH)2:
рассчитано, %: С 62,35; H 8,07; N 9,86;
найдено, %: C 62,21; H 8,09; N 10,16.C 28 H 44 N 4 O 4 • 0.75 (COOH) 2 :
calculated,%: C 62.35; H 8.07; N, 9.86;
Found,%: C 62.21; H 8.09; N, 10.16.

Пример 9: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диметиламино-пропил)-4-нитро-бензамид-гидрохлорид-гидрат
К раствору из 7,2 г (0,022 моль) N,N-дициклогексил-2-(3-диметиламино-пропиламино)ацетамида в 60 мл бензола добавляют 4,8 г (0,045 моль) карбоната натрия и при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 6,1 г (0,033 моль) 4-нитро-бензоилхлорида в 30 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают 6 часов при комнатной температуре, смешивают со 100 мл воды и перемешивают при комнатной температуре следующие 4 часа. Бензольный раствор отделяют, экстрагируют путем встряхивания с водой и целевой продукт экстрагируют из бензольной фазы с помощью разбавленной 1:5 соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают с помощью разбавленного раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой, бензол отгоняют, остаток растворяют в безводном эфире и добавляют раствор газообразного HCl в этилацетате. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола. Выход: 6,0 г (51,6% от теории). Т.пл. = 203-204oC.Example 9: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-dimethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide-hydrochloride hydrate
To a solution of 7.2 g (0.022 mol) of N, N-dicyclohexyl-2- (3-dimethylamino-propylamino) acetamide in 60 ml of benzene, 4.8 g (0.045 mol) of sodium carbonate are added and added dropwise with stirring and at room temperature. a solution of 6.1 g (0.033 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride in 30 ml of benzene. The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature, mixed with 100 ml of water and stirred at room temperature for the next 4 hours. The benzene solution is separated, extracted by shaking with water and the target product is extracted from the benzene phase with diluted 1: 5 hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is made alkaline with a dilute ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off, the residue is dissolved in anhydrous ether and a solution of gaseous HCl in ethyl acetate is added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield: 6.0 g (51.6% of theory). Mp = 203-204 o C.

C26H40N4O4•HCI•H2O
рассчитано, %: С 59,24; H 8,22; N 10,63; Cl 6,73; H2O 3,4;
найдено, %: C 59,52; H 8,35; N 10,91; CI 7,01; H2O 3,7.C 26 H 40 N 4 O 4 • HCI • H 2 O
calculated,%: C 59.24; H 8.22; N, 10.63; Cl 6.73; H 2 O 3.4;
Found,%: C 59.52; H 8.35; N, 10.91; CI 7.01; H 2 O 3.7.

Пример 10: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-2-нитро-бензамид-оксалат
3,51 г (0,01 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-ацетамида растворяют в 40 мл бензола, смешивают с 2,12 г (0,02 моль) карбоната натрия и при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 2,8 г (0,015 моль) 2-нитро- бензоилхлорида в 10 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, смешивают с 60 мл воды и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. Бензольный раствор отделяют, встряхивают с водой и целевой продукт экстрагируют из бензольной фазы с помощью разбавленной 1:5 соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают с помощью разбавленного 1:5 раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой, бензол отгоняют. Остаток (4,2 г) растворяют в 8 мл изопропанола, затем добавляют раствор 0,82 г (0,009 моль) щавелевой кислоты в 7 мл изопропанола и небольшое количество эфира и выдерживают в холодильнике вплоть до кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 80-90oC.Example 10: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -2-nitro-benzamide-oxalate
3.51 g (0.01 mol) of N, N-dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) -acetamide is dissolved in 40 ml of benzene, mixed with 2.12 g (0.02 mol) of sodium carbonate and with stirring and a solution of 2.8 g (0.015 mol) of 2-nitrobenzoyl chloride in 10 ml of benzene is added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature, mixed with 60 ml of water and stirred for another 4 hours at room temperature. The benzene solution is separated, shaken with water and the target product is extracted from the benzene phase with diluted 1: 5 hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is made alkaline with a diluted 1: 5 ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off. The residue (4.2 g) was dissolved in 8 ml of isopropanol, then a solution of 0.82 g (0.009 mol) of oxalic acid in 7 ml of isopropanol and a small amount of ether were added and kept in a refrigerator until crystallization. The precipitate was filtered off and dried at 80-90 o C.

Выход: 3,3 г (55,9% от теории). Т.пл. = 153-154oC.Yield: 3.3 g (55.9% of theory). Mp = 153-154 o C.

C28H44N4O4•(COOH)2:
рассчитано, %: C 61,00; H 7,85; N 9,48;
найдено, %: C 61,35; H 7,86; N 9,74.C 28 H 44 N 4 O 4 • (COOH) 2 :
calculated,%: C 61.00; H 7.85; N, 9.48;
Found,%: C 61.35; H 7.86; N, 9.74.

Пример 11: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-3-нитро-бензамид-оксалат
7,03 г (0,02 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-ацетамида, 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и 5,6 г (0,03 моль) 3-нитро-бензоилхлорида в бензоле вводят во взаимодействие аналогично примеру 10.Example 11: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -3-nitro-benzamide-oxalate
7.03 g (0.02 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (3-diethylamino-propylamino) -acetamide, 4.2 g (0.04 mol) of sodium carbonate and 5.6 g (0.03 mol) ) 3-nitro-benzoyl chloride in benzene is introduced into the interaction analogously to example 10.

Остаток (8,5 г) растворяют в 15 мл изопропанола, смешивают с 2,4 г (0,019 моль) дигидрата щавелевой кислоты, растворенными в 8 мл изопропанола, добавляют 3 мл эфира и раствор оставляют стоять в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола и эфира. The residue (8.5 g) was dissolved in 15 ml of isopropanol, mixed with 2.4 g (0.019 mol) of oxalic acid dihydrate dissolved in 8 ml of isopropanol, 3 ml of ether was added and the solution was left to stand in the refrigerator. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropanol and ether.

Выход: 7,5 г (63,5% от теории). Т.пл. = 145-146oC.Yield: 7.5 g (63.5% of theory). Mp = 145-146 o C.

C28H44N4O4•(COOH)2:
рассчитано, %: С 61,00; H 7,85; N 9,48;
найдено, %: C 61,06; H 7,87; N 9,67.C 28 H 44 N 4 O 4 • (COOH) 2 :
calculated,%: C 61.00; H 7.85; N, 9.48;
Found,%: C 61.06; H 7.87; N, 9.67.

Пример 12: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид
13,5 г (0,04 моль) N,N-Дициклогексил-2-(2-диэтиламино-этиламино)ацетамида, 8,4 г (0,08 моль) карбоната натрия и 11,1 г (0,06 моль) 4-нитро-бензоилхлорида вводят во взаимодействие аналогично примеру 10. Остаток перекристаллизуют из 70%-ного этанола. Выход: 10,2 г (52,3% от теории).Example 12: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide
13.5 g (0.04 mol) of N, N-Dicyclohexyl-2- (2-diethylaminoethylamino) acetamide, 8.4 g (0.08 mol) of sodium carbonate and 11.1 g (0.06 mol) 4-nitro-benzoyl chloride was reacted analogously to example 10. The residue was recrystallized from 70% ethanol. Yield: 10.2 g (52.3% of theory).

Т.пл. = 117-119oC.Mp = 117-119 o C.

C27H42N4O4:
рассчитано, %: С 66,64; H 8,7; N 11,51;
найдено, %: C 67,02; H 8,6; 11,77.C 27 H 42 N 4 O 4 :
calculated,%: C 66.64; H 8.7; N, 11.51;
Found,%: C 67.02; H 8.6; 11.77.

Пример 13: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-нитро-бензамид
N,N-Дициклогексил-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-ацетамид получают аналогично примеру 8 из 2-хлор-N,N-дициклогексилаце тамида и 3-морфолино-1-пропиламина.Example 13: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamide
N, N-Dicyclohexyl-2- (3-morpholin-4-yl-propyl) -acetamide is prepared analogously to Example 8 from 2-chloro-N, N-dicyclohexylacetamide and 3-morpholino-1-propylamine.

9,1 г (0,025 моль) N,N-Дициклогексил-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)ацетамида, 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия и 7,5 г (0,04 моль) 4-нитро-бензоилхлорида вводят во взаимодействие аналогично примеру 10. Остаток (11,5 г) растворяют при нагревании в 25 мл этанола и оставляют стоять в течение нескольких дней. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизуют из этанола. Выход: 7,8 г (60,6% от теории). 9.1 g (0.025 mol) N, N-dicyclohexyl-2- (3-morpholin-4-yl-propyl) acetamide, 5.3 g (0.05 mol) sodium carbonate and 7.5 g (0.04 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride was reacted analogously to example 10. The residue (11.5 g) was dissolved by heating in 25 ml of ethanol and left to stand for several days. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Yield: 7.8 g (60.6% of theory).

Т.пл. = 153-154oC.Mp = 153-154 o C.

C28H42N4O5:
рассчитано, %: С 65,34; H 8,23; N 10,87;
найдено, %: C 62,28; H 8,26; N 11,14.C 28 H 42 N 4 O 5 :
calculated,%: C 65.34; H 8.23; N, 10.87;
Found,%: C 62.28; H 8.26; N, 11.14.

Пример 14: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид-оксалат
N, N-Дициклогексил-2-(2-пиперидин-1-ил-этиламино)ацетамид получают из 2-хлор-N,N-дициклогексил-ацетамида и 2-пиперидиноэтиламина аналогично примеру 8.Example 14: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide-oxalate
N, N-Dicyclohexyl-2- (2-piperidin-1-yl-ethylamino) acetamide is prepared from 2-chloro-N, N-dicyclohexyl-acetamide and 2-piperidinoethylamine, as in Example 8.

13,96 г (0,04 моль) N,N-дициклогексил-2-(2-пиперидин-1-ил-этиламино)-ацетамида, 7,5 г (0,07 моль) карбоната натрия и 11,1 г (0,06 моль) 4-нитро-бензоилхлорида вводят во взаимодействие аналогично примеру 10. Остаток перекристаллизуют из разбавленного этанола (80 мл этанола и 30 мл воды). Выход: 11,4 г (55,6% от теории). Т.пл. = 164-165oC.13.96 g (0.04 mol) of N, N-dicyclohexyl-2- (2-piperidin-1-yl-ethylamino) -acetamide, 7.5 g (0.07 mol) of sodium carbonate and 11.1 g ( 0.06 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride was reacted analogously to Example 10. The residue was recrystallized from diluted ethanol (80 ml of ethanol and 30 ml of water). Yield: 11.4 g (55.6% of theory). Mp = 164-165 o C.

C28H42N4O4:
рассчитано, %: C 67,44; H 8,49; N 11,27;
найдено, %: C 67,63; H 8,42; N 11,65.C 28 H 42 N 4 O 4 :
calculated,%: C 67.44; H 8.49; N, 11.27;
Found,%: C, 67.63; H 8.42; N, 11.65.

Пример 15: N-(Бензил-метил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид-гидрохлорид
19,8 г (0,1 моль) N-Метил-бензил-хлорацетамида и 32,5 г (0,25 моль) 3-диэтиламино-1-пропиламина в 100 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Бензольный раствор экстрагируют путем встряхивания с водой и целевой продукт экстрагируют из бензольной фазы с помощью 3%-ной соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают с помощью разбавленного 1:3 раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольного раствора водой, бензол отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Получают прежде всего 21,5 г (74% от теории) метилбензиламида N-(3-диэтиламинопропил)аминоуксусной кислоты с т. кип. 300-305oC при 3 мм рт.ст.Example 15: N- (Benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide-hydrochloride
19.8 g (0.1 mol) of N-methyl-benzyl-chloroacetamide and 32.5 g (0.25 mol) of 3-diethylamino-1-propylamine in 100 ml of benzene are refluxed for 8 hours. The benzene solution is extracted by shaking with water and the target product is extracted from the benzene phase with 3% hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is made alkaline with a diluted 1: 3 ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene solution with water, benzene is distilled off and the residue is distilled in vacuo. First of all, 21.5 g (74% of theory) of N- (3-diethylaminopropyl) aminoacetic acid methylbenzylamide acid are obtained with so on. 300-305 o C at 3 mm Hg

C17H29N3O
рассчитано, %: С 70,13; H 9,97; N 14,45;
найдено, %: C 70,07; H 10,24; N 14,40.C 17 H 29 N 3 O
calculated,%: C 70.13; H 9.97; N, 14.45;
Found,%: C 70.07; H 10.24; N, 14.40.

21,5 г (0,074 моль) Метилбензиламида N-(3-диэтиламино-пропил)-аминоуксусной кислоты, 16,3 г (0,154 моль) карбоната натрия и 18,6 г (0,1 моль) 4-нитро-бенэоилхлорида вводят во взаимодействие аналогично примеру 10. Остаток растворяют в изопропаноле, смешивают с небольшим количеством эфира и оставляют стоять в холодильнике. Осадок отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Выход: 17,8 г (50,4% от теории)
Т.пл. = 160-162oC.21.5 g (0.074 mol) of N- (3-diethylamino-propyl) -aminoacetic acid methylbenzylamide, 16.3 g (0.154 mol) of sodium carbonate and 18.6 g (0.1 mol) of 4-nitro-beneoyl chloride are introduced into the interaction is analogous to example 10. The residue is dissolved in isopropanol, mixed with a small amount of ether and left to stand in the refrigerator. The precipitate is suctioned off and recrystallized from isopropanol. Yield: 17.8 g (50.4% of theory)
Mp = 160-162 o C.

C24H32N4O4•HCl
рассчитано, %: C 60,43; H 6,97; N 11,75; Cl 7.43;
найдено, %: C 60,62; H 7,23; N 11,73; CI 7,50.C 24 H 32 N 4 O 4 • HCl
calculated,%: C 60.43; H 6.97; N, 11.75; Cl 7.43;
Found,%: C 60.62; H 7.23; N, 11.73; CI 7.50.

Получение исходного продукта:
N-Метил-N-бензил-хлорацетамид
К смеси из 30,2 г (0,25 моль) N-метилбензиламина в 300 мл хлороформа и 54,4 г (0,4 моль) карбоната калия в 80 мл воды, при перемешивании и при температуре 20-25oC, в течение 30 минут прикапывают 40,6 г (0,36 моль) хлорацетилхлорида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре хлороформный раствор экстрагируют путем встряхивания сначала с водой, затем с 3%-ной соляной кислотой и с водой. Хлороформ отгоняют и остаток перегоняют в вакууме.Getting the original product:
N-Methyl-N-benzyl-chloroacetamide
To a mixture of 30.2 g (0.25 mol) of N-methylbenzylamine in 300 ml of chloroform and 54.4 g (0.4 mol) of potassium carbonate in 80 ml of water, with stirring and at a temperature of 20-25 o C, 40.6 g (0.36 mol) of chloroacetyl chloride are added dropwise over 30 minutes. After stirring for 2 hours at room temperature, the chloroform solution is extracted by shaking first with water, then with 3% hydrochloric acid and with water. Chloroform is distilled off and the residue is distilled in vacuo.

Выход: 46,7 г (94,5% от теории). Т. кип.: 155-158oC при 5 мм рт.ст.Yield: 46.7 g (94.5% of theory). T. bp: 155-158 o C at 5 mm Hg

C10H12ClNO:
рассчитано, %: С 60,91; H 6,06; N 7,10; Cl 17,97;
найдено, %: C 60,87; H 5,97; N 6,81; CI 17,94.C 10 H 12 ClNO:
calculated,%: C 60.91; H 6.06; N, 7.10; Cl 17.97;
Found,%: C 60.87; H 5.97; N, 6.81; CI 17.94.

Пример 16: N-(3-Диэтиламино-пропил)-N-/2-(10,11-дигидро-дибензо/b,f/-азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамид-оксалат
27,2 г (0,1 моль) 2-Хлор-N-(10,11-дигидро-дибензо/b,f/азепин-5-ил)-ацетамида и 39 г (0,3 моль) 3-диэтиламино-1-пропиламина перемешивают в течение 3 часов при 100oC, затем отгоняют избыточный 3-диэтиламино-1-пропиламин. Остаток смешивают с водой и концентрированным раствором аммиака и продукт встряхивают с бензолом. Бензольную фазу экстрагируют путем встряхивания с водой и целевой продукт экстрагируют из бензольной фазы с помощью разбавленной 1: 5 соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают с помощью разбавленного 1:5 раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой бензол отгоняют. Выход 2-(3-диэтиламино-пропиламино)-N-(10,11-дигидро-дибензо-/b, f/азепин-5-ил)-ацетамида составляет 33 г (90% от теории).Example 16: N- (3-Diethylamino-propyl) -N- / 2- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / -azepin-5-yl) -2-oxoethyl / -4-nitro benzamide oxalate
27.2 g (0.1 mol) 2-Chloro-N- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -acetamide and 39 g (0.3 mol) 3-diethylamino 1-propylamine is stirred for 3 hours at 100 ° C., then excess 3-diethylamino-1-propylamine is distilled off. The residue was mixed with water and concentrated ammonia and the product was shaken with benzene. The benzene phase is extracted by shaking with water and the target product is extracted from the benzene phase with diluted 1: 5 hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is made alkaline with a diluted 1: 5 ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off. The yield of 2- (3-diethylamino-propylamino) -N- (10,11-dihydro-dibenzo- / b, f / azepin-5-yl) -acetamide is 33 g (90% of theory).

14,61 г (0,04 моль) 2-(3-диэтиламино-пропиламино)-N-(10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил)-ацетамида растворяют в 200 мл бензола, в полученный раствор вносят 8,4 г (0,08 моль) карбоната натрия и при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 11,1 г (0,06 моль) 4-нитро-бензоил-хлорида в 50 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, затем смешивают со 150 мл воды и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. Бензольную фазу отделяют, встряхивают с водой и бензол отгоняют. Выход маслянистого N-(3- диэтиламино-пропил)-N-/2-(10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамида составляет 19,75 г (95% от теории). 14.61 g (0.04 mol) of 2- (3-diethylamino-propylamino) -N- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -acetamide is dissolved in 200 ml of benzene, in the resulting solution was added 8.4 g (0.08 mol) of sodium carbonate and a solution of 11.1 g (0.06 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride in 50 ml of benzene was added dropwise with stirring and at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature, then mixed with 150 ml of water and stirred for another 4 hours at room temperature. The benzene phase is separated, shaken with water and the benzene is distilled off. The yield of oily N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -2-oxoethyl / -4-nitro-benzamide 19.75 g (95% of theory).

К раствору 10,3 г (0,02 моль) N-(3-диэтиламино-пропил)-N-/2-(10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил/-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамида в 100 мл изопропанола добавляют раствор 2,8 г (0,022 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 100 мл 50%-ного изопропанола и оставляют стоять в холодильнике вплоть до кристаллизации. Осадок отсасывают и высушивают. Выход: 7,8 г (64,5% от теории). Температура разложения: 209-210oC.To a solution of 10.3 g (0.02 mol) of N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl / -2-oxo -ethyl / -4-nitro-benzamide in 100 ml of isopropanol add a solution of 2.8 g (0.022 mol) of oxalic acid dihydrate in 100 ml of 50% isopropanol and leave to stand in the refrigerator until crystallization. The precipitate is suctioned off and dried. 7.8 g (64.5% of theory). Decomposition temperature: 209-210 o C.

C30H34N4O4•(COOH)2:
рассчитано, %: C 63,56; H 6,02; N 9,26;
найдено, %: C 63,57; H 6,23; N 9,52.C 30 H 34 N 4 O 4 • (COOH) 2 :
calculated,%: C 63.56; H 6.02; N, 9.26;
Found,%: C 63.57; H 6.23; N, 9.52.

Пример 17: 4-Амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3- диэтиламино-пропил) бензамид- оксалат-гидрат
5 г (0,01 моль) N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамида в 50 мл метанола при добавке 0,3 г палладия-на-угле (10% Pd) гидрируют при перемешивании и при комнатной температуре. Теоретическое количество водорода поглощается в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют.Example 17: 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide-oxalate hydrate
5 g (0.01 mol) N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide in 50 ml of methanol with the addition of 0.3 g of palladium-on-charcoal (10% Pd ) hydrogenate with stirring and at room temperature. The theoretical amount of hydrogen is absorbed within 2 hours. The reaction mixture was stirred for 3 hours in a hydrogen atmosphere, the catalyst was filtered off and the methanol was distilled off.

Маслянистый 4-амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид (4,7 г) растворяют в 30 мл абсолютного этанола и смешивают с раствором 2,5 г (0,02 моль) щавелевой кислоты в 15 мл абсолютного этанола. Этанол отгоняют, остаток растворяют в 40 мл изопропанола, добавляют небольшое количество эфира и оставляют стоять в холодильнике вплоть до кристаллизации. Осадок отсасывают и высушивают при 50-60oC в вакууме. Выход; 4,1 г (66% от теории). Т.пл.=90,5-92oC.The oily 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide (4.7 g) was dissolved in 30 ml of absolute ethanol and mixed with a solution of 2.5 g (0.02 mol) oxalic acid in 15 ml of absolute ethanol. Ethanol is distilled off, the residue is dissolved in 40 ml of isopropanol, a small amount of ether is added and left to stand in the refrigerator until crystallization. The precipitate is suctioned off and dried at 50-60 o C in vacuum. Output; 4.1 g (66% of theory). Mp = 90.5-92 o C.

C28H46N4O2•1,5 (COOH)2•H2O
рассчитано, %: С 59,64; H 8,24; N 9,72; H2O 2,88;
найдено, %: C 59,82; H 8,17; N 9,85; H2O 2,18.C 28 H 46 N 4 O 2 • 1.5 (COOH) 2 • H 2 O
calculated,%: C 59.64; H 8.24; N, 9.72; H 2 O 2.88;
Found,%: C 59.82; H 8.17; N, 9.85; H 2 O, 2.18.

Пример 18: 4-Ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтил-амино-пропил)бензамид-полугидрат
К раствору 4,7 г (0,01 моль) 4-амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламинопропил)бензамида в 40 мл безводного бензола добавляют раствор 5,1 г (0,05 моль) уксусного ангидрида в 10 мл безводного бензола. При этом температура повышается до 45oC. Реакционную смесь в течение 6 часов кипятят с обратным холодильником. Бензол и уксусный ангидрид отгоняют. К остатку (5 г) добавляют воду и разбавленную соляную кислоту и раствор выливают в разбавленный раствор аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают разбавленным раствором аммиака и водой и высушивают в вакууме. Выход: 3,8 г (74% от теории.). Т.пл. = 92-93oC.Example 18: 4-Acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethyl-amino-propyl) benzamide hemihydrate
To a solution of 4.7 g (0.01 mol) of 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylaminopropyl) benzamide in 40 ml of anhydrous benzene was added a solution of 5.1 g (0.05 mol) of acetic anhydride in 10 ml of anhydrous benzene. In this case, the temperature rises to 45 o C. The reaction mixture is refluxed for 6 hours. Benzene and acetic anhydride are distilled off. Water and dilute hydrochloric acid were added to the residue (5 g), and the solution was poured into a diluted ammonia solution. The precipitate is filtered off, washed with dilute ammonia solution and water and dried in vacuo. Yield: 3.8 g (74% of theory.). Mp = 92-93 o C.

C30H48O3N4•0,25 H2O
рассчитано, %: C 69,66; H 9,45; N 10,85; H2O 0,87;
найдено, %: C 69,28; H 9,4; N 10,81; H2O 0,73.C 30 H 48 O 3 N 4 • 0.25 H 2 O
calculated,%: C 69.66; H 9.45; N, 10.85; H 2 O 0.87;
Found,%: C 69.28; H 9.4; N, 10.81; H 2 O 0.73.

Пример 19: 4-Ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтил-амино-этил)-бензамид-оксалат
4-Амино-N-(дициклогексил-карбамоиламино)-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид получают из N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2- диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамида, согласно методике примера 17.Example 19: 4-Acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethyl-amino-ethyl) -benzamide-oxalate
4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylamino) -N- (2-diethylamino-ethyl) -benzamide is obtained from N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide, according to the method of example 17.

К раствору 4,57 г (0,01 моль) 4-амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамида в 40 мл бензола добавляют раствор 5,1 г (0,05 моль) уксусного ангидрида в 10 мл безводного бензола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов и затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в воде, подщелачивают с помощью разбавленного 1:5 раствора аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой бензол отгоняют. A solution of 5.1 g (0.05 mol) is added to a solution of 4.57 g (0.01 mol) of 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) benzamide in 40 ml of benzene ) acetic anhydride in 10 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture was refluxed for 6 hours and then concentrated to dryness. The residue was dissolved in water, made basic with a diluted 1: 5 ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off.

Остаток (4,9 г) растворяют в 10 мл изопропанола, добавляют раствор 1,26 г (0,01 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 15 мл изопропанола и оставляют стоять вплоть до кристаллизации. Осадок отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. The residue (4.9 g) was dissolved in 10 ml of isopropanol, a solution of 1.26 g (0.01 mol) of oxalic acid dihydrate in 15 ml of isopropanol was added and left to stand until crystallization. The precipitate is suctioned off and recrystallized from isopropanol.

Выход: 4,04 г (68,6% от теории)
Т.пл. = 195-197oC.Yield: 4.04 g (68.6% of theory)
Mp = 195-197 o C.

C29H46N4O3•(COOH)2:
рассчитано, %: C 63,24; H 8,22; N 9,52;
найдено, %: C 63,32; H 8,44; N 9,66.C 29 H 46 N 4 O 3 • (COOH) 2 :
calculated,%: C 63.24; H 8.22; N, 9.52;
Found,%: C 63.32; H 8.44; N, 9.66.

Пример 20: 4-Ацетиламино-N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(3- диэтил-амино-пропил)-бензамид-гидрат
4-Амино-N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид получают из N-(бензилметил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамида, согласно методике примера 17.Example 20: 4-Acetylamino-N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethyl-amino-propyl) benzamide hydrate
4-amino-N- (benzylmethyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide is prepared from N- (benzylmethyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide , according to the procedure of example 17.

5,9 г (0,0143 моль) 4-Амино-N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)бензамида и 7,45 г (0,073 моль) уксусного ангидрида в 50 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перегоняют досуха. Остаток смешивают с водой и 10%-ным раствором аммиака и экстрагируют бензолом. Бензольный раствор при нагревании встряхивают с водой и концентрируют на треть. Остаток смешивают с небольшим количеством воды и оставляют стоять вплоть до кристаллизации. Осадок отсасывают и высушивают в вакууме в течение 3 часов при температуре 30-40oC. Выход: 5,22 г (78% от теории). Т.пл. = 55-56oC.5.9 g (0.0143 mol) of 4-amino-N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide and 7.45 g (0.073 mol) of acetic anhydride are boiled in 50 ml of benzene under reflux for 6 hours and then distilled to dryness. The residue was mixed with water and 10% ammonia and extracted with benzene. When heated, the benzene solution is shaken with water and concentrated by one third. The residue is mixed with a small amount of water and left to stand until crystallization. The precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo for 3 hours at a temperature of 30-40 o C. Yield: 5.22 g (78% of theory). Mp = 55-56 o C.

C26H36N4O3•H2O
рассчитано, %: C 66,33; H 8,14; N 11,90; H2O 3,79;
найдено, %: C 66,19; H 8,11; N 12,05; H2 4.20.C 26 H 36 N 4 O 3 • H 2 O
calculated,%: C 66.33; H 8.14; N, 11.90; H 2 O 3.79;
Found,%: C, 66.19; H 8.11; N, 12.05; H 2 4.20.

Пример 21: 4-Карбэтоксиамино-N-(дициклогексил-карбамоил-метил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид-оксалат-гидрат
4,7 г (0,01 моль) 4-Амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)- (3-диэтиламино-пропил)бензамида растворяют в 60 мл бензола, затем смешивают с 2,12 г (0,02 моль) карбоната натрия и при перемешивании и при температуре 15-20oC прикапывают раствор 2,16 г (0,02 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре, добавляют 50 мл воды и перемешивают следующие 30 минут при комнатной температуре. Бензольную фазу отделяют, встряхивают с водой и перегоняют досуха. Остаток (5,2 г) растворяют в 20 мл изопропанола. Добавляют 1 г (0,011 моль) щавелевой кислоты, растворенной в 5 мл изопропанола, и небольшое количество воды, и оставляют стоять в холодильнике вплоть до кристаллизации. Осадок отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола и эфира.Example 21: 4-Carbethoxyamino-N- (dicyclohexyl-carbamoyl-methyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -benzamide-oxalate hydrate
4.7 g (0.01 mol) of 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) - (3-diethylamino-propyl) benzamide is dissolved in 60 ml of benzene, then mixed with 2.12 g (0.02 mol) of carbonate sodium and with stirring and at a temperature of 15-20 o C add a solution of 2.16 g (0.02 mol) of ethyl chloroformate in 10 ml of benzene. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, 50 ml of water was added and stirred for another 30 minutes at room temperature. The benzene phase is separated, shaken with water and distilled to dryness. The residue (5.2 g) was dissolved in 20 ml of isopropanol. 1 g (0.011 mol) of oxalic acid dissolved in 5 ml of isopropanol and a small amount of water are added, and left to stand in the refrigerator until crystallization. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from isopropanol and ether.

Выход: 4,8 г (75% от теории). Т.пл. = 160-161oC (разложение).Yield: 4.8 g (75% of theory). Mp = 160-161 o C (decomposition).

C31H50N4O4•(COOH)2•H2O
рассчитано, %: C 61,76; H 8,32; N 8,73; H2O 1,4;
найдено, %: C 61,60; H 8,40; N 9,01; H2O 2,0.C 31 H 50 N 4 O 4 • (COOH) 2 • H 2 O
calculated,%: C 61.76; H 8.32; N, 8.73; H 2 O 1.4;
Found,%: C 61.60; H 8.40; N, 9.01; H 2 O 2.0.

Пример 22: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид-оксалат
К раствору 7,1 г (0,015 моль) 4-амино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамида и 3,03 г (0,03 моль) триэтиламина при перемешивании и при температуре 15-20oC добавляют раствор 2,06 г (0,018 моль) метансульфонил-хлорида в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, добавляют следующие 1,72 г (0,015 моль) метансульфонилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения добавляют 50 мл воды и перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют раствор 4,8 г (0,035 моль) карбоната калия в 20 мл воды и перемешивают в течение 3 часов. Хлороформную фазу отделяют и перегоняют досуха. Остаток смешивают с разбавленным раствором аммиака и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой бензол отгоняют. Остаток растворяют в 70 мл метанола и 60 мл триэтиламина и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После этого перегоняют досуха, остаток смешивают с водой и экстрагируют бензолом. После промывки бензольной фазы водой бензол отгоняют, остаток (6 г) растворяют в 15 мл этанола и добавляют раствор 1,4 г (0,011 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 5 мл этанола. По окончании кристаллизации (холодильник) осадок отсасывают и перекристаллизуют из этанола. Выход: 4,9 г (51% от теории). Т.пл. = 175-176oC.Example 22: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide-oxalate
To a solution of 7.1 g (0.015 mol) of 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide and 3.03 g (0.03 mol) of triethylamine with stirring and at a temperature 15-20 o C add a solution of 2.06 g (0.018 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of chloroform. The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature, then refluxed for 6 hours, the next 1.72 g (0.015 mol) of methanesulfonyl chloride was added and refluxed for 6 hours. After cooling, 50 ml of water are added and stirred for 2 hours. A solution of 4.8 g (0.035 mol) of potassium carbonate in 20 ml of water is then added and stirred for 3 hours. The chloroform phase is separated and distilled to dryness. The residue was mixed with dilute ammonia and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off. The residue was dissolved in 70 ml of methanol and 60 ml of triethylamine and refluxed for 6 hours. After that, it is distilled to dryness, the residue is mixed with water and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, benzene is distilled off, the residue (6 g) is dissolved in 15 ml of ethanol and a solution of 1.4 g (0.011 mol) of oxalic acid dihydrate in 5 ml of ethanol is added. Upon completion of crystallization (refrigerator), the precipitate is suctioned off and recrystallized from ethanol. Yield: 4.9 g (51% of theory). Mp = 175-176 o C.

C29H48N4O4S•(COOH)2:
рассчитано, %: C 58,27; H 7,88; N 8,77; S 5,02;
найдено, %: C 58,26; H 7,81; N 9,06; S 4,97.C 29 H 48 N 4 O 4 S • (COOH) 2 :
calculated,%: C 58.27; H 7.88; N, 8.77; S 5.02;
Found,%: C 58.26; H 7.81; N, 9.06; S 4.97.

Пример 23: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид-иодметилат
2,7 г (0,005 моль) N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамида и 2,13 г (0,015 моль) иодметана в 30 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения осадок отсасывают и промывают ацетоном. Осадок в 30 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут, отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола.Example 23: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide-iodomethylate
2.7 g (0.005 mol) of N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide and 2.13 g (0.015 mol) of iodomethane in 30 ml of acetone are refluxed within 3 hours. After cooling, the precipitate is suctioned off and washed with acetone. The precipitate in 30 ml of acetone is refluxed for 20 minutes, suctioned off and recrystallized from isopropanol.

Выход: 2,6 г (76% от теории). Т.пл. = 139-140,5oC.Yield: 2.6 g (76% of theory). Mp = 139-140.5 o C.

C30H51N4SO4
рассчитано, %: C 52,16; H 7,44; N 8,11; S 4,64;
найдено, %: C 52,49; H 7,48; N 7,84; S 4,47.C 30 H 51 N 4 SO 4
calculated,%: C 52.16; H 7.44; N, 8.11; S 4.64;
Found,%: C 52.49; H 7.48; N, 7.84; S 4.47.

Пример 24: N-(Дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-метансульфониламино-бензамид-оксалат
7,0 г (0,0155 моль) 4-Амино-N-(дициклогексил-карбамоил-метил)-N-(2-диэтиламино-этил)бензамида и 2,7 г (0,0235 моль) метансульфонилхлорида вводят во взаимодействие согласно методике примера 22.Example 24: N- (Dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide-oxalate
7.0 g (0.0155 mol) of 4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoyl methyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) benzamide and 2.7 g (0.0235 mol) of methanesulfonyl chloride are reacted according to the methodology of example 22.

Маслянистый N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-метансульфониламино-бензамид (6,9 г) растворяют в 9 мл изопропанола, добавляют раствор 0,4 г (0,003 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 2 мл изопропанола, выпавший осадок отсасывают и перекристаллизуют из этанола. Выход: 2,2 г (73,1% от теории). The oily N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide (6.9 g) was dissolved in 9 ml of isopropanol, a solution of 0.4 g (0.003 mol) of oxalic acid dihydrate was added to 2 ml of isopropanol, the precipitate is suctioned off and recrystallized from ethanol. Yield: 2.2 g (73.1% of theory).

C28H46N4SO4•0,5 (COOH)2:
рассчитано, %: C 60,08; H 8,17; N 9,66; S 5,53;
найдено, %: C 59,79; H 8,14; N 9,58; S 5,56.C 28 H 46 N 4 SO 4 • 0.5 (COOH) 2 :
calculated,%: C 60.08; H 8.17; N, 9.66; S 5.53;
Found,%: C 59.79; H 8.14; N, 9.58; S 5.56.

Пример 25: N-(3-Диэтиламино-пропил)-N-/2-(3-фторфенил-1-ил-амино)-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамид
3,7 г (0,01 моль) 2-(3-Диэтиламино-пропиламино)-N-(3-фторфенил)-ацетамида•2HCl•H2O, 50 мл хлороформа, 2,8 г (0,015 моль) п-нитро-бензоилхлорида и 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. За протеканием реакции следят с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии) (толуол: метанол: концентрированный раствор NH3 = 60:40:1). По окончании взаимодействия реакционную смесь экстрагируют трижды с помощью 20 мл насыщенного раствора карбоната калия и затем дважды с помощью 10 мл концентрированной HCl. Объединенные солянокислые фазы экстрагируют путем встряхивания один раз с 20 мл хлороформа, подщелачивают с помощью концентрированного раствора аммиака, экстрагируют дважды 20 мл хлороформа и объединенные хлороформные фазы экстрагируют один раз с помощью 20 мл воды. Хлороформные фазы сушат над сульфатом натрия и, после концентрирования, получают кристаллический остаток массой 2,4 г, который перекристаллизуют из 5 мл изопропанола. Выход: 1,9 г (44,2% от теории).Example 25: N- (3-Diethylamino-propyl) -N- / 2- (3-fluorophenyl-1-yl-amino) -2-oxoethyl / -4-nitro-benzamide
3.7 g (0.01 mol) 2- (3-Diethylamino-propylamino) -N- (3-fluorophenyl) acetamide • 2HCl • H 2 O, 50 ml chloroform, 2.8 g (0.015 mol) p- nitro-benzoyl chloride and 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine are refluxed for 2 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC (thin layer chromatography) (toluene: methanol: concentrated solution of NH 3 = 60: 40: 1). At the end of the reaction, the reaction mixture was extracted three times with 20 ml of a saturated solution of potassium carbonate and then twice with 10 ml of concentrated HCl. The combined hydrochloric acid phases are extracted by shaking once with 20 ml of chloroform, alkalinized with a concentrated ammonia solution, extracted twice with 20 ml of chloroform and the combined chloroform phases are extracted once with 20 ml of water. The chloroform phases are dried over sodium sulfate and, after concentration, a 2.4 g crystalline residue is obtained, which is recrystallized from 5 ml of isopropanol. Yield: 1.9 g (44.2% of theory).

Т.пл. = 106 - 109oC
C22H27N4O4F (масса моля 430,48)
рассчитано, %: С 61,38; H 6,32; N 13,02;
найдено, %: C 61,49; H 6,35; N 13,45.Mp = 106 - 109 o C
C 22 H 27 N 4 O 4 F (mole weight 430.48)
calculated,%: C 61.38; H 6.32; N 13.02;
Found,%: C 61.49; H 6.35; N, 13.45.

Исходный продукт для получения вышеуказанного соединения синтезируют следующим образом:
2-(3-Диэтиламино-пропиламино)-N-(3-фторфенил)-ацетамид-дигидрохлорид-гидрат
3,5 г (0,02 моль) Хлорацетил-3-фторанилида и 13,0 г (0,1 моль) 3-диэтиламино-1-пропиламина объединяют вместе, причем внутренняя температура повышается примерно до 50oC. После этого в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре и избыток амина отгоняют в вакууме. Кристаллический остаток смешивают с ацетонитрилом, нагревают вплоть до полного растворения и осторожно охлаждают. В этот раствор пропускают газообразный HCl вплоть до достижения кислой реакции. Гидрохлорид частично выкристаллизовывается. Реакционную смесь концентрируют и остаток перекристаллизуют из изопропанола.The starting material for preparing the above compound is synthesized as follows:
2- (3-Diethylamino-propylamino) -N- (3-fluorophenyl) -acetamide-dihydrochloride hydrate
3.5 g (0.02 mol) of chloroacetyl-3-fluoroanilide and 13.0 g (0.1 mol) of 3-diethylamino-1-propylamine are combined together, and the internal temperature rises to about 50 o C. After that, during Stirred for 1 hour at room temperature and the excess amine was distilled off in vacuo. The crystalline residue is mixed with acetonitrile, heated until completely dissolved and carefully cooled. HCl gas was passed into this solution until an acid reaction was achieved. The hydrochloride is partially crystallized. The reaction mixture was concentrated and the residue was recrystallized from isopropanol.

Выход: 3,4 г (45,8% от теории). Т.пл. = 174-178oC.Yield: 3.4 g (45.8% of theory). Mp = 174-178 o C.

C15H24N3OF•2HCl•H2O (масса моля 372,32):
рассчитано, %: С 48,51; H 7,50; N 11,31; Cl- 19,09;
найдено, %: C 48,13; H 7,62; N 11,33; CI- 19,10.C 15 H 24 N 3 OF • 2HCl • H 2 O (mole mass 372.32):
calculated,%: C 48.51; H 7.50; N, 11.31; Cl - 19.09;
Found,%: C 48.13; H 7.62; N, 11.33; CI - 19.10.

Пример 26: N-(3-Диэтиламино-пропил)-N-(2-морфолин-4-ил-3-оксо-этил)-4-нитро-бензамид
2-(3-Диэтиламино-пропиламино)-ацетилморфолид (из 0,022 моль хлорацетилморфолида) растворяют в 30 мл хлороформа, смешивают с 3,9 г (0,02 моль) 4-нитро-бензоилхлорида и при кипячении с обратным холодильником перемешивают в течение 5 часов. Затем реакционную смесь экстрагируют путем встряхивания один раз с 10 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, один раз с 10 мл воды и дважды с разбавленной 1:1 HCl. Объединенные солянокислые фазы экстрагируют один раз с помощью 10 мл воды, подщелачивают с помощью концентрированного раствора NH3 дважды экстрагируют хлороформом, беря каждый раз по 20 мл хлороформа, и объединенные хлороформные фазы экстрагируют путем встряхивания с 10 мл воды. После этого хлороформные фазы сушат и концентрируют. Кристаллический остаток (4,7 г) перекристаллизуют из 5 мл изопропанола и высушивают при 70oC. Выход: 2,2 г (39,5% от теории, в расчете на морфолид хлоруксусной кислоты).Example 26: N- (3-Diethylamino-propyl) -N- (2-morpholin-4-yl-3-oxo-ethyl) -4-nitro-benzamide
2- (3-Diethylamino-propylamino) -acetylmorpholide (from 0.022 mol of chloroacetylmorpholide) is dissolved in 30 ml of chloroform, mixed with 3.9 g (0.02 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride and stirred at reflux for 5 hours. Then the reaction mixture is extracted by shaking once with 10 ml of diluted 1: 1 ammonia solution, once with 10 ml of water and twice with diluted 1: 1 HCl. The combined hydrochloric acid phases are extracted once with 10 ml of water, made basic with a concentrated solution of NH 3 and extracted twice with chloroform, each time taking 20 ml of chloroform, and the combined chloroform phases are extracted by shaking with 10 ml of water. After that, the chloroform phases are dried and concentrated. The crystalline residue (4.7 g) was recrystallized from 5 ml of isopropanol and dried at 70 ° C. Yield: 2.2 g (39.5% of theory, based on chloroacetic acid morpholide).

C20H30N4O5 (масса моля 406,49)
рассчитано, %: С 59,10; H 7,44; N 13,78;
найдено, %: C 58,80; H 7,38; N 13,86.C 20 H 30 N 4 O 5 (mole weight 406.49)
calculated,%: C 59.10; H 7.44; N 13.78;
Found,%: C 58.80; H 7.38; N, 13.86.

Получение исходного продукта:
2-(3-Диэтиламино-пропиламино)ацетил-морфолид
13 г (0,1 моль) 3-Диэтиламино-1-пропиламина при охлаждении смешивают с 3,3 г (0,022 моль) морфолида хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем отгоняют избыточный амин, дважды смешивают с 50 мл воды и каждый раз воду отгоняют (30-40 мбар). Остаток еще раз высушивают при 140oC и давлении 0,8-1 торр. Получают маслянистый остаток, который без дальнейшей очистки используют для последующей реакции ацилирования.Getting the original product:
2- (3-Diethylamino-propylamino) acetyl-morpholide
13 g (0.1 mol) of 3-Diethylamino-1-propylamine are mixed with cooling with 3.3 g (0.022 mol) of chloroacetic acid morpholide. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then the excess amine was distilled off, mixed twice with 50 ml of water and the water was distilled off each time (30-40 mbar). The residue is dried again at 140 o C and a pressure of 0.8-1 torr. An oily residue is obtained which, without further purification, is used for the subsequent acylation reaction.

Пример 27: N-/2-(3-Карбэтокси-амино-10,11-дигидро-дибензо/b,f/азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид
8,8 г (0,02 моль) 2-(Диэтиламино-этиламино)-N-/(3-карбэтокси- амино-10,11-дигидро-дибензo/b, f/азепин)-5-ил/-ацетамида. 100 мл толуола и 9,25 г (0,05 моль) 4-нитро-бензоил- хлорида перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения толуол сливают от выделившегося (осадившегося) продукта и остаток обрабатывают хлороформом. Хлороформную фазу экстрагируют путем встряхивания трижды с 20 мл насыщенного раствора карбоната калия и один раз с 20 мл воды. Затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (11,6 г) обрабатывают 20 мл изопропанола. Спустя некоторое время продукт кристаллизуется. Выход: 10,7 г (90,9% от теории).Example 27: N- / 2- (3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -2-oxo-ethyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro benzamide
8.8 g (0.02 mol) of 2- (Diethylamino-ethylamino) -N - / (3-carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepine) -5-yl / -acetamide. 100 ml of toluene and 9.25 g (0.05 mol) of 4-nitro-benzoyl chloride are stirred for 1 hour at the boil under reflux. After cooling, toluene is drained from the precipitated (precipitated) product and the residue is treated with chloroform. The chloroform phase is extracted by shaking three times with 20 ml of a saturated solution of potassium carbonate and once with 20 ml of water. Then dried over sodium sulfate and concentrated. The residue (11.6 g) was treated with 20 ml of isopropanol. After some time, the product crystallizes. Yield: 10.7 g (90.9% of theory).

C32H31N5O6 (масса моля 588,69):
рассчитано, %: C 65,40; H 6,35; N 11,92;
найдено, %: C 65,36; H 6,34; N 12,18.C 32 H 31 N 5 O 6 (mole weight 588.69):
calculated,%: C 65.40; H 6.35; N, 11.92;
Found,%: C 65.36; H 6.34; N, 12.18.

Пример 28: 8-Хлор-5-{/N-[3-(диэтиламино)пропан-1-ил]-N-(п-метилсульфониламинобензоил)/аминоацетил} -5,10-дигидро-11H-дибензо-/b,e//1,4/диазепин-11-он-0,5 гидрохлорид-гидрат
2,55 г (0,005 моль) 8-Хлор-5-/(3-диэтиламинопропан-1-ил)аминоацетил/-5,10-дигидро-11Н-дибензо /b,e//1,4/диазепин-11-он-гидрохлорида растворяют в 50 мл воды и с помощью концентрированного раствора аммиака высвобождают основание. Затем экстрагируют путем встряхивания дважды с 25 мл хлороформа, и объединенные хлороформные фазы экстрагируют путем встряхивания с 20 мл воды. Объединенные хлороформные фазы, затем сушат над сульфатом натрия, смешивают с 0,4 мл (0,005 моль) пиридина, нагревают до температуры бани 80oC (кипение с обратным холодильником), добавляют 1,8 г (0,0075 моль) 4-метил-сульфониламинобензоилхлорида и перемешивают в течение 3 часов при кипении с обратным холодильником. При этом выделяется мазеобразный продукт, который осаждается на краю колбы. Реакционную смесь затем смешивают с 20 мл разбавленного 1: 1 раствора аммиака, хорошо перемешивают, разделяют в делительной воронке, хлороформную фазу еще раз экстрагируют путем встряхивания с 20 мл воды и экстрагируют разбавленной 2:1 соляной кислотой (при большем разбавлении соляной кислоты также приходят к выделению мазеобразного продукта между фазами). Солянокислую фазу еще раз экстрагируют путем встряхивания с 20 мл хлороформа, подщелачивают с помощью концентрированного раствора аммиака и затем экстрагируют дважды хлороформом, беря каждый раз по 25 мл хлороформа. Объединенные хлороформные фазы (50 мл) встряхивают теперь с 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха (остаток: 2,9 г). Остаток перекристаллизуют из метанола (добавка активного угля). Выход: 1,3 г (40%).Example 28: 8-Chloro-5 - {/ N- [3- (diethylamino) propan-1-yl] -N- (p-methylsulfonylaminobenzoyl) / aminoacetyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo- / b, e // 1,4 / diazepin-11-one-0.5 hydrochloride hydrate
2.55 g (0.005 mol) 8-Chloro-5 - / (3-diethylaminopropan-1-yl) aminoacetyl / -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b, e // 1,4 / diazepin-11- he-hydrochloride is dissolved in 50 ml of water and the base is liberated with a concentrated ammonia solution. It is then extracted by shaking twice with 25 ml of chloroform, and the combined chloroform phases are extracted by shaking with 20 ml of water. The combined chloroform phases are then dried over sodium sulfate, mixed with 0.4 ml (0.005 mol) of pyridine, heated to a bath temperature of 80 o C (boiling under reflux), 1.8 g (0.0075 mol) of 4-methyl are added -sulfonylaminobenzoyl chloride and stirred for 3 hours at the boil under reflux. In this case, a greasy product is precipitated, which is deposited on the edge of the flask. The reaction mixture is then mixed with 20 ml of diluted 1: 1 ammonia solution, mixed well, separated in a separatory funnel, the chloroform phase is extracted again by shaking with 20 ml of water and extracted with diluted 2: 1 hydrochloric acid (with a larger dilution of hydrochloric acid, the allocation of a oily product between phases). The hydrochloric acid phase is extracted again by shaking with 20 ml of chloroform, made basic with a concentrated ammonia solution and then extracted twice with chloroform, each time taking 25 ml of chloroform. The combined chloroform phases (50 ml) are now shaken with 30 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness (residue: 2.9 g). The residue was recrystallized from methanol (active carbon additive). Yield: 1.3 g (40%).

C30H34N5O5SCl•0,5 HCl•H2O (масса моля 666,63):
рассчитано, %: C 55,57; H 5,67; N 10,80; Cl 8,20; Cl- 2,73;
найдено, %: C 55,81; H 5,62; N10,90; CI 8,30; CI- 2,81;
рассчитано, %: S 4,95; H2O 2,8.C 30 H 34 N 5 O 5 SCl • 0.5 HCl • H 2 O (mole weight 666.63):
calculated,%: C 55.57; H 5.67; N, 10.80; Cl 8.20; Cl - 2.73;
Found,%: C 55.81; H 5.62; N10.90; CI 8.30; CI - 2,81;
calculated,%: S 4.95; H 2 O 2.8.

найдено, % S 4,96; H2O 2,4.found,% S 4.96; H 2 O 2.4.

Пример 29: 8-Хлор-5-{ /6-[N-(3-диэтиламино)пропан-1- ил]-N-бензоил/-амино-1-оксогексил} -5,10-дигидро-11Н-дибензо/b, e//1,4/диазепин-11-он-гидрохлорид-полугидрат
5,44 г (0,01 моль) 8-Хлор-5-{6-/[3-(диэтиламино)пропан-1-ил]амино/-1-оксогексил} -5,10-дигидро-11Н-дибензо/b, e/ /1,4/диазепин-11-он-дигидрохлорид-полугидрата растворяют в 50 мл воды, смешивают с концетрированным раствором аммиака вплоть до сильно щелочной реакции и экстрагируют с помощью 50 мл и 20 мл толуола. После встряхивания с 20 мл воды и высушивания над сульфатом натрия к объединенным толуольным фазам, при температуре бани 70-80oC и при перемешивании, добавляют 3,5 г (0,025 моль) бензоилхлорида. Время реакции составляет 2 часа. После охлаждения реакционной смеси толуол сливают от выделившегося масла, остаток обрабатывают при нагревании 30 мл изопропанола, изопропанол снова отгоняют и остаток высушивают при давлении 80 мбар (4,2 г аморфного продукта). 3,7 г вещества растворяют в 35 мл метанола и очищают с помощью ВЭЖХ. При этом получают 1,8 г целевого соединения, после высушивания при давлении 2 мбар и 60oC (3 часа) в виде моногидрохлорида с 0,5 моля воды.Example 29: 8-Chloro-5- {/ 6- [N- (3-diethylamino) propan-1-yl] -N-benzoyl / amino-1-oxohexyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b, e // 1,4 / diazepin-11-one hydrochloride hemihydrate
5.44 g (0.01 mol) 8-Chloro-5- {6 - / [3- (diethylamino) propan-1-yl] amino / -1-oxohexyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b, e / (1,4) diazepin-11-one-dihydrochloride hemihydrate is dissolved in 50 ml of water, mixed with a concentrated ammonia solution until a very alkaline reaction and extracted with 50 ml and 20 ml of toluene. After shaking with 20 ml of water and drying over sodium sulfate, 3.5 g (0.025 mol) of benzoyl chloride are added to the combined toluene phases, at a bath temperature of 70-80 ° C and with stirring. The reaction time is 2 hours. After cooling the reaction mixture, toluene is drained from the oil that has been isolated, the residue is treated with heating 30 ml of isopropanol, isopropanol is again distilled off and the residue is dried at a pressure of 80 mbar (4.2 g of amorphous product). 3.7 g of the substance are dissolved in 35 ml of methanol and purified by HPLC. This gives 1.8 g of the target compound, after drying at a pressure of 2 mbar and 60 o C (3 hours) in the form of monohydrochloride with 0.5 mol of water.

C33H39N4O3Cl•HCl•0,5 H2O (масса моля 620,63):
рассчитано, %: C 63,87; H 6,66; N 9,03; Cl 11,43;
найдено, %: C 64,20; H 6,56; N 9,20; CI 11,27.C 33 H 39 N 4 O 3 Cl • HCl • 0.5 H 2 O (mole weight 620.63):
calculated,%: C 63.87; H 6.66; N, 9.03; Cl 11.43;
Found,%: C 64.20; H 6.56; N, 9.20; CI 11.27.

Пример 30: N-(2-Диэтиламино-этил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид•(COOH)2
41,32 г (0,256 моль) N-Хлор ацетил-пиперидина и 66,1 г (0,57 моль) N, N-диэтилэтилендиамина в 300 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов, бензол и N,N-диэтилэтилендиамин отгоняют и остаток растворяют в 5%-ной соляной кислоте. Затем с помощью концентрированного раствора аммиака подщелачивают и экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформной фазы водой хлороформ отгоняют. Выход маслянистого N-/2-диэтиламино-этиламино) ацетил/пиперидина составляет 40,6 г (65% от теории). 40,6 г (0,168 моль) N-/2-(2-диэтиламино-этиламино)ацетил/пиперидана растворяют в 200 мл бензола и смешивают с 35,6 г (0,33 моль) Na2CO3. При перемешивании и при температуре 15-20oC прикапывают раствор 46,9 г (0,253 моль)-4-нитробензоилхлорида в 200 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, смешивают с 200 мл воды и перемешивают следующие 4 часа при комнатной температуре. Затем бензольный раствор отделяют, встряхивают его с водой, целевой продукт экстрагируют с помощью разбавленной 1: 5 соляной кислотой, кислую фазу после отделения подщелачивают с помощью концентрированного раствора аммиака и основную (щелочную) фазу экстрагируют путем встряхивания с хлороформом. После промывки хлороформной фазы водой эту фазу концентрируют. Выход маслянистого N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамида составляет 34,3 г (52% от теории).Example 30: N- (2-Diethylamino-ethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide • (COOH) 2
41.32 g (0.256 mol) of N-Chloroacetyl-piperidine and 66.1 g (0.57 mol) of N, N-diethylethylenediamine in 300 ml of benzene are refluxed for 12 hours, benzene and N, N-diethylethylenediamine distilled off and the residue dissolved in 5% hydrochloric acid. Then, using a concentrated ammonia solution, it is made basic and extracted with chloroform. After washing the chloroform phase with water, chloroform is distilled off. The yield of oily N- / 2-diethylamino-ethylamino) acetyl / piperidine is 40.6 g (65% of theory). 40.6 g (0.168 mol) of N- / 2- (2-diethylamino-ethylamino) acetyl / piperidane are dissolved in 200 ml of benzene and mixed with 35.6 g (0.33 mol) of Na 2 CO 3 . With stirring and at a temperature of 15-20 o C, a solution of 46.9 g (0.253 mol) -4-nitrobenzoyl chloride in 200 ml of benzene is added dropwise. The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature, mixed with 200 ml of water and stirred for another 4 hours at room temperature. Then the benzene solution is separated, shaken with water, the target product is extracted with diluted 1: 5 hydrochloric acid, the acid phase after separation is made alkaline with concentrated ammonia, and the main (alkaline) phase is extracted by shaking with chloroform. After washing the chloroform phase with water, this phase is concentrated. The yield of oily N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide is 34.3 g (52% of theory).

К раствору 11,15 г (0,0286 моль) N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамида в 10 мл подогретого изопропанола добавляют раствор 2,6 г (0,0288 моль) щавелевой кислоты в 10 мл изопропанола и раствор оставляют стоять в холодильнике. Осадок отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Выход: 7,62 г (55,5% от теории). To a solution of 11.15 g (0.0286 mol) of N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide in 10 ml of heated isopropanol a solution of 2.6 g (0.0288 mol) of oxalic acid in 10 ml of isopropanol and the solution is left to stand in the refrigerator. The precipitate is suctioned off and recrystallized from isopropanol. Yield: 7.62 g (55.5% of theory).

Т.пл. = 132-134oC.Mp = 132-134 o C.

C20H30N4O4•(COOH)2 (масса моля 480,52)
рассчитано, %: С 54,99; H 6,71; N 11,66;
найдено, %: C 55,27; H 6,77; N 11,73.C 20 H 30 N 4 O 4 • (COOH) 2 (mole weight 480.52)
calculated,%: C 54.99; H 6.71; N, 11.66;
Found,%: C 55.27; H 6.77; N, 11.73.

Claims (5)

1. Амиды аминокарбоновых кислот общей формулы I
Figure 00000011

где R1, R2 обозначают водород; линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил, (C3-C8)-циклоалкил, такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, трифторметилом или ациламиногруппой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метоксигруппой, галогеном, нитро-, цианогруппой или ациламидогруппой; или
Figure 00000012

обозначает морфолин или пиперидин, причем пиперидин может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкилом; или группу
Figure 00000013

где R6 может обозначать H, NHCO2CH2CH3;
R3 обозначает CO - R2,
Figure 00000014

R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил, такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-, нитрогруппой, трифторметилом, сульфонамидо-, метансульфонамидогруппой или ациламиногруппой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 С-атома и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метоксигруппой, галогеном, нитро-, цианогруппой или ациламидогруппой;
R8 обозначает водород, ациламиногруппу;
R4, R5 обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (C3-C6)-циклоалкил, такой как циклогексил; фенил; фенил-алкил, где алкильная группа может содержать 1-3 С-атома; или
Figure 00000015

обозначает пиперидин или морфолин,
n = 1-5;
m = 2-4,
или их физиологически приемлемые соли присоединения кислот.1. Amides of aminocarboxylic acids of the general formula I
Figure 00000011

where R 1 , R 2 are hydrogen; linear or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, such as cyclohexyl; phenyl, which may be substituted once or twice by linear (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 2 ) -alkoxyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl or acylamino; phenylalkyl, where the alkyl chain may contain 1-3 C-atoms and a phenyl ring which may be substituted once or twice by methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano or acylamido group; or
Figure 00000012

denotes morpholine or piperidine, wherein piperidine may be substituted once or twice with (C 1 -C 2 ) -alkyl; or group
Figure 00000013

where R 6 may denote H, NHCO 2 CH 2 CH 3 ;
R 3 is CO - R 2 ,
Figure 00000014

R 7 is (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, such as cyclohexyl; phenyl, which may be substituted once or twice with linear (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, sulfonamido, methanesulfonamido or acylamino; phenylalkyl, where the alkyl chain may contain 1-3 C-atoms and the phenyl ring can be substituted once or twice with methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano or acylamido;
R 8 is hydrogen, an acylamino group;
R 4 , R 5 denotes a linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl such as cyclohexyl; phenyl; phenyl-alkyl, where the alkyl group may contain 1-3 C-atoms; or
Figure 00000015

denotes piperidine or morpholine,
n is 1-5;
m = 2-4,
or their physiologically acceptable acid addition salts. 2. Соединения по п.1, представляющие собой;
/4-ацетиламино-бензолсульфонил/-/2-диэтиламино-этил/-амино/-N, N-дициклогексил-ацетамид;
N-/дициклогексил-карбамоилметил/-N-/2-диэтиламино-этил/-3-метокси-4-нитро-бензамид;
4-циано-N-/дициклогексил-карбамоилметил/-N-диэтиламиноэтил/бензамид;
4-хлор-N-/дициклогексил-карбамоилметил/-N-/2-диэтиламиноэтил/-3-нитро-бензамид;
N-/2-дициклогексиламино-карбамоилметил/-N-/3-диэтиламинопропил/-4-трифторметил-бензамид;
4-ацетиламино-N-/3-дибутиламино-пропил/-N-/дициклогексилкарбамоилметил/-бензамид;
N-/5-(дициклогексил-карбамоил)пентил/-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
4-амино- N-(дициклогексил-карбамоилметил)- N-(3-диэтиламино-пропил)бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-2-нитро-бензамид;
4-карбэтоксиамино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-3-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диметиламино-пропил)-4-нитро-бензамид;
4-ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
4-ацетиламино-N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-4-нитро-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид;
4-ацетиламино-N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-диэтиламино-пропил)-4-метансульфониламино-бензамид-иодметилат;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-нитро-бензамид-иодметилат;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-/2-(10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-4-нитро-бензамид;
N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
N-(бензил-метил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
N-(дициклогексил-карбамоилметил)-N-(2-диэтиламино-этил)-4-метансульфониламино-бензамид;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-/2-(3-фторфенил-1-ил-амино)-2-оксоэтил/-4-нитро-бензамид;
N-(3-диэтиламино-пропил)-N-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-4-нитро-бензамид;
N-/2-(3-карбэтокси-амино-10,11-дигидро-дибензо/b, f/азепин-5-ил)-2-оксо-этил/-N-(2-диэтиламино-этил)-4-нитро-бензамид;
8-хлор-5-{ /N-[3-(диэтиламино)пропан-1-ил] -N-(п-метилсульфониламино-бензоил)/-аминоацетил}-5, 10-дигидро-11H-дибензо/ b, e//1, 4/диазепин-11-он;
8-хлор-5-{ /6-[N-(3-диэтиламино)пропан-1-ил] -N-бензоил/-амино-1-оксо-гексил}-5,10-дигидро-11Н-дибензо/b, e//1, 4/диазепин-11-он.2. The compounds according to claim 1, which are;
(4-acetylamino-benzenesulfonyl) - / (2-diethylamino-ethyl) -amino / -N, N-dicyclohexyl-acetamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -3-methoxy-4-nitro-benzamide;
4-cyano-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N-diethylaminoethyl / benzamide;
4-chloro-N- / dicyclohexyl-carbamoylmethyl / -N- / 2-diethylaminoethyl / -3-nitro-benzamide;
N- [2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl] -N- [3-diethylaminopropyl] -4-trifluoromethylbenzamide;
4-acetylamino-N- (3-dibutylamino-propyl) -N- (dicyclohexylcarbamoylmethyl) benzamide;
N- / 5- (dicyclohexyl-carbamoyl) pentyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
4-amino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) - N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -2-nitro-benzamide;
4-carbethoxyamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -3-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-dimethylamino-propyl) -4-nitro-benzamide;
4-acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
4-acetylamino-N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -4-nitro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide;
4-acetylamino-N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide-iodomethylate;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamide-iodomethylate;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -2-oxo-ethyl / -4-nitro-benzamide;
N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-N- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide;
N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamide;
N- (dicyclohexyl-carbamoylmethyl) -N- (2-diethylamino-ethyl) -4-methanesulfonylamino-benzamide;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- / 2- (3-fluorophenyl-1-yl-amino) -2-oxoethyl / -4-nitro-benzamide;
N- (3-diethylamino-propyl) -N- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) -4-nitro-benzamide;
N- / 2- (3-carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo / b, f / azepin-5-yl) -2-oxoethyl / -N- (2-diethylamino-ethyl) -4- nitro benzamide;
8-chloro-5- {/ N- [3- (diethylamino) propan-1-yl] -N- (p-methylsulfonylamino-benzoyl) / - aminoacetyl} -5, 10-dihydro-11H-dibenzo / b, e // 1, 4 / diazepin-11-one;
8-chloro-5- {/ 6- [N- (3-diethylamino) propan-1-yl] -N-benzoyl-amino-1-oxo-hexyl} -5,10-dihydro-11H-dibenzo / b , e // 1, 4 / diazepin-11-one. 3. Способ получения амидов аминокарбоновых кислот общей формулы I, где R1-R5, а также n и m имеют вышеуказанное значение, отличающийся тем, что первичные или вторичные амины общей формулы II,
Figure 00000016

где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
вводят во взаимодействие с галогенидами w-галогенкарбоновых кислот общей формулы III
XC(O)-(CH2)n-Y,
где X и Y обозначают атом галогена,
в инертных органических растворителях или двухфазных смесях растворителей, в присутствии акцептора кислоты с получением амидов общей формулы IV
R1R2N-C(O)-(CH2)n-Y,
причем R1, R2 и Y имеют вышеуказанное значение,
и амиды далее вводят во взаимодействие с диаминами общей формулы V
Figure 00000017

причем R4 и R5 имеют вышеуказанное значение,
в инертных растворителях, в присутствии акцептора кислоты с получением соединений общей формулы VI
Figure 00000018

где R1, R2, R4 и R5, а также n и m имеют вышеуказанное значение,
и переводят их с помощью галогенидов карбоновых кислот или галогенидов сульфокислот общей формулы VII
R3-X
или VIII
(R3)2O,
где R3 имеет вышеуказанное значение,
в инертных растворителях, без добавки или в присутствии акцептора кислоты, в соединения общей формулы I.3. The method of producing amides of aminocarboxylic acids of the general formula I, where R 1 -R 5 , as well as n and m have the above meaning, characterized in that the primary or secondary amines of the general formula II,
Figure 00000016

where R 1 and R 2 have the above meaning,
enter into interaction with halides of w-halogenocarboxylic acids of General formula III
XC (O) - (CH 2 ) n -Y,
where X and Y are a halogen atom,
in inert organic solvents or biphasic solvent mixtures, in the presence of an acid acceptor to give amides of the general formula IV
R 1 R 2 NC (O) - (CH 2 ) n -Y,
moreover, R 1 , R 2 and Y have the above meaning,
and amides are further reacted with diamines of general formula V
Figure 00000017

and R 4 and R 5 have the above meaning,
in inert solvents in the presence of an acid acceptor to give compounds of general formula VI
Figure 00000018

where R 1 , R 2 , R 4 and R 5 , as well as n and m have the above meaning,
and translate them using carboxylic acid halides or sulfonic acid halides of the general formula VII
R 3 -X
or viii
(R 3 ) 2 O,
where R 3 has the above meaning,
in inert solvents, without additives or in the presence of an acid acceptor, in the compounds of general formula I. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмическим действием, включающая активный ингредиент, инертные фармацевтические носители и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1 в количествах 0,01-25 мг/кг. 4. A pharmaceutical composition having antiarrhythmic action, including the active ingredient, inert pharmaceutical carriers and excipients, characterized in that as the active ingredient it contains at least one compound of the general formula I according to claim 1 in amounts of 0.01-25 mg / kg 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве активной составной части она содержит по меньшей мере одно из соединений по п.2. 5. The composition according to p. 4, characterized in that as the active component it contains at least one of the compounds according to claim 2.
RU96115017A 1993-12-24 1994-11-12 Aminocarboxylic acid amides, methods of their synthesis and pharmaceutical composition RU2134683C1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4344648.5 1993-12-24
DE4344648A DE4344648A1 (en) 1993-12-24 1993-12-24 Novel aminocarboxamides, process for their preparation and their use as medicaments
PCT/DE1994/001343 WO1995018099A1 (en) 1993-12-24 1994-11-12 Aminocarboxylic acid amides, process for preparing the same and their use as anti-arrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96115017A RU96115017A (en) 1998-10-20
RU2134683C1 true RU2134683C1 (en) 1999-08-20

Family

ID=6506347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96115017A RU2134683C1 (en) 1993-12-24 1994-11-12 Aminocarboxylic acid amides, methods of their synthesis and pharmaceutical composition

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0736005A1 (en)
JP (1) JPH09502732A (en)
CA (1) CA2179810A1 (en)
DE (1) DE4344648A1 (en)
RU (1) RU2134683C1 (en)
WO (1) WO1995018099A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500666C2 (en) * 2011-11-14 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук Substituted n-[2-(1-adamantylamino)-2-oxoethyl]-n-(aminoalkyl)amides of nitrobenzoic acids
RU2624438C2 (en) * 2014-02-17 2017-07-04 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Bis(metoxybenzylaminoalkyl)amines with cardiotropic activity

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4855497A (en) * 1985-04-02 1989-08-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel diamine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1972, т.2, с.335. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500666C2 (en) * 2011-11-14 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук Substituted n-[2-(1-adamantylamino)-2-oxoethyl]-n-(aminoalkyl)amides of nitrobenzoic acids
RU2624438C2 (en) * 2014-02-17 2017-07-04 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Bis(metoxybenzylaminoalkyl)amines with cardiotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE4344648A1 (en) 1995-06-29
WO1995018099A1 (en) 1995-07-06
JPH09502732A (en) 1997-03-18
CA2179810A1 (en) 1995-07-06
EP0736005A1 (en) 1996-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316686T2 (en) Bisaryl sulphonamide derivatives and their use in cancer therapy
US4629739A (en) Substituted sulfonamidobenzamides and method of treating arrhythmias
US4959366A (en) Anti-arrhythmic agents
DE69615682T2 (en) N- (1-ALKYL-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo [b] [1,5] diazepin-3-yl) -acetamide
DK164450B (en) ALKYL SULPHONAMIDOPHENYLALKYLAMINES OR ACID ADDITION SALTS, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THE COMPOUNDS
KR20010081112A (en) Benzamide Derivatives And Their Use As APOB-100 Secretion Inhibitors
JPH0649011A (en) New naphthylalkylamine, its production, and medicine composition containing same
JPH0597828A (en) Novel heterocyclically substituted alkylamide, preparation thereof and medicinal composi- tion containing same
EA005128B1 (en) Diphenylurea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
DE69924132T2 (en) AROMATIC AMINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDIUM THEREOF
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
DE69923444T2 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS WITH FACTOR XA HARDENING EFFECT
EA001399B1 (en) Prolylendopeptidase inhibitors
RU2134683C1 (en) Aminocarboxylic acid amides, methods of their synthesis and pharmaceutical composition
KR20100081349A (en) New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
KR20030024919A (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US6300368B1 (en) Anilide derivatives and antiarrhythmic agents containing the same
JP2001151742A (en) Anilide derivative and antiarrhythmic agent containing the same
KR890001999B1 (en) N-(aryloxyalkyl)-n-(aminoalkyl)ureas and method thereof
DK169328B1 (en) Indole carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR0145197B1 (en) 2.3-dihydrobenzofuran derivative
KR20190126525A (en) Novel sodium channel inhibitor compound, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of sodium channel related diseases containing the same as an active ingredient
KR20080105090A (en) Substituted 2-amino-4-phenyl-dihydroquinolines, method for the production thereof, use thereof as medicaments, and medicaments containing them
KR102042778B1 (en) Novel sodium channel inhibitor compound, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of sodium channel related diseases containing the same as an active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner