RU2120439C1 - N-substituted 3-azabicyclo [3 - Google Patents
N-substituted 3-azabicyclo [3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2120439C1 RU2120439C1 RU93054506A RU93054506A RU2120439C1 RU 2120439 C1 RU2120439 C1 RU 2120439C1 RU 93054506 A RU93054506 A RU 93054506A RU 93054506 A RU93054506 A RU 93054506A RU 2120439 C1 RU2120439 C1 RU 2120439C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- azabicyclo
- exo
- fluoro
- heptan
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым N-замещенным производным 3-азабицикло[3.2.0] -гептана и его солям с физиологически переносимыми кислотами, обладающим нейролептическим действием. The invention relates to new N-substituted derivatives of 3-azabicyclo [3.2.0] -heptane and its salts with physiologically tolerated acids having a neuroleptic effect.
Известно, что замещенные основаниями производные бутирофенона или производные амида бензойной кислоты оказывают действия как нейролептические средства или средства защиты головного мозга (патент США 4605655, европейский патент 410114, патент ФРГ 1289845, европейский патент 400661, патент ФРГ 2941880, европейский патент 190472). Base-substituted butyrophenone derivatives or derivatives of benzoic acid amide are known to act as antipsychotics or brain protectants (U.S. Patent 4,605,655,
При этом наблюдаемое средство к σ- рецепторам наряду со сродством к допамину и серотонину играет, по-видимому, особую роль. Moreover, the observed agent for σ-receptors, along with the affinity for dopamine and serotonin, apparently plays a special role.
Теперь было найдено, что N-замещенные производные 3-азабицикло[3.2.0]-гептана формулы I
где
R1 обозначает фенил, в случае необходимости одно- или двузамещенный атомами галогена, C1-C4-алкилом, группами трифторметила, гидрокси, C1-C4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогруппами, пиридил-, тиенил-,
R2 обозначает атом водорода или фенил,
n обозначает число 1, 2, 3 или 4,
A обозначает атом водорода или группу
или
-CH=CH2,
R3 представляет атом водорода, гидроксил или фенил, замещенный в случае необходимости атомом фтора, атомом хлора или атомом брома,
R4 обозначает атом водорода, или
R3 и R4 представляют вместе атом кислорода,
R5 обозначает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, гидроксигруппу, нитрогруппу, C1-C4-алкил-группу или метоксигруппу, и
R6 представляет атом водорода или метил,
и их соли с физиологически переносимыми кислотами имеют ценные фармакологические свойства.It has now been found that N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives of formula I
Where
R 1 is phenyl, optionally mono- or disubstituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups, pyridyl-, thienyl -,
R 2 represents a hydrogen atom or phenyl,
n denotes the
A represents a hydrogen atom or a group
or
-CH = CH 2 ,
R 3 represents a hydrogen atom, hydroxyl or phenyl, optionally substituted with a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
R 4 represents a hydrogen atom, or
R 3 and R 4 together represent an oxygen atom,
R 5 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a hydroxy group, a nitro group, a C 1 -C 4 alkyl group or a methoxy group, and
R 6 represents a hydrogen atom or methyl,
and their salts with physiologically tolerated acids have valuable pharmacological properties.
В формуле 1 заместители R1-R6 и n имеют преимущественно следующие значения:
R1 - фенил, замещенный в случае необходимости фтором, хлором, метокси, трифторметилом, нитро, гидрокси или амино,
R2 - водород,
n - 2 и 3,
R3 - гидроксил, p-фторфенил,
R4 - водород или вместе с R3 кислород,
R5 - водород, фтор, хлор,
R6 - водород, метил.In the formula 1, the substituents R 1 -R 6 and n have mainly the following meanings:
R 1 is phenyl, optionally substituted with fluorine, chlorine, methoxy, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or amino,
R 2 is hydrogen,
n - 2 and 3,
R 3 is hydroxyl, p-fluorophenyl,
R 4 is hydrogen or together with R 3 oxygen,
R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine,
R 6 is hydrogen, methyl.
Особенно предпочтительными можно назвать следующие соединения:
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]-гептан- 3-ил]бутан-1-он,
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил]-бутан-1-он,
1-фенил-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]бутан- 1-он,
1-фенил-4-[экзо-6-p-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]бутан- 1-он,
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] бутан-1-ол,
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил] бутан-1-ол,
1-фенил-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]бутан-1-ол,
1-фенил-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]бутан-1-ол,
1-(бис-4-фторфенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]бутан,
N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] пропил)-4-фтор- бензамид,
N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил)-4- фтор-бензамид,
N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]этил)-N-метил- 4-фтор-бензамид,
N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил)-N- метил-бензамид,
N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] пропил)- 4-фтор-бензамид,
N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил)- бензамид,
и
N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]этил)- N-метил-бензамид.Particularly preferred are the following compounds:
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -heptan-3-yl] butan-1-one,
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] - heptan-3-yl] butan-1-one,
1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
1-phenyl-4- [exo-6-p-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol,
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol,
1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol,
1-phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol,
1- (bis-4-fluorophenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butane,
N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -4-fluorobenzamide,
N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide,
N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-fluoro-benzamide,
N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methylbenzamide,
N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) - 4-fluoro-benzamide,
N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) - benzamide,
and
N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) - N-methylbenzamide.
Соединения по изобретению формулы I можно получать в результате того, что соединение формулы II
Nu-(CH2)n-A
в которой
A и n имеет указанные значения и Nu представляет нуклеофильную отходящую группу, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы III
где
R1 обозначает атом водорода или одно- или двузамещенную в случае необходимости атомами галогена, C1-C4-алкилом, трифторметилом, группами гидрокси, C1-C4-алкокси, амино-монометиламино, диметиламино, циано-, или нитрогруппами фенил-, пиридил-, тиенил- или пирролгруппу,
R2 представляет атом водорода или замещенную в случае необходимости галогеном, метокси, гидрокси или амино группу фенила,
и полученные таким путем соединения переводят в случае необходимости в кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми кислотами.The compounds of the invention of formula I can be obtained as a result of the compound of formula II
Nu- (CH 2 ) n -A
wherein
A and n have the indicated meanings and Nu represents a nucleophilic leaving group, is reacted with a 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivative of formula III
Where
R 1 represents a hydrogen atom or a mono- or disubstituted, if necessary, halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, amino-monomethylamino, dimethylamino, cyano, or nitro groups phenyl- pyridyl, thienyl or pyrrole group,
R 2 represents a hydrogen atom or optionally substituted with a halogen, methoxy, hydroxy or amino phenyl group,
and the compounds thus obtained are converted, if necessary, into acid addition salts with physiologically tolerated acids.
В качестве нуклеофильных отходящих групп для Nu применяют преимущественно атомы галогена, особенно бром или хлор. The nucleophilic leaving groups for Nu are preferably halogen atoms, especially bromine or chlorine.
Превращение целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в качестве связывающего кислоту средства, в инертном растворителе, таком как простой циклический насыщенный эфир, особенно тетрагидрофуран или диоксан, или в бензольном углеводороде, таком как толуол или ксилол. The conversion is advantageously carried out in the presence of an inert base, such as triethylamine or potassium carbonate, as an acid binding agent, in an inert solvent, such as a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane, or in a benzene hydrocarbon, such as toluene or xylene.
Превращение происходит, как правило, при температурах от 20 до 150oC и заканчивается в общем в пределах от 1 до 10 часов.The transformation occurs, as a rule, at temperatures from 20 to 150 o C and ends generally in the range from 1 to 10 hours.
Соединения по изобретению формулы I можно перекристаллизовывать из обычных органических растворителей, предпочтительно из низшего спирта, такого как этанол, или очищать хроматографией на колонке. The compounds of the invention of formula I can be recrystallized from common organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
Рацематы можно разделять на энантиомеры простым способом в результате классического расщепления при помощи оптически активных карбоновых кислот, например производных винной кислоты, в инертном растворителе, например, в низших спиртах. Racemates can be resolved into enantiomers in a simple manner as a result of classical cleavage using optically active carboxylic acids, for example tartaric acid derivatives, in an inert solvent, for example, lower alcohols.
Производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы I можно обычным способом переводить в кислотно-аддитивную соль фармакологически переносимой кислоты, преимущественно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, сульфаминовая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота. Derivatives of 3-azabicyclo [3.2.0] heptane of the formula I can be converted in the usual way into the acid addition salt of a pharmacologically tolerated acid, mainly by mixing the solution with an equivalent of the corresponding acid. Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, sulfamic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
Соединения по изобретению имеют ценные фармакологические свойства. Они могут найти применение как нейролептические средства (особенно атипичные), антидепрессивные средства, седативные средства, снотворные средства, защитные средства для центральной нервной системы или мышечные релаксанты. Многие из названных действий у соединений по изобретению могут появляться в комбинациях. Выявление фармакологического действия производят как на живом организме, так и в пробирке, причем характеристика вещества возможна, в частности, благодаря частично очень высокому и селективному сродству к субтипам рецепторов, например, допамин D1-, D2-, D3-, D4-рецепторам; серотонин 1A, 1D- и 2-рецепторам; альфа 1- и 2-рецепторам; гистамин 1- и мускарин-рецепторам.The compounds of the invention have valuable pharmacological properties. They can be used as antipsychotics (especially atypical ones), antidepressants, sedatives, hypnotics, protective agents for the central nervous system or muscle relaxants. Many of these actions for compounds of the invention may appear in combinations. The pharmacological action is detected both in a living organism and in vitro, and the characterization of the substance is possible, in particular, due to a partially very high and selective affinity for receptor subtypes, for example, dopamine D 1 -, D 2 -, D 3 -, D 4 receptors;
Для характеристики новых веществ в отношении их действия на живом организме были привлечены следующие методы:
а) Влияние на ориентировочную моторику
Мыши показывают в новом окружении повышенную деятельность при обследовании, которая выражается в повышенной двигательной активности. Эту двигательную активность измеряют в клетках с фотоячейками за время 0-30 минут после посадки животных (NMRI-мышей, женского пола) в клетки.The following methods were used to characterize new substances with respect to their action on a living organism:
a) Influence on approximate motility
Mice show in the new environment increased activity during the examination, which is expressed in increased motor activity. This locomotor activity is measured in cells with photocells within 0-30 minutes after planting animals (NMRI mice, female) in cells.
ED50: доза, которая снижает двигательную активность по сравнению с контрольными животными, обработанными плацебо, на 50%.ED 50 : a dose that decreases motor activity compared to control animals treated with placebo by 50%.
б) Антагонизм относительно апоморфина
NMRI-мыши женского пола получают 1,21 мг/кг апоморфина подкожно. Апоморфин вводят при этой дозе для двигательного активирования, которое выражается, когда животные удерживаются в клетках из проволочной сетки, в постоянном карабкании. Карабкание оценивают при помощи счета (каждые 2 минуты в течение 30 минут):
0: у животного четыре лапы на полу
1: у животного две лапы на проволоке
2: у животного четыре лапы на проволоке (карабкание).b) Antagonism regarding apomorphine
Female NMRI mice receive 1.21 mg / kg of apomorphine subcutaneously. Apomorphine is administered at this dose for motor activation, which is expressed when animals are kept in cages from a wire mesh, in a constant scramble. Climbing is estimated using an account (every 2 minutes for 30 minutes):
0: the animal has four paws on the floor
1: the animal has two legs on the wire
2: the animal has four paws on a wire (climbing).
Благодаря предварительной обработке антипсихотическими средствами можно тормозить состояние карабкания. Thanks to pre-treatment with antipsychotic drugs, the state of climb can be inhibited.
ED50: доза, которая тормозит на 50% активность карабкания животных по сравнению с контрольными животными, обработанными плацебо.ED 50 : dose that inhibits 50% of the climbing activity of animals compared to control animals treated with placebo.
в) L-5-HTP-антагонизм
Sprague-Dawley-крысы получают L-5-HTP при дозе 316 мг/кг внутрибрюшинно. После этого животные проявляют синдром возбуждения, по симптомам которого
-спонтанное топтание и
тремор-
при помощи счета (0 = нет, 1 = умеренный, 2 = отчетливо выраженный) каждые 10 минут в течение от 20 до 60 минут после приема L-5-HTP производят оценки. В среднем после приема L-5-HTP достигают счета 17. Испытываемые вещества дают перорально за 60 минут до приема L-5-HTP. В качестве ED50 вычисляют дозу, которая в среднем снижает контрольный счет на 50%.c) L-5-HTP antagonism
Sprague-Dawley rats receive L-5-HTP at a dose of 316 mg / kg ip. After this, the animals exhibit arousal syndrome, the symptoms of which
- spontaneous stomping and
tremor-
using the account (0 = no, 1 = moderate, 2 = distinct) every 10 minutes, from 20 to 60 minutes after taking L-5-HTP, estimates are made. On average, after administration of L-5-HTP, a score of 17 is reached. Test substances are given orally 60 minutes before administration of L-5-HTP. As the ED 50, a dose is calculated which, on average, reduces the control score by 50%.
Приведенные методы применяют, чтобы характеризовать вещества как антипсихотические средства. При помощи торможения L-5-HTP-синдрома можно показать антагонистическое действие в отношении серотонина, действие которое характерно для так называемых нейролептических средств. The above methods are used to characterize substances as antipsychotic drugs. By inhibition of the L-5-HTP syndrome, it is possible to show an antagonistic effect against serotonin, an effect which is characteristic of the so-called antipsychotic drugs.
Вещества по изобретению показывают в этих тестах хорошее действие. The substances of the invention show a good effect in these tests.
Изобретение относится соответственно также к терапевтическому средству, отличающемуся содержанием соединения формулы I или его фармакологически переносимой кислотно-аддитивной соли в качестве активного вещества наряду с обычными носителями и разбавителями, а также к применению новых соединений при борьбе с болезнями. The invention also relates, respectively, to a therapeutic agent characterized by the content of a compound of formula I or a pharmacologically tolerable acid addition salt thereof as an active substance along with conventional carriers and diluents, as well as the use of new compounds in the fight against diseases.
Соединения по изобретению можно давать обычно орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно. The compounds of the invention can usually be given orally, parenterally, intravenously or intramuscularly.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида применения. Как правило, ежедневная доза активного вещества составляет приблизительно между 1 и 100 мг/кг веса тела при оральном приеме и между 0,1 и 10 мг/кг веса тела при парентеральном приеме. Dosage depends on the age, condition and weight of the patient, as well as on the type of application. Typically, the daily dose of the active substance is approximately between 1 and 100 mg / kg of body weight for oral administration and between 0.1 and 10 mg / kg of body weight for parenteral administration.
Новые соединения можно применять в обычных галеновых формах использования в твердом или жидком виде, например, как таблетки, пленочные таблетки, капсулы, порошки, грануляты, драже, свечи, растворы, мази, кремы или распылители. Последние изготавливают обычным образом. При этом активные вещества можно перерабатывать с обычными галеновыми вспомогательными средствами, как таблеточные связующие, наполнители, консерванты, таблеточные разрушающие средства, средства регулирования текучести, пластификаторы, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, средства замедления, антиокислители и/или рабочие газы (ср. : H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie (Фармацевтическая технология), Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Полученные таким путем формы для применения содержат активное вещество обычно в количестве от 1 до 99 вес.%. The new compounds can be used in conventional galenic forms of use in solid or liquid form, for example, as tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or nebulizers. The latter are made in the usual way. In this case, the active substances can be processed with conventional galenic auxiliaries, such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet destructive agents, flow control agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or working gases (cf. : H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie (Pharmaceutical Technology), Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Obtained in this way forms for use contain the active substance, usually in an amount of from 1 to 99 wt.%.
Необходимые в качестве исходных веществ для синтеза новых соединений вещества формулы II известны. Substances of the formula II required as starting materials for the synthesis of new compounds are known.
Вещества формулы III можно получать, подвергая амин формулы IV
где
R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и R7 обозначает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, фотохимическому 2+2-циклоприсоединению и затем в случае необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.Substances of formula III can be obtained by subjecting an amine of formula IV
Where
R 1 and R 2 have the above meanings and R 7 is hydrogen, acetyl, benzyl or trifluoroacetyl, photochemical 2 + 2-cycloaddition and then, if necessary, an acyl or benzyl group is cleaved.
Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, преимущественно в ацетоне, при температурах от 20 до 80oC. В качестве источника света особенно хорошо пригодна ртутная лампа высокого давления. В случае необходимости выгодно осуществлять фотоциклоприсоединение в кварцевой аппаратуре, в атмосфере азота, в случае необходимости при добавке около 1 моля соляной кислоты на 1 моль амина.The photoreaction works well in an inert solvent, mainly in acetone, at temperatures from 20 to 80 ° C. A high pressure mercury lamp is particularly suitable as a light source. If necessary, it is advantageous to carry out photocycloaddition in a quartz apparatus, in a nitrogen atmosphere, if necessary, with the addition of about 1 mole of hydrochloric acid per 1 mole of amine.
Фотоциклоприсоединение в большинстве случае протекает высокодиастереоселективно относительно бициклических соединений III с экзоконфигурацией по отношению к R1 и R2:
Расщеплением рацемата, например, при помощи оптически активных производных винной кислоты можно выделять оба энантиомера в чистом виде.In most cases, photocycloaddition proceeds highly diastereoselectively relative to bicyclic compounds III with an exoconfiguration with respect to R 1 and R 2 :
By cleavage of the racemate, for example, using optically active derivatives of tartaric acid, both enantiomers can be isolated in pure form.
Отщепление ацильного остатка (R7) целесообразно осуществлять омылением известными методами. Аналогично отщепляют бензильный остаток.Cleavage of the acyl residue (R 7 ) is advisable to carry out saponification by known methods. The benzyl residue is likewise cleaved off.
Амины формулы IV известны из литературы или их можно получать в результате того, что или альдегид R1-CHO превращают с хлоридом винилмагния до аллилового спирта V
затем перегруппировывают с хлористым водородом до хлористого аллила VI
и наконец превращают с соответствующим аллиламином VII,
или подвергают коричный альдегид VIII
прямо восстановительному аминированию с аллиламином VII.Amines of the formula IV are known from the literature or can be obtained by the fact that either the aldehyde R 1 —CHO is converted with vinyl magnesium chloride to allyl alcohol V
then rearrange with hydrogen chloride to allyl chloride VI
and finally converted with the corresponding allylamine VII,
or subject to cinnamaldehyde VIII
directly reductive amination with allylamine VII.
Следующие примеры служат для пояснения изобретения:
A) Получение исходных материалов
1. экзо-6-(p-фтор)-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
19,4 г (102 ммол) N-аллил-N-[3-(4-фторфенил)аллил]амина в 130 мл ацетона смешивали с 130 мл 10%-ной соляной кислоты и с 600 мг кетона Михлера и в атмосфере азота в течение 55 часов облучали при помощи ртутной лампы высокого давления в 150 ватт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. После этого сгущали реакционную исходную смесь и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. При помощи водного раствора аммиака устанавливали щелочную реакцию и экстрагировали водную фазу еще два раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия и сгущали. Выход 19,3 г (99%), точка плавления 165-166oC (малеинат).The following examples serve to illustrate the invention:
A) Obtaining raw materials
1. exo-6- (p-fluoro) -phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane
19.4 g (102 mmol) of N-allyl-N- [3- (4-fluorophenyl) allyl] amine in 130 ml of acetone was mixed with 130 ml of 10% hydrochloric acid and 600 mg of Michler's ketone and under nitrogen in For 55 hours, they were irradiated with a 150-watt high-pressure mercury lamp in a quartz apparatus at room temperature. After this, the reaction stock was thickened and the residue was partitioned between methylene chloride and water. Using an aqueous ammonia solution, an alkaline reaction was established and the aqueous phase was extracted two more times with methylene chloride. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated. Yield 19.3 g (99%), melting point 165-166 ° C. (maleate).
Для разделения антиподов смешивали 15,0 г (78,5 ммол) рацемата с раствором 31,7 г (78,5 ммол) (-)-ди-O-толуол-L-винной кислоты в 300 мл кипящего этанола. Осаждающиеся при охлаждении при перемешивании кристаллы (13,8 г) отсасывали при дополнительной промывке этанолом и перекристаллизовывали из 200 мл этанола при добавке 200 мл воды. Высвобождение основания давало (+)-антипод (5,5) с [α]D = +97,0oC.To separate the antipodes, 15.0 g (78.5 mmol) of the racemate were mixed with a solution of 31.7 g (78.5 mmol) of (-) - di-O-toluene-L-tartaric acid in 300 ml of boiling ethanol. The crystals (13.8 g) precipitated upon cooling with stirring were suctioned off with additional washing with ethanol and recrystallized from 200 ml of ethanol with the addition of 200 ml of water. The release of the base gave a (+) - antipode (5.5) with [α] D = +97.0 o C.
(EtOH, c = 0,969). (EtOH, c = 0.969).
Кристаллизовали из вышеназванного маточного раствора в течение ночи 14,2 г соли, которая была перекристаллизована (сгущение до 300 мл) из 400 мл этанола (отфильтровывание нерастворимой части при температуре кипения). Высвобождение основания давало 4,0 г (-)-антипода, [α]D = -96,0oC.Crystallized from the above mother liquor overnight 14.2 g of salt, which was recrystallized (thickening to 300 ml) from 400 ml of ethanol (filtering off the insoluble part at boiling point). The release of the base gave 4.0 g of (-) - antipode, [α] D = -96.0 o C.
(EtHO, c = 0,940). (EtHO, c = 0.940).
Экзо-фенил-конфигурации обнаруживали при помощи рентгено-структурного анализа. Exo-phenyl configurations were detected by x-ray structural analysis.
2. экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
50,0 г (28,9 ммол) N-циннамил-N-аллиламина в 1600 мл ацетона смешивали с 300 мл 10%-ной соляной кислоты и облучали в атмосфере азота в течение 48 часов при помощи ртутной лампы высокого давления в 150 ватт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. Затем сгущали реакционную исходную смесь и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. Устанавливали при помощи водного раствора аммиака щелочную реакцию и экстрагировали водную фазу еще два раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия и сгущали.2. exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane
50.0 g (28.9 mmol) of N-cinnamyl-N-allylamine in 1600 ml of acetone was mixed with 300 ml of 10% hydrochloric acid and irradiated in a nitrogen atmosphere for 48 hours using a 150-watt high-pressure mercury lamp quartz apparatus at room temperature. Then the reaction stock was concentrated and the residue was partitioned between methylene chloride and water. An alkaline reaction was established using an aqueous ammonia solution and the aqueous phase was extracted two more times with methylene chloride. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
Выход: 49,0 г (98%) вязкого масла. Yield: 49.0 g (98%) of a viscous oil.
Точка плавления 177-178oC (малеинат).Melting point 177-178 o C (maleate).
3. экзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
70,0 г (206 ммол) бис-(N-циннамил)-бензиламина в 2500 мл ацетона смешивали с 0,8 г кетона Михлера и в атмосфере азота 25 часов облучали при помощи ртутной лампы высокого давления в 150 ватт в аппаратуре из стекла "дуран" при комнатной температуре. Затем сгущали реакционную исходную смесь и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. Устанавливали при помощи водного раствора аммиака щелочную реакцию и экстрагировали водную фазу еще два раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия и сгущали. Очистку сырого продукта (65,0 г) проводили хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -толуол этанол 98/2). Получают 58,0 (83,0%) продукта, точка плавления: 230 - 232oC (гидрохлорид).3. exo-6,7-diphenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane
70.0 g (206 mmol) of bis- (N-cinnamyl) benzylamine in 2500 ml of acetone were mixed with 0.8 g of Michler ketone and irradiated with a 150-watt high-pressure mercury lamp for 25 hours in a glass apparatus " duran "at room temperature. Then the reaction stock was concentrated and the residue was partitioned between methylene chloride and water. An alkaline reaction was established using an aqueous ammonia solution and the aqueous phase was extracted two more times with methylene chloride. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated. Purification of the crude product (65.0 g) was carried out by column chromatography (silica gel, toluene-ethanol 98/2 solvent). 58.0 (83.0%) of the product are obtained, melting point: 230-232 ° C (hydrochloride).
4. экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
К 12,0 г (35,4 ммол) экзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в смеси из 300 мл n-пропанола и 16 мл воды добавляли 16,0 г (254 ммол) формиата аммония и 2,0 г палладия (10%-ного) на угле и кипятили реакционную смесь 4 часа при флегме (выделение двуокиси углерода). После охлаждения отсасывали от катализатора, промывали дополнительно пропанолом и хлористым метиленом и сгущали фильтрат. Распределяли остаток между хлористым метиленом и водой, устанавливали при помощи водного раствора аммиака щелочную реакцию и экстрагировали фазу еще два раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия и сгущали. Получают 8,1 г (92%) продукта, точка плавления 140-142oC (малеинат).4. exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane
To 12.0 g (35.4 mmol) of exo-6,7-diphenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in a mixture of 300 ml of n-propanol and 16 ml of water was added 16.0 g ( 254 mmol) of ammonium formate and 2.0 g of palladium (10%) on charcoal and the reaction mixture was boiled for 4 hours under reflux (evolution of carbon dioxide). After cooling, it was suctioned off from the catalyst, washed additionally with propanol and methylene chloride, and the filtrate was concentrated. The residue was partitioned between methylene chloride and water, an alkaline reaction was established with aqueous ammonia and the phase was extracted two more times with methylene chloride. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated. 8.1 g (92%) of the product are obtained, melting point 140-142 ° C. (maleate).
5. экзо-6-фенил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
9,2 г (35,0 ммол) N-циннамил-N-аллил-бензиламина в 1100 мл ацетона смешивали с 100 мг кетона Михлера и в атмосфере азота 5 часов облучали при помощи ртутной лампы высокого давления в 150 ваттт в аппаратуре из стекла "дуран" при комнатной температуре. Затем реакционную исходную смесь сгущали. Очистку сырого продукта (9,4 г) осуществляли хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 98/2). Получают 3,3 г (36%) продукта, точка плавления: 126-128oC (малеинат).5. exo-6-phenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane
9.2 g (35.0 mmol) of N-cinnamyl-N-allyl-benzylamine in 1100 ml of acetone were mixed with 100 mg of Michler ketone and irradiated with a 150-watt high-pressure mercury lamp in a nitrogen atmosphere for 5 hours in a glass apparatus " duran "at room temperature. Then the reaction stock was concentrated. The crude product (9.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 98/2 solvent). 3.3 g (36%) of product are obtained, melting point: 126-128 ° C. (maleate).
6. 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3- азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанон
14,0 г (51,8 ммол)N-аллил,2,2,2-трифторо-N-[3-(3-пиридил)- аллил]-ацетамида растворяли в 140 мл ацетона, смешивали с 30 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в атмосфере азота 48 часов облучали при помощи ртутной лампы высокого давления и 150 ватт в аппаратуре из стекла "дуран" при комнатной температуре. После этого реакционную исходную смесь сгущали, поглощали в 150 мл воды и устанавливали при помощи водного раствора аммиака величину pH 8-9. Водную фазу экстрагировали два раза простым трет.-бутилметиловым эфиром, соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и сгущали. Остающийся остаток разделяли на фракции методом хроматографии на колонке (силикагель, хлористый метилен + 2% метанол). Получали 6,2 г (42%) неизмененного N-аллил-2,2,2-трифторо-N-[3-(3-пиридил)-аллил] - ацетамида и 3,7 г (26%) 2,2,2-трифторо-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3- азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанона как темное масло.6. 2,2,2-trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-yl] ethanone
14.0 g (51.8 mmol) of N-allyl, 2,2,2-trifluoro-N- [3- (3-pyridyl) -allyl] -acetamide were dissolved in 140 ml of acetone, mixed with 30 ml of 10% - aqueous hydrochloric acid and in a nitrogen atmosphere were irradiated for 48 hours with a high pressure mercury lamp and 150 watts in a duran glass apparatus at room temperature. After that, the reaction stock was concentrated, taken up in 150 ml of water and the pH was adjusted to 8-9 using aqueous ammonia. The aqueous phase was extracted twice with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining residue was fractionated by column chromatography (silica gel, methylene chloride + 2% methanol). Received 6.2 g (42%) of unchanged N-allyl-2,2,2-trifluoro-N- [3- (3-pyridyl) -allyl] - acetamide and 3.7 g (26%) of 2.2, 2-trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-yl] ethanone as a dark oil.
7. экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
К раствору 3,7 г (13,7 ммол) 2,2,2-трифторо-1-[экзо-6-(3-пиридил)-азабицикло[3.2.0] гепт-3-ил] - этанола в 50 мл этанола добавляли 2,5 г таблеток гидроокиси калия. Реакционный раствор дополнительно перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре и затем выливали на 100 мл ледяной воды. Водную фазу экстрагировали три раза простым трет.-бутилметиловым эфиром, соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и сгущали. Выход 2,3 г (96%) желтого масла, точка плавления 202-205oC (гидрохлорид).7. exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane
To a solution of 3.7 g (13.7 mmol) of 2,2,2-trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -azabicyclo [3.2.0] hept-3-yl] - ethanol in 50 ml ethanol was added 2.5 g of potassium hydroxide tablets. The reaction solution was further stirred for 2 hours at room temperature and then poured onto 100 ml of ice water. The aqueous phase was extracted three times with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. Yield 2.3 g (96%) of a yellow oil, melting point 202-205 ° C. (hydrochloride).
Аналогичным образом можно получать следующие вещества:
8. экзо-6-(m-фтор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
9. экзо-6-(o-фтор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 118-120oC (малеинат),
10. экзо-6-(p-хлор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 152-154oC (малеинат),
11. экзо-6-(m-хлор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 130-132oC (малеинат),
12. экзо-6-(p-метокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
13. экзо-6-(m-метокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
14. экзо-6-(p-нитро-фенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 158-160oC (малеинат),
15. экзо-6-(m-нитро-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
16. экзо-6-(p-трифторметил-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления 155-156oC (малеинат),
17. экзо-6-(m-трифторметил-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
18. экзо-6-(3,4-дихлор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
19. экзо-6-(3,5-дихлор-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления > 250oC (гидрохлорид),
20. экзо-6-(3,4-диметокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
21. экзо-6-(m-гидрокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
22. экзо-6-(p-гидрокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
23. экзо-6-(3,4-дигидрокси-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
24. экзо-6-(p-метил-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
25. экзо-6-(m-метил-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
26. экзо-6-(p-трет.-бутил-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления > 255oC (гидрохлорид),
27. экзо-6-(m-амино-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
28. экзо-6-(p-амино-фенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
29. экзо-6-(p-циано-фенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 168-170oC (малеинат),
30. экзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 180-182oC (гидрохлорид),
31. экзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 143-145oC (гидрохлорид),
32. экзо-6-(5-хлор-тиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления 156-157oC (малеинат),
33. экзо-6-пиррол-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
34. экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
35. экзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
Б) Получение конечных продуктов
Пример 1
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] -бутил-1-он • HCl
8,65 г (50 ммол) экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 130 мл ксилола смешивали с 10,2 мл (60 ммол) ω- -хлор-4-фтор- бутирофенона, с 11,5 г (80 ммол) тонко измельченного в порошок карбоната калия вместе с 0,5 г йодида калия и кипятили при хорошем перемешивании 7 часов при флегме.Similarly, you can get the following substances:
8. exo-6- (m-fluoro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
9. exo-6- (o-fluoro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 118-120 o C (maleate),
10. exo-6- (p-chloro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 152-154 o C (maleate),
11. exo-6- (m-chloro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 130-132 o C (maleate),
12. exo-6- (p-methoxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
13. exo-6- (m-methoxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
14. exo-6- (p-nitro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 158-160 o C (maleate),
15. exo-6- (m-nitro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
16. exo-6- (p-trifluoromethyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 155-156 o C (maleate),
17. exo-6- (m-trifluoromethyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
18. exo-6- (3,4-dichloro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
19. exo-6- (3,5-dichloro-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point> 250 o C (hydrochloride),
20. exo-6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
21. exo-6- (m-hydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
22. exo-6- (p-hydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
23. exo-6- (3,4-dihydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
24. exo-6- (p-methyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
25. exo-6- (m-methyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
26. exo-6- (p-tert-butyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point> 255 o C (hydrochloride),
27. exo-6- (m-amino-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
28. exo-6- (p-amino-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
29. exo-6- (p-cyano-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 168-170 o C (maleate),
30. exo-6-thien-2-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 180-182 o C (hydrochloride),
31. exo-6-thien-3-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 143-145 o C (hydrochloride),
32. exo-6- (5-chloro-thien-2-yl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 156-157 o C (maleate),
33. exo-6-pyrrol-2-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
34. exo-6-pyrid-4-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
35. exo-6-pyrid-2-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane,
B) Obtaining final products
Example 1
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butyl-1-one • HCl
8.65 g (50 mmol) of exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 130 ml of xylene was mixed with 10.2 ml (60 mmol) of ω-chloro-4-fluoro-butyrophenone, with 11 , 5 g (80 mmol) of finely powdered potassium carbonate together with 0.5 g of potassium iodide and boiled with good stirring for 7 hours under reflux.
После охлаждения сгущали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. After cooling, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу после однократной промывки водой и после сушки над сульфатом натрия сгущают. Сырой продукт (21 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 94%). Свободное основание поглощали в 200 мл простого эфира, отфильтровали нерастворимые хлопья и смешивали эфирный раствор с избытком эфирного раствора соляной кислоты. Затем отсасывали твердые вещества в холодном виде и дополнительно промывали гидрохлорид большим количеством простого эфира. Выделяли 8,3 г (45%) продукта, точка плавления 169 - 171oC.The aqueous phase is further extracted twice with methylene chloride and then the organic phase after washing once with water and after drying over sodium sulfate is concentrated. The crude product (21 g) was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 94% solvent). The free base was taken up in 200 ml of ether, insoluble flakes were filtered off and the ethereal solution was mixed with an excess of ethereal hydrochloric acid. The solids were then suctioned off in cold form and the hydrochloride was further washed with a large amount of ether. 8.3 g (45%) of the product were isolated, melting point 169 - 171 o C.
Аналогичным образом можно получать:
2. 1-фенил-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан- 1-он, точка плавления: 134 - 136oC (гидрохлорид),
3. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0]- гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления: 174 - 176oC (гидрохлорид),
4. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]-гептан- 3-ил]-бутан, точка плавления: 131 - 133oC (гидрохлорид),
5. 1-фенил-2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этан- 1-он масло,
6. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил]-бутан, точка плавления 135 - 137oC (гидрохлорид),
7. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-m-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления 137 - 139oC (гидрохлорид),
8. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-o-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления 180 - 182oC (гидрохлорид),
9. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-хлор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-бутан-1-он,
10. 1-(4-фтор-фенил)4-[экзо-6-m-хлор-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления 137 - 139oC (гидрохлорид),
11. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-метокси-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он,
12. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-m,p-дихлор-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он,
13. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-m,p-диметокси-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-он.Similarly, you can get:
2. 1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, melting point: 134 - 136 o C (hydrochloride),
3.1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] - heptan-3-yl] butan-1-one, melting point: 174 - 176 o C (hydrochloride),
4. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -heptan-3-yl] -butane, melting point: 131 - 133 o C (hydrochloride) ,
5. 1-phenyl-2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethane-1-one oil,
6. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] - heptan-3-yl] -butane, melting point 135 - 137 o C (hydrochloride)
7. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] - heptan-3-yl] -butan-1-one, melting point 137 - 139 o C (hydrochloride),
8. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-o-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] - heptan-3-yl] -butan-1-one, melting point 180 - 182 o C (hydrochloride),
9. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-chloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
10. 1- (4-fluoro-phenyl) 4- [exo-6-m-chloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point 137 - 139 o C (hydrochloride),
11. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
12. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m, p-dichloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
13. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m, p-dimethoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one.
Пример 14
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -бутан-1-он • HCl
4,5 г (23,5 ммол) экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 50 мл толуола смешивали с 6,0 г (30 ммол) ω- -хлор-4-фтор-бутирофенона, с 4,2 г (30 ммол) тонко измельченного в порошок карбоната калия вместе с 0,5 г йодида калия и при хорошем перемешивании 7 часов кипятили при флегме. После охлаждения сгущали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой.Example 14
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one • HCl
4.5 g (23.5 mmol) of exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 50 ml of toluene was mixed with 6.0 g (30 mmol) of ω-chloro-4- fluorine-butyrophenone, with 4.2 g (30 mmol) of finely powdered potassium carbonate together with 0.5 g of potassium iodide and boiled under reflux for 7 hours with good stirring. After cooling, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
Водную фазу дополнительно экстрагировали два раза хлористым метиленом и затем сгущали органическую фазу после однократной промывки водой и после сушки над сульфатом натрия. Сырой продукт (9,4 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 96/4). Свободное основание поглощали в 150 мл простого эфира, отфильтровали от нерастворимых хлопьев и смешивали с избыточной эфирной соляной кислотой. После добавки 10 мл ацетона отсасывали твердые вещества в холодном состоянии и дополнительно промывали гидрохлорид большим количеством простого эфира. Выделяли 4,9 г (53%) продукта, точка плавления 166 - 168oC.The aqueous phase was further extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was concentrated after a single wash with water and after drying over sodium sulfate. The crude product (9.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 96/4 solvent). The free base was absorbed in 150 ml of ether, filtered from insoluble flakes and mixed with excess ethereal hydrochloric acid. After the addition of 10 ml of acetone, the solids were suctioned off in a cold state and the hydrochloride was further washed with a large amount of ether. 4.9 g (53%) of the product were isolated, melting point 166 - 168 o C.
Аналогичным образом можно получать:
15. 1-фенил-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-бутан-1-он, точка плавления: 141 - 143oC (малеинат),
16. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан,
17. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-нитро-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления: 68 - 70oC (гидрохлорид),
18. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-m-нитро-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-он,
19. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-трифторметил-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления: 158 - 161oC (гидрохлорид),
20. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-циано-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления 158 - 160oC (фумарат),
21. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-тиен-3-ил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он, точка плавления 148 - 150oC (гидрохлорид),
22. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-пирид-3-ил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он,
23. 1-(4-фтор-фенил)-3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-пропан-1-он, точка плавления: 151 - 154oC (гидрохлорид).Similarly, you can get:
15. 1-phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point: 141 - 143 o C (maleate ),
16. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butane,
17. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point: 68 - 70 o C (hydrochloride),
18. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
19. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point: 158 - 161 o C (hydrochloride),
20. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-cyano-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point 158 - 160 o C (fumarate),
21. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-thien-3-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, melting point 148 - 150 o C (hydrochloride),
22. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-pyrid-3-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one,
23. 1- (4-fluoro-phenyl) -3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propan-1-one, melting point: 151 - 154 o C (hydrochloride).
Пример 24
1-(бис-4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан • HCl
5,0 г (26,2 ммол) экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 80 мл ксилола смешивали с 8,8 г (28,4 ммол) 1,1'-(4-хлорбутилиден)бис-4'-фторбензола и с 7,0 г (50,6 ммол) тонко измельченного в порошок карбоната калия вместе с 0,3 г йодида калия и при хорошем перемешивании кипятили 15 часов при флегме. После охлаждения сгущали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали два раза хлористым метиленом и после этого сгущали органическую фазу после однократной промывки водой и после сушки на сульфате натрия. Сырой продукт (110 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 96/4). Свободное основание поглощали в 350 мл простого эфира, отфильтровывали нерастворимые хлопья и смешивали раствор простого эфира с избыточной эфирной соляной кислотой. Сгущение давало 4,9 г (40%) продукта, точка плавления 49 - 50oC.Example 24
1- (bis-4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butane • HCl
5.0 g (26.2 mmol) of exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 80 ml of xylene were mixed with 8.8 g (28.4 mmol) of 1,1'- (4-chlorobutylidene) bis-4'-fluorobenzene and with 7.0 g (50.6 mmol) of finely powdered potassium carbonate together with 0.3 g of potassium iodide and boiled for 15 hours with good stirring under reflux. After cooling, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The aqueous phase was additionally extracted twice with methylene chloride and after that the organic phase was concentrated after a single wash with water and after drying on sodium sulfate. The crude product (110 g) was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 96/4 solvent). The free base was absorbed in 350 ml of ether, insoluble flakes were filtered off and the solution of ether was mixed with excess ethereal hydrochloric acid. Condensation afforded 4.9 g (40%) of product, melting point 49 - 50 o C.
Аналогичным образом можно получать:
25. 1-(бис-4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3- азабицикло]3.2.0]гептан-3-ил]-бутан, точка плавления 54 - 55oC, как гидрохлорид.Similarly, you can get:
25. 1- (bis-4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo] 3.2.0] heptan-3-yl] butane, melting point 54 - 55 o C, as the hydrochloride .
Пример 26
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] бутан-1-ол
4,6 г (13,6 ммол) 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -бутан-1-она в 60 мл метанола смешивали частями с 0,6 г |(16 ммол) бораната натрия. Дополнительно перемешивали еще 2 раза при комнатной температуре и сгущали на ротационном выпарном аппарате. Остаток в колбе распределяли между хлористым метиленом и водой при pH 10, экстрагировали водную фазу еще два раза хлористым метиленом, дополнительно промывали соединенные органические фазы водой и сгущали органическую фазу после сушки с сульфатом натрия. Сырой продукт (4,6 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 96/4). Свободное основание поглощали в 150 мл простого эфира, отфильтровывали нерастворимые хлопья и смешивали раствор простого эфира с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем отсасывали твердые вещества в холодном состоянии и промывали гидрохлорид большим количеством простого эфира. Выделяли 3,1 г (61%) продукта, точка плавления 147-149oC.Example 26
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol
4.6 g (13.6 mmol) of 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-
Аналогичным образом можно получать:
27. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-ол, точка плавления 128-129oC (гидрохлорид),
28. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6,7-дифенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-ил] -бутан-1-ол, точка плавления 228-331oC (гидрохлорид),
29. 1-фенил-4-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- бутан-1-ол, точка плавления 128-129oC (гидрохлорид),
30. 1-фенил-4-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил-бутан-1-ол,
31. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-o-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-ол, точка плавления 167-168oC (гидрохлорид),
32. 1-(4-фтор-фенил-4-[экзо-6-m-хлор-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-ол, точка плавления 143-145oC (гидрохлорид),
33. 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-трифторметил-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-ол, точка плавления 145-148oC (гидрохлорид).Similarly, you can get:
27. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol, melting point 128- 129 o C (hydrochloride),
28. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-yl] -butan-1-ol, melting point 228-331 o C ( hydrochloride)
29. 1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] - butan-1-ol, melting point 128-129 o C (hydrochloride),
30. 1-phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-yl-butan-1-ol,
31. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-o-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol, melting point 167- 168 o C (hydrochloride),
32. 1- (4-fluoro-phenyl-4- [exo-6-m-chloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol, melting point 143-145 o C (hydrochloride),
33. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol, melting point 145- 148 o C (hydrochloride).
Пример 34
1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-амино-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-он
6,6 г (17,2 ммол) 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-нитро-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-бутан-1-она растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты, с 1,7 г палладия на угле (10%) смешивали и гидрировали 4 часа при комнатной температуре и при нормальном давлении. После отсасывания катализатора сгущали маточный раствор, распределяли остаток между хлористым метиленом и водой, устанавливали при перемешивании при помощи концентрированного раствора аммиака щелочную реакцию и экстрагировали два раза хлористым метиленом. После сушки и сгущения органической фазы получают 5,0 г сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель метилен/метанол 95/5). Выделяли 2,2 г (36%) 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-амино-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] -бутан-1-она (точка плавления гидрохлорида 136-139oC) и 1,4 г (23%) 1-(4-фтор-фенил)-4-[экзо-6-p-аминофенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-бутан-1-ола (точка плавления гидрохлорида 122-125oC).Example 34
1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-amino-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one
6.6 g (17.2 mmol) of 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butane- 1-one was dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, 1.7 g of palladium-carbon (10%) was mixed and hydrogenated for 4 hours at room temperature and under normal pressure. After the catalyst was aspirated, the mother liquor was concentrated, the residue was partitioned between methylene chloride and water, the alkaline reaction was established with stirring with concentrated ammonia solution, and the mixture was extracted twice with methylene chloride. After drying and thickening the organic phase, 5.0 g of crude product are obtained, which was purified by column chromatography (silica gel, methylene / methanol solvent 95/5). 2.2 g (36%) of 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-amino-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butane-1 were isolated -one (melting point of hydrochloride 136-139 o C) and 1.4 g (23%) of 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-aminophenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol (melting point of hydrochloride 122-125 o C).
Пример 35
N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-пропил)- 4-фтор-бензамид
3,5 (20 ммол) экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 40 мл толуола смешивали с N-(3-хлорпропил)-4-фтор-бензамидом и с 4,8 г (35 ммол) тонко измельченного в порошок карбоната калия вместе с 0,5 г йодида калия и при хорошем перемешивании кипятили 9 часов при флегме. После охлаждения сгущали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали два раза хлористым метиленом и затем сгущали органическую фазу после сушки с сульфатом натрия. Сырой продукт (8,4 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 96/4). Растворяли очищенное свободное основание в смеси из 100 мл простого эфира и 10 мл ацетона и медленно закапывали при охлаждении льдом и перемешивании раствор 1,6 г малеиновый кислоты в ацетоне. Осажденную соль отсасывали в атмосфере азота, промывали простым эфиром и сушили в атмосфере азота. Выделяли 4,9 г (70%) гигроскопичного продукта как малеинат-соль, точка плавления 122-124oC.Example 35
N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) - 4-fluoro-benzamide
3.5 (20 mmol) exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 40 ml of toluene was mixed with N- (3-chloropropyl) -4-fluoro-benzamide and 4.8 g (35 mmol) ) finely ground into a powder of potassium carbonate together with 0.5 g of potassium iodide and with good stirring, boiled for 9 hours with reflux. After cooling, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The aqueous phase was additionally extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was concentrated after drying with sodium sulfate. The crude product (8.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 96/4 solvent). The purified free base was dissolved in a mixture of 100 ml of ether and 10 ml of acetone, and a solution of 1.6 g of maleic acid in acetone was slowly added while cooling with ice and stirring. The precipitated salt was filtered off with nitrogen, washed with ether and dried under nitrogen. 4.9 g (70%) of a hygroscopic product were isolated as maleate salt, melting point 122-124 o C.
Аналогичным образом можно получать:
36. N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил)-бензамид, точка плавления 70-72oC (гидрохлорид),
37. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил -этил)-4-фтор-бензамид,
38. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил)-бензамид, точка плавления 89-90oC,
39. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил) -N-метил-4-фторбензамид, точка плавления 126-128oC (гридрохлорид),
40. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0. ] гептан-3-ил] -этил)-N-метил-бензамид, точка плавления 121-122oC (гидрохлорид),
41. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептам-3-ил] -этил)-N-метил-4-изопропилбензамид, точка плавления 184-185oC (гидрохлорид),
42. N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил) -4-хлор-бензамид,
43. N-(2-[экзо-6-p-трифторметил-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] -этил)-4-хлор-бензамид, точка плавления 112-114oC,
44. N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил) -3-метокси-бензамид,
45. N-(3-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-пропил) -3-нитро-бензамид,
46. N-(3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил)-4-фтор-бензамид, точка плавления 160-162oC (гидрохлорид),
47. N-(3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил)-бензамид, точка плавления 177-178oC (гидрохлорид),
48. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-4-фтор-бензамид, точка плавления 111-113oC,
49. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-бензамид, точка плавления 94-95oC,
50. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-N-метил-4-фтор-бензамид, точка плавления 170-171oC (гидрохлорид),
51. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-N-метил-бензамид, точка плавления 167-169oC (гидрохлорид),
52. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-N-метил-4-изопропилбензамид, точка плавления 189-190oC (гидрохлорид),
53. N-(3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил)-4-хлор-бензамид,
54. N-(3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -пропил-3-метокси-бензамид, точка плавления 130-132oC (гидрохлорид),
55. N-(3-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -пропил)-3-нитро-бензамид.Similarly, you can get:
36. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) benzamide, melting point 70-72 ° C. (hydrochloride),
37. N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl-ethyl) -4-fluoro-benzamide,
38. N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) benzamide, melting point 89-90 o C,
39. N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-fluorobenzamide, melting point 126-128 o C (hydrochloride) ,
40. N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0.] Heptan-3-yl] ethyl) -N-methylbenzamide, melting point 121-122 o C (hydrochloride),
41. N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptam-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-isopropylbenzamide, melting point 184-185 o C (hydrochloride) ,
42. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -4-chloro-benzamide,
43. N- (2- [exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-yl] ethyl) -4-chloro-benzamide, melting point 112-114 o C,
44. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -3-methoxybenzamide,
45. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -3-nitro-benzamide,
46. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -propyl) -4-fluoro-benzamide, melting point 160-162 o C ( hydrochloride)
47. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) benzamide, melting point 177-178 o C (hydrochloride),
48. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide, melting point 111-113 o C,
49. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) benzamide, melting point 94-95 o C,
50. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-fluoro-benzamide, melting point 170- 171 o C (hydrochloride),
51. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-benzamide, melting point 167-169 o C ( hydrochloride)
52. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-isopropylbenzamide, melting point 189-190 o C (hydrochloride),
53. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -4-chloro-benzamide,
54. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -propyl-3-methoxybenzamide, melting point 130-132 o C (hydrochloride ),
55. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -3-nitro-benzamide.
56. N-(2-[экзо-6-m-хлор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-4-хлор-бензамид, точка плавления 96-98oC,
57. N-(2-[экзо-6-o-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-4-хлор-бензамид, точка плавления 91-93oC,
58. N-(2-[экзо-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-2-гидрокси-бензамид, точка плавления 93-95oC (см. также пример 59).56. N- (2- [exo-6-m-chloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-chloro-benzamide, melting point 96-98 o C,
57. N- (2- [exo-6-o-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-chloro-benzamide, melting point 91-93 o C,
58. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -2-hydroxybenzamide, melting point 93-95 o C ( see also example 59).
Пример 59
N-(2-[экзо-6-m-гидрокси-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-4-хлор-бензамид
В 4,2 г (11 ммол) N-(2-[экзо-6-m-метокси-фенил-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-4-хлор-бензамида в 70 мл хлористого метилена закапывали 13 мл (13 ммол) трехбромистого бора (1 мол. раствор в хлористом метилене) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения добавляли 100 мл 2н. раствора гидроокиси аммония, отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу хлористым метиленом. После сушки и сгущения получают 4,5 г сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель -хлористый метилен/метанол 95/5. Выделяли 2,8 г (69%) продукта, точка плавления 65-68oC.Example 59
N- (2- [exo-6-m-hydroxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-chloro-benzamide
In 4.2 g (11 mmol) of N- (2- [exo-6-m-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-chlorobenzamide in 70 ml of methylene chloride was instilled with 13 ml (13 mmol) of boron tribromide (1 mol. solution in methylene chloride) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After cooling, 100 ml of 2N was added. ammonium hydroxide solution, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride. After drying and thickening, 4.5 g of crude product are obtained, which is purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 95/5 solvent. 2.8 g (69%) of the product are isolated, melting point 65-68 ° C.
Пример 60
экзо-3-n-бутил-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан малеинат
3,5 г (20 ммол) экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 50 мл тетрагидрофурана смешивали с 4,2 мл (30 ммол) триэтиламина и с 5,4 г (40 ммол) бромистого n-бутила и при хорошем перемешивании кипятили 9 часов при флегме.Example 60
exo-3-n-butyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane maleate
3.5 g (20 mmol) of exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 50 ml of tetrahydrofuran was mixed with 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine and with 5.4 g (40 mmol) of n bromide -butyl and, with good stirring, was boiled for 9 hours with reflux.
После охлаждения сгущали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между хлористым метиленом и водой. After cooling, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
Водную фазу экстрагировали два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу сгущали после сушки над сульфатом натрия. Сырой продукт (4,2 г) очищали хроматографией на колонке (силикагель, растворитель - хлористый метилен/метанол 96/4). Очищенное свободное основание (3,1 г) растворяли в 200 мл простого эфира и медленно закапывали при охлаждении льдом и перемешивании стехиометрическое количество малеиновой кислоты в ацетоне. Осажденную соль отсасывали в атмосфере азота, промывали простым эфиром и сушили в атмосфере азота. Выделяли 4,4 г (64%) соли малеината, точка плавления 125-126oC.The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was concentrated after drying over sodium sulfate. The crude product (4.2 g) was purified by column chromatography (silica gel, the solvent was methylene chloride / methanol 96/4). The purified free base (3.1 g) was dissolved in 200 ml of ether, and a stoichiometric amount of maleic acid in acetone was slowly added while cooling with ice and stirring. The precipitated salt was filtered off with nitrogen, washed with ether and dried under nitrogen. 4.4 g (64%) of the maleate salt were isolated, melting point 125-126 o C.
Аналогичным образом можно получать:
61. экзо-3-метил-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 129-131oC (малеинат),
62. экзо-3-метил-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 129-131oC (малеат),
63. экзо-3-n-пропил-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 124-126oC (малеат),
64. экзо-3-метил-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления 197-198oC (гидрохлорид),
65. экзо-3-n-пропил-6-m-гидрокси-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан (см. также пример 59), точка плавления 148-150oC (гидрохлорид),
66. экзо-3-аллил-6-m-метокси-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления 118-120oC (гидрхлорид),
67. экзо-3-(3,4-диметокси)-фенэтил-6-фенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления 207-209oC (гидрохлорид),
68. экзо-3-(3,4-диметокси)-фенэтил-6-p-фтор-фенил-3- азабицикло[3.2.0] -гептан, точка плавления 192-193oC (гидрохлорид),
69. экзо-3-(3,4-дигидрокси)-фенэтил-3-азабицикло[3.2.0]гептан (аналогично примеру 59), точка плавления 202-205oC,
70. экзо-3-фенэтил-6-p-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления 128-129oC (малеинат).Similarly, you can get:
61. exo-3-methyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 129-131 o C (maleate),
62. exo-3-methyl-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 129-131 o C (maleate),
63. exo-3-n-propyl-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 124-126 o C (maleate),
64. exo-3-methyl-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 197-198 o C (hydrochloride),
65. exo-3-n-propyl-6-m-hydroxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane (see also example 59), melting point 148-150 o C (hydrochloride),
66. exo-3-allyl-6-m-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 118-120 o C (hydrochloride),
67. exo-3- (3,4-dimethoxy) -phenethyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 207-209 o C (hydrochloride),
68. exo-3- (3,4-dimethoxy) -phenethyl-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 192-193 o C (hydrochloride),
69. exo-3- (3,4-dihydroxy) -phenethyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane (analogous to example 59), melting point 202-205 o C,
70. exo-3-phenethyl-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, melting point 128-129 ° C (maleate).
Были осуществлены следующие тесты:
1. Седативное действие.The following tests were carried out:
1. Sedative action.
Вещества вводились орально 4-8 группам NMRI-мышей женского пола, причем каждая группа включала по 3 мыши. Substances were administered orally to 4-8 groups of female NMRI mice, each group comprising 3 mice.
Ориентационная гипермобильность, вызванная новым окружением, измерялась фотоэлектрически через 30 минут после введения веществ в течение 30 минут. Определялась величина ED50 (мг/кг), то есть доза, которая дает 50%-ное снижение ориентационной гипермобильности по сравнению с контрольными животными, которым вводилось плацебо.Orientational hypermobility caused by the new environment was measured photoelectrically 30 minutes after the administration of substances for 30 minutes. The ED 50 value (mg / kg) was determined, that is, the dose that gives a 50% decrease in orientation hypermobility compared to control animals that were given a placebo.
2. Антагонистическое действие по отношению к апоморфину (антидопаминергическое действие). 2. Antagonistic effect against apomorphine (antidopaminergic effect).
У мышей, содержащихся в обычных условиях (например, в клетке из проволочной сетки), подкожное введение апоморфина (1,21 мг/кг) вызывало усиление карабканья. Животных наблюдали в течение 30 минут после введения апоморфина и количество карабканий подсчитывали каждые 2 минуты. Через 60 минут после введения перорально вводили испытуемые вещества. Вычисляли ED50% как дозу (мг/кг), которая уменьшает подсчитанное количество на 50% по сравнению с контрольной группой.In mice kept under normal conditions (for example, in a wire mesh cage), subcutaneous administration of apomorphine (1.21 mg / kg) caused an increase in climbing. Animals were observed for 30 minutes after administration of apomorphine, and the number of scrambles was counted every 2 minutes. 60 minutes after administration, test substances were orally administered. An ED of 50% was calculated as the dose (mg / kg), which reduces the calculated amount by 50% compared to the control group.
3. L-5-HTP-антагонизм
(антагонизм в отношении серотонина).3. L-5-HTP antagonism
(antagonism against serotonin).
Внутрибрюшинное введение L-5-гидрокситриптамина (L-5-HTP), пролекарства серотонина, крысам (316 мг/кг) приводит к выраженной ажитации, проявляющейся в потряхивании головой, тремору и движении передних лап. За животными наблюдали в течение 1 часа после введения L-5-HTP и появившиеся симптомы суммировались каждые 10 минут с целью подсчета. За 1 час до введения L-5-HTP животным перорально вводились испытуемые соединения. Определялась ED50% как доза (мг/кг), которая приводит в среднем к 50%-ному снижению перечисленных симптомов (по подсчетам) по сравнению с контрольной группой.Intraperitoneal administration of L-5-hydroxytryptamine (L-5-HTP), a prodrug of serotonin, to rats (316 mg / kg) leads to severe agitation, manifested in shaking of the head, tremor and movement of the forelegs. Animals were monitored for 1 hour after administration of L-5-HTP and symptoms appeared were summed every 10 minutes for the purpose of counting. Test compounds were orally administered 1 hour before L-5-HTP administration to animals. An ED of 50% was determined as the dose (mg / kg), which leads to an average of a 50% reduction in the symptoms listed (estimated) compared to the control group.
4. Изучение связывания рецептора. 4. The study of receptor binding.
Изучение связывания осуществлялось с использованием трансфектированных Cos 7 клеток, экспрессированных клонированным человеческим D4 рецепторам. Лизисные клетки были ресуспендированы в инкубационный буфер (50 mM Tris-HCl, pH 7,4), содержащий 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 120 nM NaCl и 5 mM MgCl2, при концентрации 105 клеток в пробе. Инкубирование проводилось при 25oC с 50 pM [125I] в присутствии или отсутствии испытуемых соединений.The binding study was carried out using transfected
Неспецифическое связывание определялось с помощью 10-6 M галоперидола. Через 60 минут инкубирования связанная и свободная радиоактивность разделялись быстрой фильтрацией через GF/B фильтр из стеклянного волокна (Whatman, Англия) с использованием скатроновского клеточного собирателя (Skatron, Lier, Norway). Фильтры промывались холодным Tris-HCl-буфером, pH 7,0, содержащим 20 mM Tris, 20 mM MgCl2 и 7% полиэтиленгликоля 6000. Связанную радиоактивность определяли при помощи жидкого сцинцилляционного счетчика Паккарда 2200 СА.Nonspecific binding was determined using 10 -6 M haloperidol. After 60 minutes of incubation, bound and free radioactivity were separated by rapid filtration through a glass fiber GF / B filter (Whatman, England) using a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway). The filters were washed with cold Tris-HCl buffer, pH 7.0, containing 20 mM Tris, 20 mM MgCl 2 and 7% polyethylene glycol 6000. Bound radioactivity was determined using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
Величина Ki (nmol/l) определялась анализом нелинейной регрессии с использованием программы LIGAND. The Ki value (nmol / l) was determined by non-linear regression analysis using the LIGAND program.
Прилагаемая таблица демонстрирует полученные результаты. The attached table shows the results.
Приведенные результаты показывают дозозависимый эффект, а эффект в каждом из отдельных тестов может варьироваться. Что касается желаемого эффекта (апоморфиновый антагонизм), то новые соединения проявили себя в большинстве случаев не хуже, а даже в значительной степени лучше, чем известный препарат клозапин. Ингибирующие двигательную активность свойства (характерные для нежелательного седативного действия) в общем много менее выражены, чем у клозапина. The results show a dose-dependent effect, and the effect in each of the individual tests may vary. As for the desired effect (apomorphine antagonism), in most cases the new compounds proved to be no worse, and even significantly better than the well-known drug clozapine. Properties that inhibit motor activity (characteristic of an undesirable sedative effect) are generally much less pronounced than clozapine.
Это обусловлено тем, что новые соединения являются более мощными как антагонисты допамин D4-рецептора (см. тест 4). Это свойство является исключительно важным, поскольку сродство к допаминам D4-рецепторам благоприятно влияет на антипсихотическое действие с точки зрения его ответственности за низкое проявление экстрапирамидных побочных эффектов. This is because the new compounds are more potent as antagonists of the dopamine D4 receptor (see test 4). This property is extremely important because the affinity for dopamine D4 receptors favorably affects the antipsychotic effect in terms of its responsibility for the low manifestation of extrapyramidal side effects.
Claims (2)
где R1 означает фенил, при необходимости одно- или двузамещенный атомами галогена, трифторметилом, гидроксилом, (C1-C4)-алкоксигруппой, аминогруппой, цианогруппой или нитрогруппой, или тиенил;
R2 означает атом водорода или фенил;
n - целое число от 1 до 4;
A означает атом водорода или группу
где R3 означает атом водорода, гидроксил или фенил, при необходимости замещенный атомом фтора, хлора или брома;
R4 - атом водорода;
или R3 и R4 представляют вместе атом кислорода;
R5 - атом водорода, атом фтора, хлора или брома, гидроксигруппу, (C1-C4)-алкилгруппу или метоксигруппу;
R6 - атом водорода или метил;
и их соли с физиологически переносимыми кислотами.1. N-substituted derivatives of 3-azabicyclo (3.2.0) -heptane of the general formula I
where R 1 means phenyl, optionally mono- or disubstituted by halogen atoms, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, cyano or nitro, or thienyl;
R 2 means a hydrogen atom or phenyl;
n is an integer from 1 to 4;
A means a hydrogen atom or a group
where R 3 means a hydrogen atom, hydroxyl or phenyl, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom;
R 4 is a hydrogen atom;
or R 3 and R 4 together represent an oxygen atom;
R 5 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a methoxy group;
R 6 is a hydrogen atom or methyl;
and their salts with physiologically tolerated acids.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93054506A RU2120439C1 (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | N-substituted 3-azabicyclo [3 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93054506A RU2120439C1 (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | N-substituted 3-azabicyclo [3 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93054506A RU93054506A (en) | 1996-12-27 |
| RU2120439C1 true RU2120439C1 (en) | 1998-10-20 |
Family
ID=20149993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93054506A RU2120439C1 (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | N-substituted 3-azabicyclo [3 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2120439C1 (en) |
-
1993
- 1993-12-09 RU RU93054506A patent/RU2120439C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1987, ч.1, с.37-68. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| RU2135503C1 (en) | N-substituted 3-azabicyclo(3 | |
| AU679812B2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| JP3171261B2 (en) | N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives as neuroleptics and the like | |
| CA2169804A1 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| RU2120439C1 (en) | N-substituted 3-azabicyclo [3 | |
| JP2003064081A (en) | NEW OCTAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE COMPOUND | |
| BG63632B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives useful as neuroleptics | |
| KR910003711B1 (en) | Process for preparing 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted phenyl-n-benzylpropylamines | |
| KR100305156B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, preparation method thereof and uses | |
| FI103667B (en) | Process for Preparation of N-Substituted 3-Azabicyclo-3.2.0 µg Hepan Tere derivatives and of Physiologically Usable Acid-Formed Salts Therein | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| NO180192B (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives and their use | |
| PL175918B1 (en) | N-substituted derivatives of aza bicycloheptane | |
| JPS6157582A (en) | Novel benzodiazepines | |
| SI9300628A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| CZ284463B6 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives and their use | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| TW393482B (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| HU215391B (en) | N-substituted aza-bicycloheptane derivatives, process for producing thereof and process for producing pharmaceutical compositions comprising same compounds |