RU2116292C1

RU2116292C1 - Mono- or dicarboxylic acid zinc salts showing gastroprotecing activity

Info

Publication number: RU2116292C1
Application number: RU95117682A
Authority: RU
Inventors: В.А. Трапков; М.Г. Плешаков; В.И. Снегоцкий; Н.И. Эпштейн; Г.В. Жубреева; Ю.В. Буров
Original assignee: Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Priority date: 1995-10-16
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 1998-07-27

Abstract

FIELD: chemical industry. SUBSTANCE: present invention describes novel mono-or dicarboxylic acid zinc salts of general formula:

wherein A and B are CH₃CONH(CH₂)_n,,

,

or

wherein X is -NHCOCH₃;, and n is 2 or 3. Desired compounds are prepared by reacting corresponding acids with zinc acetate in aqueous or alcoholic media. Said compounds show high antiulcer activity of gastroprotection type. EFFECT: improved properties of the title compounds. 2 tbl

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа. The invention relates to new biologically active compounds, namely the zinc salts of mono- or dicarboxylic acids, which exhibit gastroprotective type antiulcer activity.

Указанные соединения могут найти применение в медицине для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в качестве средства поддерживающей терапии при язвенной болезни, для предупреждения острого желудочного кровотечения при стрессорной язве, для профилактики гастротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств и др. препаратов. These compounds can be used in medicine for the prevention and treatment of peptic ulcer of the stomach and duodenum, as a supportive therapy for peptic ulcer, for the prevention of acute gastric bleeding with stress ulcers, for the prevention of gastrotoxic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs.

Основным подходом к лечению язвенной болезни долгие годы были нейтрализация или подавление желудочной секреции кислоты, поэтому в фармакотерапии язвенной болезни в настоящее время широко используются средства, обладающие способность угнетать секрецию H⁺ в желудке: блокаторы H₂ - гистаминорецепторов (цистидин, ранитидин, фалютидин), блокаторы M₁ - мускариновых рецепторов (пирензепин), избирательные ингибиторы H⁺, K⁺ - AT фазы (омепразол) и др. (Машковский М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 1., с. 358 - 361. Bays D.E., Pinch H., Natural Products Reporfs, 1990, v. 7, N 5, pp. 409 - 445).For many years, the main approach to the treatment of peptic ulcer has been the neutralization or suppression of gastric acid secretion, therefore, pharmacotherapy for peptic ulcer is currently widely used drugs that have the ability to inhibit the secretion of H ⁺ in the stomach: blockers of H ₂ - histamine receptors (cystidine, ranitidine, falyutidin), blockers of M ₁ - muscarinic receptors (pirenzepine), selective inhibitors of H ⁺ , K ⁺ - AT phases (omeprazole), etc. (Mashkovsky M.D., Medicines. - M .: Medicine, 1993, v. 1., p. .358 - 361. Bays DE, Pinch H., Natural Products Reporfs, 1990, v. 7, N 5, pp. 409 - 445).

Основным недостатком препаратов этого типа действия является относительно слабая эффективность в качестве средств профилактики рецидивов язвенной болезни, хотя по статистике рецидивы заболевания в течение 1 года после прекращения лечения наблюдаются у 70% больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у 30% больных с язвой желудка, что нередко вызывает угрожающие жизни больных осложнения (Friedman G. , Clim. Simposia, 1988, v. 40, N 5, pp. 1 32). The main disadvantage of drugs of this type of action is the relatively poor effectiveness as a means of preventing relapse of peptic ulcer, although according to statistics, relapse within 1 year after stopping treatment is observed in 70% of patients with duodenal ulcer and in 30% of patients with gastric ulcer, which is often causes life-threatening complications of patients (Friedman G., Clim. Simposia, 1988, v. 40, No. 5, pp. 1 32).

Открытие явления гастрозащиты, т. е. способности некоторых химических соединений предотвращать вызванное различными химическими и физическими воздействиями повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки или ускорять их заживание в дозах, не влияющих на желудочную секрецию H⁺, не только привело к пересмотру возможных механизмов действия применяемых поротивоязвенных средств, но и к решению поиска новых антиульцерогенных веществ. Основной группой препаратов этого типа являются препараты алюминия (Машковский М.Д., Лекарственные средства, -М.: Медицина, 1993, т. 1, с.392 - 394).The discovery of gastroprotection, i.e., the ability of certain chemical compounds to prevent damage to the mucous membrane of the stomach and duodenum caused by various chemical and physical effects, or to accelerate their healing in doses that do not affect gastric secretion of H ⁺ , not only led to a review of the possible mechanisms of action used of ulcerative agents, but also to the solution of the search for new anti-ulcerogenic substances. The main group of drugs of this type are aluminum preparations (Mashkovsky M.D., Medicines, -M.: Medicine, 1993, v. 1, p. 392 - 394).

При этом, хотя по клиническим наблюдениям используемые ныне гастрозащитные препараты менее эффективны в качестве средств, снимающих симптомы язвенной болезни или ускоряющих рубцевание язвенного дефекта, по сравнению с препаратами, подавляющими желудочную секрецию H⁺, установлено, что зато частота рецидивов после лечения цитозащитными средствами существенно ниже, чем после лечения классическими H₂-блокаторами (Arakowa T., Kobayashu K, Drug Lavestigation, 1990, v. 2, N 1, p. 32) и предполагается, что в будущем основным показателем гастрозащитных средств станет профилактика рецидивов язвенной болезни.At the same time, although according to clinical observations, the gastroprotective agents used today are less effective as agents that relieve symptoms of peptic ulcer disease or accelerate scarring of peptic ulcer, in comparison with drugs that suppress gastric secretion of H ⁺ , it was found that, however, the recurrence rate after treatment with cytoprotective agents is significantly lower than after treatment with classical H ₂ blockers (Arakowa T., Kobayashu K, Drug Lavestigation, 1990, v. 2, N 1, p. 32) and it is expected that in future the main indicator gastroprotective agents would be about ilaktika recurrence of peptic ulcer.

В последние годы в научно-технической и патентной литературе появились сведения о том, что некоторые цинксодержащие органические вещества проявляют противоязвенную активность. К ним относятся производные карнозина (Ito M. и др. Japan J. Pharmacol. , 1990, v. 52, N 4, pp. 513 - 521), глицерина (Rainsford K. D. , Whitehouse M.W. J.Pharm. and Pharmacol., 1992, v. 44, p. 476 - 482) и наиболее близкие по технической сущности к заявляемым соединениям производные ε - аминокапроновой кислоты [2], EP 369088, A 61 K 31/19, опубл. 23.05.90.). In recent years, in the scientific, technical and patent literature, information has appeared that some zinc-containing organic substances exhibit antiulcer activity. These include carnosine derivatives (Ito M. et al. Japan J. Pharmacol., 1990, v. 52, No. 4, pp. 513-521), glycerol (Rainsford KD, Whitehouse MWJ Pharm. And Pharmacol., 1992, v . 44, p. 476 - 482) and the derivatives closest in technical essence to the claimed compounds are derivatives of ε - aminocaproic acid [2], EP 369088, A 61 K 31/19, publ. 05/23/90.).

В настоящее время все эти соединения находятся на стадии доклинических и клинических испытаний в качестве потенциальных антиульцерогенных препаратов, однако публикуемые сведения об эффективности весьма скудны, но известно, что применяемые дозировки достаточно высоки. Currently, all these compounds are at the stage of preclinical and clinical trials as potential anti-ulcerogenic drugs, however, published information about the effectiveness is very scarce, but it is known that the dosages used are quite high.

Цель изобретения - новые химические соединения, обладающие высоким гастрозащитным эффектом, притом использующиеся в дипазоне более низких доз и отличающиеся более низкой токсичностью и большей терапевтической широтой действия, чем у известных в клинической практике противоязвенных средств. The purpose of the invention is new chemical compounds with a high gastroprotective effect, moreover, used in the range of lower doses and characterized by lower toxicity and greater therapeutic breadth of action than anti-ulcer agents known in clinical practice.

Поставленная цель достигается новыми, не описанными в патентной и научно-технической литературе, цинковыми солями моно- или дикарбоновых кислот общей формулы:

где
A = B = CH₃CONH(CH₂)

\binom{-}{n}

;

или

где
X=-NHCOCH₃;
n = 2,3.The goal is achieved by new, not described in the patent and scientific literature, zinc salts of mono - or dicarboxylic acids of the general formula:

Where
A = B = CH ₃ CONH (CH ₂ )

\binom{-}{n}

;

or

Where
X = -NHCOCH ₃ ;
n = 2,3.

Указанные соединения получают известным способом взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде. These compounds are prepared in a known manner by reacting the corresponding acids with zinc acetate in an aqueous or alcoholic medium.

Типовой пример получения цинковых солей. A typical example of the production of zinc salts.

0,009 - 0,010 моль соответствующей кислоты растворяют в горячей воде (60 - 90^oC) или спирте, прибавляют раствор 0,01 моль ацетата цинка в воде или спирте, выдерживают 2 - 3 ч при комнатной температуре, выпавший осадок цинковой соли отфильтровывают, высушивают до постоянного веса.0.009 - 0.010 mol of the corresponding acid is dissolved in hot water (60 - 90 ^o C) or alcohol, a solution of 0.01 mol of zinc acetate in water or alcohol is added, it is kept for 2 - 3 hours at room temperature, the precipitated zinc salt precipitate is filtered off, dried to constant weight.

Выход и физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1. The output and physico-chemical characteristics of the obtained compounds are given in table. one.

Испытания противоязвенной активности заявляемых соединений проводили на модели этаноловой язвы желудка у крыс. Tests of antiulcer activity of the claimed compounds was carried out on a model of ethanol gastric ulcer in rats.

Определение острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах путем оценки соотношения летальных исходов в группе животных в течение 7-ми дней к общему количеству исследуемых животных, которым внутрижелудочно вводили 4 - 5 ммоль химических соединений (х.с.) на 1 кг массы животных. Acute toxicity was determined on nonlinear white mice by assessing the ratio of deaths in a group of animals over a period of 7 days to the total number of animals studied, which were administered intragastrically with 4-5 mmol of chemical compounds (ch.s.) per 1 kg of animal weight.

Препаратами сравнения служили сукралфат ("Вентер"), сульфат цинка и ацексамат цинка (цинковая соль ε - аминокапроновой кислоты). Sucralfate (Venter), zinc sulfate, and zinc acexamate (zinc salt of ε - aminocaproic acid) were used as reference preparations.

Материалы, модели и методы исследований. Materials, models and research methods.

2. Определение острой токсичности х.с. 2. Determination of acute toxicity

У линейных белых мышей-самцов с массой тела 18-20 г в течение 7 дней после внутрижелудочного введения водных растворов х.с. или суспензий х.с. в 0,1%-ном водном растворе Твин-80 регистрировали количество летальных исходов. In linear white male mice weighing 18-20 g for 7 days after intragastric administration of aqueous solutions of h.s. or suspensions of h.s. in a 0.1% aqueous solution of Tween-80, the number of deaths was recorded.

Острую токсичность выражали в виде дроби, в числителе которой указано количество летательных исходов в группе животных в течение 7-ми дней после введения х. с. , а в знаменателе - общее количество животных. При этом х.с. чаще всего вводили в дозах 4,0 - 5,0 ммоль на 1 кг веса животного, а в отдельных случаях - в более высоких дозах, вплоть до 9,5 ммоль/кг. Acute toxicity was expressed as a fraction, the numerator of which indicates the number of deaths in the group of animals within 7 days after the introduction of x. from. , and in the denominator is the total number of animals. At the same time, h.s. most often they were administered in doses of 4.0 - 5.0 mmol per 1 kg of animal weight, and in some cases - in higher doses, up to 9.5 mmol / kg.

3. Исследование противоязвенной активности х.с. на модели этаноловой язвы желудка у крыс. 3. The study of antiulcer activity on a model of ethanol gastric ulcer in rats.

Нелинейные белые крысы-самцы с массой тела 195 - 220 г предварительно в течение 24 ч голодали в индивидуальных клетках с проволочными полами при свободном доступе к питьевой воде. За 60 мин до индукции язвы животным внутрижелудочно вводили водных раствор х.с. или суспензию х.с. в 0,1% Твин-80 из расчета 5 мл/кг. Язвенные повреждения слизистой оболочки желудка вызывали путем внутрижелудочного введения 96% этанола из расчета 5 мл/кг. Nonlinear white male rats weighing 195–220 g were previously fasted for 24 hours in individual cages with wire floors with free access to drinking water. 60 minutes before the induction of the ulcer, the animals were intragastrically injected with an aqueous solution of C. or suspension h.s. in 0.1% tween-80 at the rate of 5 ml / kg. Peptic ulcer of the gastric mucosa was caused by intragastric administration of 96% ethanol at the rate of 5 ml / kg.

Забой животных осуществляли передозировкой медицинского эфира через 60 мин после введения этанола. В изолированные препараты желудков с наложенными на пищевод и привратник лигатурами через шприц вводили 8 мл 2% формалина, после чего препараты помещали на 10 мин в 2%-ный формалин для фиксации стенки желудка. Препараты желудков раскрывали по большей кривизне. Длину повреждений слизистой оболочки желудка измеряли при 8-кратном увеличении с использованием микроскопа МБС-9. В качестве показателя повреждений использовали язвенный индекс, который был равен суммарной длине деструкций слизистой оболочки. Гастрозащитное (антиульцерогенное) действие х.с. оценивали путем сравнения язвенных индексов в группе животных, которым вводили х.с., и в контрольной группе животных, которым вводили дистиллированную воду (0,1% Твин-80). Slaughter of animals was carried out with an overdose of medical ether 60 minutes after the introduction of ethanol. In isolated preparations of the stomachs with ligatures superimposed on the esophagus and pylorus, 8 ml of 2% formalin was injected through a syringe, after which the preparations were placed for 10 min in 2% formalin to fix the wall of the stomach. The preparations of the stomachs revealed a greater curvature. The length of damage to the gastric mucosa was measured at 8-fold magnification using an MBS-9 microscope. As an indicator of damage used ulcerative index, which was equal to the total length of the destruction of the mucous membrane. Gastroprotective (anti-ulcerogenic) action of H.S. was evaluated by comparing ulcer indices in the group of animals that were injected with hydrochloric acid and in the control group of animals that were injected with distilled water (0.1% Tween-80).

4. Результаты противоязвенной активности х.с. на модели этаноловой язвы желудка у крыс. 4. The results of antiulcer activity on a model of ethanol gastric ulcer in rats.

Результаты изучения токсичности и противоязвенной активности х.с. на модели острой этаноловой язвы желудка у крыс при внтурижелудочном введении в эквимолярной дозе 0,15 ммоль/кг представлены в табл. 2. The results of the study of toxicity and antiulcer activity on a model of acute ethanol gastric ulcer in rats with intragastric administration at an equimolar dose of 0.15 mmol / kg are presented in table. 2.

Как видно из представленных данных, полученных при сравнении длины повреждения слизистой в сравнении с контролем и при расчете процента ингибирования язвы, высокую гастрозищитную активность, превышающую известный препарат сравнения сукралфат, проявили соединения I, II, V (% ингибирования ульцерогенеза 68 - 87%, а у сукарлфата - 52%). У этих соединений величина гастрозащитного эффекта находится на уровне или превышает активность ацексамата цинка (77%) и сульфата цинка (73%). As can be seen from the data presented, when comparing the length of mucosal damage in comparison with the control and when calculating the percentage of ulcer inhibition, compounds I, II, V showed a high gastrosurgical activity exceeding the well-known comparison drug Sucralfate (68 - 87% inhibition of ulcerogenesis, and sucarlphate - 52%). For these compounds, the gastroprotective effect is at or exceeds the activity of zinc acexamate (77%) and zinc sulfate (73%).

Кроме того, по результатам патоморфологической оценки действия некоторых эффективных заявляемых х. с. на структуру слизистой желудка при наведенной этаноловой язве изучаемые соединения более эффективно уменьшают степень повреждения слизистой оболочки и глубину повреждающего действия этанолом, при том в дозах, в 1,5 - 2 раза более низких, чем сульфат цинка. При этом следует отметить еще одно преимущество заявляемых соединений: если сравнить их токсичность с учетом молярного соотношения сравниваемых веществ, т.е. если сопоставить значения острой токсичности в ммоль/кг, то токсичность заявляемых соединений в 2 - 3 раза ниже токсичности ацексамата цинка (например, соединения V, VII) либо сравнима с ним. In addition, according to the results of a pathomorphological evaluation of the action of some effective claimed x. from. the studied compounds more effectively reduce the degree of damage to the mucous membrane and the depth of the damaging effect of ethanol on the structure of the gastric mucosa with induced ethanol ulcer, moreover, in doses 1.5–2 times lower than zinc sulfate. It should be noted one more advantage of the claimed compounds: if we compare their toxicity, taking into account the molar ratio of the compared substances, i.e. if we compare the values of acute toxicity in mmol / kg, the toxicity of the claimed compounds is 2 to 3 times lower than the toxicity of zinc acexamate (for example, compounds V, VII) or is comparable to it.

Поэтому терапевтический индекс заявляемых х. с. при лечении язвенной болезни составляет 90 - 400, что существенно выше, чем у ацексамата цинка. Therefore, the therapeutic index of the claimed x. from. in the treatment of peptic ulcer is 90 - 400, which is significantly higher than that of zinc acexamate.

Таким образом, в результате испытаний новых цинковых солей моно- и дикарбоновых кислот на модели этаноловой язвы желудка у крыс выявлены ряд х.с. высокой противоязвенной активностью гастрозащитного типа действия. При этом указанные соединения имеют более низкую токсичность, чем препараты сравнения, а гастрозащитный эффект проявляют в дозах, в 2 - 3 раза меньших, чем сульфат, широко используемый в клинической практике при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом величина противоязвенного эффекта у некоторых из заявляемых соединений выше, чем у сукралфата. Преимуществом указанных соединений является более широкий терапевтический индекс, чем у известного препарата такого же типа действия - ацексамата цинка. Thus, as a result of testing new zinc salts of mono- and dicarboxylic acids on a model of ethanol gastric ulcer in rats, a number of ch. high antiulcer activity of gastroprotective type of action. Moreover, these compounds have lower toxicity than the comparison drugs, and exhibit a gastroprotective effect in doses 2 to 3 times lower than sulfate, which is widely used in clinical practice for gastric and duodenal ulcers. Moreover, the magnitude of the antiulcer effect in some of the claimed compounds is higher than that of sucralfate. The advantage of these compounds is a wider therapeutic index than the well-known drug of the same type of action - zinc acexamate.

Claims

Zinc salts of mono- or dicarboxylic acids of the general formula

where A = B = CH ₃ CONH (CH ₂ ) _n -,

X = -NHCOCH ₃ ;
n = 2,3
showing antiulcer activity of gastroprotective type.