RU2115415C1 - Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) - Google Patents
Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2115415C1 RU2115415C1 RU95103756/14A RU95103756A RU2115415C1 RU 2115415 C1 RU2115415 C1 RU 2115415C1 RU 95103756/14 A RU95103756/14 A RU 95103756/14A RU 95103756 A RU95103756 A RU 95103756A RU 2115415 C1 RU2115415 C1 RU 2115415C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxymethyl
- acridanone
- active substance
- salt
- shellac
- Prior art date
Links
- 0 *c(cc12)ccc1N(CC(O)=C)c(cccc1)c1C2=O Chemical compound *c(cc12)ccc1N(CC(O)=C)c(cccc1)c1C2=O 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и предназначено для профилактики и лечения заболеваний вирусной природы, таких как гепатиты, энцефалиты, хламидиозы, герпес, а также ВИЧ-обусловленных иммунодефицитных состояний. The invention relates to the pharmaceutical industry and is intended for the prevention and treatment of diseases of a viral nature, such as hepatitis, encephalitis, chlamydia, herpes, as well as HIV-related immunodeficiency states.
В связи с широким распространением вирусных инфекций, необходимостью проведения длительных курсов лечения, а также острой потребностью в профилактике вирусных инфекций целесообразно создание пероральной лекарственной формы. In connection with the wide spread of viral infections, the need for long courses of treatment, as well as the acute need for the prevention of viral infections, it is advisable to create an oral dosage form.
Известны пероральные лекарственные формы на основе замещенных акриданонов, а именно 10-карбоксиметил-2-хлор-9-акриданона, предназначенных для лечения вирусных заболеваний (пат. США N 3681360, C 07 D 37/20, заявл. 09.04.71, опубл. 01.08.72). Oral dosage forms based on substituted acridanones, namely 10-carboxymethyl-2-chloro-9-acridanone, are known for the treatment of viral diseases (US Pat. No. 3,681360, C 07
Прототип имеет следующий состав:
в качестве активного вещества - 10-карбоксиметил-2-хлор-9-акриданон структурной формулы (I)
в количестве 42-79%;
традиционные связующие добавки: крахмал, масло какао, стеарат кальция или магния, лактоза, желатин, дизамещенный фосфат кальция, тальк в количестве суммарно 58-21%.The prototype has the following composition:
as the active substance is 10-carboxymethyl-2-chloro-9-acridanone of structural formula (I)
in the amount of 42-79%;
traditional binders: starch, cocoa butter, calcium or magnesium stearate, lactose, gelatin, disubstituted calcium phosphate, talc in the amount of 58-21% in total.
Активное вещество смешивается с неактивными связующими добавками и полученный гранулят прессуется в виде таблеток, содержащих по 250 или 500 мг активного вещества. The active substance is mixed with inactive binding agents and the resulting granulate is compressed in the form of tablets containing 250 or 500 mg of the active substance.
Пероральное лекарственное средство, описанное выше, практически не проявляет биологической активности, вследствие низкой биодоступности. The oral medicinal product described above practically does not exhibit biological activity due to low bioavailability.
Заявителем было экспериментально установлено, что при попадании таблетки в желудок происходит высвобождение активного вещества в виде акридонуксусной кислоты, которая не всасывается в желудке и выводится с содержимым кишечника в неизменном виде, таким образом, упомянутое выше лекарственное средство не обладает биодоступностью. The applicant has experimentally found that when a tablet enters the stomach, the active substance is released in the form of acridonoacetic acid, which is not absorbed in the stomach and excreted unchanged with the contents of the intestine, so the drug mentioned above does not have bioavailability.
Для создания биодоступного перорального лекарственного средства, обладающего высокой лечебной эффективностью, активное вещество должно находиться в таблетке в виде фармакологически приемлемой соли акридонуксусной кислоты, а распадаться такая таблетка должна, минуя желудок, в кишечнике. To create a bioavailable oral medicinal product with high therapeutic efficacy, the active substance must be in a tablet in the form of a pharmacologically acceptable salt of acridonoacetic acid, and such a tablet should disintegrate, bypassing the stomach, in the intestine.
При введении таблетки, содержащей активное вещество в виде фармакологически приемлемой соли в желудок, и в случае ее распадения в желудке, где pH желудочного сока составляет 1-2, произойдет выделение активного вещества в виде нерастворимой акридонуксусной кислоты, которая, как было описано выше, не является биодоступной и не оказывает лечебного противовирусного эффекта. When a tablet containing the active substance in the form of a pharmacologically acceptable salt is introduced into the stomach, and if it disintegrates in the stomach, where the pH of the gastric juice is 1-2, the active substance will be released in the form of insoluble acridonoacetic acid, which, as described above, does not It is bioavailable and does not have a therapeutic antiviral effect.
В случае распадения таблетки в кишечнике, где, как известно, щелочная среда, активное вещество выделится в виде соли, которая обладает биодоступностью, хорошо всасывается и оказывает высокое биологическое действие. In the event of a tablet disintegration in the intestine, where, as you know, the alkaline medium, the active substance is released in the form of a salt that has bioavailability, is well absorbed and has a high biological effect.
Введение в кишечник активного вещества в виде фармакологически приемлемой соли приводит к быстрому всасыванию вещества и проявлению высокого лечебного эффекта. The introduction into the intestine of the active substance in the form of a pharmacologically acceptable salt leads to the rapid absorption of the substance and the manifestation of a high therapeutic effect.
При введении в кишечник активного вещества в виде акридонуксусной кислоты, а не ее фармакологической соли, экспериментально установлена низкая (в 8-10 раз меньше) лечебная эффективность препарата по сравнению с заявляемым лекарственным средством. Это связано с недостаточно высоким значением pH кишечника для образования соли из акридонуксусной кислоты и ограниченным временем пребывания таблетки в организме, за которое препарат не успевает всосаться и оказать высокий лечебный эффект. With the introduction of the active substance in the form of acridonoacetic acid into the intestine, and not its pharmacological salt, low (8-10 times less) therapeutic efficacy of the drug was experimentally established compared to the claimed drug. This is due to the insufficiently high intestinal pH for the formation of salt from acridonoacetic acid and the limited residence time of the tablet in the body, during which the drug does not have time to absorb and have a high therapeutic effect.
Задачей изобретения является создание перорального препарата, обладающего высокой биодоступностью и проявляющего высокую противовирусную эффективность. The objective of the invention is the creation of an oral drug with high bioavailability and exhibiting high antiviral efficacy.
Поставленная задача решается тем, что заявляется два варианта перорального лекарственного средства. Первый вариант лекарственного средства представляет собой таблетированное лекарственное средство для взрослых, содержащее активное вещество и целевые добавки, при этом в качестве активного вещества в него включена соль 10-карбоксиметил-9-акриданона структурной формулы
где
R = NH
а на ядро таблетки дополнительно нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие, выбранное из группы: шеллак, ацетилфтолилцеллюлоза при следующих соотношениях компонентов, в мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269-900
Целевые добавки - 50-225
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35-50
Второй вариант лекарственного средства представляет собой гранулы, предназначенные для детей, содержащие активное вещество и целевые добавки, нанесенные на инертную частицу, при этом в качестве активного вещества в него включена соль 10-карбоксиметил-9-акридона структурной формулы
где
R = NH
а на гранулу дополнительно нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие, выбранное из группы: шеллак, ацетилфтолилцеллюлоза при следующем соотношении компонентов, в мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 187-195
Инертная частица - 380-400
Целевые добавки - 10-15
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 40- 45
Обе заявляемые лекарственные формы направлены на решение одной и той же задачи - повышения биодоступности и увеличения противовирусной активности препарата и основаны на едином изобретательском замысле, заключающемся в том, что в композиции в качестве активного вещества используется 10-карбоксиметил-9-акриданон в виде фармакологически приемлемой соли, обеспечивающей быстрое проникновение активного вещества в органы и ткани организма. На таблетку или гранулу нанесено кислотоустойчивое защитное покрытие, способствующее высвобождению активного вещества в кишечнике.The problem is solved by the fact that two variants of the oral drug are claimed. The first variant of the medicinal product is a tabletted medicinal product for adults containing the active substance and target additives, while the 10-carboxymethyl-9-acridanone salt of the structural formula is included as an active substance in it
Where
R = NH
and on the core of the tablet is additionally applied a protective acid-resistant coating selected from the group: shellac, cellulose acetate in the following ratios of components, in wt. hours:
The specified salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 269-900
Target Supplements - 50-225
Shellac or Acetylphthalyl Cellulose - 35-50
The second version of the drug is granules intended for children, containing the active substance and the target additives, applied to an inert particle, while the active substance contains 10-carboxymethyl-9-acridone salt of the structural formula
Where
R = NH
and the granule is additionally coated with a protective acid-resistant coating selected from the group: shellac, cellulose acetate in the following ratio of components, in wt. hours:
The specified salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 187-195
Inert particle - 380-400
Targeted Supplements - 10-15
Shellac or acetylphthalyl cellulose - 40-45
Both of the claimed dosage forms are aimed at solving the same problem - increasing the bioavailability and increasing the antiviral activity of the drug and are based on a single inventive concept, namely that 10-carboxymethyl-9-acridanone is used in the composition as a pharmacologically acceptable salt, providing rapid penetration of the active substance into the organs and tissues of the body. An acid-resistant protective coating is applied to the tablet or granule, which promotes the release of the active substance in the intestine.
Решение поставленной задачи иллюстрируется экспериментальными данными по структуре, способу получения и биологической активности активного вещества заявляемых лекарственных форм. Активное вещество заявляемых лекарственных форм относится к солям производных акриданонов, например, N-метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, общей формулы
обладающим широким спектром биологической активности: интерфероногенной, противовирусной, в том числе антиВИЧ.The solution to this problem is illustrated by experimental data on the structure, method of preparation and biological activity of the active substance of the claimed dosage forms. The active substance of the claimed dosage forms relates to salts of derivatives of acridanones, for example, N-methylglucamine salt of acridonoacetic acid, of the General formula
having a wide range of biological activity: interferonogenic, antiviral, including anti-HIV.
Пример 1. 99,6 г N-метил-N-(α, D-глюкопиранозиламина) /N-метилглюкамина/ растворяют в 200 мл дистиллированной воды и прибавляют порциями при перемешивании 125 г тщательно измельченной 2-(акридон-9-он-10-ил) уксусной кислоты, продолжают перемешивание при комнатной температуре до полного растворения и прибавляют 1000 мл этилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 100 мл этилового спирта и сушат при 60oC в течение 1 ч. В форме желтых кристаллов получают 224 г (100%) N-метил-N-(α, D-глюкопиранозил)-аммония-2-(акридон-9-он-10-ил) ацетата /соль N-метилглюкамина и акридонуксусной кислоты/, который после перекристаллизации из низших спиртов имеет т.пл. 129-131oC.Example 1. 99.6 g of N-methyl-N- (α, D-glucopyranosylamine) / N-methylglucamine / are dissolved in 200 ml of distilled water and 125 g of finely ground 2- (acridon-9-one-10) are added in portions with stirring. -yl) acetic acid, stirring is continued at room temperature until completely dissolved and 1000 ml of ethyl alcohol are added. The precipitate formed is filtered off, washed with a filter of 100 ml of ethanol and dried at 60 ° C. for 1 hour. 224 g (100%) of N-methyl-N- (α, D-glucopyranosyl) -ammonium-2 are obtained in the form of yellow crystals - (acridon-9-one-10-yl) acetate / salt of N-methylglucamine and acridonoacetic acid /, which after recrystallization from lower alcohols has a melting point of 129-131 o C.
Элементный анализ C22H26N2O8:
Вычислено,%: C 58,74, H 5,83, N 6,73
Найдено,%: C 58,52, H 5,64, N 6,81.Elemental analysis of C 22 H 26 N 2 O 8 :
Calculated,%: C 58.74, H 5.83, N 6.73
Found,%: C 58.52, H 5.64, N 6.81.
Физико-химические свойства активного вещества заявляемых лекарственных форм представлены в табл. 1. Physico-chemical properties of the active substance of the claimed dosage forms are presented in table. one.
Мутагенным, терратогенным, эмбриотоксическим и аллергенным действием N-метил-N-(α, D-глюкопиранозил)-аммония-2-(акридон-9-он-10-ил) ацетат не обладает. Mutagenic, terratogenic, embryotoxic and allergenic effects of N-methyl-N- (α, D-glucopyranosyl) -ammonium-2- (acridon-9-one-10-yl) acetate does not have.
Изучение медико-биологических свойств N-метил-N-(α, D-глюкопиранозил)-аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетата проведено в эксперименте на животных, при этом выявлен широкий спектр биологической активности заявляемого вещества, сочетающийся с его низкой токсичностью, хорошей переносимостью и высоким индексом терапевтической эффективности. The study of the biomedical properties of N-methyl-N- (α, D-glucopyranosyl) -ammonium-2- (acridon-9-one-10-yl) acetate was carried out in an animal experiment, and a wide spectrum of biological activity of the claimed substance was revealed combined with its low toxicity, good tolerance and high therapeutic efficacy index.
Опыт А. Острая токсичность активного вещества изучена на беспородных белых мышах линии ристал массой 18-20 г. Experience A. Acute toxicity of the active substance was studied on outbred white mice of the crystalline line weighing 18-20 g.
Препарат вводили внутривенно и внутримышечно в различных дозах от 2000 мг/кг и ниже с двухкратным шагом. Срок наблюдения 14 дней. Летальную дозу (ЛД50) рассчитывали по методу Кербера. Данные по изучению острой токсичности представлены в табл. 2.The drug was administered intravenously and intramuscularly in various doses from 2000 mg / kg and below with a double step. The observation period is 14 days. The lethal dose (LD 50 ) was calculated according to the Kerber method. Data on the study of acute toxicity are presented in table. 2.
Известно, что основой противовирусной активности любого химического соединения может служить выработка организмом универсального противовирусного белка - интерферона. Заявителем установлено, что этим свойством обладает и заявляемое соединение. It is known that the basis of the antiviral activity of any chemical compound can be the development by the body of a universal antiviral protein - interferon. The applicant has established that the claimed compound also possesses this property.
Опыт Б. Интерфероногенная активность. Experience B. Interferonogenic activity.
Интерфероноиндуцирующую активность активного вещества изучали на мышах и в культуре клеток животного и человеческого происхождения. The interferon-inducing activity of the active substance was studied in mice and in cell culture of animal and human origin.
Мышам линии CBA массой 10-12 г вводили однократно подкожно активное вещество в дозе 200 мг/кг и тилорон в дозе 50 мг/кг. Через определенные интервалы времени определяли титры интерферона в крови стандартным методом на гомологических клетках L-929, выращенных в 96-луночных планшетах в термостате с CO2. Тест-вирусом служил вирус энцефаломиокардита. Сравнительные данные интерфероноиндуцирующей активности заявляемого соединения и тилорона приведены в табл. 3.10-12 g CBA mice were injected once subcutaneously with the active substance at a dose of 200 mg / kg and tiloron at a dose of 50 mg / kg. At certain time intervals, blood titers of interferon were determined by the standard method on homologous L-929 cells grown in 96-well plates in a CO 2 incubator. Encephalomyocarditis virus served as a test virus. Comparative data on the interferon-inducing activity of the claimed compounds and tilorone are given in table. 3.
Как видно из представленных данных, заявляемое соединение индуцирует продукцию раннего (2-8 ч) интерферона в высоких титрах. Пик продукции интерферона в этом случае превышает уровень интерферона в сыворотке мышей в ответ на введение тилорона в 1000 раз. Высокая интерфероноиндуцирующая активность заявляемого соединения подтверждена также на культуре клеток. As can be seen from the data presented, the claimed compound induces the production of early (2-8 h) interferon in high titers. The peak production of interferon in this case exceeds the level of interferon in the serum of mice in response to the introduction of tilorone 1000 times. High interferon-inducing activity of the claimed compounds is also confirmed in cell culture.
Из мышей линии CBA выделяли лимфоциты селезенки и лимфоциты периферической крови и индуцировали их заявляемым соединением и тилороном. Посадочная концентрация лимфоцитов составляла 5•106 кл/мл. Исследовали динамику накопления интерферона в культуральной жидкости лимфоцитов, выращенных на пластиковых панелях в присутствии CO2.Spleen lymphocytes and peripheral blood lymphocytes were isolated from CBA mice and induced by the claimed compound and tilorone. Landing lymphocyte concentration was 5 • 10 6 cells / ml. We studied the dynamics of the accumulation of interferon in the culture fluid of lymphocytes grown on plastic panels in the presence of CO 2 .
Титры интерферона в спленоцитах и клетках крови после введения заявляемого соединения и тилорона представлены в табл. 4. Interferon titers in splenocytes and blood cells after administration of the claimed compounds and tilorone are presented in table. 4.
Результаты, представленные в табл. 4, демонстрируют, что заявляемое соединение индуцирует существенно более высокие уровни интерферона в смешанной культуре лимфоцитов селезенки и периферической крови, чем тилорон. The results presented in table. 4 demonstrate that the claimed compound induces significantly higher levels of interferon in a mixed culture of spleen and peripheral blood lymphocytes than tiloron.
Подтверждена интерфероногенная активность заявляемого соединения при действии в культуре клеток человека. С этой целью лимфоциты периферической крови человека получали путем разделения лейкоцитарной массы донорской крови. Посадочная концентрация лимфоцитов составляла 2•106 кл/мл. Клетки выращивали в 24-луночных пластиковых панелях. Индукцию лимфоцитов осуществляли заявляемым соединением и тилороном в концентрации 600 и 200 мг/мл соответственно. Интерферон в культуральной жидкости определяли титрованием на диплоидных человеческих клетках M-19. Тест-вирусом служил вирус везикулярного стоматита. Пробы интерферона нейтрализовали стандартными антисыворотками к α-9 и β-9 человеческого интерферона, контролем служили международные стандарты человеческого интерферона.Confirmed interferonogenic activity of the claimed compounds when acting in human cell culture. To this end, human peripheral blood lymphocytes were obtained by dividing the leukocyte mass of donated blood. Landing lymphocyte concentration was 2 • 10 6 cells / ml. Cells were grown in 24-well plastic panels. Lymphocyte induction was carried out by the claimed compound and tilorone at a concentration of 600 and 200 mg / ml, respectively. Interferon in the culture fluid was determined by titration on diploid human M-19 cells. The test virus was the vesicular stomatitis virus. Interferon samples were neutralized with standard antisera to α-9 and β-9 of human interferon, and international standards of human interferon served as a control.
Данные индукции интерферона в лимфоцитах человека приведены в табл. 5. The induction data of interferon in human lymphocytes are given in table. 5.
Как следует из данных табл. 5, заявляемое соединение индуцирует продукцию интерферона в лимфоцитарных культурах периферической крови человека в 90 раз выше, чем тилорон. As follows from the data table. 5, the claimed compound induces the production of interferon in lymphocytic cultures of human
Опыт В. Противовирусная активность заявляемого соединения. Experience B. Antiviral activity of the claimed compounds.
1В. Установлена высокая активность N-метил-N-( α , D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил) ацетата при экспериментальной инфекции мышей, зараженных вирусом клещевого энцефалита (КЭ). 1B. The high activity of N-methyl-N- (α, D-glucopyranosyl) ammonium-2- (acridon-9-one-10-yl) acetate was established during experimental infection of mice infected with tick-borne encephalitis virus (TBE).
В настоящее время для борьбы с этой инфекцией используется только инактивированная вакцина, обладающая весьма низкой эффективностью и требующая ежегодных прививок в связи с быстрым снижением резистентности к этой инфекции. Других средств защиты от КЭ практическая медицина не имеет. Currently, only an inactivated vaccine is used to combat this infection, which has very low efficiency and requires annual vaccinations due to a rapid decrease in resistance to this infection. Practical medicine has no other means of protection against CE.
Для установления эффективности заявляемого соединения в отношении КЭ использовали вирус КЭ штамм АБСЕТТАРОВ. Титр вируса при внутримозговом заражении составил 7,0-8,0 lg LD50, при подкожном заражении - 5,0 lg LD50. Эксперимент проводили на нелинейных белых мышах массой 12-14 г. Заражение животных осуществляли введением вируса КЭ подкожно. Заявляемое соединение растворяли в физрастворе и вводили опытной группе мышей подкожно. Контрольной группе мышей вводили подкожно физраствор. Наблюдение за экспериментальными животными проводилось в течение 21 дня. Критериями оценки эффективности заявляемого соединения служили выживаемость и средняя продолжительность жизни животных опытной группы по сравнению с контрольной. Результаты проведенного эксперимента представлены в табл. 6.To establish the effectiveness of the claimed compounds in relation to TBE, the TBE virus strain ABSETTAR was used. The virus titer with intracerebral infection was 7.0-8.0 lg LD 50 , with subcutaneous infection - 5.0 lg LD 50 . The experiment was carried out on nonlinear white mice weighing 12-14 g. The animals were infected by subcutaneous injection of the TBE virus. The inventive compound was dissolved in saline and was administered subcutaneously to the experimental group of mice. The control group of mice was injected subcutaneously with saline. Observation of experimental animals was carried out for 21 days. The criteria for evaluating the effectiveness of the claimed compounds were the survival and average life expectancy of animals of the experimental group compared with the control. The results of the experiment are presented in table. 6.
Представленные данные свидетельствуют о выраженном защитном действии препарата. Кроме того, специально проведенные исследования показали, что на 4 и 7 сутки после заражения вирус КЭ в мозгу мышей, получавших заявляемое соединение, не был обнаружен, в то время как в контрольной группе животных вирус репродуцировался в высоких титрах. The data presented indicate a pronounced protective effect of the drug. In addition, specially conducted studies showed that on
2В. Установлена активность заявляемого соединения в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В настоящее время известен единственный препарат, разрешенный для применения в медицинской практике как средство для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Это нуклеозидной природы азидотимидин (ретровир, зидовудин), существенными недостатками которого являются высокая токсичность, быстрое формирование устойчивости к нему штаммов вируса. Кроме того, препарат не обеспечивает выживаемости, а только пролонгирует продолжительность жизни больных СПИД. 2B. The activity of the claimed compounds in relation to the human immunodeficiency virus (HIV). Currently, the only known drug approved for use in medical practice as a tool for the treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). This is the nucleoside nature of azidothymidine (retrovir, zidovudine), the significant disadvantages of which are high toxicity and the rapid formation of resistance to it of virus strains. In addition, the drug does not provide survival, but only prolongs the life expectancy of AIDS patients.
Для оценки эффективности заявляемого соединения на репродукцию ВИЧ использовали культуру клеток моноцитов линии И-937. Клетки выращивали в пробирках на среде RPMI-1640 с 20%-й фетальной телячьей сывороткой в конечной концентрации 0,5-0,7•106 кл/мл. Перед внесением препаратов в состав поддерживающей среды суспензию клеток инфицировали концентратом культуральной жидкости, питая полученные из клеток линии НТА-41, продуцирующих ВИЧ. Затем клетки инкубировали при 37oC в течение 3-4 суток с последующей сменой питательной среды. На 5 и 7 дни после инфицирования определяли наличие вирус-специфического антигена в реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием иммуноглобулинов к ВИЧ.To assess the effectiveness of the claimed compounds for HIV reproduction used a culture of monocyte cells of the I-937 line. Cells were grown in test tubes on RPMI-1640 medium with 20% fetal calf serum at a final concentration of 0.5-0.7 • 10 6 cells / ml. Before the preparations were added to the support medium, the cell suspension was infected with a culture fluid concentrate, feeding the HIV-producing cells obtained from the NTA-41 line. Then the cells were incubated at 37 o C for 3-4 days, followed by a change in nutrient medium. On
Результаты оценки ингибирующего действия заявляемого соединения на эспрессию антигенов ВИЧ в клетках моноцитов линии И-937, индуцирующих ВИЧ, в сравнении с азидотимидин представлены в табл. 7. The results of evaluating the inhibitory effect of the claimed compound on the expression of HIV antigens in HIV-inducing monocyte cells of the I-937 line, in comparison with azidothymidine, are presented in table. 7.
Таким образом, заявляемое соединение в концентрациях, почти в 1000 раз меньших, чем азидотимидин, оказывает равный эффект на экспрессию антигенов ВИЧ в культуре клеток моноцитов. Thus, the claimed compound in concentrations almost 1000 times lower than azidothymidine, has an equal effect on the expression of HIV antigens in cell culture of monocytes.
Аналогичными свойствами обладает аммониевая ( NH
Лечебная эффективность препарата изучалась на моделях клещевого энцефалита - заболевания вирусной природы у белых мышей. В эксперименте были задействованы три группы животных. The therapeutic efficacy of the drug was studied on tick-borne encephalitis models - a viral disease in white mice. Three groups of animals were involved in the experiment.
Первая группа - инфицированным белым мышам вводили перорально активное вещество в виде 10-карбоксиметил-9-акриданона, описанного в прототипе, и в виде N-метилглюкаминовой соли, приведенной в формуле изобретения. The first group - infected white mice were administered orally the active substance in the form of 10-carboxymethyl-9-acridanone, described in the prototype, and in the form of N-methylglucamine salt shown in the claims.
Второй группе инфицированных животных те же соединения и в тех же дозах вводились непосредственно в кишечник, минуя желудок. In the second group of infected animals, the same compounds and in the same doses were injected directly into the intestine, bypassing the stomach.
Третья группа инфицированных мышей лечения не получала (плацебо). The third group of infected mice did not receive treatment (placebo).
В результате эксперимента учитывали выживаемость инфицированных \\мышей и защитное действие препарата. As a result of the experiment, the survival rate of infected \\ mice and the protective effect of the drug were taken into account.
Как следует из табл. 8, при введении препарата внутрикишечно в виде соли эффективность лечения возрастает в 8-10 раз по сравнению с прототипом, что свидетельствует о высокой биодоступности лекарственного средства. В связи с тем, что заявляемое лекарственное средство является пероральным, необходимо нанесение защитного кислотоустойчивого покрытия, обеспечивающего доставку препарата и его высвобождение в кишечнике. As follows from the table. 8, with the introduction of the drug, intradermally in the form of salt, the effectiveness of treatment increases by 8-10 times compared with the prototype, which indicates a high bioavailability of the drug. Due to the fact that the claimed drug is oral, it is necessary to apply a protective acid-resistant coating, which ensures drug delivery and its release in the intestine.
Медико-биологическими испытаниями установлено, что терапевтические лечебные дозы солей 10-карбоксиметил-9-акриданона составляют 269-900 мг на человека в сутки при однократном применении. В соответствии с этой дозой заявителем разработан оптимальный состав лекарственного средства в виде таблеток и гранул. Medical and biological tests have established that therapeutic therapeutic doses of 10-carboxymethyl-9-acridanone salts are 269-900 mg per person per day with a single application. In accordance with this dose, the applicant has developed the optimal composition of the drug in the form of tablets and granules.
Ниже приведены экспериментальные данные по выбору оптимального состава ядра таблеток, табл. 9. Below are the experimental data on the selection of the optimal composition of the core tablets, table. nine.
Экспериментальным путем устанавливалось соотношение активного вещества и связующих добавок. Критериями оценки выбираемых соотношений служили показатели биодоступности и качественные технологические характеристики ядра таблетки: прессуемость, прочность, гигроскопичность. The ratio of the active substance to the binder additives was established experimentally. The criteria for assessing the selected ratios were bioavailability indicators and qualitative technological characteristics of the tablet core: compressibility, strength, hygroscopicity.
Как видно из табл. 9, оптимальными вариантами состава ядра таблетки являются варианты I и IV, обеспечивающие максимальную биодоступность активного вещества и высокие качественные технологические характеристики ядра таблетки. As can be seen from the table. 9, the optimal options for the composition of the tablet core are options I and IV, providing maximum bioavailability of the active substance and high quality technological characteristics of the tablet core.
Приведем способы получения ядра таблетки. Here are ways to get the tablet core.
Пример 2. В стакане растворяют 550 мас.ч. аммониевой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона (активного вещества) в 100 мас.ч. дистиллированной воды, 75 мас.ч. лактозы, 2 мас.ч. твина-80 и 13 мас.ч. стеарата кальция (связующие добавки). Полученную пасту высушивают при комнатной температуре в течение 18 ч в слое толщиной не более 0,5 см. Высушенный гранулит растирают, просеивают через сито и подают в смеситель таблеточной машины, где прессуют таблетки массой 640 мг. Каждая такая таблетка содержит 500 мг активного вещества. Example 2. In a glass dissolve 550 wt.h. ammonium salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone (active substance) in 100 parts by weight distilled water, 75 parts by weight lactose, 2 parts by weight Tween-80 and 13 parts by weight calcium stearate (binders). The resulting paste is dried at room temperature for 18 hours in a layer with a thickness of not more than 0.5 cm. The dried granulite is triturated, sieved through a sieve and fed to a tablet machine mixer, where tablets weighing 640 mg are pressed. Each tablet contains 500 mg of active substance.
Пример 3. В стакан вносят 45 мас.ч. дистиллированной воды, 445 мас.ч. активного вещества в виде N-метилглюкаминовой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона, 13 мас.ч. твин-80 (связующая добавка). Полученную пасту тщательно перемешивают и высушивают, как в примере 2. В смеситель таблеточной машины загружают высушенную и просеянную пасту и 12 мас.ч. талька, после чего прессуют таблетки массой 500 мг. Каждая такая таблетка содержит 250 мг активного вещества. Example 3. In the glass make 45 wt.h. distilled water, 445 parts by weight the active substance in the form of N-methylglucamine salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone, 13 parts by weight tween-80 (binder). The resulting paste is thoroughly mixed and dried, as in example 2. In the mixer of the tablet machine load the dried and sifted paste and 12 wt.h. talc, after which tablets weighing 500 mg are pressed. Each tablet contains 250 mg of active substance.
Полученные таким образом таблетки являются полуфабрикатом (ядром) и покрываются сверху кислотоустойчивым покрытием, обеспечивающим защиту таблетки от распадения в желудочном соке в течение не менее одного часа (прохождение через желудок) и быстрый распад в кишечнике в течение 5-10 мин. Эти свойства лекарственной формы зависят от толщины слоя кислотоустойчивого покрытия, которое установлено нами экспериментально и регулируется количеством подаваемого в аппарат соответствующего ингредиента. The tablets thus obtained are a semi-finished product (core) and are coated on top with an acid-resistant coating that protects the tablets from disintegration in the gastric juice for at least one hour (passage through the stomach) and rapid disintegration in the intestine for 5-10 minutes. These properties of the dosage form depend on the thickness of the layer of acid-resistant coating, which we established experimentally and is regulated by the amount of the corresponding ingredient supplied to the apparatus.
В табл. 10 приведено обоснование выбора количества защитного кислотоустойчивого покрытия, наносимого на ядро таблетки. In the table. 10 provides the rationale for choosing the amount of protective acid-resistant coating applied to the core of the tablet.
Критериями отбора служили два показателя:
время сохранности таблетки в желудочном соке;
время распадения таблетки в щелочной среде (кишечнике).The selection criteria were two indicators:
preservation time of the tablet in the gastric juice;
tablet disintegration time in an alkaline environment (intestines).
Как следует из табл. 10, сохранность таблеток в желудочном соке в течение 60-73 мин и быстрая распадаемость их в щелочных средах, имитирующих среду кишечника, обеспечивается в вариантах III и IV, когда количество защитной кислотоустойчивой оболочки составляет 35-50 мас.ч., что составляет 5-7% от массы ядер таблеток. As follows from the table. 10, the preservation of tablets in gastric juice for 60-73 minutes and their rapid disintegration in alkaline media simulating the intestinal environment is ensured in options III and IV, when the amount of protective acid-resistant coating is 35-50 parts by weight, which is 5- 7% by weight of tablet cores.
При увеличении количества защитного покрытия (вариант I) имеет место длительное время распадения таблетки в кишечнике, что приводит к снижению эффективности препарата. With an increase in the amount of protective coating (option I), a long disintegration of the tablet in the intestine takes place, which leads to a decrease in the effectiveness of the drug.
При уменьшении количества защитного покрытия (вариант II) происходит распадение таблетки в желудке и, как было показано выше, лекарственное средство полностью утрачивает свою эффективность. With a decrease in the amount of protective coating (option II), the tablet disintegrates in the stomach and, as shown above, the drug completely loses its effectiveness.
Приведем пример нанесения защитного кислотоустойчивого покрытия на ядро таблетки: 350 мас. ч. ядер таблеток, полученных по способу, описанному в примерах 2 и 3, помещают в установку псевдоожиженного слоя, куда распыляют 20 мас. ч. АФЦ или шеллака в виде 1% раствора в подходящем растворителе (например, спирте, хлороформе, ацетоне). При этом поверхность ядер таблеток равномерно покрывается защитной кислотоустойчивой оболочкой. После подачи всего количества АФЦ осуществляют подачу воздуха для удаления растворителя и закрепления защитной оболочки на поверхности ядра таблетки еще в течение не менее 1,5-2 ч. Here is an example of applying a protective acid-resistant coating on the tablet core: 350 wt. including cores of tablets obtained by the method described in examples 2 and 3, are placed in a fluidized bed installation, where 20 wt. including AFC or shellac in the form of a 1% solution in a suitable solvent (e.g. alcohol, chloroform, acetone). In this case, the surface of the tablet cores is uniformly coated with a protective acid-resistant shell. After supplying the entire amount of AFC, air is supplied to remove the solvent and fix the protective shell on the surface of the tablet core for at least 1.5-2 hours.
Приведем пример осуществления изобретения на основе различных композиций. Here is an example embodiment of the invention based on various compositions.
I композиция
Активное вещество в виде аммониевой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269 мг
Целевые добавки - 231 мг
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 мг
Итого: - 535 мг
II композиция
Активное вещество в виде N-метилглюкаминовой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 445 мг
Целевые добавки - 55 мг
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 мг
Итого: - 535 мг
III композиция
Активное вещество в виде аммониевой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 538 мг
Целевые добавки - 102 мг
Ацетилфталилцеллюлоза - 45 мг
Итого: - 685 мг
IV композиция
Активное вещество в виде N-метилглюкаминовой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 890 мг
Целевые добавки - 55 мг
Ацетилфталилцеллюлоза - 47 мг
Итого: - 992 мг
Учитывая возможность применения соли 10-карбоксиметил-9-акриданона в качестве противовирусного средства в детской практике и невозможность дробления таблеток, покрытых защитной кислотоустойчивой оболочкой, была разработана аналогичная пероральная лекарственная форма в виде гранул для педиатрии.I composition
The active substance in the form of the ammonium salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 269 mg
Targeted Supplements - 231 mg
Shellac or Acetylphthalyl Cellulose - 35 mg
Total: - 535 mg
II composition
The active substance in the form of N-methylglucamine salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 445 mg
Targeted Supplements - 55 mg
Shellac or Acetylphthalyl Cellulose - 35 mg
Total: - 535 mg
III composition
The active substance in the form of the ammonium salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 538 mg
Targeted Supplements - 102 mg
Acetylphthalyl cellulose - 45 mg
Total: - 685 mg
IV composition
The active substance in the form of N-methylglucamine salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 890 mg
Targeted Supplements - 55 mg
Acetylphthalyl cellulose - 47 mg
Total: - 992 mg
Considering the possibility of using 10-carboxymethyl-9-acridanone salt as an antiviral agent in children and the impossibility of crushing tablets coated with a protective acid-resistant coating, a similar oral dosage form in the form of granules for pediatrics was developed.
Как указывалось выше, экспериментально установлена эффективная лечебная доза соли 10-карбоксиметил-9-акриданона 269-900 мг на человека в сутки, что составляет в пересчете на 1 кг массы тела 3,8 - 12,8 мг. Для легкости дозировки количества гранул на один прием для детей заявители выбрали содержание активного вещества в одной грануле 6-7 мг, соответствующее суточной потребности на 1 кг массы тела ребенка. As mentioned above, an effective therapeutic dose of 10-carboxymethyl-9-acridanone salt of 269-900 mg per person per day was experimentally established, which amounts to 3.8 - 12.8 mg per 1 kg of body weight. For ease of dosage of the number of granules at one time for children, the applicants have chosen the content of the active substance in one granule of 6-7 mg, corresponding to the daily requirement per 1 kg of body weight of the child.
При получении гранулы сохранены все основные принципы создания эффективного перорального лекарственного средства, а именно:
для обеспечения максимальной биодоступности 10-карбоксиметил-9-акриданон вводится в виде фармакологически приемлемой соли;
каждая гранула покрывается защитной кислотоустойчивой оболочкой, способствующей высвобождению активного вещества в кишечнике.Upon receipt of the granules retained all the basic principles of creating an effective oral drug, namely:
to ensure maximum bioavailability, 10-carboxymethyl-9-acridanone is administered as a pharmacologically acceptable salt;
each granule is coated with a protective acid-resistant membrane, which contributes to the release of the active substance in the intestine.
В качестве основы для гранул использованы стандартно получаемые инертные сферические частицы сахара, откалиброванные на сите с диаметром пор 2-3 мм. As a basis for the granules, standardly produced inert spherical sugar particles calibrated on a sieve with a pore diameter of 2-3 mm were used.
Экспериментально установлены оптимальные соотношения компонентов для получения гранул. При этом основными критериями являлись: удельное содержание активного вещества в одной грануле, которое должно составлять 6-7 мг, технологические показатели качества гранулята (влажность, слипаемость), время сохранности гранул в желудочном соке. Данные эксперимента приведены в табл. 11. The optimum ratios of the components to obtain granules have been experimentally established. The main criteria were: the specific content of the active substance in one granule, which should be 6-7 mg, technological indicators of the quality of the granulate (moisture, adhesion), the shelf life of the granules in the gastric juice. The experimental data are given in table. eleven.
Как следует из табл. 11, оптимальными вариантами для получения гранул являются соотношения компонентов, приведенные в варианте III и IV. Количество защитного кислотоустойчивого покрытия составляет 40-45 мас. ч., что соответствует 5-7% от массы гранул, так же, как для описанной выше таблетки. Превышение этого содержания защитного кислотоустойчивого покрытия в грануле приводит к увеличению времени распадения гранулы в кишечнике (варианты II, IV, V табл. 11), что отрицательно сказывается на эффективности препарата. As follows from the table. 11, the optimal options for producing granules are the ratio of the components shown in option III and IV. The amount of protective acid-resistant coating is 40-45 wt. hours, which corresponds to 5-7% by weight of the granules, the same as for the above tablets. Exceeding this content of a protective acid-resistant coating in the granule leads to an increase in the disintegration time of the granule in the intestine (options II, IV, V of table 11), which negatively affects the effectiveness of the drug.
Приведем пример получения гранул перорального лекарственного средства для педиатрии. We give an example of the preparation of granules of an oral drug for pediatrics.
390 мас.ч, инертных сферических частиц сахара, откалиброванных на сите с диаметром пор 2-3 мм, помещают в аппарат псевдоожиженного слоя, в который распыляют водный раствор, состоящий из смеси 10 мас.ч. метилцеллюлозы (связующие добавки) и 180 мас.ч, активного вещества. После распыления указанного раствора слой полученных гранул подсушивают в течение 1,5-2 ч, затем продолжают нанесения раствора 40 мас.ч. АФЦ или шеллака в виде 5% раствора в ацетоне или другом легко летучем растворе (хлороформ, спирт), после чего продувают воздух в течение 1,5-2 ч для закрепления защитного слоя и полного удаления растворителя. 390 parts by weight of inert spherical sugar particles calibrated on a sieve with a pore diameter of 2-3 mm are placed in a fluidized bed apparatus into which an aqueous solution consisting of a mixture of 10 parts by weight is sprayed. methyl cellulose (binders) and 180 parts by weight of active substance. After spraying the specified solution, the layer of the obtained granules is dried for 1.5-2 hours, then the application of the solution continues with 40 parts by weight AFC or shellac in the form of a 5% solution in acetone or other easily volatile solution (chloroform, alcohol), after which air is blown for 1.5-2 hours to fix the protective layer and completely remove the solvent.
Таким образом, заявляемые пероральные лекарственные средства являются высокоэффективными препаратами для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний вирусной этиологии у взрослых и детей. Thus, the claimed oral medicines are highly effective drugs for the prevention and treatment of a wide range of diseases of viral etiology in adults and children.
Claims (1)
где R - NH
с нанесенным защитным кислотоустойчивым покрытием из шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269 - 900
Целевые добавки - 50 - 225
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 - 50
2. Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного вещества фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона и целевые добавки, отличающаяся тем, что она выполнена в виде гранулы с защитным кислотоустойчивым покрытием из шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, содержащей фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона общей формулы
где R - NH
нанесенную вместе с целевыми добавками на инертную частицу, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас.ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 187 - 195
Инертная частица - 380 - 400
Целевые добавки - 10 - 15
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 40 - 45щ1. A solid oral dosage form having antiviral activity, containing as active substance a pharmaceutically acceptable salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone and target additives, characterized in that it is made in the form of a tablet containing a pharmaceutically acceptable salt of 10-carboxymethyl 9-acridanone of the general formula
where R is NH
with a protective acid-resistant coating of shellac or cellulose acetate, the components are taken in the following ratio, wt. hours:
The specified salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 269 - 900
Target additives - 50 - 225
Shellac or cellulose acetate-35-50
2. A solid oral dosage form having antiviral activity, containing as an active substance a pharmaceutically acceptable salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone and target additives, characterized in that it is made in the form of granules with a protective acid-resistant coating of shellac or cellulose acetate, containing a pharmaceutically acceptable salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone of the general formula
where R is NH
applied together with the target additives to an inert particle, while the components are taken in the following ratio, parts by weight:
The specified salt of 10-carboxymethyl-9-acridanone - 187 - 195
Inert particle - 380 - 400
Target Supplements - 10 - 15
Shellac or acetylphthalyl cellulose - 40 - 45sh
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU95103756/14A RU2115415C1 (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU95103756/14A RU2115415C1 (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95103756A RU95103756A (en) | 1998-02-10 |
RU2115415C1 true RU2115415C1 (en) | 1998-07-20 |
Family
ID=20165671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95103756/14A RU2115415C1 (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2115415C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2449792C1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-05-10 | Открытое акционерное общество "Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко" | Pelletised drug showing antiviral and interferonogenic action, and method for preparing it |
-
1995
- 1995-03-15 RU RU95103756/14A patent/RU2115415C1/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
US 3681360 A (Hoffmann-la Roche Inc.), 01.08.72, C 07 D 37/20. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2449792C1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-05-10 | Открытое акционерное общество "Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко" | Pelletised drug showing antiviral and interferonogenic action, and method for preparing it |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4289751A (en) | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof | |
US4160827A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
JPS58219117A (en) | Treatment of cerebral insufficiency | |
EP1267879A2 (en) | Sustained release beadlets containing stavudine | |
JPH02191217A (en) | Drug containing inositol triphosphate against damage of tissue | |
WO2019011350A1 (en) | Fenlean (flz) crystal g form, preparation method, and composition and use thereof | |
RU2115415C1 (en) | Solid dosaged form for oral using showing antiviral activity (variants) | |
US3144387A (en) | Anti-inflammatory compositions | |
US4151188A (en) | Arsenamide compound | |
NL194430C (en) | Non-injectable pharmaceutical preparation with anti-cancer effect. | |
RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
NL7908101A (en) | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ANALGETIC, ANTI-PYRETIC AND / OR ANTI-INFLAMMATORE ACTIVITY. | |
DE4014672A1 (en) | Adamantane derivs. for cyto-protection of cells - protects infected and non-infected lymphocytes and other cells, and can be used in treating e.g. AIDs and ARC | |
US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
EP0365139A2 (en) | Bile acids for the treatment of viral infections | |
JPS59205321A (en) | Anthelmintic synergistical novel composition | |
JP3002700B2 (en) | Anti-AIDS virus agent | |
US5955498A (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
US2849369A (en) | Therapeutic compositions of cyanacetic acid hydrazide and acid addition salts thereof, and processes employing the same | |
RU2005475C1 (en) | Antiviral agent | |
RU2206326C2 (en) | Application of sodium nucleospermate for treatment of hiv-infection and method of treatment | |
EP0082667A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US7074774B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine in the manufacture of pharmaceutical useful for treating cardio-cerebrovascular anoxemia | |
JPH03501387A (en) | Method of treating inflammation in mammals using ketobutyrolactone and furilbutyrolactone | |
RU2693633C1 (en) | Pharmaceutical composition for treating consequences of craniocerebral injury and method for production thereof (embodiments) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20051118 |
|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090622 |