RU2100020C1 - Agent for local treatment of ophthalmic hypertension and glaucoma and a method of its preparing - Google Patents
Agent for local treatment of ophthalmic hypertension and glaucoma and a method of its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2100020C1 RU2100020C1 RU9595106983A RU95106983A RU2100020C1 RU 2100020 C1 RU2100020 C1 RU 2100020C1 RU 9595106983 A RU9595106983 A RU 9595106983A RU 95106983 A RU95106983 A RU 95106983A RU 2100020 C1 RU2100020 C1 RU 2100020C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glaucoma
- hemihydrate
- base
- thymolol
- timolol
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится в целом к области фармацевтических препаратов, в частности к офтальмологическим составам полученным из (S)-тимолольного основания, то есть (S)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(4-морфолинил)-1,2,5-тиадиазол- 3-ил]окиси]-2-пропанола в кристаллической форме, т.е. в форме его полугидрата, а также к способу для местного лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления путем нанесения таких составов на глаз человека или животного, нуждающегося в таком лечении. Альтернативным названием, обычно используемым в данной области по отношению к тимолольному основанию, является 3-морфолино-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол. The invention relates in general to the field of pharmaceutical preparations, in particular to ophthalmic formulations obtained from (S) -thymolol base, i.e. (S) -1 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -3 - [[4- (4 -morpholinyl) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] oxide] -2-propanol in crystalline form, i.e. in the form of its hemihydrate, as well as to a method for topical treatment of glaucoma and increased intraocular pressure by applying such formulations to the eye of a person or animal in need of such treatment. An alternative name commonly used in the art with respect to a thymolol base is 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole.
β Андрэнергические ингибиторы, как впервые сообщалось в 1967 г. являются полезными при лечении глаукомы. С тех пор было исследовано большое количество b ингибиторов для офтальмологического использования при лечении глазных расстройств типа глаукомы, некоторые из которых, например, тимолол, бетаксолол, картеолол, метипранолол, бефунолол и левобунолол, достигли также клинического использования. Однако все составы, используемые в настоящее время для лечения людей, связаны с рядом побочных явлений, особенно с побочными влияниями на сердечно-сосудистую, дыхательную, центральную нервную систему и на глаза (J. Clin. Pharmacol. 29 (1989) 97). β Andrenergic inhibitors, as first reported in 1967, are useful in the treatment of glaucoma. Since then, a large number of b inhibitors have been investigated for ophthalmic use in the treatment of eye disorders such as glaucoma, some of which, for example, timolol, betaxolol, cartolol, metipranolol, befunolol and levobunolol, have also achieved clinical use. However, all the formulations currently used to treat humans are associated with a number of side effects, especially with side effects on the cardiovascular, respiratory, central nervous system and the eyes (J. Clin. Pharmacol. 29 (1989) 97).
Это также относится и к (S)-тимололу, который чаще всего обычно используется в форме его малеатной соли как лекарство для лечения глаукомы. (S)-тимолольное свободное основание само по себе, однако является некристаллическим веществом, с которым в целом трудно обращаться и получить точные дозировочные формы. Составы, содержащие в качестве активного антиглаукомного вещества только (S)-тимолол-малеат, который является хорошо кристаллизующимся, а также их использование, описаны в патенте США N 4195085. В упомянутых составах тимолольное основание само по себе, без малеатного аниона, не используют. Присутствие малеатного аниона является необходимым компонентом препарата, но в смысле активности препарата является полностью излишним и только составляет ненужную нагрузку на глаза. Дальнейшим и хорошо известным недостатком офтальмологических растворов тимолол-малеатной соли является их чувствительность к свету, которая налагает строгие требования на упаковку и условия хранения продуктов малеатной соли, а также на пациента в смысле осторожности при обращении с продуктом. Кроме того, присутствие малеатного аниона может в некоторых препаратах иметь отрицательное влияние и даже сводить на нет действие чувствительных к иону компонентов. This also applies to (S) -thymolol, which is most commonly used in the form of its maleate salt as a cure for glaucoma. The (S) -timolol free base in itself, however, is a non-crystalline substance, which is generally difficult to handle and obtain accurate dosage forms. Compositions containing as an active anti-glaucoma substance only (S) -thymolol maleate, which is highly crystallizable, as well as their use, are described in US Pat. No. 4,150,085. In these compositions, the thymolol base alone, without maleate anion, is not used. The presence of maleate anion is a necessary component of the drug, but in terms of the activity of the drug is completely redundant and only makes up an unnecessary eye strain. A further and well-known disadvantage of ophthalmic solutions of thymolol-maleate salt is their sensitivity to light, which imposes strict requirements on the packaging and storage conditions of maleate salt products, as well as on the patient in the sense of caution when handling the product. In addition, the presence of the maleate anion in some preparations can have a negative effect and even negate the action of ion-sensitive components.
Использование солевых форм типа тимолол-малеата обычно ведет к необходимости большого количества дополнительных ионов, которые вводятся в глаз и могут вызывать вредные явления. The use of salt forms such as timolol maleate usually leads to the need for a large number of additional ions that are introduced into the eye and can cause harmful effects.
Цель представленного изобретения создание офтальмологического препарата из кристаллической и достаточно растворимой формы (S)-тимолола без дополнительной нагрузки и других отрицательных эффектов используемых до настоящего времени анионов солей, который доставляет (S)-тимолол в глазную камеру замедленным и регулируемым образом с минимальным системным поглощением и/или без каких-либо системных побочных эффектов. The purpose of the present invention is the creation of an ophthalmic preparation from a crystalline and sufficiently soluble form of (S) -thymolol without additional load and other negative effects of the salt anions used so far, which delivers (S) -thymolol to the eye chamber in a slow and controlled manner with minimal systemic absorption and / or without any systemic side effects.
Недавно были открыты и описаны кристаллическая форма (S)-тимолольного основания и ее синтез, а именно, полугидрат (S)-тимолольного основания, см. публикацию 90/04592 WO. На основе открытия его благоприятных рабочих характеристик терапевтическое использование упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания, особенно для местного применения, обсуждается в основной заявке в качестве предпочтительного. Детальное обсуждение офтальмологических применений не-кристаллических или не-конкретизированных форм (S)-тимолольного основания на различных носителях недавно было опубликовано в Int. F. Pharm. 81 (1992) 59. The crystalline form of the (S) -thymolol base and its synthesis, namely, the hemihydrate of the (S) -thymolol base, have recently been discovered and described, see WO publication 90/04592. Based on the discovery of its favorable performance characteristics, the therapeutic use of the aforementioned (S) -thimolol hemihydrate, especially for topical application, is discussed in the main application as preferred. A detailed discussion of ophthalmic applications of non-crystalline or non-specific forms of (S) -thymol base on various carriers has recently been published in Int. F. Pharm. 81 (1992) 59.
Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что многие недостатки, связанные с использованием, с одной стороны, (S)-тимолольного основания, и с другой стороны, (S)-тимолол-малеатной соли, можно устранить, представив офтальмологический состав, содержащий кристаллический полугидрат (S)-тимолольного основания в качестве активного вещества. According to the invention, it was unexpectedly found that many of the disadvantages associated with the use, on the one hand, of the (S) -thymolol base and, on the other hand, the (S) -thymolol-maleate salt, can be eliminated by presenting an ophthalmic composition containing crystalline hemihydrate (S ) -thymolol base as an active substance.
Согласно изобретению можно представить ряд новых препаратов для терапии глаза из упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания, которым присущи лучшие эффекты, связанные с замедленным и регулируемым действием, чем соответствующие эффекты препаратов, полученных из (S)-тимолол-малеатной соли. В целом химические и физические характеристики упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания делают его очень подходящим для приготовления офтальмологического составов, и особенно составов когда выбранной формой активного вещества является основная форма (S)-тимолола не связанная с малеатом, более конкретно, когда воспользуются высокой липофильностью полугидрата (S)-тимолольного основания. According to the invention, a number of new drugs for treating the eye from the above-mentioned (S) -thymolol hemihydrate can be presented, which are characterized by better effects associated with delayed and controlled action than the corresponding effects of preparations obtained from (S) -thymolol-maleate salt. In general, the chemical and physical characteristics of the above-mentioned (S) -thymolol hemihydrate make it very suitable for the preparation of ophthalmic formulations, and especially formulations when the selected form of the active substance is the main form of (S) -thymolol unrelated to maleate, more specifically, when high lipophilicity of the hemihydrate of the (S) -thymolol base.
Проведен ряд иллюстративных физико-химических испытаний и испытаний in vitro. Предклинические исследования с выбранными традиционными или нетрадиционными формами препаратов с полугидратом (S)-тимолольного основания обнаружили, что в дополнение к лучшим физико-химическим свойствам полугидрата основания препараты данного изобретения по крайней мере также хорошо удовлетворяют требованиям для терапии глаза, как и обычно препараты, полученные из (S)-тимолол-малеатной соли. Упомянутый препарат является очень эффективным для понижения внутриглазного давления после местного применения как на нормальных, так и на пораженных глаукомой глазах. Кроме того, препараты данного изобретения показали хорошую восприимчивость пациентами. A number of illustrative physical and chemical tests and in vitro tests have been carried out. Preclinical studies with selected traditional or non-traditional forms of hemihydrate (S) -thymol base preparations showed that, in addition to the better physicochemical properties of the base hemihydrate, the preparations of this invention at least also satisfy the requirements for eye therapy, as usual preparations obtained from the (S) -thymolol maleate salt. The mentioned preparation is very effective for lowering intraocular pressure after topical application in both normal and glaucoma-affected eyes. In addition, the preparations of this invention showed good susceptibility to patients.
Составы данного изобретения проявляют лучшую стабильность к свету, чем известные составы с тимолол-малеатной солью. Таким образом, помимо отсутствия необходимости защиты от света пациента, которое является явным преимуществом при использовании, стабильность к свету составов с полугидратом (S)-тимолольного основания делает возможным применение новых альтернатив в технологии фасовки продуктов, содержащих тимолол. По сравнению с тимолол-малеатом это является более подходящим для использования с носителями и приспособлениями (типа единичной дозы), когда необходима или желательна прозрачность упаковки. The compositions of this invention exhibit better light stability than the known formulations with timolol-maleate salt. Thus, in addition to the absence of the need for protection from the patient’s light, which is a clear advantage when used, the light stability of the (S) -timolol hemihydrate formulations makes it possible to use new alternatives in the packaging technology of products containing timolol. Compared to timolol maleate, this is more suitable for use with carriers and devices (such as a unit dose) when transparency of packaging is necessary or desirable.
Поскольку малеат (или любая ненужная солевая нагрузка) отсутствует, регулирование pH в составах, содержащих полугидрат (S)-тимолольного основания, достигается более легко, и в частности, поскольку использование дополнительного основания является ненужным, оно не используется, если это не является желательным по другой причине. В составах данного изобретения, например, желательные ион-чувствительные компоненты могут также использоваться без неблагоприятного воздействия на их желательные свойства. Since maleate (or any unnecessary salt load) is absent, pH regulation in formulations containing a hemihydrate of a (S) -thimol base is more easily achieved, and in particular, since the use of an additional base is unnecessary, it is not used if it is not desirable another reason. In the compositions of this invention, for example, the desired ion-sensitive components can also be used without adversely affecting their desired properties.
Важный аспект в связи с изобретением составляет тот факт, что полугидрат (S)-тимолольного основания установленной кристаллической структуры может быть получен в виде практически 100%-ной чистой формы, т.е. следы энантиомерной, менее активной формы (R), могут быть полностью удалены на стадии кристаллизации, как описывается в WO 90/04592. Таким образом, можно использовать в составе более чистое активное вещество, чем это может быть получено при производстве малеатной соли, способ получения которой неизбежно ведет к целевому продукту, содержащему нежелательное количество (R)-энантиомера, если он не получается из 100%-ного чистого (S)-тимолольного основания, например из полугидрата (S)-тимолольного основания, или, альтернативно, если малеатная соль, содержащая (R)-энантиомер, неочищена путем дополнительного и сложного процесса очистки. Таким образом, производство состава является упрощенным, а также нет никакой нужды получать малеатную соль из полугидрата основания, поскольку полугидрат тимолольного основания служит для предназначенной цели по крайней мере так же хорошо, как и малеатная соль. An important aspect in connection with the invention is the fact that the hemihydrate of the (S) -thimol base of the established crystal structure can be obtained in the form of an almost 100% pure form, i.e. traces of the enantiomeric, less active form (R) can be completely removed at the crystallization stage, as described in WO 90/04592. Thus, it is possible to use a cleaner active substance in the composition than can be obtained in the production of maleate salt, the production method of which inevitably leads to the target product containing an undesirable amount of (R) -enantiomer, if it is not obtained from 100% pure A (S) -thymolol base, for example from a hemihydrate of a (S) -thimolol base, or, alternatively, if the maleate salt containing the (R) -enantiomer is not purified by an additional and complex purification process. Thus, the production of the composition is simplified, and there is no need to obtain the maleate salt from the hemihydrate of the base, since the hemihydrate of the thymolol base serves the intended purpose at least as well as the maleate salt.
Изобретение, таким образом, представляет офтальмологический состав для местного применения, содержащий терапевтически эффективное количество чистого полугидрата (S)-тимолольного основания вместе с офтальмологическим носителем. The invention thus provides an ophthalmic composition for topical administration containing a therapeutically effective amount of a pure hemihydrate of an (S) -thimol base together with an ophthalmic carrier.
Дальнейшая цель изобретения создание способа использования полугидрата (S)-тимолольного основания для получения офтальмологического состава для местного применения, особенно для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления у людей и животных. Дальнейшей целью изобретения является также создание способа получения офтальмологического состава для местного применения или для введения в глаз, в особенности для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления, характеризующегося тем, что терапевтически эффективное количество полугидрата (S)-тимолольного основания объединяют с приемлемым и эффективным офтальмологическим носителем. A further objective of the invention is the creation of a method of using hemihydrate (S) -timolol base to obtain an ophthalmic composition for topical application, especially for the treatment of glaucoma and increased intraocular pressure in humans and animals. A further object of the invention is also to provide a method for producing an ophthalmic composition for topical administration or for administration to the eye, in particular for treating glaucoma and increased intraocular pressure, characterized in that the therapeutically effective amount of hemihydrate (S) -thimolol base is combined with an acceptable and effective ophthalmic carrier .
Согласно преимущественному воплощению состав данного изобретения представлен в форме единичной дозы. According to a preferred embodiment, the composition of the present invention is presented in unit dosage form.
Составы данного изобретения являются особенно пригодными для местного применения. Примерами таких составов, водных или неводных, являются растворы, включая масла и гели, суспензии, мази, твердые растворимые или нерастворимые глазные вставки, и другие приемлемые системы доставки лекарств, известные в данной области. Концентрация активного вещества в составе может варьировать, но лежит обычно в диапазоне приблизительно от 0,01 до 5,0, предпочтительно, приблизительно между 0,1 и 2,0 мас. всего состава. Могут применяться более высокие дозы, такие как, например, приблизительно до 10 мас. или более низкие, чем упоминаемые выше, при условии, что они обеспечивают дозу, эффективную для понижения внутриглазного давления. Единичная доза содержит, как правило, количество от 0, 001 до приблизительно 5,0 мг, предпочтительно, приблизительно от 0,005 до 2,0 мг активного вещества. The compositions of this invention are particularly suitable for topical application. Examples of such formulations, aqueous or non-aqueous, are solutions, including oils and gels, suspensions, ointments, solid soluble or insoluble eye inserts, and other suitable drug delivery systems known in the art. The concentration of the active substance in the composition can vary, but usually lies in the range from about 0.01 to 5.0, preferably between about 0.1 and 2.0 wt. the whole composition. Higher doses may be used, such as, for example, up to about 10 wt. or lower than those mentioned above, provided that they provide a dose effective to lower intraocular pressure. A unit dose usually contains an amount of from 0, 001 to about 5.0 mg, preferably from about 0.005 to 2.0 mg of the active substance.
Составы данного изобретения содержат по крайней мере один офтальмологически приемлемый носитель, известный в данной области. В случае растворов и мазей таким носителем могут быть вода, низшие алканолы, полиолы, полимерные спирты, петролатум, физиологически приемлемые масла типа силиконового, минеральные масла, белая нефть и растительные масла, например, рициновое масло, арахисовое масло и другие приемлемые носители, либо смеси двух или более из вышеуказанных. The compositions of this invention contain at least one ophthalmologically acceptable carrier known in the art. In the case of solutions and ointments, such a carrier may be water, lower alkanols, polyols, polymer alcohols, petrolatum, physiologically acceptable oils such as silicone, mineral oils, white oil and vegetable oils, for example ricin oil, peanut oil and other acceptable carriers, or mixtures two or more of the above.
Твердые вставки получают из подходящего полимера типа акрилатов, природных продуктов, производных крахмала, других синтетических производных, и, например, производных целлюлозы. Ряд таких продуктов промышленно доступен в диапазоне различных молекулярных весов, и они известны в данной области. Обычно никакие усиливающие вещества для высвобождения активного вещества не являются необходимыми, как это происходит в случае с тимолол-малеатом. Solid inserts are prepared from a suitable polymer such as acrylates, natural products, starch derivatives, other synthetic derivatives, and, for example, cellulose derivatives. A number of such products are commercially available in a range of different molecular weights, and they are known in the art. Usually, no enhancing agents for releasing the active substance are necessary, as is the case with timolol maleate.
Глазные вставки, как правило, получают, смешивая активное вещество вместе с необязательными добавками с полимером, если нужно в виде расплава, и формируя из полученной смеси вставки любой подходящей формы путем формирования. Альтернативный способ изготовления включает растворение компонентов в подходящем растворителе, а затем испарение растворителя с образованием вставки, например в форме пленки. Ophthalmic inserts, as a rule, are obtained by mixing the active substance together with optional additives with the polymer, if necessary in the form of a melt, and forming inserts of any suitable form from the resulting mixture by formation. An alternative manufacturing method involves dissolving the components in a suitable solvent, and then evaporating the solvent to form an insert, for example in the form of a film.
Составы данного изобретения могут также содержать выбранные офтальмологически приемлемые вспомогательные вещества, смешанные с активным веществом (S)-тимолольным полугидратом, например: для регулирования токсичности типа хлорида натрия, хлорида калия, глицерина, маннита, сорбита, бората натрия, ацетата натрия и аналогичных;
для регулирования вязкости типа производных целлюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, карбоксивиниловых полимеров и подобных;
чтобы регулировать или стабилизировать pH, типа обычных оснований или кислот, или буферов типа фосфатного буфера, боратного буфера или подобных;
чтобы увеличить растворимость;
чтобы стабилизировать и предохранить препарат, таких как четвертичные аммониевые соединения, фенил-ртутные соли тиомерсал, метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтанол и подобные. Препараты без антимикробных консервантов получают в виде единичной дозы.The compositions of this invention may also contain selected ophthalmologically acceptable excipients mixed with the active substance (S) -thymolol hemihydrate, for example: to regulate toxicity such as sodium chloride, potassium chloride, glycerol, mannitol, sorbitol, sodium borate, sodium acetate and the like;
for controlling viscosity such as cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymers and the like;
to adjust or stabilize the pH, such as conventional bases or acids, or buffers such as phosphate buffer, borate buffer or the like;
to increase solubility;
to stabilize and protect the drug, such as quaternary ammonium compounds, phenyl-mercury salts of thiomersal, methyl and propyl paraben, benzyl alcohol, phenylethanol and the like. Drugs without antimicrobial preservatives receive as a single dose.
Величина pH состава может быть от 4,0 до 9,5, а наиболее предпочтительно от 6,5 до 7,5 и может, как упоминается выше, регулироваться путем добавления подходящего буфера типа фосфатного или обратного буфера. Для определенных применений pH преимущественно регулируют, добавляя кислоту типа соляной, уксусной, борной, лимонной, и/или основание, такого как неорганическое основание, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, или органическое основание, такое как подходящий амин. Показатель pH состава растворов, и, когда это применимо, суспензий, мазей и вставок, может, таким образом, доводиться до более высокого или более низкого значения в зависимости от природы носителя, чтобы улучшить проникновение активного вещества путем высвобождения его из средства-носителя или альтернативно можно использовать pH окружающей среды или нерегулируемый pH носителя. The pH of the composition can be from 4.0 to 9.5, and most preferably from 6.5 to 7.5, and can, as mentioned above, be adjusted by adding a suitable buffer such as phosphate or reverse buffer. For certain applications, the pH is preferably adjusted by adding an acid such as hydrochloric, acetic, boric, citric, and / or a base, such as an inorganic base, for example, an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, or an organic base, such as a suitable amine. The pH of the composition of the solutions, and, when applicable, suspensions, ointments and inserts, can thus be brought to a higher or lower value depending on the nature of the carrier in order to improve the penetration of the active substance by releasing it from the carrier means or alternatively ambient pH or unregulated pH of the carrier may be used.
Посредством изобретения, таким образом, можно изготовлять широкий ассортимент различных составов, которые можно оптимизировать в том, что касается их активности, селективно выбирая подходящие носители и/или вспомогательные вещества. Свободный полугидрат (S)-тимолольного основания дает более широкие возможности выбора форм препарата без каких-либо органических по сравнению с формами м малеатными солями, в случае которых следует учитывать присутствие и роль малеатного компонента активного вещества, такими, как когда используются ион-чувствительные компоненты. By means of the invention, it is thus possible to produce a wide range of different formulations that can be optimized in terms of their activity by selectively selecting the appropriate carriers and / or excipients. The free hemihydrate of the (S) -thimol base gives wider possibilities for choosing the form of the preparation without any organic salts compared to the forms of maleate salts, in which case the presence and role of the maleate component of the active substance, such as when ion-sensitive components are used, should be taken into account .
Далее описываются неограничивающие типичные примеры составов данного изобретения (табл. 1-7), пригодных для местного применения по отношению к глазам для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления, т.е. для понижения внутриглазного давления. The following describes non-limiting typical examples of the compositions of the present invention (Tables 1-7) suitable for topical application to the eyes for the treatment of glaucoma and increased intraocular pressure, i.e. to lower intraocular pressure.
Пример 1. Раствор (см. табл. 1). Example 1. The solution (see table. 1).
Вышеупомянутые компоненты смешивают путем растворения в воде. Полученный в результате раствор сначала стерилизуют путем фильтрации, а затем заполняют асептически в соответствующие контейнеры. The above components are mixed by dissolving in water. The resulting solution is first sterilized by filtration and then filled aseptically into appropriate containers.
Пример 2. Раствор (см. табл. 2). Example 2. The solution (see table. 2).
Вышеупомянутые компоненты смешивают путем растворения в воде. Полученный в результате раствор сначала стерилизуют путем фильтрации, а затем заполняют асептически в соответствующие контейнеры. The above components are mixed by dissolving in water. The resulting solution is first sterilized by filtration and then filled aseptically into appropriate containers.
Пример 3. Раствор (см. табл. 3). Example 3. The solution (see table. 3).
Препарат глазных капель получают, объединяя следующие ингредиенты в указанных количествах. An eye drop preparation is prepared by combining the following ingredients in the indicated amounts.
Показатель pH этого препарата может доводиться, например, до pH 7 путем добавления подходящей кислоты типа соляной. The pH of this preparation may, for example, be adjusted to pH 7 by the addition of a suitable hydrochloric acid.
Пример 4. Гель (см. табл. 4). Example 4. Gel (see table. 4).
Метилцеллюлозу растворяют в порции стерильной воды и стерилизуют в автоклаве. Остальные составные части растворяют в оставшейся части воды и стерилизуют путем фильтрации. Водный раствор, содержащий другие части, объединяют асептически с метилцеллюлозным гелем. Methyl cellulose is dissolved in a portion of sterile water and autoclaved. The remaining components are dissolved in the remaining water and sterilized by filtration. An aqueous solution containing other parts is combined aseptically with methyl cellulose gel.
Пример 5. Масло (см. табл. 5). Example 5. Oil (see table. 5).
Пример 6. Мазь (см. табл. 6). Example 6. Ointment (see table. 6).
Вышеперечисленные компоненты объединяют асептически. The above components are combined aseptically.
Пример 7. Вставка (смб табл. 7). Example 7. Insert (smb table. 7).
Вышеупомянутые компоненты формуют вместе известным способом с образованием глазной вставки. The above components are molded together in a known manner to form an ocular insert.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US910,665 | 1992-07-08 | ||
| PCT/FI1993/000269 WO1994001115A1 (en) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | Ophthalmic topical composition containing (s)-timolol hemihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95106983A RU95106983A (en) | 1997-11-27 |
| RU2100020C1 true RU2100020C1 (en) | 1997-12-27 |
Family
ID=8556556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9595106983A RU2100020C1 (en) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Agent for local treatment of ophthalmic hypertension and glaucoma and a method of its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2100020C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004028536A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| RU2749426C2 (en) * | 2016-02-12 | 2021-06-10 | Универсидаде Де Коимбра | Non-invasive medicine delivery technique using eye inlay |
-
1993
- 1993-06-23 RU RU9595106983A patent/RU2100020C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 4195085, кл. A 61 K 31/535, 1980. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004028536A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| US7795203B2 (en) | 2002-09-30 | 2010-09-14 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| US9044425B2 (en) | 2002-09-30 | 2015-06-02 | Mark A. Babizhayev | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| RU2749426C2 (en) * | 2016-02-12 | 2021-06-10 | Универсидаде Де Коимбра | Non-invasive medicine delivery technique using eye inlay |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5710182A (en) | Ophthalmic composition | |
| EP0755246B1 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
| JP2013127005A (en) | Olopatadine formulation for topical administration | |
| WO2001047521A1 (en) | Use of ketotifen as ophthalmic agent | |
| EP0577913B1 (en) | Ophthalmic composition containing timolol hemihydrate | |
| RU2100020C1 (en) | Agent for local treatment of ophthalmic hypertension and glaucoma and a method of its preparing | |
| JPH10324640A (en) | Topical antiglaucoma composition containing carbonic anhydrase inhibitor and beta-blacker | |
| JPS588013A (en) | Pharmaceutical blend for remedy of glaucoma and high intraocular pressure disease | |
| JP2003055223A (en) | Stabilized composition | |
| US5496820A (en) | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate | |
| EP0140789A2 (en) | Use of peripherally selective dopamine antagonists for the preparation of a medicament for the topical treatment of ocular hypertension | |
| JP2003055224A (en) | Stabilized composition | |
| JPH03106816A (en) | Instillation for glaucoma therapy | |
| IL29570A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing 5,10-epoxy-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives | |
| WO2022060251A1 (en) | Eye drops for the prophylaxis and treatment of age-related cataracts | |
| JPH04134029A (en) | Glaucoma pemedy | |
| EP0375319A2 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100624 |