RU2097036C1

RU2097036C1 - Broncholytic agent and a method of its preparing

Info

Publication number: RU2097036C1
Application number: RU95116474A
Authority: RU
Inventors: А.Г. Чучалин; В.А. Кеменова; А.П. Чепурная; А.В. Харенко; Л.М. Меликянц; В.А. Кабанов
Original assignee: Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК"
Priority date: 1995-10-03
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 1997-11-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: broncholytic agent is a tablet containing theophylline at amount 60-80 wt.-% that is made of interpolymeric complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol at amount 20-40 wt. -% and calcium stearate at amount 0.05-1.0 wt.-%. Method of preparing broncholytic agent involves addition of water and interpolymeric complex to theophylline, stirring and granulation using water as wetting agent that is fed at the rate 20-50 ml/min at inlet air temperature 50-60 C, chamber temperature - 40-50 C. The prepared granules were dried and granulated repeatedly. Dry granulate is powdered with calcium stearate and tabletted. Broncholytic agent is used at bronchial obstruction, asthma, chronic bronchitis, obstructive emphysema and other illnesses. EFFECT: improved method of preparing, enhanced effectiveness of treatment. 4 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к бронхолитическому средству, используемому при всех формах бронхиальной обструкции: бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите, обструктивной энфиземе и других заболеваниях. The invention relates to medicine, in particular to a bronchodilator used for all forms of bronchial obstruction: bronchial asthma, chronic obstructive bronchitis, obstructive enphysema and other diseases.

В настоящее время наиболее распространенным бронхолитическим лекарственным препаратом является теофиллин. Однако, узкий терапевтический интервал теофиллина вызвал необходимость создания специальных лекарственных форм, поддерживающих эффективную концентрацию в крови и устраняющих, что также немаловажно, колебания концентрации теофиллина в крови, приводящие к нежелательным побочным воздействиям. Currently, theophylline is the most common bronchodilator drug. However, the narrow therapeutic interval of theophylline necessitated the creation of special dosage forms that maintain an effective concentration in the blood and eliminate, which is also important, fluctuations in the concentration of theophylline in the blood, leading to undesirable side effects.

Наиболее эффективным приемом является создание пролонгированных форм, использующих в качестве вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение теофиллина, природные и синтетические полимеры. The most effective method is the creation of prolonged forms using natural and synthetic polymers as excipients that control the release of theophylline.

Известно бронхолитическое средство пролонгированного действия фирмы "Astra" (Швеция) под торговым названием "Teo-Dur", представляющее собой пролонгированную форму теофиллина и вспомогательных веществ, таких как производные целлюлозы. Known bronchodilator prolonged action company "Astra" (Sweden) under the trade name "Teo-Dur", which is a prolonged form of theophylline and excipients, such as cellulose derivatives.

Наиболее близким аналогом по решаемой задаче и достигаемому техническому результату к изобретению является бронхолитическое средство и способ его получения по EP N 0134290, 1985. Известное средство содержит, мг: теофиллин
300, двузамещенный фосфат кальция 300, ацетилфталилцеллюлозу 30, этилцеллюлозу 30 и стеарат магния 4,6. Способ получения данного средства заключается в том, что смешивают теофиллин с двузамещенным фосфатом кальция. Полученную смесь увлажняют раствором ацетилфталилцеллюлозы и этилцеллюлозы в смеси органических растворителей (изопропиловый спирт 50 мл и хлористый метилен 150 мл) и получают гранулят, который высушивают, опудривают стеаратом магния и таблетируют. Устойчивая концентрация теофиллина в крови обеспечивается в течение 12 ч.The closest analogue to the problem and the technical result achieved by the invention is a bronchodilator and its production method according to EP N 0134290, 1985. The known product contains, mg: theophylline
300, disubstituted calcium phosphate 300, acetylphthalyl cellulose 30, ethyl cellulose 30 and magnesium stearate 4.6. The method of obtaining this tool is that theophylline is mixed with disubstituted calcium phosphate. The resulting mixture is moistened with a solution of acetylphthalyl cellulose and ethyl cellulose in a mixture of organic solvents (isopropyl alcohol 50 ml and methylene chloride 150 ml) and granules are obtained, which are dried, dusted with magnesium stearate and tableted. A stable concentration of theophylline in the blood is provided for 12 hours.

Недостатком известного средства является его многокомпонентный состав вспомогательных веществ при их довольно высоком содержании (55% от массы таблетки). Кроме того, в технологическом процессе изготовления таблеток используются летучие органические растворители, что требует защиты персонала от вредных для здоровья испарений, а для оборудования дополнительных противопожарных и противовзрывоопасных мер. A disadvantage of the known means is its multicomponent composition of excipients with their rather high content (55% by weight of the tablet). In addition, volatile organic solvents are used in the tablet manufacturing process, which requires the protection of personnel from harmful fumes and the use of additional fire and explosion protection measures.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков. The objective of the invention is to remedy these disadvantages.

Задача решена путем создания бронхолитического средства и способа его получения. Бронхолитическое средство представляет собой таблетку, выполненную из теофиллина и полимерного носителя, представляющего собой интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля состава 1:1 (моль). Фармакологический комитет МЗ СССЗ рекомендовал ИПК под названием КПН-1 к медицинскому применению в качестве вспомогательного вещества для использования в лекарственных формах пролонгированного действия (регистрационный номер 88/677/1). The problem is solved by creating a bronchodilator and a method for its preparation. The bronchodilator is a tablet made of theophylline and a polymer carrier, which is an interpolymer complex (IPC) of polymethacrylic acid and polyethylene glycol with a composition of 1: 1 (mol). The Pharmacological Committee of the Ministry of Health of the SSSZ recommended an IPC called KPN-1 for medical use as an auxiliary substance for use in prolonged-release dosage forms (registration number 88/677/1).

Бронхолитическое средство представляет собой таблетку белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета с едва заметными вкраплениями, содержащую 300 мг теофиллина. Способ получения заявленного средства заключается в том, что к рассчитанному количеству теофиллина добавляют воду и интерполимерный комплекс, перемешивают в смесителе, гранулируют, сушат на воздухе или в сушильном шкафу, повторно гранулируют. Сухой гранулят опудривают стеаратом кальция и таблетируют. The bronchodilator is a tablet of white or white with a slightly yellowish tinge of color with barely noticeable inclusions containing 300 mg of theophylline. A method of obtaining the claimed funds is that water and an interpolymer complex are added to the calculated amount of theophylline, mixed in a mixer, granulated, dried in air or in an oven, and granulated. Dry granulate dusted with calcium stearate and tableted.

В качестве критерия оценки пролонгирующего действия таблеток был выбран тест растворения (высвобождение). As a criterion for evaluating the prolonged action of tablets, a dissolution test (release) was selected.

Исследование высвобождения теофиллина из таблеток проводили на приборе "Erweka" в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт: при pH 1,16 (модель желудка) и при pH 7,5 ионной силе 0,15 м/л (модель кишечника). О концентрации теофиллина в растворе судили по его УФ спектрам, пользуясь предварительно построенными калибровочными графиками (см. таблицу). The release of theophylline from tablets was studied on an Erweka instrument under conditions simulating the gastrointestinal tract: at pH 1.16 (model of the stomach) and at pH 7.5, ionic strength 0.15 m / l (model of intestine). Theophylline concentration in the solution was judged by its UV spectra using pre-constructed calibration graphs (see table).

Данные по высвобождению теофиллина из таблеток с разным содержанием интерполимерного комплекса (от 0 до 40%) показывают, что с ростом количества интерполимерного комплекса в таблетке наблюдается возрастание пролонгации. Так, например, если за 3 ч таблетки теофиллина (в отсутствии ИПК) высвобождают до 95% препарата, то таблетки, содержащие 20, 25 и 40% интерполимерного комплекса, высвобождают 45, 41,9 и 28,7% лекарственного вещества соответственно. Дальнейшее увеличение содержания пролонгирующего вспомогательного вещества нецелесообразно, так как это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными, а также к ухудшению технологических характеристик гранулируемой массы. Data on the release of theophylline from tablets with different contents of the interpolymer complex (from 0 to 40%) show that with an increase in the number of interpolymer complex in the tablet, an increase in prolongation is observed. So, for example, if in 3 hours theophylline tablets (in the absence of IPC) release up to 95% of the drug, then tablets containing 20, 25 and 40% of the interpolymer complex release 45, 41.9 and 28.7% of the drug, respectively. A further increase in the content of the prolonged excipient is impractical, since this leads to an increase in the average weight of the tablet, which makes it difficult for patients to take it, as well as to a deterioration in the technological characteristics of the granulated mass.

После однократного приема бронхолитического средства в дозе 300 мг максимальная концентрация теофиллина достигается через 6 ч и определяется в течение 24 ч. На четвертые сутки ежедневного приема бронхолитического средства в дозе 600 мг в сутки концентрация теофиллина в крови достигает уровня 12-19 мкг/мл. По длительности действия и биодоступности данный препарат не уступает лучшим зарубежным образцам. After a single administration of a bronchodilator at a dose of 300 mg, the maximum concentration of theophylline is reached after 6 hours and is determined within 24 hours. On the fourth day of daily administration of a bronchodilator at a dose of 600 mg per day, the concentration of theophylline in the blood reaches a level of 12-19 μg / ml. By the duration of action and bioavailability, this drug is not inferior to the best foreign samples.

Бронхолитическое средство обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину. Препарат расслабляет мускулатуру бронхов и способствует снятию бронхоспазмов, стимулирует сократительную деятельность миокарда, а также возбуждает центральную нервную систему и оказывает мочегонное действие. Бронхолитическое действие препарата развивается постепенно через 3 6 ч после приема. Теофиллин дозированно высвобождается из полимерной матрицы, за счет чего обеспечивается постоянная концентрация теофиллина в крови в течение 12 24 ч. Стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения. The bronchodilator has the pharmacological properties inherent in theophylline. The drug relaxes the muscles of the bronchi and helps relieve bronchospasm, stimulates the contractile activity of the myocardium, and also excites the central nervous system and has a diuretic effect. The bronchodilator effect of the drug develops gradually 3-6 hours after administration. Theophylline is dosed from the polymer matrix, which ensures a constant concentration of theophylline in the blood for 12 to 24 hours. A stable clinical effect is achieved after several days of treatment.

Бронхолитическое средство изучено на 1285 больных в сравнении с зарубежными аналогами. Двухкратный прием препарата вызывает круглосуточное бронхоспазмолитическое действие, что оказывает положительный эффект, особенно у больных с ночными и утренними приступами удушья. На 7-е сутки ежедневного приема препарата отмечается достоверное снижение показателя бронхиального сопротивления, а также отмечается достоверный прирост показателей бронхиальной проходимости. В результате длительного изучения средства выявлено, что препарат обладает высокой эффективностью в дозе 450 600 мг/сут, способен поддерживать терапевтическую концентрацию теофиллина в плазме при двухкратном приеме, длительно контролировать бронхиальную проходимость и уменьшать потребность в других группах медикаментозных средств, используемых в лечении бронхиальной астмы. Состояние устойчивого равновесия плазменной концентрации теофиллина коррелирует с улучшением клинического состояния пациентов, что проявляется в повышении физической активности, снижении частоты и интенсивности приступов удушья, исчезновении ночных приступов диспноэ, а также снижении потребности пациентов в ингаляционных симпатомиметиках и системных кортикостероидах. A bronchodilator has been studied in 1285 patients in comparison with foreign analogues. Twice taking the drug causes round-the-clock bronchospasmolytic effect, which has a positive effect, especially in patients with night and morning attacks of suffocation. On the 7th day of daily administration of the drug, a significant decrease in the bronchial resistance indicator is noted, as well as a significant increase in bronchial patency indicators. As a result of a long study of the drug, it was found that the drug is highly effective at a dose of 450 600 mg / day, is able to maintain a therapeutic concentration of theophylline in plasma with a double dose, to control bronchial obstruction for a long time and reduce the need for other groups of medications used in the treatment of bronchial asthma. The state of stable equilibrium of theophylline plasma concentration correlates with an improvement in the clinical condition of patients, which manifests itself in an increase in physical activity, a decrease in the frequency and intensity of asthma attacks, the disappearance of night attacks of dyspnea, as well as a decrease in the patient's need for inhaled sympathomimetics and systemic corticosteroids.

Таким образом, предложенные бронхолитическое средство и способ его получения обеспечивают достижение длительного терапевтического эффекта, снижение токсичности и побочного действия теофиллина, удобство для больного и медицинского персонала. Thus, the proposed bronchodilator and its production method ensure the achievement of a long therapeutic effect, reduce toxicity and side effects of theophylline, convenience for the patient and medical personnel.

Claims

1. A bronchodilator, which is a tablet of theophylline, a carrier and an auxiliary substance, characterized in that it contains an interpolymer complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol as a carrier.

2. The tool according to claim 1, characterized in that as an auxiliary substance it contains calcium stearate in the following ratio of components, wt.

Theophylline 60 80
Interpolymer complex 20 40
Calcium Stearate 0.05 1.0
3. The tool according to claims 1 and 2, characterized in that it is additionally coated with a shell of an interpolymer complex of polymethacrylic acid and polyethylene glycol.

4. A method of obtaining a bronchodilator, including mixing the ingredients, granulation, drying, dusting and tabletting, characterized in that the granulation is carried out using water as a humidifier, supplied at a speed of 20 to 50 ml / min at an inlet air temperature of 50 to 60 ^o C and the temperature in the chamber 40 50 ^o C, and after granulation and drying, dust with calcium stearate in the amount of 0.05 to 1.0% by weight of the tablets.