RU2094047C1

RU2094047C1 - Composition showing antitumor effect

Info

Publication number: RU2094047C1
Application number: RU95121870A
Authority: RU
Inventors: В.И. Ливицкий; А.И. Пыщев; И.В. Саноцкий; П.А. Золотов; Г.К. Герасимова; Н.П. Маркова; А.Б. Сыркин
Original assignee: Ливицкий Василий Иванович; Пыщев Александр Иванович; Саноцкий Игорь Владимирович; Золотов Петр Александрович
Priority date: 1995-12-25
Filing date: 1995-12-25
Publication date: 1997-10-27

Abstract

FIELD: medicine, oncology, pharmacy. SUBSTANCE: composition has, wt.-%: substituted benzimidazolium triiodide, 10-20; and polyvinylpyrrolidone, 80-90. New composition shows low toxicity, absence of mutagenic, teratogenic and immunotoxic effects. New composition inhibits tumor growth. EFFECT: enhanced effectiveness of composition. 4 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к композициям, обладающим противоопухолевым действием. The invention relates to medicine, namely to compositions having an antitumor effect.

Известны противоопухолевые препараты, содержащие в составе молекулы галогены, в частности бром, такие как миелобромол (1,6-дибром-1,6-дидезокси-Д-маннит), продимин (N,N'-бис β-бромпропионил)этилендиамин, спиробромин (N,N''-бис(бета-бромпропионил)-N,N''-диспиропиперазиния дихлорид) (Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1993, т. 2, с. 513, 504, 512). Antitumor preparations are known that contain halogens, in particular bromine, as myelobromol (1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol), prodimine (N, N'-bis β-bromopropionyl) ethylenediamine, spirobromine (N, N '' - bis (beta-bromopropionyl) -N, N '' - dispiroperazine dichloride) (Mashkovsky M.D. Medicines. M. Medicine, 1993, v. 2, p. 513, 504, 512) .

Большинство противоопухолевых препаратов при введении в организм не только оказывает избирательное действие на патологически измененные клетки, ткани и органы, но и негативно влияют на здоровые системы организма. Если в отношении к патологически измененным клеткам токсичность противоопухолевых препаратов является положительным свойством, то для здоровых клеток токсичность противопоказана. С другой стороны, для получения положительного химиотерапевтического эффекта необходимо создавать высокие концентрации химического соединения, что отрицательно сказывается на общем состоянии организма, так как химиопрепарат распределяется по всему организму более менее равномерно. Это свойство противоопухолевых химиопрепаратов обычно ограничивает возможности их применения из-за негативного побочного влияния на организм. Most antitumor drugs, when introduced into the body, not only have a selective effect on pathologically altered cells, tissues and organs, but also adversely affect healthy body systems. If in relation to pathologically altered cells the toxicity of anticancer drugs is a positive property, then for healthy cells toxicity is contraindicated. On the other hand, to obtain a positive chemotherapeutic effect, it is necessary to create high concentrations of the chemical compound, which negatively affects the general condition of the body, since the chemotherapy is distributed more uniformly throughout the body. This property of antitumor chemotherapeutic drugs usually limits the possibilities of their use due to negative side effects on the body.

Подобными недостатками обладают приведенные выше химиопрепараты, содержащие в составе молекулы бром. Они, как правило, вызывают при введении в организм общую слабость, угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), противопоказаны при нарушении функции печени и почек. The above chemotherapeutic agents containing bromine molecules have similar disadvantages. They, as a rule, cause general weakness when introduced into the body, suppression of hematopoiesis (leukopenia, thrombocytopenia), are contraindicated in case of impaired liver and kidney function.

Цель изобретения устранение указанных недостатков, т.е. ослабление токсического воздействия на здоровые ткани, что дает возможность усиления противоопухолевого действия препарата. Прототип продимин (Машковский М.Д. М. 1993, т. 2, с. 512). The purpose of the invention is the elimination of these disadvantages, i.e. weakening the toxic effects on healthy tissues, which makes it possible to enhance the antitumor effect of the drug. The prototype is prodimin (Mashkovsky M.D. M. 1993, v. 2, p. 512).

Цель достигается тем, что в качестве противоопухолевого средства предложена композиция, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, мас. трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия 10-20, поливинилпирролидон 80-90. The goal is achieved in that as an antitumor agent, a composition is proposed containing triiodides of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium and polyvinylpyrrolidone in the following ratio of components, wt. triiodides of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium 10-20, polyvinylpyrrolidone 80-90.

Новизна и существенность отличий предлагаемого решения подтверждается тем, что в литературе отсутствуют сведения о противоопухолевой активности трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, поливинилпирролидон сам по себе также не обладает противоопухолевым действием, и, таким образом, появление противоопухолевого эффекта указанных веществ, составляющих предложенную композицию, при соблюдении заявленных количественных соотношений, носит неожиданный характер. The novelty and significance of the differences in the proposed solution is confirmed by the fact that there is no information in the literature on the antitumor activity of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium triiodides, polyvinylpyrrolidone itself also does not have an antitumor effect, and thus, the appearance of the antitumor effect of these substances constituting the proposed composition , subject to the stated quantitative ratios, is of an unexpected nature.

Сущность изобретения поясняется методикой приготовления состава и результатами испытаний противоопухолевой активности предлагаемой композиции. The invention is illustrated by the method of preparation of the composition and test results of the antitumor activity of the proposed composition.

Препарат готовят следующим образом. The drug is prepared as follows.

Смешивают поливинилпирролидон (фармакопейная статья 42-1194-78) с действующим началом, например трийодидом 1,3-диэтилбензимидазолия (ТУ 40.207013-2.001-89), производным ряда трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия и автоклавируют при t 100-150^oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Получают кристаллический порошок кирпичного цвета без запаха, который расфасовывают в герметичные емкости. Для приготовления инъекционного раствора порошок растворяют в дистиллированной воде или физиологическом растворе.Polyvinylpyrrolidone (Pharmacopoeia article 42-1194-78) is mixed with an active ingredient, for example, 1,3-diethylbenzimidazolium triiodide (TU 40.207013-2.001-89), a derivative of a number of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium triiodides and autoclaved at t 100-150 ^o C and a pressure of 1-1.5 atm for 0.5-1.5 hours. A crystalline, odorless, brick-colored powder is obtained, which is packaged in sealed containers. To prepare an injection solution, the powder is dissolved in distilled water or physiological saline.

Противоопухолевую активность предлагаемой композиции изучали в опытах на мышах-гибридах первого поколения BDFI с меланомой B-16. Меланому прививали подкожно 10% взвесью опухолевых клеток. В опытах использовались мыши массой 20-25 г (с приблизительно равным весом для каждой группы) в возрасте 1,5-2 мес. Число животных в контроле составляло 8-9, число мышей в опытных группах 6-7. The antitumor activity of the proposed composition was studied in experiments on mouse hybrids of the first generation of BDFI with melanoma B-16. Melanoma was inoculated subcutaneously with a 10% suspension of tumor cells. In the experiments, mice weighing 20-25 g (with approximately equal weight for each group) at the age of 1.5-2 months were used. The number of animals in the control was 8–9; the number of mice in the experimental groups was 6–7.

Лечение начинали через 48 ч после перевивки солидной опухоли (меланомы). Водные растворы препарата готовили ex tempore и вводили мышам per os в режиме, рекомендованном авторами: 20 раз с интервалом в 24 ч в диапазоне доз от 1 до 300 мг/кг. Treatment was started 48 hours after transplantation of a solid tumor (melanoma). Aqueous solutions of the preparation were prepared ex tempore and were administered to mice per os in the regimen recommended by the authors: 20 times with an interval of 24 hours in a dose range from 1 to 300 mg / kg.

Критерием эффективности служил процент увеличения продолжительности жизни (УПЖ) мышей и процент торможения опухоли (ТРО) по отношению к нелеченному контролю. Активными в противоопухолевом отношении считались препараты, увеличивающие продолжительность жизни на 25% и тормозящие рост опухоли на 50%
О токсичности препаратов судили по числу павших животных, макроскопической картине внутренних органов, по изменению веса тела и селезенки.The efficiency criterion was the percentage increase in life expectancy (LLL) of mice and the percentage of tumor inhibition (SRW) in relation to untreated control. Antitumor active drugs were considered to increase life expectancy by 25% and inhibit tumor growth by 50%
The toxicity of the drugs was judged by the number of dead animals, a macroscopic picture of the internal organs, by changes in body weight and spleen.

При изучении активности предлагаемой композиции в опытах на солидной опухоли меланома B-16 показано, что в широком диапазоне доз (1-100-300 мг/кг) при введении 20 раз ежедневно препарат вызывал 68-89% торможения роста опухоли. Продолжительность эффекта составила 14-17 дн (табл. 1). When studying the activity of the proposed composition in experiments on a solid tumor of melanoma B-16, it was shown that in a wide range of doses (1-100-300 mg / kg) when administered 20 times daily, the drug caused 68-89% inhibition of tumor growth. The duration of the effect was 14-17 days (table. 1).

Таким образом из данных табл. 1 следует, что оптимальным терапевтическим режимом по критериям величины торможения роста опухоли, продолжительности эффекта и отсутствия токсических и побочных явлений является доза 1 мг/кг ежедневно в течение 20 дн. Положительным свойством предложенной композиции является большая широта терапевтических доз (1-100 мг/кг) при отсутствии токсических проявлений. Thus, from the data table. 1 it follows that the optimal therapeutic regimen according to the criteria for the inhibition of tumor growth, the duration of the effect and the absence of toxic and side effects is a dose of 1 mg / kg daily for 20 days. A positive feature of the proposed composition is the large breadth of therapeutic doses (1-100 mg / kg) in the absence of toxic effects.

Результаты изучения противоопухолевой активности в другой модификации представлены в табл. 2. The results of the study of antitumor activity in another modification are presented in table. 2.

Как следует из данных табл. 2, композиции 2 (трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 10% поливинилпирролидона 90%) и 4 (трийодид 1,3 диметилбензимидазолия 10% поливинилпирролидона 90%) обладают значительной противоопухолевой активностью при действии на рост меланомы B16. В отличие от алкилирующих соединений и антибиотиков они вызывают более эффективное торможение роста опухолей в поздние сроки, т.е. на 5-й день после прекращения лечения. Противоопухолевый эффект их стабилен и не уменьшается на 7-й день после прекращения лечения. На 10-й день после прекращения лечения эффект уменьшился. Оба соединения являются перспективными и малотоксичными. As follows from the data table. 2, compositions 2 (1,3-diethylbenzimidazolium triiodide 10% polyvinylpyrrolidone 90%) and 4 (1,3 dimethylbenzimidazolium triiodide 10% 10% polyvinylpyrrolidone 90%) have significant antitumor activity when acting on the growth of B16 melanoma. Unlike alkylating compounds and antibiotics, they cause a more effective inhibition of tumor growth in the later stages, i.e. on the 5th day after discontinuation of treatment. Their antitumor effect is stable and does not decrease on the 7th day after the cessation of treatment. On the 10th day after discontinuation of treatment, the effect decreased. Both compounds are promising and low toxic.

Было проведено дополнительное изучение токсичности предложенных препаратов на белых крысах популяции Вистар, которое показало, что DL₅₀ для предлагаемой композиции составляет более 10 г/кг массы тела, что свидетельствует о чрезвычайно низкой токсичности. Было показано также отсутствие мутагенного, тератогенного и иммунотоксического действия.An additional study was conducted of the toxicity of the proposed drugs on white rats of the Wistar population, which showed that the DL ₅₀ for the proposed composition is more than 10 g / kg of body weight, which indicates an extremely low toxicity. The absence of mutagenic, teratogenic and immunotoxic effects has also been shown.

Обоснования выбранных параметров предлагаемой композиции приведены в табл. 3 и 4. The rationale for the selected parameters of the proposed composition are given in table. 3 and 4.

Claims

A composition having an antitumor effect, comprising a halogen-containing organic substance, characterized in that it further comprises polyvinylpyrrolidone, and, as a halogen-containing organic substance, substituted benzimidazolium triiodide of the general formula

where R ₁ and R ₃ independently from each other the same or different alkyl;
R ₂ alkyl or hydrogen,
in the following ratio of components, wt.

The specified triiodide substituted benzimidazolium 10 20
Polyvinylpyrrolidone 80 90v