RU2093149C1 - Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension - Google Patents
Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- RU2093149C1 RU2093149C1 SU4895099A RU2093149C1 RU 2093149 C1 RU2093149 C1 RU 2093149C1 SU 4895099 A SU4895099 A SU 4895099A RU 2093149 C1 RU2093149 C1 RU 2093149C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen atom
- alkyl
- groups
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к ряду производных тиазолидина, имеющих антигипертензивную активность, которые, особенно полезны при лечении и профилактике гипертонии, связанной с тучностью. The invention relates to a number of thiazolidine derivatives having antihypertensive activity, which are especially useful in the treatment and prevention of obesity-related hypertension.
Гипертония (или повышенное кровяное давление) это состояние, которое может представлять угрозу для жизни или снижать качество жизни у страдающих им. Твердо установлено, что снижение кровяного давления может значительно снизить риск заболевания и смерти. Убедительно показано, что тучность это фактор, который вносит значительный вклад в развитие гипертонии, и гипертония гораздо чаще наблюдается у тучных больных, чем у людей с нормальным весом тела. Также показано, что гипертония этого типа может быть фактором риска, вызывающим заболевания коронарных артерий. Hypertension (or high blood pressure) is a condition that can pose a threat to life or reduce the quality of life for those suffering from it. It has been firmly established that lowering blood pressure can significantly reduce the risk of illness and death. It has been convincingly shown that obesity is a factor that makes a significant contribution to the development of hypertension, and hypertension is much more often observed in obese patients than in people with normal body weight. It has also been shown that this type of hypertension can be a risk factor causing coronary artery disease.
Гипертония, связанная с тучностью, классифицируется как основная гипертония. Существует, однако, множество нерешенных до сих пор проблем, связанных с механизмом гипертонии. В частности, хотя и было показано, что различные факторы, такие как повышенный уровень жидкости в организме, поведение симпатической нервной системы или наличие гиперинсулинемии, могут оказывать некоторое воздействие на развитие гипертонии у тучных пациентов, относительная важность этих и других факторов не оценена и нет механизма, с помощью которого они проявляют свое влияние. Недавно было показано, что тучные люди часто проявляют повышенную сопротивляемость инсулину, равно как и гиперинсулинемию и недостаточную переносимость глюкозы. Есть несколько сообщений о том, что гиперинсулинемия и недостаточная переносимость глюкозы из-за ожирения могут быть важными факторами в развитии гипертонии, связанной с ожирением (например, De Fronzo et al. J Clin Jnvest. 62, 204-213 (1978); Modan et al. J.Clin Jnvest. 75, 89-817 (1985); Reaven I Hoffman: Zancet, 2, 435-436 (1987); Ferramini et al. N.Engl. J.Med. 317, 350-357 (1987)). Hypertension associated with obesity is classified as primary hypertension. However, there are still many unsolved problems associated with the mechanism of hypertension. In particular, although it has been shown that various factors, such as an increased level of fluid in the body, the behavior of the sympathetic nervous system or the presence of hyperinsulinemia, may have some effect on the development of hypertension in obese patients, the relative importance of these and other factors has not been evaluated and there is no mechanism by which they exert their influence. It has recently been shown that obese people often exhibit increased insulin resistance, as well as hyperinsulinemia and lack of glucose tolerance. There are several reports that hyperinsulinemia and lack of glucose tolerance due to obesity may be important factors in the development of obesity-related hypertension (e.g., De Fronzo et al. J Clin Jnvest. 62, 204-213 (1978); Modan et al. J. Clin Jnvest. 75, 89-817 (1985); Reaven I Hoffman: Zancet, 2, 435-436 (1987); Ferramini et al. N. Engl. J. Med. 317, 350-357 (1987) )).
Таким образом были предприняты попытки лечения или облегчения состояния тучных гипертонических больных путем улучшения сопротивляемости инсулину и поиска эффективных терапевтических агентов для этой цели. Thus, attempts have been made to treat or alleviate the condition of obese hypertensive patients by improving insulin resistance and finding effective therapeutic agents for this purpose.
Мы описываем здесь ряд производных тиазолидина, которые могут быть использованы для лечения и профилактики гипертонии, связанной с ожирением. Эти производные тиазолидина способны не только снижать сопротивляемость инсулину, но также улучшать недостаточную переносимость глюкозы, они также проявляют антигипертензивную активность. We describe here a number of thiazolidine derivatives that can be used to treat and prevent hypertension associated with obesity. These thiazolidine derivatives are capable of not only reducing insulin resistance, but also improving glucose tolerance, they also exhibit antihypertensive activity.
Таким образом данное изобретение описывает метод и состав для лечения и профилактики гипертонии, связанной с ожирением, у млекопитающих, а ткже у людей. Метод включает введение эффективных количеств анти-гипертензивного агента, в котором есть по крайне мере одно производное тиазолидина формулы I в сочетании с фармакологически приемлемыми носителями или наполнителями
где R1, R2, R4 и R5 одинаковы или различны и каждый означает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R3 означает атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-7 атомов углерода, арилкарбонильную группу, в которой арильная часть имеет от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, незамещенных или замещенных по крайней мере одним из следующих заместителей: нитро-группы, амино-группы, алкиламино-группы, в которых алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, диалкиламино-группы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, алкокси-группы, имеющие 1-4 атома углерода, алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода, гидрокси-группы и атомы галогена; или их фармацевтически приемлемые соли.Thus, this invention describes a method and composition for the treatment and prevention of hypertension associated with obesity in mammals, and also in humans. The method involves administering effective amounts of an anti-hypertensive agent in which there is at least one thiazolidine derivative of formula I in combination with pharmacologically acceptable carriers or excipients
where R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each means a hydrogen atom or an alkyl group having 1-6 carbon atoms;
R 3 means a hydrogen atom, an aliphatic acyl group having 1-7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2-7 carbon atoms, an arylcarbonyl group in which the aryl part has 6 to 14 ring carbon atoms unsubstituted or substituted by at least one of the following substituents: nitro groups, amino groups, alkylamino groups in which the alkyl part has 1-4 carbon atoms, dialkylamino groups in which each alkyl part has 1-4 carbon atoms, alkoxy groups having 1- 4 carbon atoms, alkyl groups having 1-4 carbon atoms, hydroxy groups and halogen atoms; or their pharmaceutically acceptable salts.
Соединения формулы I, использованные в данном изобретении, известны и описаны, например, в японской патентной заявке Кокаи N Sho 60-51189, патенте США N 514-369 4572912 и Европейском патенте N 139421; они могут быть получены, как описано в предшествующих патентах. Активность некоторых из этих соединений описана в Fujiwara et al. Diabets vol. 37 (1988), с.1549-1558 и Joshioka et al. I. Med Chem. 32 (1989), с.421-428. The compounds of formula I used in this invention are known and described, for example, in Cocai Japanese Patent Application No. Sho 60-51189, US Patent No. 514-369 4572912 and European Patent No. 139421; they can be obtained as described in previous patents. The activity of some of these compounds is described in Fujiwara et al. Diabets vol. 37 (1988), pp. 1549-1558 and Joshioka et al. I. Med Chem. 32 (1989), pp. 421-428.
Соединение, обозначенное как CS-045 в этих работах, это соединение, которое может быть использовано в данном изобретении. The compound designated as CS-045 in these works is a compound that can be used in this invention.
В соединениях формулы I, когда R1 означает алкильную группу, это может быть линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и пентил. Из них мы предпочитаем алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, наиболее предпочтительно метильную.In the compounds of formula I, when R 1 is an alkyl group, it may be linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1-5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and pentyl. Of these, we prefer an alkyl group having 1-4 carbon atoms, most preferably methyl.
Когда R2 и R5 означают алкильную группу, они могут быть одинаковы или различны и каждый может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или пентил. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, наиболее предпочтительно метильную.When R 2 and R 5 are an alkyl group, they can be the same or different and each can be a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms, preferably 1-5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , isobutyl or pentyl. Of these, we prefer alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, most preferably methyl.
R3 означает алифатический ацил, это может быть линейная или разветвленная ацильная группа, имеющая 1-7 атомов углерода, предпочтительно алканоильная группа, имеющая 1-7 атомов углерода, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил или гептаноил. Из них мы предпочитаем те ацильные группы, особенно алканоильные группы, которые имеют 1-4 атома углерода, наиболее предпочтительна ацетильная группа.R 3 means aliphatic acyl, it can be a linear or branched acyl group having 1-7 carbon atoms, preferably an alkanoyl group having 1-7 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl or heptanoyl . Of these, we prefer those acyl groups, especially alkanoyl groups that have 1-4 carbon atoms, the most preferred acetyl group.
R3 означает ароматический ацил, это арилкарбонильная группа, в которой арильная часть имеет 6-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10, наиболее предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, и замещенная или незамещенная. Так вся ацильная группа имеет 7-15, предпочтительно 7-11, наиболее предпочтительно 7 и 11 атомов углерода. Если группа является замещенной, то число заместителей в принципе ограничивается только числом положений замещения, например 5 в фениле или 7 в нафтиле, однако предпочтительны 1-5 заместителей, наиболее предпочтительны 1-3. Примеры таких заместителей включают:
нитро-, амино-, и гидроксигруппы;
алкиламиногруппы, в которых алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламиногруппы;
диалкиламиногруппы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода и две алкильных части могут быть одинаковыми или различными, как, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, метилбутиламино, этилпропиламино, и этилбутиламиногруппы;
алкоксигруппы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутоксигруппы;
атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор;
алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил.R 3 means aromatic acyl, it is an arylcarbonyl group in which the aryl part has 6-10 carbon atoms, preferably 6-10, most preferably 6 or 10 carbon atoms, and is substituted or unsubstituted. So the whole acyl group has 7-15, preferably 7-11, most preferably 7 and 11 carbon atoms. If the group is substituted, then the number of substituents is in principle limited only by the number of substitution positions, for example 5 in phenyl or 7 in naphthyl, however, 1-5 substituents are preferred, 1-3 are most preferred. Examples of such substituents include:
nitro, amino, and hydroxy groups;
alkylamino groups in which the alkyl part has 1-4 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino and isobutylamino groups;
dialkylamino groups in which each alkyl part has from 1 to 4 carbon atoms and two alkyl parts can be the same or different, such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylbutylamino, ethylpropylamino ;
alkoxy groups having 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and isobutoxy groups;
halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine;
alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.
Примерами таких замещенных или незамещенных групп являются бензоил, 4-нитробензоил, 3-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 3,4-дихлорбензоил, 4-аминобензоил, 3-диметиламинобензоил 2-метоксибензоил, 3,5-ди-т-бутил-4-гидроксибензоил и 1-нафтоил. Из них мы предпочитаем незамещенную ароматическую ацильную группу, имеющую 7-11 атомов углерода, наиболее предпочтителен бензоил. Examples of such substituted or unsubstituted groups are benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-fluorobenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 3,4-dichlorobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 3-dimethylaminobenzoyl 2-methoxybenzoyl, 3,5-di-t-butyl-4- hydroxybenzoyl and 1-naphthoyl. Of these, we prefer an unsubstituted aromatic acyl group having 7-11 carbon atoms, benzoyl is most preferred.
Когда R3 означает алкоксикарбонильную группу, это может быть линейная или разветвленная алкоксикарбонильная группа, имеющая 2-7 атомов углерода, т. е. 1-6 атомов углерода в алкоксильной части, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Из них мы предпочитаем алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, этоксикарбонильная наиболее предпочтительна.When R 3 means an alkoxycarbonyl group, it can be a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2-7 carbon atoms, i.e. 1-6 carbon atoms in the alkoxy part, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec β-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl and hexyloxycarbonyl. Of these, we prefer an alkoxycarbonyl group having 2-4 carbon atoms, ethoxycarbonyl most preferred.
Когда R4 означают алкильную группу, это может быть линейный и разветвленный алкил, который имеет 1-6, предпочтительно 1-5, атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил или пентил. Из них мы предпочитаем те алкилы, которые имеют 1-4 атома углерода, более предпочтительно метил t-бутил, наиболее предпочтительно метил.When R 4 is an alkyl group, it can be linear and branched alkyl which has 1-6, preferably 1-5, carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or pentyl. Of these, we prefer those alkyls which have 1-4 carbon atoms, more preferably methyl t-butyl, most preferably methyl.
Соединения данного изобретения могут образовывать соли. Практически нет ограничений на природу этих солей, однако, если предполагается их терапевтическое использование как в данном изобретении, они должны быть фармакологически приемлемыми. Если они используются в не-терапевтических целях, например, как интермедиаты для получения других возможно более активных соединений, снимается даже это ограничение. Соединения данного изобретения содержат кислотную группу в тиазолидиндионной части и могут давать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий, соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций или барий, соли с другими металлами, такими как магний, соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, и соли с основными аминокислотами, такими как лизин и аргинин. Также, если соединения данного изобретения содержат основные группы в молекуле, они могут давать ониевые соли с кислотами. Примеры таких солей включают соли с минеральными, особенно галогеноводородными, кислотами (такими, как плавиковая, соляная, бромистоводородная и иодистоводородная кислота), азотной кислотой, угольной кислотой, серной или фосфорной кислотой, соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, трифторметансульфоновая или этансульфоновая, соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная или лимонная кислота, соли с аминокислотами, такими как глутамовая и аспартовая кислоты. The compounds of this invention can form salts. There is practically no restriction on the nature of these salts, however, if their therapeutic use is intended as in this invention, they should be pharmacologically acceptable. If they are used for non-therapeutic purposes, for example, as intermediates for the preparation of other possibly more active compounds, even this restriction is removed. The compounds of this invention contain an acid group in the thiazolidinedione moiety and can give salts with bases. Examples of such salts include salts with alkali metals such as sodium, potassium or lithium, salts with alkaline earth metals such as calcium or barium, salts with other metals such as magnesium, salts with organic bases such as dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as lysine and arginine. Also, if the compounds of this invention contain basic groups in the molecule, they can give onium salts with acids. Examples of such salts include salts with mineral, especially hydrohalic acids (such as hydrofluoric, hydrochloric, hydrobromic and hydroiodic acids), nitric acid, carbonic acid, sulfuric or phosphoric acid, salts with lower alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic or salts with arylsulfonic acids such as benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acids, salts with organic carboxylic acids such as acetic, fumaric, tartaric, sorrel Single, maleic, malic, succinic, or citric acid, salts with amino acids such as glutamic and aspartic acids.
Соединения данного изобретения содержат асимметрический атом углерода во 2-ом положении хроманового кольца и могут таким образом давать стереомеры. Хотя все они представлены единой молекулярной формулой, данное изобретение включает использование как индивидуальных выделенных стереометров, так и их смесей, включая рацематы. Если применяется стереоспецифическая техника синтеза или в качестве исходных берутся оптически активные соединения, индивидуальные изомеры могут быть получено прямо, с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью подходящей методики разделения либо смесь может использоваться без разделения. The compounds of this invention contain an asymmetric carbon atom in the 2nd position of the chroman ring and can thus produce stereomers. Although they are all represented by a single molecular formula, this invention involves the use of both individual isolated stereometers and mixtures thereof, including racemates. If a stereospecific synthesis technique is used or optically active compounds are taken as the starting materials, individual isomers can be obtained directly, on the other hand, if a mixture of isomers is obtained, individual isomers can be obtained using a suitable separation technique or the mixture can be used without separation.
Предпочтительным классом соединений данного изобретения являются те соединения формулы I и их соли, в которых:
R1 означает алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода,
R2 означает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода,
R3 означает атом водорода, алифатический ацил, имеющий 1-4 атома углерода, незамещенный ароматический ацил, имеющий 7 или 11 атомов углерода или алкоксикарбонил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода.A preferred class of compounds of this invention are those compounds of formula I and their salts in which:
R 1 means an alkyl group having 1-4 carbon atoms,
R 2 means a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms,
R 3 means a hydrogen atom, an aliphatic acyl having 1-4 carbon atoms, an unsubstituted aromatic acyl having 7 or 11 carbon atoms or alkoxycarbonyl having from 2 to 4 carbon atoms.
R4 означает алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.R 4 means an alkyl group having 1-4 carbon atoms.
R5 означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода.R 5 means a hydrogen atom or alkyl having 1-3 carbon atoms.
Более предпочтителен класс соединений, в котором соединения формулы I и их соли те, в которых:
R1 означает алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
R2 означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода;
R3 означает атом водорода или ацетил, бензоил или этоксикарбонил;
R4 означает алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
R5 означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода.A more preferred class of compounds in which the compounds of formula I and their salts are those in which:
R 1 means alkyl having 1-4 carbon atoms;
R 2 means a hydrogen atom or alkyl having 1-3 carbon atoms;
R 3 means a hydrogen atom or acetyl, benzoyl or ethoxycarbonyl;
R 4 means alkyl having 1-4 carbon atoms;
R 5 means a hydrogen atom or alkyl having 1-3 carbon atoms.
Наиболее предпочтителен класс соединений данного изобретения, в котором соединения формулы I и их соли это те, в которых:
R1 означает метильную группу;
R2 означает атом водорода или метильную группу;
R3 означает атом водорода либо ацетильную или этоксикарбонильную группу;
R4 означает метильную или т-бутильную группу;
R5 означает атом водорода или метильную группу.Most preferred is the class of compounds of this invention in which the compounds of formula I and their salts are those in which:
R 1 means a methyl group;
R 2 means a hydrogen atom or a methyl group;
R 3 means a hydrogen atom or an acetyl or ethoxycarbonyl group;
R 4 means a methyl or t-butyl group;
R 5 means a hydrogen atom or a methyl group.
Специфическими примерами производных тиазолидина данного изобретения являются те соединения формулы 1, R1, R2, R3,R4 и R5 которых определены в табл. 1. В этой таблице использованы следующие сокращения:
Ac ацетил
i-Bu изобутил
t-Bu т-бутил
Byr бутирил
Boz бензоил
Et этил
Etc этоксикарбонил
Me метил
Pn пентил
Из вышеперечисленных соединений предпочтительными являются соединения N 1, 4, 5, 6, 8 и 10. Более предпочтительны соединения N:
1. 5-/4-/-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион
2. 5-/4-/-7-т-бутил-6-гидрокси-2-метилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион.Specific examples of the thiazolidine derivatives of the present invention are those compounds of
Ac acetyl
i-bu isobutyl
t-Bu t-butyl
Butr butyryl
Boz benzoyl
Et ethyl
Etc ethoxycarbonyl
Me methyl
Pentyl pentyl
Of the above compounds, compounds
1.5- / 4 - / - 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy / benzyl / thiazolidin-2,4-dione
2. 5- / 4 - / - 7-t-butyl-6-hydroxy-2-methylchroman-2-yl-methoxy / benzyl / thiazolidin-2,4-dione.
10. 5-/4-/-6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион равно как и их фармакологически приемлемые соли. 10. 5- / 4 - / - 6-ethoxycarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy / benzyl / thiazolidin-2,4-dione as well as their pharmacologically acceptable salts.
Из них наиболее предпочтительным является соединения N 1 и его фармакологически приемлемые соли
Соединения данного изобретения могут вводиться в различных хорошо известных формах в зависимости от расстройства, подлежащего лечению, состояния пациента. Например, если соединение должно быть введено орально, его включают в таблетки, капсулы, гранулы, порошки и сиропы, либо для парентерального введения оно может быть представлено в форме инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), рецептур для капельного введения или суппозиториев. Эти рецептуры могут быть приготовлены обычным образом и, если желательно, активный ингредиент может быть смешан с любой подходящей добавкой, такой как жидкая среда, связующее, дезинтегратор, лубрикант, модификатор, солюбилизатор, эмульгатор или покрывающий агент. Хотя дозировка будет зависеть от симптомов, возраста и веса тела пациента, природы и тяжести расстройств, подлежащих лечению или предотвращению, пути введения и формы лекарства, взрослым пациентам обычно может вводиться дневная доза от 50 до 5000 мг соединения в виде единой или разделенной дозировки.Of these,
The compounds of this invention may be administered in various well-known forms depending on the disorder to be treated, the condition of the patient. For example, if a compound is to be administered orally, it is included in tablets, capsules, granules, powders and syrups, or for parenteral administration, it may be presented in the form of injections (intravenous, intramuscular or subcutaneous), droplet formulations or suppositories. These formulations can be prepared in the usual way and, if desired, the active ingredient can be mixed with any suitable additive, such as a liquid medium, a binder, a disintegrant, a lubricant, a modifier, a solubilizer, an emulsifier or a coating agent. Although the dosage will depend on the symptoms, age and body weight of the patient, the nature and severity of the disorder to be treated or prevented, the route of administration and the form of the medication, adult patients can usually be given a daily dose of 50 to 5000 mg of the compound in a single or divided dosage.
Cледующие примеры показывают биологическую активность соединений данного изобретения и последующих рецептур, которые иллюстрируют получение фармацевтических составов, подходящих для использования при лечении и профилактике гипертонии. В этих примерах соединения данного изобретения используются в виде смеси стереоизомеров полученной как описано в патенте США N 4572913 без разделения. Соединения данного изобретения обозначены теми номерами, которые даны им в приведенном выше списке. The following examples show the biological activity of the compounds of this invention and the following formulations that illustrate the preparation of pharmaceutical compositions suitable for use in the treatment and prevention of hypertension. In these examples, the compounds of this invention are used as a mixture of stereoisomers prepared as described in US Pat. No. 4,572,913 without separation. The compounds of this invention are indicated by the numbers given to them in the above list.
Пример 1. Антигипертензивный эффект при гипертонии, связанной с ожирением. Example 1. Antihypertensive effect in hypertension associated with obesity.
Антигипертензивный эффект данных соединений при гипертонии, связанной с ожирением был определен с помощью стандартного метода. The antihypertensive effect of these compounds in hypertension associated with obesity was determined using the standard method.
Этот тест был проведен на самцах Zucker жирной крысы в возрасте от 5 до 12 мес. Они использовались в группах по 8. Было определено кровяное давление каждой крысы. Крысы были распределены в порядке убывания их кровяного давления и разбиты на две группы контрольную и ту, которой вводили лекарство. В течение 3 недель после первого введения соединения N 1 кровяное давление каждой крысы испытуемой группы измерялось раз в неделю с помощью следующей методики: крысу нагревали 5 мин в боксе, предварительно нагретом до 40oC. Затем переносили ее в акриловый бокс, где иммобилизовывали. С помощью аппарата для не-вторгающегося измерения кровяного давления PE-30300, изделие Narico Co (Япония) измеряли изменение емкости в области хвоста и таким образом определяли систолическое кровяное давление. Частота сердечных сокращений (ЧСС) была измерена как пульс за 4 с, умноженный на 15. Результаты представлены в табл. 2 ( величина в скобках это ЧСС,
Как показано в табл. 2, соединение N 1 проявляет превосходный антигипертензивный эффект при гипертонии, связанной с ожирением, и не приводит к каким-либо изменениям ЧСС в наших экспериментах на животных.This test was conducted on male Zucker fatty rats aged 5 to 12 months. They were used in groups of 8. The blood pressure of each rat was determined. Rats were distributed in decreasing order of their blood pressure and were divided into two groups, the control and the one to which the medicine was administered. Within 3 weeks after the first injection of
As shown in the table. 2, Compound No. 1 exhibits an excellent antihypertensive effect in hypertension associated with obesity and does not lead to any changes in heart rate in our animal experiments.
Пример 2. Острая токсичность. Example 2. Acute toxicity.
Острая токсичность определялась стандартным методом, 300 мг/кг вводили орально каждому из 3 самцов мышей линии ddY, животные наблюдались в течение 5 дней, в этот период все мыши были живы. Acute toxicity was determined by the standard method, 300 mg / kg was orally administered to each of 3 male ddY mice, animals were observed for 5 days, during this period all mice were alive.
Аналогичным образом соединений N 2, 3, 4 и 10 вводились орально. Значения острой токсичности всех этих соединений превышают 300 мг/кг. Similarly, compounds
Рецептуры. Recipes
Смешивают порошок из следующих ингредиентов:
Соединение N 1 100,0 мг
Лактоза 168,3 мг
Кукурузный крахмал 70,0 мг
Стеарат магния 1,7 мг
Полученную смесь пропускают через сито 20 меш /Tyler стандарт/ и 340 мг смеси помещают в капсулу N 2.The powder is mixed from the following ingredients:
Lactose 168.3 mg
Corn Starch 70.0 mg
Magnesium Stearate 1.7 mg
The resulting mixture was passed through a 20 mesh sieve / Tyler standard / and 340 mg of the mixture was placed in a No. 2 capsule.
Как можно видеть из вышеприведенных тестов, соединения данного изобретения проявляют превосходный антигипертонический эффект при гипертонии, связанной с тучностью, без каких-либо изменений ЧСС, более того имеют низкую токсичность. Вследствие этого они полезны при профилактике и лечении гипертонии, связанной с тучностью. As can be seen from the above tests, the compounds of this invention exhibit an excellent antihypertensive effect in hypertension associated with obesity without any changes in heart rate, moreover, they have low toxicity. As a result, they are useful in the prevention and treatment of obesity-related hypertension.
Claims (6)
где R1, R2, R4, R5 атом водорода или алкил, имеющий 1 6 атомов углерода;
R3 атом водорода, алифатический ацил, имеющий 1 7 атомов углерода, алкоксикарбонил, имеющий 2 7 атомов углерода или арилкарбонил, в котором арильная часть имеет 6 14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный по крайней мере одним из следующих заместителей - нитрогруппами, аминогруппами, алкиламиногруппами, в которых алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, диалкиламиногруппами, в которых каждая алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, алкоксигруппами, имеющими 1 4 атома углерода, алкильными группами, имеющими 1 4 атома углерода, гидроксильными группами и атомами галогена в количестве 50 5000 мг на единицу дозы.1. A pharmaceutical composition for treating or preventing obesity-related hypertension, comprising an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier or solvent, characterized in that the active substance contains a thiazolidine derivative or a salt thereof of the formula
where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 a hydrogen atom or alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
R 3 is a hydrogen atom, an aliphatic acyl having 1 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl having 2 7 carbon atoms or an aryl carbonyl, in which the aryl part has 6 14 ring carbon atoms, unsubstituted or substituted by at least one of the following substituents — nitro groups, amino groups, alkylamino groups in which the alkyl part has 1 4 carbon atoms, dialkylamino groups in which each alkyl part has 1 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 4 carbon atoms, hyd oxyl groups and halogen atoms in an amount of 50 to 5000 mg per unit dose.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4895099 RU2093149C1 (en) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4895099 RU2093149C1 (en) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2093149C1 true RU2093149C1 (en) | 1997-10-20 |
Family
ID=21551827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4895099 RU2093149C1 (en) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2093149C1 (en) |
-
1991
- 1991-03-15 RU SU4895099 patent/RU2093149C1/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
De Fronzo et al. J. Clin. Invest. 62, 204 - 213, 1978. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69431568T2 (en) | INHIBITION OF MIGRATION AND PROLIFERATION OF SMOOTH MUSCLES WITH HYDROXYCARBAZOL COMPOUNDS | |
US5614542A (en) | Thiazolidine derivatives having anti-hypertensive activity and their therapeutic use | |
EP1150674A1 (en) | Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation | |
BR112019021140A2 (en) | composition, method to reduce blood glucose levels, weight gain or fat deposit levels, or treatment, adipocyte beige induction method or preventing pancreatic beta cell degeneration, and lyn kinase activator and agonist of trpm8 for use in reducing blood glucose levels, weight gain or fat deposit levels, or treatment. | |
JPH085787B2 (en) | Dementia and cerebrovascular disorder prophylactic / therapeutic agent and platelet aggregation inhibitor | |
KR100608416B1 (en) | Novel 2-n-cyanoiminothiazolidin-4-one derivatives | |
DE69327153T2 (en) | ANTI-HIV MEDICINE | |
JPH0430924B2 (en) | ||
CA2149691A1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
CZ285633B6 (en) | Use of indole derivatives for preparing medicaments | |
WO2001021166A1 (en) | Treatment and prevention of hepatic disorders | |
JPH05202042A (en) | Therapeutic agent for diabetic complication | |
RU2093149C1 (en) | Pharmaceutical composition used for treatment and prophylaxis of obesity-associated hypertension | |
JP5469707B2 (en) | Pyrazolone compounds useful for the treatment of cerebrovascular disorders associated with cerebral infarction | |
JP2765698B2 (en) | A therapeutic agent for a neurodegenerative disease containing an arylalkylamide | |
EP0759298B1 (en) | Use of 4-amino-6-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidine for the manufacture of an antihypertensive agent | |
RU2338538C1 (en) | Antiantihypertensive | |
US5441962A (en) | Method for treating hyperlipemia | |
KR900000383A (en) | New compounds | |
KR930004646B1 (en) | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of cardiac hypertrophy | |
CN109879839B (en) | 6-piperazinemethyl-7-hydroxy benzofuran compound and medical application thereof | |
KR100194825B1 (en) | Peripheral circulation improvers | |
CA2519026A1 (en) | Therapeutic and/or preventive agent for chronic skin disease | |
US6117867A (en) | Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
JPH04342526A (en) | Peripheral circulation improver of extremity and inhibitor of blood vessel contracture |