RU2092480C1 - 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY - Google Patents

3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY Download PDF

Info

Publication number
RU2092480C1
RU2092480C1 SU4735389D RU2092480C1 RU 2092480 C1 RU2092480 C1 RU 2092480C1 SU 4735389 D SU4735389 D SU 4735389D RU 2092480 C1 RU2092480 C1 RU 2092480C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dibenz
azepine
dihydro
mol
solution
Prior art date
Application number
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Александр Петрович Сколдинов
Наталия Веньяминовна Каверина
Анна Никитична Гриценко
Валентин Викторович Лысковцев
Александр Петрович Родионов
Екатерина Клементьевна Григорьева
Хельмут Вундерлих
Андреас Штарк
Дитер Ломанн
Лотар Ценкер
Рени Барч
Хильдегард ПОППЕ
Original Assignee
Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН filed Critical Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority to SU4735389 priority Critical patent/RU2092480C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2092480C1 publication Critical patent/RU2092480C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: present invention describes 3-carbalkoxy amino-5 (w-aminoacyl)-5H-dibenz (b,f) azepines, more particularly compounds of general formula:
Figure 00000002
wherein Y is -C(O)-(CH2)m-NHR2•(HCl)n; X is -(CH2)2-; (a) R1=R2=CH3; m=n=1 or m=2 and n= 1; (b) R1= CH3, R2= C2H5; m=n=1; (c) C2H4OH; R1= C2H5; m=1, n=0 or 1 ; (d) R2= H or CH3; m=1, n=0 or 1; R1= R2= C2H5; m=1, n=0 or 1; (e) R1= C2H5, R2= n-C3H7; n-C4H9, cyclohexyl, R1= C2H5, m=n=1; (f) R2= n-C6H13; n-C4H9; R1= C2H5, m=n=1 or m=2, n=1; R2= C2H4OH; R1= iso-C3H7 or R2= C2H5, m= 1, n=0 or 1; (g) tets-C4H9, m=1, n=0 or 1; (h) R1= C2H4OH; R1= iso-C3H7, m=1, n=0; (i) R2= CH3; R1= R2= C2H5, m=1; (j) R2= C6H5(CH2)2; R1= C2H5, m=1, n= 0 or 1; (k) R2= CH3, m=n=1, which have antiarythmic activity and are useful in medicine. Synthesis is carried out by reacting alkyl amino with 3- carbalkoxyamino-5-chloroacyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azepine in solvent at boiling temperature. As compared with bonecor, novel agents are more active and less toxic. EFFECT: improved properties of the title compounds. 1 tbl

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз/b, f/азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5-(ω-аминоацил)-5H-дибенз/b, f/азепинам общей формулы

Figure 00000003

где а) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=n-1;
б) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
в) R1=CH3, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
г) R1=CH3, R2=C2H5OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
д) R1=C2H5, R2=H, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
е) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
ж) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
з) R1=C2H5, R2=н-C3H7, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
и) R1=C2H5, R2=н-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
к) R1=C2H5, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
л) R1=C2H5, R2=н-C6H13, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
м) R1=C2H5, R2=
Figure 00000004
, X=-CH2-CH2, m=n=1;
н) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
о) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
п) R1=изо-C3H7, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
р) R1=изо-C3H7, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
с) R1=изо-C3H7, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
т) R1=изо-C3H7, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
у) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
ф) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
х) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
ц) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH=CH-, m=1, n=0 или 1;
ч) R1=R2=C2H5, X=-CH=CH-, m=n=1,
которые обладают антиаритмической активностью и могут найти применение в медицине.The invention relates to new chemical compounds of a number of dibenz / b, f / azepine, namely to 3-carbalkoxyamino-5- (ω-aminoacyl) -5H-dibenz / b, f / azepine of the general formula
Figure 00000003

where a) R 1 = R 2 = CH 3 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = n-1;
b) R 1 = R 2 = CH 3 , X = —CH 2 —CH 2 -, m = 2, n = 1;
c) R 1 = CH 3 , R 2 = C 2 H 5 , X = —CH 2 —CH 2 -, m = n = 1;
d) R 1 = CH 3 , R 2 = C 2 H 5 OH, X = —CH 2 —CH 2 -, m = n = 1;
e) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, X = —CH 2 —CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
e) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = CH 3 , X = —CH 2 —CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
g) R 1 = R 2 = C 2 H 5 , X = —CH 2 —CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
h) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = n-C 3 H 7 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
i) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = n-C 4 H 9 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
j) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = tert-C 4 H 9 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = n = 1;
k) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = n-C 6 H 13 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = n = 1;
m) R 1 = C 2 H 5 , R 2 =
Figure 00000004
X = —CH 2 —CH 2 , m = n = 1;
m) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = CH 2 CH 2 OH, X = —CH 2 —CH 2 -, m = n = 1;
o) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = CH 2 CH 2 OH, X = —CH 2 —CH 2 -, m = 2, n = 1;
o) R 1 = iso-C 3 H 7 , R 2 = C 2 H 5 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
p) R 1 = iso-C 3 H 7 , R 2 = tert-C 4 H 9 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
c) R 1 = iso-C 3 H 7 , R 2 = CH 2 CH 2 OH, X = —CH 2 —CH 2 -, m = 1, n = 0 or 1;
r) R 1 = iso-C 3 H 7 , R 2 = CH 3 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0;
y) R 1 = R 2 = C 2 H 5 , X = —CH 2 —CH 2 -, m = 2, n = 1;
f) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = C 6 H 5 CH 2 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = 1, n = 0;
x) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = C 6 H 5 CH 2 , X = -CH 2 -CH 2 -, m = n = 1;
c) R 1 = C 2 H 5 , R 2 = CH 3 , X = —CH = CH—, m = 1, n = 0 or 1;
h) R 1 = R 2 = C 2 H 5 , X = -CH = CH-, m = n = 1,
which have antiarrhythmic activity and may find application in medicine.

Целью изобретения является поиск в ряду дибенз/b,f/азепина новых соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью, меньшей токсичностью, лучшей всасываемостью, чем боннекор. The aim of the invention is the search in the series of dibenz / b, f / azepine for new compounds with higher antiarrhythmic activity, lower toxicity, better absorption than bonnecor.

Пример 1. 3-Карбметоксиамино-5-метиламиноацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/ азепин (Iа). Example 1. 3-Carbomethoxyamino-5-methylaminoacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ia).

Смесь 2,4 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепина и 1,2 г (0,04 моль) метиламина в 30 мл толуола нагревают в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при температуре бани 40-50oC, а затем 4 ч при 150-155oC. После охлаждения реакционной смеси выпадает осадок, представляющий собой смесь исходного вещества и хлоргидрата метиламина (хроматограмма в ацетоне). Осадок отфильтровывают, толуольный раствор испаряют досуха (для удаления избытка диметиламина), остаток растворяют в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода получают хлоргидрат. Масса 1,2 г (46%); т.пл. 254-256oC (из этанола). Найдено, С 61,15; Н 5,98; N 11,38; Cl 8,58; C19H21N3O3•HCl. Вычислено, C 60,70; H 5,89; Cl 9,40; N 11,18.A mixture of 2.4 g (0.006 mol) of 3-carbomethoxyamino-5-chloroacetyl-10.11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine and 1.2 g (0.04 mol) of methylamine in 30 ml of toluene is heated in steel cylinder (periodically shaking) for 3 hours at a bath temperature of 40-50 o C, and then 4 hours at 150-155 o C. After cooling the reaction mixture, a precipitate is formed, which is a mixture of the starting material and methylamine hydrochloride (chromatogram in acetone) . The precipitate is filtered off, the toluene solution is evaporated to dryness (to remove excess dimethylamine), the residue is dissolved in toluene and hydrochloride is obtained by adding an ethereal solution of hydrogen chloride. Weight 1.2 g (46%); so pl. 254-256 o C (from ethanol). Found, C, 61.15; H 5.98; N, 11.38; Cl 8.58; C 19 H 21 N 3 O 3 • HCl. Calculated, C 60.70; H 5.89; Cl 9.40; N, 11.18.

Пример 2. 3-Карбметоксиамино-5-(β-метиламино)-пропионил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iб). Example 2. 3-Carbomethoxyamino-5- (β-methylamino) -propionyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ib).

Смесь 3,6 г (0,01 моль) 3-карбметоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, раствора 3 г (0,1 моль) метиламина в 15 мл спирта и 15 мл толуола нагревают в стальном баллоне в течение 3 ч при температуре бани 40-50oC и затем 4 ч при 130-140oC. После охлаждения от реакционной смеси отгоняют избыток метиламина и растворители, маслянистый остаток растворяют в 1н. соляной кислоте, раствор обрабатывают углем, фильтруют. Прибавлением аммиака выделяют основание, растворяют его в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат. Выход 2,5 г (69%); т.пл. 182-183oC (из изопропанола).A mixture of 3.6 g (0.01 mol) of 3-carbomethoxyamino-5- (b-chloropropionyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, a solution of 3 g (0.1 mol) of methylamine 15 ml of alcohol and 15 ml of toluene are heated in a steel cylinder for 3 hours at a bath temperature of 40-50 o C and then 4 hours at 130-140 o C. After cooling, excess methylamine and solvents are distilled off from the reaction mixture, the oily residue is dissolved in 1N . hydrochloric acid, the solution is treated with charcoal, filtered. By adding ammonia, the base is isolated, it is dissolved in toluene, and hydrochloride is isolated by adding an ethereal solution of hydrogen chloride. Yield 2.5 g (69%); so pl. 182-183 o C (from isopropanol).

Найдено, Cl 9,89; N 11,40. Found Cl 9.89; N, 11.40.

C18H23N3O3•HCl.C 18 H 23 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено, Cl 9,69; N 11,48. Calculated, Cl 9.69; N, 11.48.

Пример 3. 3-Карбметоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iв). Example 3. 3-Carbomethoxyamino-5-ethylaminoacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ic).

Смесь из 7 г (0,02 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина и 25 г (0,18 моль водного 33%-ного) раствора этиламина перемешивают при нагревании с 120 мл толуола при постепенном повышении температуры до 50oC в течение 1 ч. Исходный продукт полностью не растворяется, прибавляют 30 мл этанола и продолжают перемешивание при кипячении еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы отделяют толуольный слой, промывают его дважды водой, отгоняют толуол и остаток растворяют в 20 мл изопропанола. Прибавлением изопропанола, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат.A mixture of 7 g (0.02 mol) of 3-carbomethoxyamino-5-chloroacetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azepine and 25 g (0.18 mol of an aqueous 33%) ethylamine solution is stirred when heated with 120 ml of toluene with a gradual increase in temperature to 50 o C for 1 h. The initial product does not completely dissolve, add 30 ml of ethanol and continue stirring while boiling for another 4 hours. After cooling the reaction mass, the toluene layer is separated, washed twice with water toluene is distilled off and the residue is dissolved in 20 ml of isopropanol. Hydrochloride is isolated by adding isopropanol saturated with hydrogen chloride.

Масса 5 г(63%); т.пл. 241-243oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.Weight 5 g (63%); so pl. 241-243 o C (from isopropanol). White crystalline substance, soluble in water, when heated in alcohols.

Найдено, C 61,07, 61,20; H 6,38; 6,40; Cl 9,09; 9,29. Found, C, 61.07; 61.20; H 6.38; 6.40; Cl 9.09; 9.29.

C20H23N3O3•HCl.C 20 H 23 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено, C 61,61; H 6,20; Cl 9,09. Calculated, C 61.61; H 6.20; Cl 9.09.

Пример 4. 3-Карбметоксиамино-5-(b-оксиэтиламиноацетил)-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iг). Example 4. 3-Carbomethoxyamino-5- (b-hydroxyethylaminoacetyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ig).

Смесь 2,04 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 1,83 г (0,03 моль) этаноламина и 70 мл толуола размешивают при 50-60oC в течение 40 мин и затем нагревают еще 3 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, сливают толуол с маслянистого слоя, последний промывают дважды водой, растворяют в толуоле. Раствор высушивают сульфатом магния, прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрид.A mixture of 2.04 g (0.006 mol) of 3-carbomethoxyamino-5-chloroacetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 1.83 g (0.03 mol) of ethanolamine and 70 ml of toluene is stirred at 50-60 o C for 40 minutes and then heated for another 3 hours at the boil. The reaction mixture is cooled, toluene is drained from the oily layer, the latter is washed twice with water, and dissolved in toluene. The solution was dried with magnesium sulfate, hydrochloride was isolated by addition of ether saturated with hydrogen chloride.

Масса 1,13 г (50%); т.пл. 220oC (разл. из этанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.Weight 1.13 g (50%); so pl. 220 o C (decomp. From ethanol). White crystalline substance, soluble in water, when heated in alcohols.

Найдено, C 57,33; 57,47; H 6,04; 6,03; Cl 9,26; 9,16. Found C, 57.33; 57.47; H 6.04; 6.03; Cl 9.26; 9.16.

C20H23N3O4•HCl.C 20 H 23 N 3 O 4 • HCl.

Вычислено, C 57,93; H 6,14; Cl 9,00. Calculated, C 57.93; H 6.14; Cl 9.00.

Пример 5. 3-Карбэтоксиамино-5-аминоацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iд). Example 5. 3-Carbethoxyamino-5-aminoacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ie).

Смесь 1,75 (0,005 моль) 5-хлорацетил-3-карбэтоксиамино-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина и раствора 1,7 г (0,1 моль аммиака в 50 мл спирта нагревают под давлением в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при 56-58oC, затем при температуре бани 140-150oC еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы раствор испаряют, остаток растворяют в 120 мл 5%-ной соляной кислоты. Кислый раствор осветляют углем и выделяют разбавленным едким натром основание. Выход 1,12 г (68%); т.пл. 158-159oC (из толуола).A mixture of 1.75 (0.005 mol) of 5-chloroacetyl-3-carbethoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine and a solution of 1.7 g (0.1 mol of ammonia in 50 ml of alcohol is heated under pressure in a steel cylinder (periodically shaking) for 3 hours at 56-58 o C, then at a bath temperature of 140-150 o C for another 4 hours. After cooling the reaction mass, the solution is evaporated, the residue is dissolved in 120 ml of 5% hydrochloric acid. The acidic solution is clarified with charcoal and a base is isolated with dilute sodium hydroxide solution Yield 1.12 g (68%); mp 158-159 ° C (from toluene).

Найдено, C 67,62; H 6,38; N 12,11. Found, C, 67.62; H 6.38; N, 12.11.

C19H21N3O3.C 19 H 21 N 3 O 3 .

Вычислено, C 67,23; H 6,23; N 12,38. Calculated, C 67.23; H 6.23; N, 12.38.

Из спиртового раствора основания действием эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат, т.пл. 230-242oC (из этанола).Hydrochloride is isolated from an alcoholic solution of a base by the action of an ethereal solution of hydrogen chloride, so pl. 230-242 o C (from ethanol).

Найдено, Cl 8,89; 8,59; N 10,98; 11,01. Found, Cl 8.89; 8.59; N, 10.98; 11.01.

C19H21N3O3•HCl•H2O.C 19 H 21 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено, Cl 9,00; N 10,67. Calculated, Cl 9.00; N, 10.67.

Пример 6. 3-Карбэтоксиамино-5-(метиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iе). Example 6. 3-Carbethoxyamino-5- (methylamino) -acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ie).

К перемешиваемой суспензии 108 г (0,3 моль 3-карбэотксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 1500 мл этанола прибавляют в течение 30 мин при 15-20oC 700 г водного раствора метиламина (38%), нагревают за 0,5 ч смесь на водяной бане до 50oC, выдерживают при этой температуре 4 ч и еще 1 ч при 80oC. После охлаждения смеси до 30oC прибавляют к ней при перемешивании 1900 мл воды и охлаждают водой 3 ч. Выпавший осадок основания отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 98 г (83,2% от теории); т.пл. 167-168oC (из ацетона).To a stirred suspension of 108 g (0.3 mol of 3-carboethoxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 1500 ml of ethanol is added over 30 minutes at 15-20 ° C. 700 g an aqueous solution of methylamine (38%), the mixture is heated for 0.5 h in a water bath to 50 o C, kept at this temperature for 4 h and another 1 h at 80 o C. After cooling to 30 o C add to it with stirring 1900 ml of water and cooled with water for 3 hours. The precipitated precipitate of the base is filtered off, washed with water and dried. Yield 98 g (83.2% of theory); mp 167-168 ° C (from acetone).

Найдено, C 68,15; H 6,63; N 11,83. Found, C, 68.15; H 6.63; N, 11.83.

C20H23N3O3.C 20 H 23 N 3 O 3 .

Вычислено, C 67,97; H 6,56; N 11,89. Calculated, C 67.97; H 6.56; N, 11.89.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 260-264oC (из метанола).Adding a solution of hydrogen chloride in isopropanol to a solution of the base in acetone gives hydrochloride; so pl. 260-264 o C (from methanol).

Пример 7. 3-Карбэтоксиамино-5-(этиламино)ацетил-10,11-дигидро-5-Н-дибенз-/b,f/азепин (Iж). Example 7. 3-Carbethoxyamino-5- (ethylamino) acetyl-10,11-dihydro-5-H-dibenz- / b, f / azepine (Izh).

К суспензии 72 г (0,2 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил=10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина в 1000 мл этанола прибавляют при перемешивании 150 г (1 моль) 30%-ного водного раствора этиламина. Смесь нагревают 1 ч при 60oC и затем 4 ч при 70-75oC. Охлажденную смесь выливают в 2500 мл смеси воды со льдом. Выпавшее при стоянии основание отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 71 г (98% от теории); т.пл. 157-160oC (из ацетона).To a suspension of 72 g (0.2 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl = 10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azepine in 1000 ml of ethanol is added with stirring 150 g (1 mol) of 30% an aqueous solution of ethylamine. The mixture is heated for 1 hour at 60 ° C and then 4 hours at 70-75 ° C. The cooled mixture is poured into 2500 ml of a mixture of water and ice. The base which precipitated upon standing is filtered off, washed with water and dried. Yield 71 g (98% of theory); so pl. 157-160 o C (from acetone).

Найдено, C 68,65; H 6,98; N 11,24. Found, C, 68.65; H 6.98; N, 11.24.

C21H25N3O3.C 21 H 25 N 3 O 3 .

Вычислено, C 68,64; H 6,86; N 11,44. Calculated, C 68.64; H 6.86; N, 11.44.

Прибавлением к раствору основания в изопропаноле раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 224-231oC.Adding to the solution of the base in isopropanol a solution of hydrogen chloride in isopropanol gives the hydrochloride; so pl. 224-231 o C.

Пример 8. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-пропиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iз). Example 8. 3-Carbethoxyamino-5- (n-propylamino) -acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Iz).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 20 г (0,33 моль) н-пропиламина, смесь нагревают с обратным холодильником 5 ч, отгоняют 80-100 мл этанола, фильтруют. Выпавшие при стоянии кристаллы основания отфильтровывают и промывают небольшим количеством спирта. Выход 25 г (65,5% от теории); т.пл. 156-160oC.To a suspension of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 250 ml of ethanol, 20 g (0.33 mol) of n-propylamine are added, the mixture is heated under reflux for 5 hours, 80-100 ml of ethanol are distilled off, filtered. The crystals of the base which precipitated upon standing were filtered off and washed with a small amount of alcohol. Yield 25 g (65.5% of theory); so pl. 156-160 o C.

Найдено, C 69,11; H 7,15; N 10,79. Found, C, 69.11; H 7.15; N, 10.79.

C22H27N3O3.C 22 H 27 N 3 O 3 .

Вычислено, C 69,27; H 7,13; N 11,01. Calculated, C 69.27; H 7.13; N, 11.01.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в н=пропаноле получен хлоригидрат; т.пл. 198-201oC (из пропанола).By adding a solution of hydrogen chloride in n = propanol to a solution of the base in acetone, chlorohydrate was obtained; so pl. 198-201 o C (from propanol).

Пример 9. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-бутиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iи). Example 9. 3-Carbethoxyamino-5- (n-butylamino) -acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (II).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 30 г (0,4 моль) н-бутиламина и смесь нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником. Отгоняют около 50 г этанола, фильтруют. Из фильтрата при стоянии в холодильнике выпадают кристаллы основания. Выход 33 г (83,4% от теории); т.пл. 184-188oC.To a suspension of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 250 ml of ethanol, 30 g (0.4 mol) of n-butylamine are added and the mixture is heated for 4 hours at the boil under reflux. About 50 g of ethanol are distilled off, filtered. When standing in the refrigerator, base crystals drop out of the filtrate. Yield 33 g (83.4% of theory); so pl. 184-188 o C.

Найдено, C 69,64; H 7,53; N 10,55. Found, C, 69.64; H 7.53; N, 10.55.

C23H29N3O3.C 23 H 29 N 3 O 3 .

Вычислено, C 69,85; H 7,39; N 10,62. Calculated, C 69.85; H 7.39; N, 10.62.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 178-180oC (из изопропанола).Adding a solution of hydrogen chloride in isopropanol to a solution of the base in acetone gives hydrochloride; so pl. 178-180 o C (from isopropanol).

Пример 10. 3-Карбэтоксиамино-5-(трет-бутиламино)ацетил-10,11=дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iк). Example 10. 3-Carbethoxyamino-5- (tert-butylamino) acetyl-10.11 = dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ic).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина прибавляют 22 г (0,3 моль) трет=бутиламина. Смесь нагревают 5 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и нерастворившийся осадок отфильтровывают (8 г непрореагировавшего исходного вещества). Прозрачный фильтрат смешивают с двойным объемом воды, выпавший осадок отфильтровывают (29 г). Осадок очищают растворением его в 20 мл 1н. соляной кислоты и 250 мл этанола и прибавлением после фильтрации аммиака. Полученное вещество (27 г) снова растворяют в смеси 70 мл 1н. соляной кислоты и 150 мл этанола, раствор фильтруют и испаряют в вакууме досуха. К остатку прибавляют 200 мл ацетона, смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником и фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает 13 г (28,9% от теории) хлоргидрата с т.пл. 182-186oC.To a suspension of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 22 g (0.3 mol) of tert-butylamine are added. The mixture was heated for 5 hours at reflux, cooled, and the insoluble precipitate was filtered off (8 g of unreacted starting material). The clear filtrate was mixed with a double volume of water, the precipitate was filtered off (29 g). The precipitate is purified by dissolving it in 20 ml of 1N. hydrochloric acid and 250 ml of ethanol and the addition of ammonia after filtration. The resulting substance (27 g) was again dissolved in a mixture of 70 ml of 1N. hydrochloric acid and 150 ml of ethanol, the solution is filtered and evaporated to dryness in vacuo. 200 ml of acetone was added to the residue, the mixture was refluxed for 30 minutes and filtered. When standing, 13 g (28.9% of theory) of hydrochloride precipitate from the filtrate, mp. 182-186 o C.

Найдено, C 61,50; H 7,18; Cl 7,92; N 9,61. Found, C, 61.50; H 7.18; Cl 7.92; N, 9.61.

C23H29N3O3•HCl•H2О.C 23 H 29 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено, C 61,39; H 7,16; Cl 7,88; N 9,34. Calculated, C 61.39; H 7.16; Cl 7.88; N, 9.34.

Пример 11. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-гексиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iл). Example 11. 3-Carbethoxyamino-5- (n-hexylamino) -acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Il).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл этанола и 35 г (0,35 моль) н-гексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего реакционную смесь досуха испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор несколько раз встряхивают с равным объемом воды, после чего хлороформный слой высушивают сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток растворяют в 250 мл изопропанола, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят смесь 1 ч. фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает осадок основания. Выход 18,5 г (43,7% от теории); т.пл. 121-123oC.A mixture of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 250 ml of ethanol and 35 g (0.35 mol) of n-hexylamine is heated 4 h at reflux, after which the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of chloroform, the solution is shaken several times with an equal volume of water, after which the chloroform layer is dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 250 ml of isopropanol, 2 g of activated carbon are added, the mixture is boiled for 1 hour, filtered. A precipitate of the base precipitates from the filtrate upon standing. Yield 18.5 g (43.7% of theory); so pl. 121-123 o C.

Найдено, C 70,81; H 7,85; N 9,95. Found, C, 70.81; H 7.85; N, 9.95.

C25H33N3O3.C 25 H 33 N 3 O 3 .

Вычислено, C 70,99; H 7,85; N 9,92. Calculated, C 70.99; H 7.85; N, 9.92.

К изопропанольному маточному раствору после выделения основания прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле. Выпавший хлоргидрат перекристаллизовывают из ацетона. Выход 12 г (26,1% от теории); т.пл. 200-210oC.After isolation of the base, a solution of hydrogen chloride in isopropanol is added to the isopropanol mother liquor. The precipitated hydrochloride is recrystallized from acetone. Yield 12 g (26.1% of theory); so pl. 200-210 o C.

Найдено, C 65,50; H 7,30; Cl 7,72; N 9,16. Found, C, 65.50; H 7.30; Cl 7.72; N, 9.16.

C25H33N3O3•HCl.C 25 H 33 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено, C 65,27; H 7,45; Cl 7,71; N 9,13. Calculated, C 65.27; H 7.45; Cl 7.71; N, 9.13.

Пример 12. 3-Карбэтоксиамино-5(циклогексиламино)ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iм). Example 12. 3-Carbethoxyamino-5 (cyclohexylamino) acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Im).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл толуола и 30 г (0,3 моль) циклогексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего горячий раствор отфильтровывают от хлоргидрата циклогексиламина. Толуольный фильтрат промывают несколько раз водой, сушат сульфатом натрия, растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл этанола. Выпавшие при стоянии кристаллы отфильтровывают и для очистки кипятят с 400 мл ацетона. Выход 27 г (56,7%); т.пл. 182-188oC.A mixture of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 250 ml of toluene and 30 g (0.3 mol) of cyclohexylamine is heated for 4 hours at boiling under reflux, after which the hot solution is filtered off from cyclohexylamine hydrochloride. The toluene filtrate is washed several times with water, dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of 100 ml of 2n. hydrochloric acid and 50 ml of ethanol. The crystals precipitated upon standing are filtered off and boiled with 400 ml of acetone for purification. Yield 27 g (56.7%); so pl. 182-188 o C.

Найдено, C 61,78; H 7,23; Cl 7,51; N 8,79. Found, C, 61.78; H 7.23; Cl 7.51; N, 8.79.

C25H31N3O3•HCl•H2O.C 25 H 31 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено, C 63,08; H 7,20; Cl 7,45; N 8,83. Calculated, C 63.08; H 7.20; Cl 7.45; N, 8.83.

Пример 13. 3-карбэтоксиамино-5-(b- оксиэтиламино)-ацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибензо/b,f/азепин (Iн). Example 13. 3-carbethoxyamino-5- (b-hydroxyethylamino) -acetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo / b, f / azepine (In).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина в 200 мл этанола прибавляют 19 г (0,32 моль) этаноламина, нагревают смесь 4 ч при кипении с обратным холодильником, фильтруют, растворитель отгоняют и маслообразный остаток растворяют в 100 мл ацетона. К ацетоновому раствору прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до pH 2-3 и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного ацетона и высушивают. Выход 25 г (59,5% от теории); т.пл. 204-208oC. После перекристаллизации из смеси изопропанола с ацетоном выход 15 г; т.пл. 219-224oC.To a suspension of 36 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 200 ml of ethanol, 19 g (0.32 mol) of ethanolamine are added, the mixture is heated 4 hours at the boil under reflux, filtered, the solvent is distilled off and the oily residue is dissolved in 100 ml of acetone. A solution of hydrogen chloride in isopropanol is added to an acetone solution to a pH of 2-3 and left in the refrigerator for crystallization. The crystals are filtered off, washed with a small amount of chilled acetone and dried. Yield 25 g (59.5% of theory); so pl. 204-208 o C. After recrystallization from a mixture of isopropanol with acetone yield 15 g; so pl. 219-224 o C.

Найдено, С 59,82; H 6,30; Cl 8,48; N9,81;
C21H25N3O4•HCl.Found, C 59.82; H 6.30; Cl 8.48; N9.81;
C 21 H 25 N 3 O 4 • HCl.

Вычислено, C 60,6; H 6,24; Cl 8,44; N 10,01. Calculated, C 60.6; H 6.24; Cl 8.44; N, 10.01.

Пример 14. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-оксиэтиламино)-пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iо). Example 14. 3-Carbethoxyamino-5- (b-hydroxyethylamino) -propionyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Io).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбмэтоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 3 г (0,05 моль) этаноламина и 70 мл этанола нагревают при 40-50oC в течение 1,5 ч, затем нагревают еще 4 ч при кипении, по окончании реакции спирт отгоняют, остаток дважды промывают водой. Образуется кристаллический порошок (масса 4,4 г), его высушивают, растворяют в толуоле и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, получают хлоргидрат. Выход 2,6 г (60%); т.пл. 186-187oC (из изопропанола).A mixture of 3.7 g (0.01 mol) of 3-carbethoxyamino-5- (b-chloropropionyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 3 g (0.05 mol) of ethanolamine and 70 ml of ethanol is heated at 40-50 o C for 1.5 hours, then heated for another 4 hours at the boil, after the reaction the alcohol is distilled off, the residue is washed twice with water. A crystalline powder forms (mass 4.4 g), it is dried, dissolved in toluene and the addition of ether saturated with hydrogen chloride gives hydrochloride. Yield 2.6 g (60%); so pl. 186-187 o C (from isopropanol).

Найдено, Cl 7,70,7,98; N 9,90,10,02. Found Cl 7.70.7.98; N, 9.90.10.02.

C22H27N3O4•HCl.C 22 H 27 N 3 O 4 • HCl.

Вычислено, Cl 8,17; N 9,68. Calculated, Cl 8.17; N, 9.68.

Пример 15. 3-Карбизопропоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин (Iп). Example 15. 3-Carbisopropoxyamino-5-ethylaminoacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azepine (Ip).

Смесь 3,75 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/ азепина, 10 г (0,04 моль) водного раствора (33% -ного) этиламина в воде и 35 мл толуола нагревают при размешивании, повышая температуру в течение двух часов до 50oC и затем при этой температуре продолжают перемешивание еще 5 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры отделяют толуольный раствор, промывают его водой, сушат и толуол отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл изопропанола, нагревают с углем, отфильтровывают и охлаждают в холодильнике, выпадает основание, вес 2,35 г (61%); т.пл. 152-153oC (из толуола).A mixture of 3.75 g (0.01 mol) of 3-carbisopropioxyamino-5-chloroacetylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, 10 g (0.04 mol) of an aqueous solution (33% ) ethylamine in water and 35 ml of toluene are heated with stirring, raising the temperature for two hours to 50 ° C. and then stirring is continued for another 5 hours at this temperature. After cooling the reaction mass to room temperature, the toluene solution is separated, washed with water, dried and toluene is distilled off. The oily residue is dissolved in 20 ml of isopropanol, heated with charcoal, filtered and cooled in the refrigerator, a base precipitates, weight 2.35 g (61%); so pl. 152-153 o C (from toluene).

Найдено, С 69,22; 69,37; H 7,23; 7,17. Found, C, 69.22; 69.37; H 7.23; 7.17.

C22H27N3O3.C 22 H 27 N 3 O 3 .

Вычислено, C 69,26; H 7,13. Calculated, C 69.26; H 7.13.

Основание растворяют в тоуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат; т.пл. 180-185oC (разл.) из изопропанола.The base is dissolved in tool and hydrochloride is isolated by addition of an ethereal solution of hydrogen chloride; so pl. 180-185 o C (decomp.) From isopropanol.

Найдено, С 60,16; 60,16; H 6,96; 7,21; Cl 7,50; 7,43. Found, C, 60.16; 60.16; H 6.96; 7.21; Cl 7.50; 7.43.

C22H27N3O3•HCl•H2O.C 22 H 27 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено, C 60,61; H 6,93; Cl 8,13. Calculated, C 60.61; H 6.93; Cl 8.13.

Пример 16. 3-Карбизопропиоксиамино-5-третбутиламино-ацетил-10,11-дигидро-5H- дибенз/b,f/азепин (Ip). Example 16. 3-Carbisopropyoxyamino-5-tert-butylamino-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ip).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Р-дибенз/b,f/ азепина, 3,6 г (0,05 моль) трет=бутиламина и 30 мл этилового спирта нагревают, постепенно повышая температуру смеси до кипения (примерно 40 мин). При этом осадок постепенно растворяется, смесь кипятят 4 ч, растворитель отгоняют, маслянистый остаток промывают теплой водой, выпадает кристаллический осадок основания, масса 3 г (75%); т.пл. 154-156oC (из толуола).A mixture of 3.7 g (0.01 mol) of 3-carbisopropioxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5P-dibenz / b, f / azepine, 3.6 g (0.05 mol) tert = butylamine and 30 ml of ethanol is heated, gradually raising the temperature of the mixture to a boil (about 40 minutes). In this case, the precipitate gradually dissolves, the mixture is boiled for 4 hours, the solvent is distilled off, the oily residue is washed with warm water, a crystalline precipitate of the base precipitates, weight 3 g (75%); so pl. 154-156 o C (from toluene).

Найдено, C 67,61; H 7,53; N 9,84. Found, C, 67.61; H 7.53; N, 9.84.

C24H21N3O3•H2O.C 24 H 21 N 3 O 3 • H 2 O.

Вычислено C 67,35; H 7,77; N 9,83. C, 67.35; H 7.77; N, 9.83.

Основание растворяют в изопропиловом спирте и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом выделяют хлоргидрат; т.пл. 185-187oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте.The base is dissolved in isopropyl alcohol and hydrochloride is isolated by adding ether saturated with hydrogen chloride; so pl. 185-187 o C (from isopropanol). White crystalline substance, soluble in water and alcohol.

Найдено, C 62,52, 62,41; H 7,31; 7,22; Cl 7,21. Found, C, 62.52; 62.41; H 7.31; 7.22; Cl 7.21.

C24H31N3O3•HCl•H2O.C 24 H 31 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено, C 62,12; H 7,16; Cl 7,64. Calculated, C 62.12; H 7.16; Cl 7.64.

Пример 17. 3-Карбизопропоксиамино-5(b-оксиэтиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (1с). Example 17. 3-Carbisopropoxyamino-5 (b-hydroxyethylamino) -acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (1c).

К раствору 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 60 мл тоуола прибавляют 3,0 г (0,05 моль) этаноламина, реакционную смесь перемешивают 40 мин при 35-40oC, после чего кипятят еще 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, сливают толуол с маслянистой массы, последняя после двукратной обработки водой закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 2,5 г (57%) основания с т.пл. 138-140oC (из этилацетата).To a solution of 3.7 g (0.01 mol) of 3-carbisopropoxyamino-5-chloroacetylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 60 ml of toluene, add 3.0 g (0.05 mol) ethanolamine, the reaction mixture is stirred for 40 minutes at 35-40 o C, after which it is boiled for another 4 hours. It is cooled to room temperature, toluene is drained from the oily mass, the latter crystallizes after a double treatment with water. The precipitate is filtered off, washed with water, and 2.5 g (57%) of base are obtained with a melting point of 138-140 o C (from ethyl acetate).

Найдено, N 10,96; 10,11. Found, N 10.96; 10.11.

C22H27N3O4.C 22 H 27 N 3 O 4 .

Вычислено, N 10,57. Calculated, N 10.57.

Основание растворяют в 100 мл толуола и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат. Выход 2 г; т.пл. 160oC (разл).The base is dissolved in 100 ml of toluene and hydrochloride is isolated by adding ether saturated with hydrogen chloride. Yield 2 g; so pl. 160 o C (decomp.).

Найдено, C 6,38; 60,71; H 6,92; 6,95; Cl 7,90; 7,80; N 9,30; 9,34. Found, C 6.38; 60.71; H 6.92; 6.95; Cl 7.90; 7.80; N, 9.30; 9.34.

C22H27N3O4•HCl.C 22 H 27 N 3 O 4 • HCl.

Вычислено C 60,89; H 6,50; Cl 8,16; N 9,68. C, 60.89; H 6.50; Cl 8.16; N, 9.68.

Пример 18. 3-Карбизопропоксиамино-5 -метиламиноацетид-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (Iт). Example 18. 3-Carbisopropoxyamino-5-methylaminoacetide-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (It).

Помещают 18 г (примерно 0,05 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз/b,f/азепина и 300 мл этанола (96%ного) в трехгорлую колбу вместимостью 2 л и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют 100 мл 38%-ного водного раствора метиламина (примерно 1,2 моль). Постепенно нагреванием на водяной бане повышают температуру смеси до 50oC, перемешивают при этой температуре 3 ч и еще 1 ч при 60oC. Охлаждают смесь до 30oC, прибавляют 750 мл холодной воды, оставляют на ночь, после чего прибавляют при перемешивании еще 400 мл воды, выделившийся маслянистый осадок промывают водой, растворяют в 80 мл ацетона, раствор фильтруют и оставляют кристаллизоваться при охлаждении. Выход 11 г (60% от теории); т.пл. 150-152oC.Place 18 g (about 0.05 mol) of 3-carbisopropoxyamino-5-chloroacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine and 300 ml of ethanol (96%) in a three-necked flask with a capacity of 2 L and at while stirring at room temperature, 100 ml of a 38% aqueous solution of methylamine (about 1.2 mol) are added. Gradually, by heating in a water bath, the temperature of the mixture is raised to 50 ° C, stirred at this temperature for 3 hours and another 1 hour at 60 ° C. The mixture is cooled to 30 ° C, 750 ml of cold water are added, left overnight and then added with stirring another 400 ml of water, the oily precipitate formed is washed with water, dissolved in 80 ml of acetone, the solution is filtered and allowed to crystallize upon cooling. Yield 11 g (60% of theory); so pl. 150-152 o C.

Найдено, C 68,70; H 6,95; N 11,32. Found, C, 68.70; H 6.95; N, 11.32.

C21H25N3O3.C 21 H 25 N 3 O 3 .

Вычислено, C 68,62; H 6,86; N 11,38. Calculated, C 68.62; H 6.86; N, 11.38.

Пример 19. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-этиламинопропилнил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iу). Example 19. 3-Carbethoxyamino-5- (b-ethylaminopropynyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Iu).

Суспендируют 37,3 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл 96%ного спирта, прибавляют 150 мл 33%ного раствора этиламина в воде и перемешивают смесь 6 ч при 50-60oC. Испаряют летучие компоненты смеси в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл 1н. HCl, обрабатывают раствор при комнатной температуре углем, фильтруют и осаждают основание прибавлением концентрированного раствора аммиака. Осадок промывают водой, извлекают эфиром, сушат и прибавляют раствор HCl в изопропаноле до pH 2. Выпадает кристаллический хлоргидрат 3-карбэтоксиамино-(5-b-этиламино-пропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепина. Выход 3,6 г; т. пл. 150oC.37.3 g (0.1 mol) of 3-carbethoxyamino-5- (b-chloropropionyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine are suspended in 250 ml of 96% alcohol, 150 ml are added 33 % solution of ethylamine in water and the mixture is stirred for 6 hours at 50-60 ° C. The volatile components of the mixture are evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 300 ml of 1N. HCl, the solution is treated with coal at room temperature, filtered and the base precipitated by the addition of concentrated ammonia solution. The precipitate was washed with water, extracted with ether, dried and a solution of HCl in isopropanol was added to a pH of 2. Crystalline 3-carbethoxyamino (5-b-ethylamino-propionyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzazepine hydrochloride was precipitated. Yield 3.6 g; t. pl. 150 o C.

Найдено, N 9,73; Cl 8,00. Found, N, 9.73; Cl 8.00.

C22H27N3O3•HCl.C 22 H 27 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено, N 10,05; Cl 8,48. Calculated, N 10.05; Cl 8.48.

Пример 20. 3-Карбэтоксиамино-5-бензиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дебенз/b,f/азепин (Iф). Example 20. 3-Carbethoxyamino-5-benzylaminoacetyl-10,11-dihydro-5H-debenz / b, f / azepine (Iph).

Суспензируют 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 120 мл этанола, прибавляют 20 г (примерно 0,2 моль) бензиламина и нагревают смесь 5 ч на кипящей водяной бане. Через час наступает полное растворение осадка, причем не происходит выпадения хлоргидрата бензиламина. Оставляют смесь на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы основания отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Основание плохо растворимо в разбавленных растворах кислоты. Т.пл. 155-157oC.18 g (0.05 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10.11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine are suspended in 120 ml of ethanol, 20 g (about 0.2 mol) of benzylamine are added and heated mixture for 5 hours in a boiling water bath. After an hour, the precipitate completely dissolves, and benzylamine hydrochloride does not precipitate. The mixture is left in the refrigerator overnight, the precipitated base crystals are filtered off and washed with water and ethanol. The base is poorly soluble in dilute acid solutions. Mp 155-157 o C.

Найдено, C 72,63; H 6,53; N 9,77. Found, C, 72.63; H 6.53; N, 9.77.

C26H27N3O3.C 26 H 27 N 3 O 3 .

Вычислено, C 72,70; H 6,34; N 9,78. Calculated, C 72.70; H 6.34; N, 9.78.

Пример 21. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-фенилэтиламиноацетид)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Ix). Example 21. 3-Carbethoxyamino-5- (b-phenylethylaminoacetide) -10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (Ix).

К взвеси 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 6 г (примерно 0,06 моль) триэтиламина и 12 г (0,1 моль) b=фенилэтиламина и смесь нагревают 8 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную массу смешивают с 800 мл воды, выделившееся масло отделяют, растворяют в 150 мл ацетона, подкисляют на слабокислой реакции прибавлением 10 мл 2н. HCl, фильтруют и оставляют для кристаллизации в холодильнике. Выход хлоргидрата 14 г; т.пл. 155-161oC.To a suspension of 18 g (0.05 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-10.11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine in 150 ml of ethanol are added 6 g (about 0.06 mol) of triethylamine and 12 g (0.1 mol) b = phenylethylamine and the mixture is heated for 8 hours at the boil under reflux. The reaction mass is mixed with 800 ml of water, the separated oil is separated, dissolved in 150 ml of acetone, acidified on a slightly acid reaction by adding 10 ml of 2N. HCl, filtered and left to crystallize in the refrigerator. Hydrochloride yield 14 g; so pl. 155-161 o C.

Найдено, N 8,46; Cl 7,55;
C22H29N3O3•HCl•H2O.Found, N, 8.46; Cl 7.55;
C 22 H 29 N 3 O 3 • HCl • H 2 O.

Вычислено N 8,44; Cl 7,38. Calculated N, 8.44; Cl 7.38.

Пример 22. 3-Карбэтоксиамино-5-метиламиноацетил-5Н-дибенз /b,f/азепин (Iц). Example 22. 3-Carbethoxyamino-5-methylaminoacetyl-5H-dibenz / b, f / azepine (Ic).

К суспензии 12 г (0,033 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 50 мл примерно 35%ного водного раствора метиламина (примерно 0,5 моль MCH3NH2) и перемешивают смесь 5 ч при 50-60oC. Образовавшийся светло-желтый раствор испаряют в вакууме до половины объема, прибавляют избыток воды, выделившееся маслообразное основание извлекают хлороформом (2•50 мл), органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Оставшиеся кристаллы плавятся при 143-153oC. Выход 7,22 г.To a suspension of 12 g (0.033 mol) of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-5H-dibenz / b, f / azepine in 150 ml of ethanol was added 50 ml of an approximately 35% aqueous solution of methylamine (approximately 0.5 mol of MCH 3 NH 2 ) and the mixture is stirred for 5 hours at 50-60 ° C. The resulting light yellow solution is evaporated in vacuo to half the volume, excess water is added, the oily base which is extracted is extracted with chloroform (2 • 50 ml), the organic layer is washed with water, dried with sodium sulfate, solvent distilled off in vacuo. The remaining crystals melt at 143-153 o C. Yield 7.22 g.

Основание растворяют в изопропаноле и прибавлением раствора HCl в изопропаноле осаждают хлоргидрат, который отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Выход 6 г (46% от теории); т.пл. 263-270oC.The base is dissolved in isopropanol and hydrochloride is precipitated by addition of a HCl solution in isopropanol, which is filtered off, washed with a small amount of acetone and dried. Yield 6 g (46% of theory); so pl. 263-270 o C.

Найдено, N 10,90; Cl 9,02;
C20H21N3O3•HCl.Found, N, 10.90; Cl 9.02;
C 20 H 21 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено N 10,33; Cl 9,14. Calculated N 10.33; Cl 9.14.

Пример 23. 3-Карбэтоксиамино-5-этиламиноацетид-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iч). Example 23. 3-Carbethoxyamino-5-ethylaminoacetide-5H-dibenz / b, f / azepine (Ih).

В условиях примера 22 из 12 г 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина и 70 мл 33%ного водного раствора этиламина получают 10,6 (80% от теории) хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-этиламиноацетил-5Н-дитбенз(b,f)азепина, т.пл. 234-240oC.Under the conditions of Example 22, from 12 g of 3-carbethoxyamino-5-chloroacetyl-5H-dibenz / b, f / azepine and 70 ml of a 33% aqueous ethylamine solution, 10.6 (80% of theory) of 3-carbethoxyamino-5- hydrochloride was obtained ethylaminoacetyl-5H-ditbenz (b, f) azepine, mp 234-240 o C.

Найдено, C 62,52; H 6,36; N 10,42, Cl 8,57. Found C, 62.52; H 6.36; N, 10.42; Cl, 8.57.

C21H23N3O3•HCl.C 21 H 23 N 3 O 3 • HCl.

Вычислено, C 62,76; H 6,02; N 10,46.Cl 8,82. Calculated, C 62.76; H 6.02; N, 10.46. Cl, 8.82.

Результаты фармакологических испытаний соединений I. The results of pharmacological tests of compounds I.

Для испытаний использовались водные растворы хлоргидратов, а в тех случаях, когда выделение кристаллических хлоргидратов было затруднено, применяли растворы оснований в рассчитанном количестве соляной, серной или другой приемлемой кислоты. For the tests, aqueous solutions of hydrochlorides were used, and in cases where the isolation of crystalline hydrochlorides was difficult, base solutions in the calculated amount of hydrochloric, sulfuric or other acceptable acid were used.

Синтезированные соединения I показали в экспериментах на различных моделях определения антиаритмического действия высокую активность при хорошей переносимости. Активность соединения I сравнивали с активностью боннекора хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-диметидаминоацетил-10,11= дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина). The synthesized compounds I showed high activity with good tolerance in experiments on various models for determining the antiarrhythmic action. The activity of compound I was compared with the activity of bonnecor hydrochloride 3-carbethoxyamino-5-dimethidaminoacetyl-10.11 = dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine).

Метод аконитиновой аритмии у крыс. Исследование проводили по методу Феммера. Контрольные препараты вводились за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). Действующей дозой является доза, снижающая аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковой экстрасистолы. Aconitine arrhythmia method in rats. The study was carried out according to the method of Femmer. Control preparations were administered intravenously 2 minutes later or 60 minutes orally before aconitine (50 μg / kg). The current dose is the dose that reduces arrhythmia, on average, to individual cases of ventricular extrasystoles.

Метод определения острой токсичности. Использовались крысы обоего пола: препарат вводили внутривенно в хвостовую вену или перорально при помощи желудочного зонда. После предварительного испытания на 6 животных исследовали 3 4 дозировки на каждые 10 животных (LD50 пересчитывали по Личфильду-Уилкоксону).Method for determining acute toxicity. Rats of both sexes were used: the drug was administered intravenously into the tail vein or orally using a gastric tube. After a preliminary test in 6 animals, 3 4 dosages were studied for every 10 animals (LD 50 was recounted according to Lichfield-Wilcoxon).

Метод двухстепенной перевязки коронарной артерии у собак (по Харрису). Исследования проводили на животных массой 7-20 кг. Под нембуталовым наркозом делали перевязку коронарной артерии. Исследуемые вещества вводили внутренно через 24 ч после перевязки на фоне стойкой желудочной аритмии. The two-stage coronary artery dressing method in dogs (according to Harris). Studies were performed on animals weighing 7-20 kg. Under nembutal anesthesia, coronary artery ligation was performed. The test substances were administered internally 24 hours after ligation with persistent gastric arrhythmia.

Данные испытаний представлены в таблице. The test data are presented in the table.

Как видно из представленных данных, соединения Iа, г, д, ж, н, ц превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединение Iд, е, ж, з, м, н, р, ц имеют более низкую величину ЕД73 (т.е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии. Соединения Iа, б, в, г, д, л, н, о, р, п, с, т, у, ф, х, ц имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Сопоставление активности веществ при введении их внутрь и внутривенно (индекс всасывания) показывает, что соединения Iг, д, е, ж, з, и, к, м, н, р, т, у, ф, ч обладают большей биологической доступностью, чем боннекор.As can be seen from the data presented, compounds Ia, g, d, g, n, t are superior to bonnecor in antiarrhythmic index. Compounds Id, f, f, z, m, n, p, q have a lower ED 73 value (i.e., are more active) than bonnecor in the aconitine arrhythmia model. Compounds Ia, b, c, d, d, l, n, o, p, p, s, t, y, f, x, and c have less toxicity than bonnecor. A comparison of the activity of substances when administered orally and intravenously (absorption index) shows that compounds Ig, d, f, f, h, and, k, m, n, p, t, y, f, h have greater bioavailability than bonnecor.

Claims (1)

3-Карбалкоксиамино-5-(ω -аминоацил-5Н-дибенз[b,f]-азепины общей формулы
Figure 00000005

где R1 R2 СН3, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 СН3, R2 С2Н5, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 СН3, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 Н С3Н7, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 H-С4Н9, Х -СН2СН2-, m n1;
R1 С2 Н5, R2 трет-С4Н9, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н С6Н13, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5,
Figure 00000006
Х СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 изо-С3Н7, R2 С2Н5, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 трет-С4Н9, Х -СН2СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН2СН5ОН, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 2, n1;
R 1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2CH2, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН=СН-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х -СН=СН-, m n 1,
обладающие антиаритмическим действием.3-carbalkoxyamino-5- (ω-aminoacyl-5H-dibenz [b, f] -azepines of the general formula
Figure 00000005

where R 1 R 2 CH 3 , X CH 2 CH 2 -, mn 1;
R 1 R 2 CH 3 , X —CH 2 CH 2 -, m 2, n 1;
R 1 CH 3 , R 2 C 2 H 5 , X CH 2 CH 2 -, mn 1;
R 1 CH 3 , R 2 CH 2 CH 2 OH, X —CH 2 CH 2 -, mn 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 H, X CH 2 - CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 CH 3 , X CH 2 CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 R 2 C 2 H 5 , X CH 2 - CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 H C 3 H 7 , X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 H — C 4 H 9 , X —CH 2 CH 2 -, m n1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 tert-C 4 H 9 , X —CH 2 CH 2 -, mn 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 H C 6 H 13 , X —CH 2 CH 2 -, m n1;
R 1 C 2 H 5 ,
Figure 00000006
X CH 2 CH 2 -, m n1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 CH 2 CH 2 OH, X —CH 2 CH 2 -, m n1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 CH 2 CH 2 OH, X —CH 2 CH 2 -, m 2, n 1;
R 1 iso-C 3 H 7 , R 2 C 2 H 5 , X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 iso-C 3 H 7 , R 2 t-C 4 H 9 , X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 iso-C 3 H 7 , R 2 CH 2 CH 5 OH, X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0 or 1;
R 1 iso-C 3 H 7 , R 2 CH 3 , X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0;
R 1 R 2 C 2 H 5 , X CH 2 - CH 2 -, m 2, n1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 - C 6 H 5 CH 2 , X —CH 2 CH 2 -, m 1, n 0;
R 1 C 2 H 5 , R 2 - C 6 H 5 CH 2 CH 2 , X —CH 2 CH 2 -, mn 1;
R 1 C 2 H 5 , R 2 CH 3 , X CH = CH—, m 1, n 0 or 1;
R 1 R 2 C 2 H 5 , X —CH = CH—, mn 1,
possessing antiarrhythmic action.
SU4735389 1989-07-13 1989-07-13 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY RU2092480C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4735389 RU2092480C1 (en) 1989-07-13 1989-07-13 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4735389 RU2092480C1 (en) 1989-07-13 1989-07-13 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2092480C1 true RU2092480C1 (en) 1997-10-10

Family

ID=21468804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4735389 RU2092480C1 (en) 1989-07-13 1989-07-13 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2092480C1 (en)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Авторское свидетельство СССР N 1089089, кл. C 07 D 223/26, 1980. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4315007A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines
US4146631A (en) Benzamide derivatives
US5464872A (en) Arylalkyl (thio) amides
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
SU1195903A3 (en) Method of producing 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds or their salts of acid connection
KR840001836B1 (en) Process for the preparation of 9-aminoalkyl fluorenes
US4691018A (en) Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
US3162635A (en) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
RU2092480C1 (en) 3-CARBALKOXYAMINO-5-(ω-AMINOACYL)-5H-DIBENZ (b,f) AZEPINES HAVING ANTIARYTHMIC ACTIVITY
US4125625A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives
EP0170460B1 (en) Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine
EP0030749B1 (en) Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same
SU858570A3 (en) Method of preparing derivatives of 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone or their salts
US4661522A (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US4152457A (en) Tropone derivatives
US3228976A (en) 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds
US4499303A (en) Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides
US3203988A (en) Cycloalkyloxyalkyl guanidine compounds
US2934535A (en) Z-amino-x-trifluoromethylanilino-s
US3321520A (en) Iminocycloheptatrienes and a process for preparing the same
US4152438A (en) Phenoxyalkylaminepyridylethers
US4183955A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1254230A (en) Cycloalkane-indene- carboximidamide derivatives
SU1200849A3 (en) Method of producing pyrrole derivatives