RU2079304C1

RU2079304C1 - Pharmaceutical composition showing immunosuppressive and antimicrobial activities

Info

Publication number: RU2079304C1
Application number: SU915010186A
Authority: RU
Inventors: Асакура Сотоо; Кояма Ясуто; Киета Еухей; Акаси Киеко; Кагаяма Акира; Мураками Есио; Накате Тосиоми
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1990-11-08
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1997-05-20

Abstract

FIELD: organic chemistry and technology. SUBSTANCE: product: compound of the formula (I)

where: each adjacent pair R¹ and R², R³ and R⁴, or R⁵ and R⁶ means independently: (a) two adjacent hydrogen atoms, or (b) can form other bond with carbon atoms with that they were bound; R² - alkyl-group; R⁷ means hydrogen atom, hydroxyl group, protected hydroxyl group or alkoxyl group or forms together with R¹ hydroxy-group; R⁸ and R⁹ mean independently hydrogen atom or hydroxyl group; R¹⁰ means hydrogen atom, alkyl, group, alkyl group substituted with one or some hydroxyl groups, alkenyl group, alkenyl group substituted with one or some hydroxyl groups or alkyl group substituted with oxo-group; X¹ means hydrogen atom or hydroxyl group, or X² and X¹ can form together oxo-group or X²; -CH₂O- means hydrogen atom or hydroxyl group; Y¹ means hydrogen atom, or Y² and Y¹ can mean together oxo-group, N-Y² or N--NR¹¹R¹²; OR¹³ and R¹¹ are independently hydrogen atom, alkyl group, aryl group or tosyl group; each of R¹² and R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² means independently hydrogen atom or alkyl group; R²³ and R²⁰ each means oxo-group or independently (R² and hydrogen atom) or (R

\binom{20}{a}

and hydrogen atom) where R

\binom{21}{a}

and R

\binom{20}{a}

each means independently hydroxyl group, alkoxyl group or group of the formula R

\binom{21}{a}

, or -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ means protected hydroxyl group, or R

\binom{21}{a}

and R

\binom{20}{a}

can mean together oxygen atom in epoxy-ring; n - the whole number 1, 2 or 3; R

\binom{21}{a}

together with carbon atoms to that they were bound can form saturated or unsaturated heterocyclic ring with 5 or 6 members containing nitrogen, sulfur and/or oxygen, or the indicated ring substituted with one or some groups taken from alkyl, hydroxy, alkyl substituted with one or some hydroxyl groups, alkoxy, benzyl and group of the formula Y¹, Y², R^10, R²³. Composition has compound of the formula (I) -CH₂Se(C₆H₅) or its pharmaceutically acceptable salt (particle size is 5 mcm, not above) and surface-active substance at the known their mass ratio. EFFECT: improved method of synthesis, enhanced effectiveness of composition. 7 cl, 2 tbl

Description

Настоящее изобретение относится к суспендируемой композиции, состоящей из тонко измельченного трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (ПАВ). Суспендируемая композиция настоящего изобретения предназначена для использования в качестве лекарственного средства для перорального введения или в виде глазных капель. The present invention relates to a suspending composition comprising a finely divided tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable surfactant. The suspending composition of the present invention is intended for use as a medicament for oral administration or in the form of eye drops.

Используемые в настоящем изобретении трициклические соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли известны как соединения, обладающие прекрасной фармакологической активностью, например иммуносуппрессорной активностью и противомикробной активностью, что обусловливает их применение для лечения и/или предупреждения отторжения при трансплантации органов или ткани, при реакциях трансплантат против хозяина, при различных аутоиммунных заболеваниях и при инфекционных болезнях /см. выложенную заявку на патент Японии N 61/1986/ 148181, EP-A-0323042/. The tricyclic compounds of the general formula I used in the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are known as compounds having excellent pharmacological activity, for example, immunosuppressive activity and antimicrobial activity, which determines their use for the treatment and / or prevention of rejection during organ or tissue transplantation, in transplant reactions against the owner, with various autoimmune diseases and with infectious diseases / see Japanese Patent Application Laid-Open No. 61/1986/148181, EP-A-0323042 /.

В частности, соединение FP 900506, которое аналогично веществу FK 506, и соединения FP 900520, FP 900523 и FP 900525 могут быть получены путем ферментации рода Streptomyces, а в частности, Streptomyces tsukubacnsis N 9993 /FEPM BP-927/ или Streptomyces hydroscopicus subsp, yakushimaewsis N 7238 FEPM BP-928/. В частности, соединение FP 506, имеющее представленную ниже формулу и обладающее прекрасной иммунодепрессивной активностью, может быть использовано для лечения и/или предупреждения отторжения трансплантата и заболеваний в области офтальмологии. In particular, the compound FP 900506, which is similar to the substance FK 506, and compounds FP 900520, FP 900523 and FP 900525 can be obtained by fermentation of the genus Streptomyces, and in particular Streptomyces tsukubacnsis N 9993 / FEPM BP-927 / or Streptomyces hydroscopicus subsp, yakushimaewsis N 7238 FEPM BP-928 /. In particular, the compound FP 506, having the formula below and having excellent immunosuppressive activity, can be used to treat and / or prevent graft rejection and diseases in the field of ophthalmology.

Известна твердая дисперсионная композиция, обладающая иммуносупрессивной и антимикробной активностями, содержащая трициклическое соединение I и растворимый в воде полимер, при массовом соотношении указанных компонентов соответственно 1 0,1 20. Known solid dispersion composition having immunosuppressive and antimicrobial activities, containing tricyclic compound I and a water-soluble polymer, with a mass ratio of these components, respectively, 1 0.1 to 20.

Конкретный представитель соединения I соединение FK 506 имеет формулу:

и следующее химическое название: 17-алллил-1,14-дигидрокси-12-2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил) -1-метилвинил-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диоксида -4-азатрицикло[22.3.1.0.4,9] октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон.A particular representative of compound I, compound FK 506 has the formula:

and the following chemical name: 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11 , 28-dioxide -4-azatricyclo [22.3.1.0.4,9] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone.

Использование трициклического соединения (I) в виде инъекций и капсул для перорального введения является хорошо известным. Капсулы являются более предпочтительными препаратами, чем инъекции, с точки зрения удобства их применения, однако при использовании капсул трудно осуществлять небольшую коррекцию вводимого количества активного ингредиента, а также имеются некоторые трудности при введении капсул детям. Поэтому получение жидких препаратов с хорошей абсорбционной способностью при пероральном введении было бы крайне желательным. The use of tricyclic compound (I) in the form of injections and capsules for oral administration is well known. Capsules are more preferable than injections in terms of ease of use, however, when using capsules it is difficult to make a small correction of the amount of active ingredient that is administered, and there are also some difficulties in administering capsules to children. Therefore, the preparation of liquid preparations with good absorption capacity upon oral administration would be highly desirable.

При использовании трициклического соединения (I) настоящего изобретения в офтальмологии возможно появление побочных эффектов системного действия при их пероральном введении и при внутримышечных или внутривенных инъекциях. Поэтому в офтальмологии предпочтительным способом введения лекарственного средства является его наружное применение, например, в виде глазных капель, поскольку указанный способ введения позволяет уменьшить вероятность появления побочных эффектов и достигать желаемой цели при введении меньшего количества лекарственного средства. When using the tricyclic compound (I) of the present invention in ophthalmology, side effects of a systemic effect may occur when they are administered orally and with intramuscular or intravenous injections. Therefore, in ophthalmology, the preferred method of drug administration is its external use, for example, in the form of eye drops, since this method of administration can reduce the likelihood of side effects and achieve the desired goal with the introduction of a smaller amount of the drug.

Трициклическое соединение (I) настоящего изобретения хорошо растворяется в органических растворителях, жирах и жирных маслах, но при этом очень плохо растворяется в воде. Поэтому трициклическое соединение (I) необходимо вводить в виде масляных глазных капель или офтальмических мазей, аналогично всем плохо растворенным активным агентам, используемым в офтальмологии. Однако масляные глазные капли или офтальмические мази, содержащие соединение (I), обладают тем недостатком, что указанное трициклическое соединение (I) очень плохо проникает в глазные ткани и, кроме того, введение указанных препаратов обычно сопровождается кратковременным нарушением зрения и вызывает ощущение дискомфорта, что делает их применение малоэффективным. The tricyclic compound (I) of the present invention is highly soluble in organic solvents, fats and fatty oils, but it is very poorly soluble in water. Therefore, the tricyclic compound (I) must be administered in the form of oily eye drops or ophthalmic ointments, similar to all poorly dissolved active agents used in ophthalmology. However, oily eye drops or ophthalmic ointments containing compound (I) have the disadvantage that said tricyclic compound (I) penetrates very poorly into the eye tissues and, moreover, the administration of these drugs is usually accompanied by short-term visual impairment and causes discomfort, which makes their use ineffective.

В соответствии с вышеуказанным, очевидно, что крайне необходимо получить такие глазные капли, которые бы содержали трициклическое соединение (I), обладали бы повышенной способностью проникать в глазные ткани и не имели бы вышеуказанных недостатков. In accordance with the above, it is obvious that it is imperative to obtain eye drops that contain the tricyclic compound (I), have an increased ability to penetrate into the eye tissues, and do not have the above disadvantages.

Настоящее изобретение относится к суспендируемой композиции, содержащей тонко измельченные частицы трициклического соединения, имеющего следующую формулу:

где каждая из смежных пар R¹ и R²; R³ и R⁴ или R⁵ и R⁶ являются независимо: (a) двумя смежными атомами водорода или (b) могут образовывать другую связь с атомами углерода, с которыми они связаны;
и кроме того, R² является алкильной группой;
R⁷ является атомом водорода, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой или алкоксильной группой, или образует вместе с R¹ оксигруппу;
R⁸ и R⁹ являются независимо атомом водорода или гидроксильной группой;
R¹⁰ является атомом водорода; алкильной группой; алкильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами; алкенильной группой, алкенильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами; или алкильной группой, замещенной оксогруппой;
X¹ является атомом водорода или гидроксильной группой;
X² является атомом водорода, или
X¹ и X² могут вместе образовывать оксогруппу или -CH₂O-,
Y¹ является атомом водорода или гидроксильной группой;
Y² является атомом водорода, или
Y¹ и Y² могут вместе представлять оксогруппу, N-NR¹¹R¹² или N-OR¹³;
R¹¹ и R¹² являются независимо атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или тозильной группой;
каждый из R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² и R²³ являются независимо атомом водорода или алкильной группой;
R²⁰ и R²¹ каждый является оксогруппой или независимо (R

\binom{20}{a}

и атом водорода) или (R

\binom{21}{a}

и атом водорода), где R

\binom{20}{a}

и R

\binom{21}{a}

каждый является независимо гидроксильной группой, алкоксильной группой или группой формулы -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, или R

\binom{21}{a}

является защищенной гидроксильной группой, или R

\binom{20}{a}

и R

\binom{21}{a}

могут вместе представлять атом кислорода в эпоксидном кольце;
n является целым числом 1, 2 или 3;
и в дополнение к вышеуказанным определениям Y¹, Y², R¹⁰, R²³ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее азот, серу и/или кислород, и необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из алкила; гидрокси; алкила, замещенного одной или несколькими гидроксильными группами; алкокси, бензила и группы формулы -CH₂Se(C₆H₅);
или композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемую соль описанного выше соединения, причем размер частиц указанного трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет 5 мкм или менее и, кроме этого, композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) и необязательно водную среду.The present invention relates to a suspending composition comprising finely divided particles of a tricyclic compound having the following formula:

where each of the adjacent pairs of R ¹ and R ² ; R ³ and R ⁴ or R ⁵ and R ⁶ are independently: (a) two adjacent hydrogen atoms or (b) may form another bond with the carbon atoms to which they are bonded;
and furthermore, R ² is an alkyl group;
R ⁷ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group or an alkoxyl group, or forms an oxy group together with R ¹ ;
R ⁸ and R ⁹ are independently a hydrogen atom or a hydroxyl group;
R ¹⁰ is a hydrogen atom; an alkyl group; an alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups; an alkenyl group, an alkenyl group substituted with one or more hydroxyl groups; or an alkyl group substituted by an oxo group;
X ¹ is a hydrogen atom or a hydroxyl group;
X ² is a hydrogen atom, or
X ¹ and X ² can together form an oxo group or —CH ₂ O—,
Y ¹ is a hydrogen atom or a hydroxyl group;
Y ² is a hydrogen atom, or
Y ¹ and Y ² may together represent an oxo group, N-NR ¹¹ R ¹² or N-OR ¹³ ;
R ¹¹ and R ¹² are independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group;
each of R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²² and R ²³ are independently a hydrogen atom or an alkyl group;
R ²⁰ and R ^{21 are} each oxo or independently (R

\binom{twenty}{a}

and a hydrogen atom) or (R

\binom{21}{a}

and a hydrogen atom), where R

\binom{twenty}{a}

and R

\binom{21}{a}

each is independently a hydroxyl group, an alkoxyl group or a group of the formula —OCH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ , or R

\binom{21}{a}

is a protected hydroxyl group, or R

\binom{twenty}{a}

and R

\binom{21}{a}

may together represent an oxygen atom in an epoxy ring;
n is an integer of 1, 2 or 3;
and in addition to the above definitions, Y ¹ , Y ² , R ¹⁰ , R ^23, together with the carbon atoms to which they are bonded, can form a saturated or unsaturated heterocyclic ring with 5 or 6 members containing nitrogen, sulfur and / or oxygen, and optionally substituted with one or more groups selected from alkyl; hydroxy; alkyl substituted with one or more hydroxyl groups; alkoxy, benzyl and groups of the formula —CH ₂ Se (C ₆ H ₅ );
or the composition of the present invention contains a pharmaceutically acceptable salt of the compound described above, wherein the particle size of said tricyclic compound or its pharmaceutically acceptable salt is 5 μm or less, and, furthermore, the composition of the present invention contains a pharmaceutically acceptable surfactant and optionally an aqueous medium .

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанной суспендируемой композиции. The present invention also relates to a method for producing the above suspendable composition.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Preferred embodiments of the present invention.

Ниже представлены предпочтительные примеры и подробные разъяснения различных определений, входящих в объем настоящего изобретения. The following are preferred examples and detailed explanations of various definitions falling within the scope of the present invention.

Термин "суспендируемая композиция" означает композицию, которая может быть суспендирована в водной среде. Указанной суспендируемой композицией является композиция, уже суспендированная в водной среде, или композиция, предназначенная для суспендирования по мере ее использования. The term "suspension composition" means a composition that can be suspended in an aqueous medium. Said suspending composition is a composition already suspended in an aqueous medium, or a composition intended to be suspended as it is used.

Термин "низшая", используемый в описании изобретения, относится (если это не оговорено особо) к группе, имеющей 1-6 атомов углерода. The term "lower", as used in the description of the invention, refers (unless otherwise specified) to a group having 1-6 carbon atoms.

Предпочтительными "алкильными группами" являются алифатические углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, например низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил, гексил, и т.п. Preferred “alkyl groups” are straight or branched chain aliphatic hydrocarbon residues, for example lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, hexyl, and the like.

Предпочтительными "алкенильными группами" являются алифатические углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну двойную связь, например низшие алкенильные группы, такие как винил, пропенил, бутенил, метилпропенил, пентенил, гексенил и т.п. Preferred "alkenyl groups" are straight or branched chain aliphatic hydrocarbon residues having one double bond, for example lower alkenyl groups such as vinyl, propenyl, butenyl, methylpropenyl, pentenyl, hexenyl and the like.

Примерами "арильных групп" являются фенил, толил, ксилил, куменил, мезитил, нафтил и т.п. Examples of “aryl groups” are phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl, and the like.

Предпочтительными защитными группами в "защищенных гидроксильных группах" являются 1-(низшие)алкилтио (низшие)алкильные группы, такие как низшие алкилтиометильные группы (например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил, изобутилтиометил, гексилтиометил, и. т. при этом предпочтительной является C_1-4-алкилтиометильная группа, а наиболее предпочтительной является метилтиометильная группа); тризамещенные силильные группы, такие как три низший алкилсилил (например, триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-трет-бутилсилил, т. п. ) или низший алки-диарилсилил (например, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.п. при этом более предпочтительными являются три-C_1-4алкилсилильная группа и C_1-4-алкилдифенилсилильная группа, а наиболее предпочтительными являются трет-бутиодиметилсилильная группа и трет-бутилфенилсилильная группа); или ацильные группы, такие как алифатическая или ароматическая группы, происходящие от карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты или карбаминовой кислоты, или алифатическая ацильная группа, замещенная ароматической группой.Preferred protecting groups in the “protected hydroxyl groups” are 1- (lower) alkylthio (lower) alkyl groups such as lower alkylthiomethyl groups (e.g. methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl, etc. a C _1-4 alkylthiomethyl group is preferred, and a methylthiomethyl group is most preferred); trisubstituted silyl group such as tri lower alkylsilyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tri-tert-butylsilyl, m. p.) or lower Alki-diarylsilyl (e.g., methyldiphenylsilyl, ethyldiphenylsilyl, propyldiphenylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like, while the tri-C _1-4 alkylsilyl group and the C _1-4 alkyl diphenylsilyl group are more preferred, and the tert-butodimethylsilyl group and the tert-butylphenylsilyl group are most preferred); or acyl groups such as aliphatic or aromatic groups derived from carboxylic acid, sulfonic acid or carbamic acid, or an aliphatic acyl group substituted with an aromatic group.

Примерами алифатических ацильных групп являются низшая алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как карбоксильная группа (например, формил, ацетил, пропионил, бутурил, изобутурил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, карбоксибутурил, карбоксигексаноил, и т.п.); цикло (низшая) алкокси (низшая) алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как низший алкил (например, циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутурил, ментилоксиацетил, метилоксипропионил, метилоксибутурил, метилоксипентаноил, метилоксигексаноил, т.п.); камфарсульфонильная группа или низшая алкилкарбамоильная группа, имеющая одного или нескольких заместителей, таких как карбоксильная или защищенная карбоксильная группа, например, карбокси(низшая)алкилкарбамоильная группа (например, карбоксиметилкарбамоил, карбоксиэтилкарбамоил, карбоксипропилкарбамоил, карбоксибутилкарбамоил, карбоксипентилкарбамоил, карбоксигексилкарбамоил, и т.п.), защищенная карбокси (низшая)алкоксикарбонил(низшая)алкилкарбамоильная группа (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоил, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триэтилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, третичный бутилметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триметилсилилпропоксикарбонилбутилкарбамоил и т.п.) и т.п. Examples of aliphatic acyl groups are a lower alkanoyl group, optionally having one or more suitable substituents, such as a formyl, acetyl, propionyl, buturyl, isobuturyl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybuturyl, carboxybuturyl etc.); a cyclo (lower) alkoxy (lower) alkanoyl group optionally having one or more suitable substituents such as lower alkyl (e.g. cyclopropyloxyacetyl, cyclobutyloxypropionyl, cycloheptyloxybuturyl, methyloxyacetyl, methyloxypropionyl, methyloxybenturyl, methyloxypentanoyl, the like; camphorsulfonyl group or lower alkylcarbamoyl group having one or more substituents, such as carboxyl or protected carboxyl group, for example, carboxy (lower) alkylcarbamoyl group (for example, carboxymethylcarbamoyl, carboxyethylcarbamoyl, carboxypropylcarbamoylcarboxyloxybboxylcarboxyloxybboxyloxybboxyloxy protected carboxy (lower) alkoxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl group (e.g. trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, trimethylsil letoksikarbonilpropilkarbamoil, triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tertiary butilmetilsililetoksikarbonilpropilkarbamoil, trimethylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, etc.) and the like

Примерами ароматических ацильных групп являются ароильные группы, необязательно имеющие один или несколько заместителей, таких как нитро (например, бензоил, толуол, ксилоил, нафтоил, нитробензол, динитробензоил, нитронафтоил и т.п.); или аренсульфонильные группы, необязательно имеющие соответствующие заместители, такие как галоген (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлоробензолсульфонил, бромобензолсульфонил, иодобензолсульфонил и т.п.). Examples of aromatic acyl groups are aroyl groups, optionally having one or more substituents, such as nitro (for example, benzoyl, toluene, xyloyl, naphthoyl, nitrobenzene, dinitrobenzoyl, nitronaphthoyl, etc.); or arenesulfonyl groups optionally having appropriate substituents such as halogen (e.g., benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, chlorobenzenesulfonyl, bromobenzenesulfonyl, iodobenzenesulfonyl and the like).

Примерами алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, являются ар(низшие)алканоильные группы, необязательно имеющие один или несколько заместителей, таких как низший алкокси или тригало(низший)алкил (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутурил, 2-трифторометил-2-метокси-2-фенилацетил, 2-этил-2-трифторометил-2-фенилацетил, 2-трифторометил-2-пропокси-2-фенилацетил и т.п.). Examples of aliphatic acyl groups substituted by an aromatic group are ar (lower) alkanoyl groups optionally having one or more substituents, such as lower alkoxy or trihalo (lower) alkyl (e.g. phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbuturyl, 2-trifluoromethyl-2-methoxy -2-phenylacetyl, 2-ethyl-2-trifluoromethyl-2-phenylacetyl, 2-trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, etc.).

Из вышеуказанных ацильных групп более предпочтительными являются C_1-4-алканоильная группа, необязательно имеющая карбокси; цикло C_5-6)алкокси (C_1-4)алканоильная группа, имеющая два (C_1-4) алкила в циклоалкильной части; камфарсульфонильная группа; карбокси(C₁ _-4)алкилкарбамоильная группа; три(C_1-4)алкилсилил(C_1-4) алкоксикарбонил(C_1-4)алкилкарбамоильная группа; бензоильная группа, необязательная группа, имеющая галоген; или фенил(C_1-4)алканоильная группа, имеющая (C_1-4)алкокси или тригало(C_1-4)алкильную группу. Из указанных групп, наиболее предпочтительными являются ацетил, карбоксипропионал, ментилоксиацетил, камфарсульфонил, бензоил, нитробензоил, динитробензоил, иодобензолсульфонил и 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил.Of the above acyl groups, a C _1-4 alkanoyl group optionally having a carboxy is more preferred; cyclo C _5-6 ) alkoxy (C _1-4 ) alkanoyl group having two (C _1-4 ) alkyls in the cycloalkyl moiety; camphorsulfonyl group; carboxy (C ₁ _-4 ) alkylcarbamoyl group; a tri (C _1-4 ) alkylsilyl (C _1-4 ) alkoxycarbonyl (C _1-4 ) alkylcarbamoyl group; benzoyl group, an optional group having a halogen; or a phenyl (C _1-4 ) alkanoyl group having a (C _1-4 ) alkoxy or trigalo (C _1-4 ) alkyl group. Of these groups, acetyl, carboxypropional, menthyloxyacetyl, campharsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, iodobenzenesulfonyl and 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl are most preferred.

Примерами "гетероциклических групп" в насыщенном или ненасыщенном кольце с 5 или 6 членами, содержащем азот, серу и/или кислород, являются пирролильная группа или тетрагидрофурильная группа. Examples of “heterocyclic groups” in a saturated or unsaturated ring with 5 or 6 members containing nitrogen, sulfur and / or oxygen are a pyrrolyl group or a tetrahydrofuryl group.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений (I) являются обычные нетоксичные и фармацевтически приемлемые соли, такие как соли неорганических или органических оснований, в частности, соли щелочных металлов, такие как калиевые или натриевые соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые или магниевые соли; соли аммония, или аминовые соли, такие как триэтиламиновая соль или N-бензил-N-метиламиновая соль. Pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) are the usual non-toxic and pharmaceutically acceptable salts, such as salts of inorganic or organic bases, in particular alkali metal salts, such as potassium or sodium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; ammonium salts, or amine salts, such as triethylamine salt or N-benzyl-N-methylamine salt.

В отношении трициклического соединения (I) настоящего изобретения следует указать, что оно может иметь одну или несколько конформаций или стереизомеров, таких как оптические и геометрические изомеры, обусловленные наличием асимметрического атома (или атомов) углерода и двойной связи (связей), причем указанные изомеры также входят в объем настоящего изобретения. With respect to the tricyclic compound (I) of the present invention, it should be indicated that it may have one or more conformations or stereoisomers, such as optical and geometric isomers, due to the presence of an asymmetric carbon atom (s) and double bond (s), these isomers also are included in the scope of the present invention.

В соответствии с настоящим изобретением, трициклические соединения (I) и их соли используются в тонко измельченном виде с размером частиц 5 мкм или менее. Эти частицы могут быть либо кристаллическими либо аморфными. Предпочтительный размер указанных частиц составляет в среднем от 3 мкм или менее либо 2 мкм или менее, например 0,9; 0,8 или 0,7 мкм. Этот размер значительно меньше по сравнению с размером частиц (75 мкм или менее), который является предпочтительным при использовании суспензии типа глазных капель (имеется в виду определение глазных капель в Японской фармакопеи) или по сравнению с обычно используемым размером частиц (10 мкм или менее). In accordance with the present invention, tricyclic compounds (I) and their salts are used in finely divided form with a particle size of 5 μm or less. These particles can be either crystalline or amorphous. The preferred size of these particles is on average from 3 microns or less, or 2 microns or less, for example 0.9; 0.8 or 0.7 microns. This size is significantly smaller compared to the particle size (75 μm or less), which is preferable when using a suspension of the type of eye drops (meaning the definition of eye drops in the Japanese Pharmacopoeia) or compared with the commonly used particle size (10 μm or less) .

Рассматриваемое тонко измельченное трициклическое соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль настоящего изобретения могут быть получены следующим способом. Consider the finely ground tricyclic compound (I) or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be obtained in the following way.

Этот способ включает в себя стадию растворения трициклического соединения (I) (включая его вышеуказанную соль) в растворителе и стадию осаждения из раствора, полученного в предыдущей стадии. Примерами растворителей, используемых для растворения соединения (I), являются органические растворители, способные растворять соединение (I), особенно органические растворители, обладающие хорошей способностью к растворению соединения (I), и совместимостью с водой, например спирты, такие как этанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан и т. п. Предпочтительно, если количество используемого растворителя в 3 10 раз превышает количество соединения (I). К раствору должно быть добавлено поверхностно-активное вещество (ПАВ), такое как неионогенное ПВ. Указанное ПАВ может быть добавлено к растворителю перед растворением в нем соединения (I). Другими словами, водный раствор ПАВ может быть получен заранее. This method includes the step of dissolving the tricyclic compound (I) (including its salt above) in a solvent and the step of precipitating from the solution obtained in the previous step. Examples of solvents used to dissolve compound (I) are organic solvents capable of dissolving compound (I), especially organic solvents having good solubility of compound (I) and compatibility with water, for example alcohols such as ethanol, acetone, acetonitrile, dioxane, etc. Preferably, if the amount of solvent used is 3 to 10 times the amount of compound (I). A surfactant, such as a nonionic PV, should be added to the solution. The specified surfactant can be added to the solvent before dissolving the compound (I) therein. In other words, an aqueous surfactant solution can be obtained in advance.

Затем к полученному раствору добавляют воду, после чего раствор энергично размещают в целях осаждения кристаллов. Смесь, содержащую кристаллы, выдерживают, концентрируют и при необходимости тонко измельчают (например, подвергают ультразвуковой обработке). И наконец, вышеуказанную смесь пропускают через фильтр с заранее определенными размерами отверстий сита (например, миллипористый фильтр, 0,45 мкм) для получения мелких частиц (которые, в основном, содержат мелкие кристаллики) с желаемым размером. Альтернативно, после измельчения указанную смесь лиофилизуют, в результате чего получают лиофилизованный продукт с мелкими частицами нужного размера. Указанный лиофилизованный продукт также включает в себя ПАВ. Then, water is added to the resulting solution, after which the solution is vigorously placed in order to precipitate crystals. The mixture containing the crystals is kept, concentrated and, if necessary, finely ground (for example, subjected to ultrasonic treatment). Finally, the above mixture is passed through a filter with predetermined sieve openings (for example, a millipore filter, 0.45 μm) to obtain fine particles (which mainly contain small crystals) with the desired size. Alternatively, after grinding, said mixture is lyophilized, whereby a lyophilized product with fine particles of the desired size is obtained. The specified lyophilized product also includes a surfactant.

Получение вышеупомянутого тонко измельченного или лиофилизованного продукта может быть осуществлено после добавления антикоагулянта, противовспенивающего агента, изотонического агента, буферного раствора, консервантов, загустителей и т.п. в соответствующем количестве. The preparation of the above finely ground or lyophilized product can be carried out after the addition of an anticoagulant, an anti-foaming agent, an isotonic agent, a buffer solution, preservatives, thickeners, and the like. in the appropriate amount.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми ПАВ, используемыми в целях настоящего изобретения, являются неионогенные ПАВ. В качестве примеров могут служит следующие ПАВ. Preferred pharmaceutically acceptable surfactants used for the purposes of the present invention are nonionic surfactants. The following surfactants can serve as examples.

A. Типа простых эфиров. A. Type of ethers.

Полиоксиэтиленалкиловые эфиры. Polyoxyethylene alkyl esters.

Блок-полимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Block polymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene.

Алкиловые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Alkyl esters of polyoxyethylene and polyoxypropylene.

B. Типа эфиров оксикислоты. B. Type esters of hydroxy acids.

Сложные полиоксиэтиленэфиры жирных глицериновых кислот. Polyoxyethylene esters of fatty glyceric acids.

Сложные полиоксиэтиленсорбитанэфиры жирных кислот, такие как полисольват 80 (моноолеиновый полиоксиэтиленсорбитан). Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysolvate 80 (monoolein polyoxyethylene sorbitan).

Сложные полиоксиэтиленсорбитэфиры жирных кислот. Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.

C. Типа сложных эфиров. C. Type esters.

Сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот
Сложные полиглицериновые эфиры жирных кислот
Предпочтительным неионогенным ПАВ является HLB 9 или другие ПАВ, нетоксичное для человека. Более предпочтительным ПАВ является полиоксиэтиленсорбитанэфир жирных кислот.Fatty Acid Polyethylene Glycol Esters
Polyglycerol fatty acid esters
A preferred nonionic surfactant is HLB 9 or other non-toxic surfactants for humans. A more preferred surfactant is a polyoxyethylene sorbitan ester of fatty acids.

Cooтношение ПАВ и соединения (I) в суспендируемой композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,1:1 до 5:1 по массе, а более предпочтительно от 0,1:1 до 1:1 по массе. The ratio of surfactant and compound (I) in the suspension composition according to the present invention is preferably from 0.1: 1 to 5: 1 by weight, and more preferably from 0.1: 1 to 1: 1 by weight.

Концентрация трициклического соединения (I) в суспендируемой композиции настоящего изобретения не является критическим параметром, однако предпочтительно она составляет 0,001-2 мас. а более предпочтительно 0,01-1 мас. в суспензии, к которой добавлена водная среда. Концентрация ПАВ зависит от его типа, но, в основном, она составляет 0,001-1 мас. а более предпочтительно 0,005-0,2 мас. в суспензии, к которой добавлена водная среда. The concentration of tricyclic compound (I) in the suspending composition of the present invention is not a critical parameter, but preferably it is 0.001-2 wt. and more preferably 0.01-1 wt. in a suspension to which an aqueous medium is added. The concentration of surfactants depends on its type, but, basically, it is 0.001-1 wt. and more preferably 0.005-0.2 wt. in a suspension to which an aqueous medium is added.

По желанию, суспендируемая композиция настоящего изобретения может содержать соответствующие добавки, которые обычно используются в растворах или глазных каплях, такие как антикоагулянты (например, гидроксипропоксиметилцеллюлоза, D-маннит и т.п.); противовспенивающие агенты (например, силиконы, а именно симетикон); изотонические агенты (например, хлорид натрия и т.п.); буферные вещества (например, борная кислота, бифосфат натрия, мононатрийфосфат, и т.п.)); консерванты (например, хлорид бензалкония, бензэтонийхлорид, хлоробутанол, метилпарабен, пропилпарабен или т. п. ); загустители (например, сахариды, такие как лактоза, маннит, мальтоза и т.п. гиалуроновая кислота или ее соли, такие как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.п. мукополисахариды, такие как хонтроитинсульфат и т.п. полиакрилат, карбоксивинилполимер, сшитый полиакрилат и т.п.), и другие добавки. If desired, the suspending composition of the present invention may contain appropriate additives that are commonly used in solutions or eye drops, such as anticoagulants (eg, hydroxypropoxymethyl cellulose, D-mannitol and the like); antifoaming agents (for example, silicones, namely simethicone); isotonic agents (e.g. sodium chloride, etc.); buffering agents (e.g. boric acid, sodium bisphosphate, monosodium phosphate, etc.)); preservatives (e.g. benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorobutanol, methyl paraben, propyl paraben or the like); thickeners (e.g. saccharides such as lactose, mannitol, maltose and the like, hyaluronic acid or its salts, such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate and the like mucopolysaccharides such as chontroitin sulfate and the like polyacrylate, carboxyvinyl polymer, crosslinked polyacrylate, etc.), and other additives.

Суспендируемая композиция настоящего изобретения может быть получена путем добавления к тонко измельченному (со средним размером частиц 5 мкм и менее) трициклическому соединению (I) или его соли, или лиофилизованному продукту, полученному как было указано выше, поверхностно-активного вещества (ПАВ) или его водного раствора (последний используется лишь когда требуется, чтобы трициклическое соединение (I) было в виде лиофилизованного продукта), и необязательно соответствующие добавки, такие как антикоагулянты, противовспенивающие агенты, изотонические агенты, консерванты и/или загустители, в соответствующем количестве, а затем полученную смесь тщательно размешивают. A suspending composition of the present invention can be obtained by adding to a finely divided (with an average particle size of 5 μm or less) tricyclic compound (I) or its salt, or a lyophilized product obtained as described above, a surfactant or surfactant an aqueous solution (the latter is used only when the tricyclic compound (I) is required to be in the form of a lyophilized product), and optionally appropriate additives, such as anticoagulants, anti-foaming agents, and zotonic agents, preservatives and / or thickeners, in an appropriate amount, and then the resulting mixture is thoroughly mixed.

Из соображений стабильности трициклического соединения (I), предпочтительно, чтобы указанное соединение или его соль использовались в виде композиции, которая может быть изготовлена как водная суспензия путем добавления водной среды in situ. For reasons of stability of the tricyclic compound (I), it is preferable that said compound or its salt be used in the form of a composition that can be prepared as an aqueous suspension by adding an aqueous medium in situ.

Терапевтически эффективная доза трициклического соединения (I) или его соли варьируется в зависимости от возврата, состояния здоровья и тяжести заболевания пациента, но в основном, она составляет 30,01-1000 мг в день, предпочтительно 0,1-500 мг в день, а более предпочтительно 0,5-100 мг в день. Обычно трициклическое соединение (I) (или его соль) вводят в среднем количестве 0,5; 1; 5; 10; 50; 100; 250; и 500 мг в день. The therapeutically effective dose of the tricyclic compound (I) or its salt varies depending on the return, health status and severity of the patient’s disease, but generally it is 30.01-1000 mg per day, preferably 0.1-500 mg per day, and more preferably 0.5-100 mg per day. Typically, the tricyclic compound (I) (or its salt) is administered in an average amount of 0.5; one; 5; ten; fifty; one hundred; 250; and 500 mg per day.

Глазные капли, содержащие трициклическое соединение (I) или его соль, обычно закапывают в глаз по 2-3 капли один или несколько раз в день. Eye drops containing tricyclic compound (I) or its salt are usually instilled into the eye 2-3 drops once or several times a day.

Суспендируемая композиция настоящего изобретения может быть также получена с использованием соединений, раскрытых в следующих публикациях: ЕР-А-353678, заявке на патент Японии N HEI 2 1990-74330, РСТ/GB90/01262, EP-A-413582, РСТ/Р91/00314 заявках на патент Великобритании N 9012963.6, 9014136.7, 9014681 9014880.0, 9014881.8, 9015098.8, 9016115.9, 9016693.5; EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-356508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576-A, ЕР-А-402931 и ЕР-А-427680. A susceptible composition of the present invention can also be obtained using the compounds disclosed in the following publications: EP-A-353678, Japanese Patent Application No. HEI 2 1990-74330, PCT / GB90 / 01262, EP-A-413582, PCT / P91 / 00314, UK patent applications N 9012963.6, 9014136.7, 9014681 9014880.0, 9014881.8, 9015098.8, 9016115.9, 9016693.5; EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-356508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP- A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576-A, EP-A-402931 and EP-A-427680.

Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют осуществление настоящего изобретения. The following examples illustrate in more detail the implementation of the present invention.

Пример 1. Получение тонко измельченного соединения FK 506. Example 1. Obtaining finely ground compound FK 506.

Соединение FK 506 (3г) растворяли в этаноле (15мл) и к раствору, размешивая, по капле добавляли 10% водный раствор гидрогенизированного полиоксиэтиленкасторового масла (HCO-60® производство фирмы Никко Кемикал Ко. Лтд) или 10% водного раствора моноолеинового полиоксиэтиленсорбитан 20ЕО (полисорбат 80. Reodol TWO 120®: производство Kao-Atras Co, Ltd.) (по 6 мл каждый). После чего, медленно размешивая при 25^oC, по капле в небольшом количестве добавляли дистиллированную воду. Затем дистиллированную воду (80 мл) добавляли при быстром размешивании и продолжали размешивать после добавления около 15 мин. И наконец, при быстром размешивании добавляли еще 60 мл дистиллированной воды, и полученные в результате осажденные кристаллы FK 506 оставляли для отстаивания на ночь при 25^oC. Полученную таким образом суспензию подвергали ультразвуковой обработке в течение 2 мин в целях распыления и фильтровали через фильтр (миллипористый фильтр (Millipore Co. Ltd)) с размерами пор 0,45 мкм при пониженном давлении, в результате чего получали сырые кристаллы (средний размер частиц 0,9 мкм) FR 506-соединения.Compound FK 506 (3g) was dissolved in ethanol (15ml), and a 10% aqueous solution of hydrogenated polyoxyethylene castor oil (HCO-60® manufactured by Nikko Chemical Co. Ltd.) or a 10% aqueous solution of monoolein polyoxyethylene sorbitan 20EO (dropwise) was added to the solution by stirring. polysorbate 80. Reodol TWO 120®: manufactured by Kao-Atras Co, Ltd.) (6 ml each). Then, slowly stirring at 25 ^° C., distilled water was added dropwise in a small amount. Distilled water (80 ml) was then added with rapid stirring and stirring continued after addition for about 15 minutes. Finally, with rapid stirring, another 60 ml of distilled water was added, and the resulting precipitated crystals of FK 506 were left to stand overnight at 25 ^° C. The suspension thus obtained was subjected to ultrasonic treatment for 2 minutes to spray and filtered through a filter ( Millipore filter (Millipore Co. Ltd)) with pore sizes of 0.45 μm under reduced pressure, whereby crude crystals (average particle size of 0.9 μm) of FR 506 compound were obtained.

Частицы с различным размером получали аналогичным образом. Particles with different sizes were obtained in a similar manner.

Ниже приведены примеры изготовления лекарственных препаратов настоящего изобретения. The following are examples of the manufacture of the medicaments of the present invention.

Препарат 1. The drug 1.

Соединение FК 506 (средний размер частиц 0,8 мкм) 1,0%
Полиоксилстеарат 40 (диспергируемый агент)) 0,05%
Бензалконийхлорид (консервант) 0,02%
Хлорид натрия (изотонический агент) 0,288%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Изготавливают смесь компонентов в соответствии со стандартным способом получения водных суспендируемых глазных капель.Compound FC 506 (average particle size 0.8 μm) 1.0%
Polyoxyl stearate 40 (dispersible agent)) 0.05%
Benzalkonium chloride (preservative) 0.02%
Sodium Chloride (Isotonic Agent) 0.288%
Phosphate buffer (pH 4.5) (as needed) up to 100
A mixture of the components is prepared in accordance with a standard method for the preparation of aqueous suspendable eye drops.

Водные суспензии для глазных капель в виде описанных ниже препаратов 2-6 получали способом, аналогичным получению препарата 1. Aqueous suspensions for eye drops in the form of preparations 2-6 described below were obtained in a manner analogous to preparation 1.

Препарат 2. The drug 2.

Соединение FК 506 (ср. размер частиц 3,0 мкм) 0,5%
Полисорбат 80 (диспергирующий агент) 0,05%
Поливиниловый спирт (диспергирующий агент) 0,28%
Хлорбутанол (консервант) 0,5%
Глицерин (изотонический агент) 2,47%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 3.Compound FC 506 (cf. particle size 3.0 μm) 0.5%
Polysorbate 80 (dispersing agent) 0.05%
Polyvinyl alcohol (dispersing agent) 0.28%
Chlorobutanol (preservative) 0.5%
Glycerin (isotonic agent) 2.47%
Phosphate buffer (pH 4.5) (as needed) up to 100
The drug 3.

Соединение FК 506 (ср. размер частиц 2,0 мкм) 0,2%
Этиловый эфир полиоксиэтилена и полиоксипропилена (диспергирующий агент) 0,1%
Поливинилпирролидон (диспергирующий агент) 0,06%
Метилпарабен (консерванты) 0,04%
Пропилпарабен (консервант) 0,02%
Глицерин (изотонический агент) 2,47%
Фосфатный буфер (pH 5,0)(по необходимости) до 100
Препарат 4.Compound FC 506 (cf. particle size 2.0 μm) 0.2%
Polyoxyethylene and polyoxypropylene ethyl ester (dispersing agent) 0.1%
Polyvinylpyrrolidone (dispersing agent) 0.06%
Methylparaben (preservatives) 0.04%
Propylparaben (preservative) 0.02%
Glycerin (isotonic agent) 2.47%
Phosphate buffer (pH 5.0) (as needed) up to 100
Drug 4.

Соединение FК 506 (средний размер частиц 1,5 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Поливиниловый спирт 0,28%
Бензалконийхлорид 0,28%
Хлорид натрия 0,28%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 5.Compound FC 506 (average particle size 1.5 μm) 0.1%
Polysorbate 80 0.05%
Polyvinyl alcohol 0.28%
Benzalkonium chloride 0.28%
Sodium Chloride 0.28%
Phosphate buffer (pH 4.5) (as needed) up to 100
Drug 5.

Соединение FК 506 (ср. размер частиц 0,9 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Бензалконийхлорид 0,02%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 6.Compound FC 506 (cf. particle size 0.9 μm) 0.1%
Polysorbate 80 0.05%
Benzalkonium chloride 0.02%
Phosphate buffer (pH 4.5) (as needed) up to 100
Drug 6.

Соединение FК 506 (ср. размер частиц 0,9 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Бензалконийхлорид 0,02%
Хлорид натрия 0,288%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 7.Compound FC 506 (cf. particle size 0.9 μm) 0.1%
Polysorbate 80 0.05%
Benzalkonium chloride 0.02%
Sodium Chloride 0.288%
Phosphate buffer (pH 4.5) (as needed) up to 100
Drug 7.

Соединение FK (ср. размер частиц 1,0 мкм) 1,0 мг
Полисорбат 80 1,0 мг
Поливиниловый спирт 2,8 мг
Метилпарабен 0,8 мг
Пропилпарабен 0,2 мг
Лимонная кислота 5,30 мг
Гидроксид натрия (количество, необходимое для доведения pH до 4,5)
Очищенная вода (по необходимости) до 1,0 мл
Все компоненты смешивали стандартным способом, обычно используемым для изготовления пероральных суспензий.Compound FK (comp. Particle size 1.0 μm) 1.0 mg
Polysorbate 80 1.0 mg
Polyvinyl alcohol 2.8 mg
Methylparaben 0.8 mg
Propylparaben 0.2 mg
Citric Acid 5.30 mg
Sodium hydroxide (the amount required to bring the pH to 4.5)
Purified water (if necessary) up to 1.0 ml
All components were mixed in a standard manner commonly used for the manufacture of oral suspensions.

Препарат 8. Drug 8.

Суспендируемая композиция. Suspended composition.

Соединения FK 506 (средний размер частиц 1,0 мкм) 50 мг
Полисорбат 80 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ТС-5 150 мг
Симетикон (т.е. диметилполисилоксан, кремниевый противовспенивающий агент) 2мг
D-маннит 250 мг
Диспергирующая среда.Compounds FK 506 (average particle size 1.0 μm) 50 mg
Polysorbate 80 25 mg
Hydroxypropyl methylcellulose TC-5 150 mg
Simethicone (i.e. dimethylpolysiloxane, silicon antifoaming agent) 2mg
D-mannitol 250 mg
Dispersing medium.

Метилпарабен 40 мг
Пропилпарабан 10 мг
Очищенная вода (по необходимости) до 50 мл
Раствор полисорбата 80 в очищенной воде добавляли к раствору соединения FK 506 в этаноле, а затем тщательно размешивали. К полученному раствору постепенно добавляли соответствующее количество воды в целях осаждения кристаллов FK 506. Полученную смесь выдерживали, концентрировали и подвергали ультразвуковой обработке. Затем смесь размешивали и суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и D-маннита в очищенной воде. Полученный раствор выливали в сосуд, наполненный симетиконом, а затем лиофилизовали и получали в результате суспендируемую композицию.Methylparaben 40 mg
Propylparaban 10 mg
Purified water (if necessary) up to 50 ml
A solution of polysorbate 80 in purified water was added to a solution of compound FK 506 in ethanol, and then thoroughly mixed. An appropriate amount of water was gradually added to the resulting solution in order to precipitate FK 506 crystals. The resulting mixture was kept, concentrated, and subjected to ultrasonic treatment. The mixture was then stirred and suspended in a solution of hydroxypropyl methylcellulose and D-mannitol in purified water. The resulting solution was poured into a vessel filled with simethicone, and then lyophilized and the resulting suspended composition.

Независимо метилпарабен и пропилпарабен растворяли в очищенной воде, в результате чего получали диспергирующую среду. Водная суспензия может быть получена путем добавления этой диспергирующей среды в вышеуказанную суспендируемую композицию по мере необходимости. Independently, methylparaben and propylparaben were dissolved in purified water, whereby a dispersion medium was obtained. An aqueous suspension may be prepared by adding this dispersing medium to the above suspending composition as necessary.

Осуществление настоящего изобретения наглядно иллюстрируется представленными ниже экспериментальными примерами. The implementation of the present invention is clearly illustrated by the following experimental examples.

1. Тест на абсорбцию при использовании глазных капель. 1. Absorption test using eye drops.

Испытуемые глазные капли. Глазные капли (I), полученные в соответствии с описанием в препарате 5. Subject eye drops. Eye drops (I) obtained in accordance with the description in the preparation 5.

Метод испытаний. Испытуемые глазные капли закапывали 5 раз в оба глаза SD-крысам (возраст 8-10 недель, вес 275-405 г) в количестве 10 мкл с интервалами в 5 мин. Через 1 ч крыс умерщвляли, оба глаза извлтекали. Затем определяли концентрацию соединения FK 506 в роговице, сетчатке и в сосудистой оболочке глаза в соответствии со стандартным способом иммуноферментного анализа (например, непрямой метод иммуноферментного анализа описан в публикации выложенной японской патентной заявки N EKI 1-92659). Test method. The test eye drops were instilled 5 times in both eyes to SD rats (age 8-10 weeks, weight 275-405 g) in an amount of 10 μl at intervals of 5 minutes. After 1 h, rats were euthanized, both eyes ejected. Then, the concentration of FK 506 in the cornea, retina and choroid was determined in accordance with a standard enzyme-linked immunosorbent assay (for example, an indirect enzyme-linked immunosorbent assay is described in Japanese Patent Application Laid-open No. EKI 1-92659).

Результаты анализа представлены в табл. 1 и 2. В таблицах приводятся средние величины ± стандартное отклонение. The results of the analysis are presented in table. 1 and 2. The tables give the mean values ± standard deviation.

2. Тест на абсорбцию при пероральном введении. Испытуемое пероральное средство. В качестве водной суспензии использовали препарат 7. 2. Oral absorption test. Test oral agent. As an aqueous suspension used the drug 7.

Метод испытания. Вышеуказанное пероральное средство разводили очищенной водой до получения концентрации FK 506 0,064 мг/мл. Полученное пероральное средство вводили шести собакоподобным обезьянам (0,32 мг/кг). Test method. The above oral preparation was diluted with purified water to obtain an FK 506 concentration of 0.064 mg / ml. The resulting oral preparation was administered to six dog-like monkeys (0.32 mg / kg).

Затем с помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию соединения FK 506 в цельной крови через 0,5; 1; 2; 4 и 6 ч после введения. Then, using the enzyme immunoassay, the concentration of compound FK 506 in whole blood was determined after 0.5; one; 2; 4 and 6 hours after administration.

Результаты представлены в табл. 3. Полученные величины приводятся как средние значения ± стандартное отклонение. The results are presented in table. 3. The values obtained are given as mean values ± standard deviation.

Как видно из приведенных выше результатов, суспендируемая композиция настоящего изобретения представляет собой препарат, обладающий хорошей способностью к проникновению во внутренние ткани, в частности указанная суспендируемая композиция позволяет получить препарат для перорального введения или препарат для наружного применения в виде глазных капель, обладающие прекрасной способностью проникновения во внутренние и глазные ткани. As can be seen from the above results, the suspending composition of the present invention is a preparation having good ability to penetrate into internal tissues, in particular, said suspending composition makes it possible to obtain a preparation for oral administration or a preparation for external use in the form of eye drops having excellent penetration into internal and eye tissues.

В соответствии с настоящим изобретениям может быть получен аппарат, содержащий трициклическое соединение (I), который позволяет корректировать вводимое количество активного ингредиента, обладает хорошей стабильностью, диспергируемостью и проникновением в глазные ткани, а также удобен для закапывания в глаза и для введения детям. In accordance with the present invention, an apparatus containing tricyclic compound (I) can be obtained, which allows the amount of active ingredient to be administered to be adjusted, has good stability, dispersibility and penetration into ocular tissues, and is also convenient for instillation into the eyes and for administration to children.

Учитывая фармакологическую активность трициклического соединения (I), такую как иммуносупрессивную активность, противомикробную активность и т.п. препараты настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и предупреждения иммунноопосредованных заболеваний, таких как отторжение при трансплантации органов или тканей, например сердца, почки, печени, костного мозга, кожи, роговицы, легкого, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечностей, мускулов, нервов и т.п. реакции "трансплантат против хозяина" при трансплантации костного мозга; аутоимунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, зоб Хасимото, рассеянный склероз, псевдопаралитическая миастения, диабеты I типа, и т.п. и инфекционные заболевания, вызванные патогенными микроорганизмами. Given the pharmacological activity of the tricyclic compound (I), such as immunosuppressive activity, antimicrobial activity, etc. the preparations of the present invention can be used to treat and prevent immune-mediated diseases, such as rejection during transplantation of organs or tissues, for example, heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, pancreas, small intestine, limbs, muscles, nerves and etc. graft versus host reactions in bone marrow transplantation; autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's goiter, multiple sclerosis, pseudoparalytic myasthenia gravis, type I diabetes, etc. and infectious diseases caused by pathogenic microorganisms.

Кроме того, композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и профилактики воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожного проявления симптомов иммунологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, себорейная экзема, плоский лишай, пемфигус, пузырьчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, гигантская крапивница, васкулиты, эритемы, кожная эосинофилия, красная волчанка, угри и гнездная алопеция; различных заболеваний глаз, связанных с аутоиммунными заболеваниями такими, как кератоконъюктивиты, весенний конъюктивит, увеит, связанный с болезьнью Бехчета, кератиты, герпетический кератит, конусообразная роговица, дистрофия, эпителия роговицы, бельмо, пемфигус глаза, язва роговицы Мюрена, склерит, офтальмопатия, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, и т.д. обратимой обтурации дыхательных путей, такой как астма (например, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма, приобретенная экзогенная астма и астма, вызываемая пылью), в частности, хронической или трудноизлечимой астмы (например, застарелая астма и повышенная чувствительность дыхательных путей, бронхиты и т.п.): воспаление слизистых оболочек и кровеносных сосудов, таких как язвы желудка, сосудистые нарушения, вызванные ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемическая болезнь кишечника, воспалительное заболевание кишечника, некротический энтероколит, поражения кишечника, вызванные тепловыми ожогами, лейкотриен B₄-опосредованные заболевания; кишечных воспалительных/аллергических заболеваний, таких как кишечные колики, проктиты, эозинофильные гастроэнтериты, мастоцитоз, болезнь Крона и язвенные колиты; пищевых аллергических заболеваний, симптоматические проявления которых не связаны с желудочно-кишечным трактом, например, такие как мигрень, риниты и экзема; почечных заболеваний, таких как интерстициальный нефрит, синдром Гудпастера (Goodpasture), гемолитико-уремический синдром, и диабетическая нефропатия; нервозных болезней, таких как дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера и радикулопатия; эндокринных заболеваний, таких как гипертиреоз и базедова болезнь; болезней крови, таких как истинная эритроцитарная аплазия, гипопластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, анеритроплазия; костных заболеваний, таких как остеопороз; заболеваний дыхательных путей, таких как каркоидоз, пневмосклероз, идиопатическая интерстициальная пневмония; кожных заболеваний, таких как дерматомиозиты, лейкодермия, ихтиоз, аллергическая светочувствительность, лимфома кожи: сосудистых заболеваний, таких как аотериосклероз, атеросклероз, синдром дуги аорты, узелковый полиартерит м миокардоз: коллагенозов, таких как склеродермия, гранулематоз Вегенера, и синдром Шегрена (ксеродерматоз); ожирения; эозинофилических фасцитов; периодонтитов, таких как воспаление десны, периодонтит, альвеолит, воспаление надкостницы; нефротического синдрома, например гломерулонефрит; аллопеции у мужчин или сенильной аллопеции; мышечной дистрофии; пиодермии и синдрома Сазари; заболеваний, вызванных активными кислородзависимыми процессами, например повреждений органов вследствие ишемического реперфузии органов (таких, как сердце, печень, желудок), которые имеют место при трансплантации или ишемической болезни (при тромбозах или инфарктах); например кишечных заболеваний, таких как эндотоксиновый шок, псевдомембранный колит, медикаментозный колит, почечных заболеваний, таких как острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность; легочных заболеваний, таких как токсиноз, вызванный кислородом или лекарственными средствами (например, паракортом, блеомицином), эмфизема легких, рак легких; глазных болезней, таких как катаракта, сидероз, ретинит, пигментоз, синильная дегенерация желтого пятна, ожог роговицы щелочью, образование рубцов стекловидного тела; дерматитов, таких как различного рода эритемы, линейный JgQ буллезный дерматит, цементный дерматит; и других заболеваний, таких как генгвит; перидонтит; сепсис, панкреатит; заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды (например, воздуха); старение, онкогенез, метастазы при раковых заболеваниях, гипобаропатия; а также заболеваний, вызванных высвобождением гистамина или лейкотриена C₄ и т.п.In addition, the compositions of the present invention can be used for the treatment and prevention of inflammatory and hyperproliferative skin diseases and skin manifestations of the symptoms of immunological diseases, such as psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema, seborrheic eczema, lichen planus, pemphigus, pemphigus, bullous epidermolysis, urticaria, giant urticaria, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata; various eye diseases associated with autoimmune diseases such as keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, uveitis associated with Behcet’s disease, keratitis, herpetic keratitis, cone-shaped cornea, dystrophy, corneal epithelium, eyesore, pemphigus eye, corneal ulcer, corneal ulcer, corneal ulcer Vogta-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, etc. reversible airway obstruction, such as asthma (e.g., bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, acquired exogenous asthma and dust-induced asthma), in particular chronic or intractable asthma (e.g. chronic asthma and hypersensitivity to the airways, bronchitis and etc.): inflammation of the mucous membranes and blood vessels, such as stomach ulcers, vascular disorders caused by ischemic diseases and thrombosis, ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease bilnika, necrotic enterocolitis, intestinal lesions caused by thermal burns, leukotriene B ₄ -mediated diseases; intestinal inflammatory / allergic diseases such as intestinal colic, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis; food allergic diseases, the symptomatic manifestations of which are not associated with the gastrointestinal tract, for example, such as migraine, rhinitis and eczema; renal diseases such as interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, hemolytic uremic syndrome, and diabetic nephropathy; nervous diseases such as dermatomyositis, Guillain-Barré syndrome, Meniere's disease and radiculopathy; endocrine diseases such as hyperthyroidism and bazedovy disease; blood diseases such as true red blood cell aplasia, hypoplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, aneritroplasia; bone diseases such as osteoporosis; respiratory diseases such as carcoidosis, pneumosclerosis, idiopathic interstitial pneumonia; skin diseases, such as dermatomyositis, leukoderma, ichthyosis, allergic photosensitivity, skin lymphoma: vascular diseases, such as atherosclerosis, atherosclerosis, aortic arch syndrome, polyarteritis nodosa and myocardosis: collagenoses, such as scleroderma, Wegenere granulomatosis, and Schengenosis granulomatosis, and ; obesity eosinophilic fasciitis; periodontitis, such as gum disease, periodontitis, alveolitis, periosteum inflammation; nephrotic syndrome, for example glomerulonephritis; allopecia in men or senile allopecia; muscular dystrophy; pyoderma and Sazari syndrome; diseases caused by active oxygen-dependent processes, for example, organ damage due to ischemic reperfusion of organs (such as the heart, liver, stomach) that occur during transplantation or ischemic disease (with thrombosis or heart attacks); for example intestinal diseases such as endotoxin shock, pseudomembrane colitis, drug colitis, renal diseases such as acute renal failure, chronic renal failure; pulmonary diseases such as toxinosis caused by oxygen or drugs (for example, paracort, bleomycin), emphysema, lung cancer; ophthalmic diseases such as cataracts, siderosis, retinitis, pigmentosis, prussic macular degeneration, alkali burns of the cornea, formation of scars of the vitreous body; dermatitis, such as various kinds of erythema, linear JgQ bullous dermatitis, cement dermatitis; and other diseases, such as gengwit; peridontitis; sepsis, pancreatitis; diseases caused by environmental pollution (e.g. air); aging, oncogenesis, metastases in cancer, hypobaropathy; as well as diseases caused by the release of histamine or leukotriene C ₄ and the like.

Кроме того, активный ингредиент композиции настоящего изобретения обладает печень-регенерирующей активностью и/или активностью, стимулирующей гипертрофию и гиперплазию гепатоцитов. Поэтому композиция настоящего изобретения может быть использована для лечения и предупреждения заболеваний печени, таких как иммуногенные болезни печени (например, хронические аутоиммунные болезни печени, такие как аутоиммунные гепатиты, первичный билиарный цирроз печени и склерозирующий холангит), частичная резекция печени, острый некрозпечени (например, некрозы, вызванные токсинами, вирусные гепатиты, шок или гипоксия), вирусные гепатиты В, гепатиты, не принадлежащие к группе А или к группе В, циррозы и печоночная недостаточность, например недостаточность, вызванная хроническими заболеваниями печени, и поздняя стадия печеночной недостаточности. In addition, the active ingredient of the composition of the present invention has liver regenerating activity and / or activity that stimulates hepatocyte hypertrophy and hyperplasia. Therefore, the composition of the present invention can be used to treat and prevent liver diseases, such as immunogenic liver diseases (e.g., chronic autoimmune liver diseases such as autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis), partial liver resection, acute necrosis (e.g. necrosis caused by toxins, viral hepatitis, shock or hypoxia), viral hepatitis B, hepatitis not belonging to group A or group B, cirrhosis and liver failure, e.g. Example failure caused by chronic liver disease, and late stage liver failure.

Кроме того, композиция настоящего изобретения обладает ценной фармацевтической активностью, например активностью, усиливающей хемиотерапевтическое действие других препаратов, активностью против цитомегаловирусной инфекции, противовоспалительной активностью и т.п. In addition, the composition of the present invention has valuable pharmaceutical activity, for example, activity that enhances the chemotherapeutic effect of other drugs, activity against cytomegalovirus infection, anti-inflammatory activity, etc.

Claims

1. A pharmaceutical composition having immunosuppressive and antimicrobial activities, comprising a tricyclic compound of formula 1

where each of the adjacent pairs of R ¹ and R ² , R ³ and R ⁴ or R ⁵ and R ⁶ are independently two adjacent hydrogen atoms or form a new bond with the carbon atoms to which they are attached, and, in addition, R ^{2 is an} alkyl group ; R ^{7 is} hydrogen, a hydroxyl group protected by a hydroxyl group or an alkoxy group, or together with R ¹ forms an oxy group;
R ⁸ and R ^{9 are} independently hydrogen or a hydroxyl group;
R ¹ ^{0 is} hydrogen, an alkyl group or an alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups or an oxo group, an alkenyl group or an alkenyl group substituted by one or more hydroxyl groups;
X ^{1 is} hydrogen or a hydroxyl group;
X ² hydrogen or
X ¹ and X ² may together form an oxo group or —CH ₂ O—;
Y ^{1 is} hydrogen or a hydroxyl group;
Y ² hydrogen or
Y ¹ and Y ² may together represent an oxo group, N is NR ¹ ¹ R ¹ ² or N OR ¹ ³ ;
R ¹ ¹ and R ¹ ² independently hydrogen, an alkyl, aryl or tosyl group;
each of R ¹ ³ , R ¹ ⁴ , R ¹ ⁵ , R ¹ ⁶ , R ¹ ⁷ , R ¹ ⁸ , R ¹ ⁹ , R ² ² and R ² ³ independently
hydrogen or an alkyl group;
R ² ⁰ and R ² ¹ each oxo group or independently / R

\binom{twenty}{a}

and hydrogen / or / R

\binom{21}{a}

and hydrogen /, where R

\binom{twenty}{a}

and R

\binom{21}{a}

each independently a hydroxyl group, an alkoxyl group or a group of the formula —OCH ₂ OCH ₂ CH ₂ —OCH ₃ , or R

\binom{21}{a}

protected hydroxyl group, or R

\binom{twenty}{a}

and R

\binom{21}{a}

may together represent an oxygen atom in an epoxy ring;
n is an integer of 1, 2 or 3,
and in addition to the indicated values of Y ¹ , Y ² , R ¹ ₀ , R ¹ ³ together with the carbon atoms to which they are bonded, a saturated or unsaturated heterocyclic ring with 5 or 6 members containing nitrogen, sulfur and / or oxygen, or said ring substituted by one or more groups selected from alkyl, hydroxy, alkyl, substituted by one or more hydroxyl groups, alkoxy, benzyl and a group of the formula —CH ₂ Se (C ₆ H ₅ ),
in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable salt and a target additive, characterized in that as the target additive it contains a pharmaceutically acceptable surfactant in a mass ratio of compound I: surfactant of 1: 0.01 to 5, and the particle size of compound I does not exceed 5 microns.

2. The composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable surfactant is a nonionic surfactant.

3. The composition according to claim 2, characterized in that the neonogenic surfactant is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.

4. The composition according to claim 3, characterized in that it further comprises water and is an aqueous dispersion for eye drops.

5. The composition according to paragraphs. 1 to 4, characterized in that in said tricyclic compound I, each of the adjacent pairs of R ³ and R ⁴ or R ⁵ and R ⁶ independently forms a new bond between the carbon atoms to which they are attached; R ⁸ and R ² ^{3 are} hydrogen; R ^{9 is a} hydroxyl group; R ¹ ⁰ methyl, ethyl, propyl or allyl; X ¹ hydrogen; X ² hydrogen or pairs of X ¹ and X ² , Y ¹ and Y ² together oxo; R ¹ ⁴ , R ¹ ⁵ , R ¹ ⁶ , R ¹ ⁷ , R ¹ ⁸ , R ¹ ⁹ and R ² ² methyl; R ² ⁰ and R ² ¹ independently / R

\binom{twenty}{a}

and hydrogen / or / R

\binom{21}{a}

and hydrogen /, where R

\binom{twenty}{a}

and R

\binom{21}{a}

each hydroxyl group or alkoxy group, or R

\binom{21}{a}

protected hydroxyl group, n integer 1 or 2.

6. The composition according to PP.1 to 5, characterized in that in the tricyclic compound IR ⁷ hydrogen, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group; X ¹ and X ² together are oxo; R

\binom{twenty}{a}

methoxy and R

\binom{21}{a}

hydroxyl or protected hydroxyl group.

7. The composition according to PP.1 to 6, characterized in that the tricyclic compound I is 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] -23.25 -dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 ⁴ ^, ⁹ ] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraone or 17-ethyl- 1,14-dihydroxy-12 [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] - 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 ⁴ ^, ⁹ ] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone.