RU2068412C1

RU2068412C1 - Octane oxaspiro [2,5]derivative and process for preparation thereof (variants)

Info

Publication number: RU2068412C1
Authority: RU
Inventors: Оку Теруо; Касахара Тиеси; Охкава Такехико; Хасимото Масаси
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1988-08-12
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1996-10-27
Also published as: HU207307B; UA43306C2

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: product: octane oxaspiro [2,5] derivative of formula I wherein R₁ is carbamoyl, lower alkyl carbamoyl, hydroxy (lower) alkyl carbamoyl, lower alkoxy (lower) alkyl carbamoyl; R₂ is lower alkoxy; R₃ oxirane R₆ is lower alkoxycarbonyl; R₇ is lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl or phenyl or naphthyl (lower) alkyl; R₈ is lower alkanoyl or lower alkylcarbamoyl or pharmaceutically acceptable salt of this compound. Reagent 1: hydroxy phenyl oxirane. Reagent 2: R₁X. EFFECT: improved properties of the title compound. 8 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к новому оксаспиро-[2,5] октановому производному или его соли. В частности, оно относится к новому оксаспиро-[2,5] октановому производному или его соли, которое обладает ангиогенезной ингибиторной активностью и, следовательно, используется в качестве ингибитора ангиогенеза, особенно для обработки твердых опухолевых тканей, к процессу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей их. The invention relates to a new oxaspiro- [2.5] octane derivative or a salt thereof. In particular, it relates to a new oxaspiro [2.5] octane derivative or its salt, which has angiogenesis inhibitory activity and, therefore, is used as an inhibitor of angiogenesis, especially for the treatment of solid tumor tissues, to the process of their preparation and to the pharmaceutical composition containing them.

Оксаспиро-[2,2] октановое производное настоящего изобретения может быть представлено следующей формулой:

где R¹ представляет собой карбамоил, низший алкил карбамоил, гидрокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил, низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, ди (низший) алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкид (низший)] алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкил (низший)] алкилкарбамоил (низший) алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[типоморфолинилкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинилкарбомоилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, галофенилкарбамоил, галонафтилкарбамоил, хлорированный (низший) алканоилкарбамоил, низший алкилтиокарбамоил, пиперидинилкарбамоил, морфолинилкарбамоил, фенил (низший) алкеноил, нафтил (низший) алкеноил, низший алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, типоморфолинилкарбонил или его оксид или диоксид, пирролидинилкарбонил или пипередилкарбонил, возможно замещенные низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамоилом, пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атоме 4-N, низший алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил- или нафтил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси, пиридилили хинолил- (низший) алкил, гидрокси (низший) алкеноил, низший алканоилокси (низший) алкеноил, ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил, дибензоил (низший) алкеноил, морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбонил, 2-оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил, или ди (низший) алкилкарбамоил,
R² представляет собой низший алкокси, а R³ представляет собой

где R⁶ представляет собой низший алкоксикарбонил,
R⁷ представляет собой низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил- или нафтил- (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом, и
R⁸ представляет собой низший алканоил или низший алкилкарбамоил, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения. Фармацевтически приемлемыми солями могут быть соли материалов, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия и т.д.) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния и т.д.), соль аммония, соли органических аминов (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и т.д. ), соли органических кислот (например, ацетаты, малеинаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.д.), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфонаты, сульфаты, фосфаты и т.д.) или соли аминокислот (например, δ-гуанидино-a-аминовалерьяновой кислоты, a-аминоянтарной кислоты, глутаминовой кислоты и т.д.) и тому подобные.The oxaspiro [2.2] octane derivative of the present invention can be represented by the following formula:

where R ¹ represents carbamoyl, lower alkyl carbamoyl, hydroxy (lower) alkylcarbamoyl, lower alkoxy (lower) alkylcarbamoyl, lower alkylthio (lower) alkylcarbamoyl, lower alkoxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy) , N- [hydroxy (lower) alkyd (lower)] alkylcarbamoyl, N- [hydroxy (lower) alkyl (lower)] alkylcarbamoyl (lower) alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkenoyl, N- [typomorpholinylcarbonyloxy (lower) lower) alkylcarbamoyl, N- [m rfolinilkarbomoiloksi (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl, cyclo (lower) alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naftilkarbamoil, galofenilkarbamoil, galonaftilkarbamoil, chlorinated (lower) alkanoilkarbamoil, lower alkylthiocarbamoyl, piperidinilkarbamoil, morfolinilkarbamoil, phenyl (lower) alkenoyl, naphthyl (lower) alkenoyl lower alkoxycarbonyl, morpholinylcarbonyl, tipomorpholinylcarbonyl or its oxide or dioxide, pyrrolidinylcarbonyl or piperidylcarbonyl, possibly substituted with lower alkyl, hydroxy, hydroxy (lower) alkyl m, lower alkoxy (lower) alkyl or lower alkylcarbamoyl, piperazinylcarbonyl, which may be substituted with lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl on the 4-N atom, lower alkyl, carboxy (lower) alkyl, lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl, phenyl, phenyl lower) alkyl, which may be substituted by halo or lower alkoxy, pyridilyl quinolyl- (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkenoyl, lower alkanoyloxy (lower) alkenoyl, di (lower) alkanoyloxy (lower) alkenoyl, dibenzoyl (lower) alkenoyl morpholinocarbonyloxy (lower) al ylcarbamoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, 2-oxopyrrolidinyl (lower) alkylcarbamoyl or di (lower) alkylcarbamoyl,
R ² represents lower alkoxy, and R ³ represents

where R ⁶ represents lower alkoxycarbonyl,
R ⁷ represents lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl or phenyl or naphthyl (lower) alkyl, which may be substituted with halo or lower alkyl, and
R ⁸ represents lower alkanoyl or lower alkylcarbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt of this compound. Pharmaceutically acceptable salts may be salts of materials such as alkali metal salts (e.g., sodium or potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (e.g., calcium, magnesium salts, etc.), ammonium salt, organic amine salts (e.g. trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.), organic acid salts (e.g. acetates, maleates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates and etc.), inorganic acid salts (E.g., hydrochlorides, hydrobromides, sulfonates, sulfates, phosphates, etc.) or salts of amino acids (e.g., δ-guanidino-a-aminovaleryanovoy acid, a-aminoyantarnoy acid, glutamic acid, etc.) and the like.

В соответствии с настоящим изобретением целевое соединение (I) и фармацевтически приемлемые его соли можно получить с помощью, например, следующего способа:
Способ I

где X означает группу ОН или кислотный остаток,
R¹ представляет собой карбомоил; низший алкилкарбамоил; гидрокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил; низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; ди(низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоилокси (низший) - алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил; N-[типоморфолинилкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; N-[морфолинилкарбамоилокси (низший)-алкил] (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбамоил; фенилкарбамоил; нафтилкарбамоил; галофенилкарбамоил; галонафтилкарбамоил; хлорированный (низший) алканоилкарбамоил; низший алкилтиокарбамоил; пиперединилкарбамоил; морфолинилкарбамоил; фенил (низший) алкеноил; нафтил (низший) алкеноил; низший алкоксикарбонил; карбокси (низший) алкил; низший алкоксикарбонил (низший) алкил; фенилили нафтил- (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси; пиридил- или хинолил (низший) алкил; морфолинилкарбонил; тиоморфолинилкарбонил или оксид или диоксид этого соединения; пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил, каковые группы могут быть замещены низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамилом; пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атому 4-N; гидрокси (низший) алкеноил; низший алканоилокси (низший) алкеноил; ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил; дибензоилокси (низший) алкеноил; морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди (низший) алкилкарбамоил; и, при необходимости, в полученном соединении общей формулы (I) удаляют карбамоил- или карбоксизащитные группы и необязательно:
а) полученное соединение I, где R³ означает

или его соль, превращают или озонолизом с последующим восстановлением в соединение I, где R³ означает

или в его соль,
как озонолизом и затем обработкой метилсульфидом с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы
(R⁵)₃P CAR⁶
(где R⁵ арил, R⁶ низший алкоксикарбонил) в соединение формулы (I), где
R³ означает

где R⁶ имеет значения, указанные выше, или
b) соединение I, где R¹ означает тиоморфолин-4-илкарбонил или

или 1-оксо-тиоморфолин-4-ил окислением превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает
1 оксотиоморфолин-4-ил карбонил или
1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил
или -СOCH CH CHO,
и в случае, когда R¹ означает группу -COCH=CHCHO, последнюю необязательно восстанавливают до группы
-COCH=CHCH₂OH; или
c) соединение формулы (I) или его соль, где R³ означает

или

(где R⁶ имеет значения, указанные выше) каталитическим восстановлением превращают в соединение формулы (I), где R³ означает

или

где R⁶ имеет значения, указанные выше, или
d) соединение формулы (I), или его соль, где R³ означает

реакцией с алкилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R³ означает

где R⁷ низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом, или в его соль или реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I) или его соль, где R³ означает

где R⁸ низший алканоил или низший алкилкарбамоил; или
е) соединение формулы (I) или его реактивное производное при карбокси группе, где R¹ означает карбокси (низший) алкил, реакцией с низшим алкиламином или его солью превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает низший алкилкарбамоил (низший) алкил; или
f) соединение формулы (I) или его соль, где R¹ означает

или
-CO CH CH CH₂OH
реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R¹ означает соответственно:

где R⁸ низший алкилсульфонил,

где R⁸ низший алканоил или фенил (низший) алканоил,
или -COCH CHCH₂OR⁸,
где R⁸ низший алканоил.In accordance with the present invention, the target compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be obtained using, for example, the following method:
Method I

where X is an OH group or an acid residue,
R ¹ represents carbomoyl; lower alkylcarbamoyl; hydroxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkoxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylthio (lower) alkylcarbamoyl; lower alkoxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl; di (lower) alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkenoyl; N- [typomorpholinylcarbonyloxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl; N- [morpholinylcarbamoyloxy (lower) -alkyl] (lower) alkylcarbamoyl; cyclo (lower) alkylcarbamoyl; phenylcarbamoyl; naphthylcarbamoyl; halophenylcarbamoyl; halonaphthylcarbamoyl; chlorinated (lower) alkanoylcarbamoyl; lower alkylthiocarbamoyl; piperedinylcarbamoyl; morpholinylcarbamoyl; phenyl (lower) alkenoyl; naphthyl (lower) alkenoyl; lower alkoxycarbonyl; carboxy (lower) alkyl; lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl; phenyllyl naphthyl- (lower) alkyl, which may be substituted by halo or lower alkoxy; pyridyl or quinolyl (lower) alkyl; morpholinylcarbonyl; thiomorpholinylcarbonyl or oxide or dioxide of this compound; pyrrolidinylcarbonyl or piperidylcarbonyl, which groups may be substituted with lower alkyl, hydroxy, hydroxy (lower) alkyl, lower alkoxy (lower) alkyl or lower alkylcarbamyl; piperazinylcarbonyl, which may be substituted by lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl at the 4-N atom; hydroxy (lower) alkenoyl; lower alkanoyloxy (lower) alkenoyl; di (lower) alkanoyloxy (lower) alkenoyl; dibenzoyloxy (lower) alkenoyl; morpholinocarbonyloxy (lower) alkylcarbamoyl; cyclo (lower) alkylcarbonyl; 2-oxopyrrolidinyl (lower) alkylcarbamoyl; or di (lower) alkylcarbamoyl; and, if necessary, carbamoyl or carboxy-protecting groups are removed in the obtained compound of general formula (I), and optionally:
a) the resulting compound I, where R ³ means

or its salt, is converted either by ozonolysis followed by reduction to compound I, where R ³ means

or in its salt,
as ozonolysis and then treatment with methyl sulfide followed by reaction of the obtained compound with a compound of the formula
(R ⁵ ) ₃ P CAR ⁶
(where R ⁵ aryl, R ⁶ lower alkoxycarbonyl) to the compound of formula (I), where
R ³ means

where R ⁶ has the meanings indicated above, or
b) compound I, where R ¹ means thiomorpholin-4-ylcarbonyl or

or 1-oxo-thiomorpholin-4-yl oxidation is converted to a compound of formula (I), where R ¹ means
1 oxothiomorpholin-4-yl carbonyl or
1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyl
or —COCH CH CHO,
and in the case where R ¹ means a group —COCH = CHCHO, the latter is optionally reduced to a group
-COCH = CHCH ₂ OH; or
c) a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ³ is

or

(where R ⁶ has the meaning indicated above) by catalytic reduction is converted to a compound of formula (I), where R ³ means

or

where R ⁶ has the meanings indicated above, or
d) a compound of formula (I), or a salt thereof, wherein R ³ is

by reaction with an alkylating agent is converted into a compound of formula (I), where R ³ means

where R ⁷ lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl or phenyl (lower) alkyl, which may be substituted by halo or lower alkyl, or converted into a salt thereof or by reaction with an acylating agent into a compound of formula (I) or a salt thereof, where R ³ means

where R ⁸ lower alkanoyl or lower alkylcarbamoyl; or
f) a compound of formula (I) or a reactive derivative thereof at a carboxy group, where R ¹ is carboxy (lower) alkyl, is reacted with a lower alkylamine or its salt to a compound of formula (I), where R ¹ is lower alkylcarbamoyl (lower) alkyl ; or
f) a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is

or
-CO CH CH CH ₂ OH
reaction with an acylating agent is converted to a compound of formula (I), where R ¹ means respectively:

where R ⁸ lower alkylsulfonyl,

where R ⁸ lower alkanoyl or phenyl (lower) alkanoyl,
or —COCH CHCH ₂ OR ⁸ ,
where R ^{8 is} lower alkanoyl.

Кроме того, производные оксаспиро [2,5] октана общей формулы (I)

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (IV)

L' означает группу -COOH, гидроксикарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, N-[гидроксикарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил или гидроксикарбонилоксипиперидинокарбонил, или его реактивного производного при карбокси группе с амином, таким как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/ низший алкиламин, N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин низший алкилперидин, тиоморфолин, аминопиперидин, 2-оксопирролидинил-/низший/алкиламин, аминоморфолин, гидроксипиперазин, гидрокси /низший/алкилпирролидин, низший алкокси/низший/ алкилпирролидин и получают соединение формулы (I), где R¹ представляет гидрокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил; низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; ди (низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбамоил; фенилкарбамоил; нафтилкарбамоил; галофенилкарбамоил; галонафтилкарбамоил; хлорированный (низший) алканоилкарбамоил; морфолинокарбонил; морфолинокарбамоил; тиоморфолин-4-илкарбамоил; пиперидинокарбонил; пиперидинокарбамоил; гидроксипиперидинокарбамоил; низший алкилпиперидинокарбонил; 2-оксопирролидин-1-ил(низший) алкилкарбамоил; гидрокси (низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; низший алкокси (низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; пиперазин-1-илкарбонил, низший алкоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил; алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[тиоморфолин-4-илкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинокарбонилокси (низший) алкил] алкилкарбамоил или низший алкилкарбамоилоксипиперидинокарбонил, гидрокси (низший) алкеноил; низший алканоилокси (низший) алкеноил; ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил; дибензоилокси (низший) алкеноил; морфолинокарбонилокси(низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксипирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди (низший) алкилкарбамоил, с последующим необязательным превращением одного полученного соединения общей формулы (I) или его соли в другое, как дано выше для первого способа.In addition, derivatives of oxaspiro [2,5] octane of the general formula (I)

where R ¹ , R ² and R ³ have the meanings indicated above, can be obtained by the reaction of the compounds of formula (IV)

L 'is a group -COOH, hydroxycarbonyloxy (lower) alkylcarbamoyl, N- [hydroxycarbonyloxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl or hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl, or a reactive derivative thereof with a carboxy group with an amine such as lower alkylamine, hydroxy / lower / hydroxy / lower alkylthio / lower alkylamine, N- [hydroxy / lower / alkyl] lower / alkylamine, lower alkoxy / lower / alkylamine, lower alkoxy / lower / alkylamine, morpholine, piperazine, lower alkoxycarbonylpiperazine lower alkylperidine, thiomorpholine, aminin, 2-oxopyrrolidinyl- (lower) alkylamine, aminomorpholine, hydroxypiperazine, hydroxy / lower / alkylpyrrolidine, lower alkoxy / lower / alkylpyrrolidine, and a compound of formula (I) is obtained, where R ¹ represents hydroxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkoxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylthio (lower) alkylcarbamoyl; lower alkoxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl; di (lower) alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl; cyclo (lower) alkylcarbamoyl; phenylcarbamoyl; naphthylcarbamoyl; halophenylcarbamoyl; halonaphthylcarbamoyl; chlorinated (lower) alkanoylcarbamoyl; morpholinocarbonyl; morpholinocarbamoyl; thiomorpholin-4-ylcarbamoyl; piperidinocarbonyl; piperidinocarbamoyl; hydroxypiperidinocarbamoyl; lower alkyl piperidinocarbonyl; 2-oxopyrrolidin-1-yl (lower) alkylcarbamoyl; hydroxy (lower) alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl; lower alkoxy (lower) alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl; piperazin-1-ylcarbonyl, lower alkoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl; alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl, N- [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl; lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkenoyl, N- [thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl, N- [morpholinocarbonyloxy (lower) alkyl] alkylcarbamoyl or lower alkylcarbamoyloxypiperidinoalkeno; lower alkanoyloxy (lower) alkenoyl; di (lower) alkanoyloxy (lower) alkenoyl; dibenzoyloxy (lower) alkenoyl; morpholinocarbonyloxy (lower) alkylcarbamoyl; cyclo (lower) alkylcarbonyl; 2-hydroxypyrrolidinyl (lower) alkylcarbamoyl; or di (lower) alkylcarbamoyl, followed by optional conversion of one obtained compound of general formula (I) or a salt thereof to another, as given above for the first method.

Исходное соединение (II) можно получить обычным способом, например таким, как описан в Journal of the Amer. Chem. Soc. 94, 2549 (1972). The starting compound (II) can be prepared in the usual manner, for example, as described in Journal of the Amer. Chem. Soc. 94, 2549 (1972).

Исходное соединение (III) и (IV) можно также получить обычным способом, как это проиллюстрировано в рабочих примерах, упомянутых ниже. The starting compound (III) and (IV) can also be obtained in the usual way, as illustrated in the working examples mentioned below.

В вышеназванном и последующих описаниях настоящей спецификации подходящие примеры и иллюстрации различных определений детально объясняются следующим образом. In the above and subsequent descriptions of this specification, suitable examples and illustrations of various definitions are explained in detail as follows.

Термин "низший" означает содержащий от 1 до 6 атомов углерода, кроме других указанных ранее. The term "lower" means containing from 1 to 6 carbon atoms, except as otherwise indicated above.

Используемое выражение "низший алкил" в терминах "низший алкилкарбамоил", "гидрокси/низший/алкилкарбамоил"; "низший алкокси/низший/алкилкарбамоил", "низший алкилтио/низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил/низший/алкилкарбамоил", "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкилкарбамоил", "ди/низший алкилкарбамоил", "ар/низший/алкил", "N-[гидрокси/низший/алкил]алкилкарбамоил", "N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкилкарбамоилокси/низший/алкилкармамоил", "/низший алкилкарбамоилокси/низший алкеноил", "N-[гетероциклокарбонилокси/низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил", "низший алкилтиокарбамоил", "низший алкил", "гидрокси/низший/алкил", "низший алкокси/низший/алкил", "карбокси/низший/алкил", "защищенный карбокси/низший/алкил", "гетероциклический/низший/алкил", "низший алкилкарбамоил/низший/алкил", "гидроксикарбонил/низший/алкилкарбамоил", "N-[гидроксикарбонилокси/низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил", "N-[тиоморфонил-4-илкарбонилокси//низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил, "N-[морфолинкарбонилокси//низший/ алкил] /низший/алкилкарбамоил и "низший алкилкарбамоилоксипиперидинкарбонил" могут означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил, и тому подобные группы. The expression "lower alkyl" as used in terms of "lower alkylcarbamoyl", "hydroxy / lower / alkylcarbamoyl"; "lower alkoxy / lower / alkylcarbamoyl", "lower alkylthio / lower / alkylcarbamoyl", "lower alkoxycarbonyl / lower / alkylcarbamoyl", "lower alkylcarbamoyloxy / lower / alkylcarbamoyl," / di / lower alkylcarbamoyl , "N- [hydroxy / lower / alkyl] alkylcarbamoyl", "N- [hydroxy / lower / alkyl] lower / alkylcarbamoyloxy / lower / alkylcaramoyl", "/ lower alkylcarbamoyloxy / lower alkenoyl", "N- [heterocyclocarbonyloxy / lower / alkyl] / lower / alkylcarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl, lower alkyl, hydroxy / lower / alkyl, lower alkoxy / lower / alkyl, carboxy / lower / alkyl, protected carboxy / lower / alkyl, heterocyclic / lower / alkyl, lower alkylcarbamoyl / lower / alkyl, hydroxycarbonyl / lower / alkylcarbamoyl, N- [hydroxycarbonyloxy / lower / alkyl] / lower / alkylcarbamoyl "," N- [thiomorphonyl-4-ylcarbonyloxy // lower / alkyl] / lower / alkylcarbamoyl, N- [morpholincarbonyloxy // lower / alkyl] / lower / alkylcarbamoyl and lower alkylcarbamoyl "may mean methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, hexyl, and the like groups.

Использование выражения "низший алкокси" в терминах "низший алкокси/низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил"//низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил" и "низший алкокси/низший/алкил" может означать метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобные группы. The use of the term “lower alkoxy” in the terms “lower alkoxy / lower / alkylcarbamoyl”, “lower alkoxycarbonyl // lower / alkylcarbamoyl”, “lower alkoxycarbonyl” and “lower alkoxy / lower / alkyl" may mean methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy pentyloxy, hexyloxy and the like.

Использование выражения "низший алкилтио" в терминах "низший алкилтио/низший/алкилкарбамоил", может означать метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио. Using the expression “lower alkylthio” in terms of “lower alkylthio / lower / alkylcarbamoyl" may mean methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio and hexylthio.

Использование выражения "низший алкеноил" в терминах "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкеноил", "гидрокси/низший/алкеноил", "ацилокси/низший/алкеноил" и "диацилокси/низший/алкеноил и "ар" низший/алкеноил" означает С₃-C₆ алкеноил, такие как акрилоил, кротоноил и тому подобные.The use of the expression "lower alkenoyl" in terms of "lower alkylcarbamoyloxy / lower / alkenoyl", "hydroxy / lower / alkenoyl", "acyloxy / lower / alkenoyl" and "diacyloxy / lower / alkenoyl and ar" lower / alkenoyl "means C ₃ —C ₆ alkenoyl such as acryloyl, crotonoyl and the like.

Использование выражения "цикло/низший/алкилкарбамоил" означает "цикло/C₃-C₇/алкилкарбамоил" и может включать в себя циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил и тому подобные.The use of the expression “cyclo / lower / alkylcarbamoyl” means “cyclo / C ₃ -C ₇ / alkylcarbamoyl” and may include cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, cycloheptylcarbamoyl and the like.

Использование "арил" в терминах "арилкарбамоил", "галоидарилкарбамоил", "ар/низший/алкил" и /ар/низший/алкеноил" может включать в себя фенил, толил, нафтил и тому подобные. The use of "aryl" in the terms "arylcarbamoyl", "haloarylcarbamoyl", "ar / lower / alkyl" and / ar / lower / alkenoyl "may include phenyl, tolyl, naphthyl and the like.

Использование выражения "галоген" в терминах "галоидалкил" и "галоген" может включать в себя хлор, бром, йод и фтор. The use of the expression “halogen” in the terms “haloalkyl” and “halogen” may include chloro, bromo, iodo and fluoro.

Использование выражения "гетероциклический" в терминах "N-[гетероциклокарбонилокси/низший/алкил]низший/алкилкарбамоил", "гетероциклокарбонил", "гетероциклокарбамоил" и "гетероцикло/низший/алкил" может включать в себя N-содержащие гетеромоноциклические соединения (например, пиридин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 2-оксопирролидин, и т. д. /, N,O-содержащие гетеромоноциклические соединения /например, морфолин и т.д.), N,S-содержащие гетеромоноциклические /например, тиоморфолин, и т.д.), N-содержащие гетероциклы, содержащие конденсированное бензольное кольцо /например, хинолин и т.д.) и тому подобные соединения. The use of the expression “heterocyclic” in terms of “N- [heterocyclo-carbonyloxy / lower / alkyl] lower / alkyl-carbamoyl”, “heterocyclo-carbonyl”, “heterocyclo-carbamoyl” and “heterocyclo-lower / alkyl” may include N-containing hetero-monocyclic compounds , pyrrolidine, piperidine, piperazine, 2-oxopyrrolidine, etc. /, N, O-containing heteromonocyclic compounds / e.g. morpholine, etc.), N, S-containing heteromonocyclic / e.g. thiomorpholine, etc. e.), N-containing heterocycles containing fused benzo ring (e.g., quinoline, etc.) and the like.

Подходящим "замещенным карбамоилом" является карбамоил, защищенный с помощью обычной защищенной карбамоильной группы, такой как трихлорацетил и тому подобные. A suitable “substituted carbamoyl” is a carbamoyl protected by a conventional protected carbamoyl group such as trichloroacetyl and the like.

Подходящей "защищенной карбоксильной группой" в терминах "защищенная карбокси/низший/алкил" и "защищенная карбоксигруппа" может явиться этерифицированная карбоксигруппа, такая как низший алкокси карбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д./ и тому подобные. A suitable "protected carboxy group" in the terms "protected carboxy / lower / alkyl" and "protected carboxy group" may be an esterified carboxy group such as lower alkoxy carbonyl / for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyl. d. / and the like.

Подходящим "ацилом" в терминах "ацилокси/низший/алкеноил", "диацилокси/низший/алкеноил" и "ацил" может быть низший алканоил /например, формил, ацетил, пропионил и т.д./, ароил /например, бензоил, и т.д./, низший алкансульфонил /например, метансульфонил, этансульфонил, и т.д./ и тому подобные. Suitable "acyl" in terms of "acyloxy / lower / alkenoyl", "diacyloxy / lower / alkenoyl" and "acyl" may be lower alkanoyl / for example formyl, acetyl, propionyl, etc. /, aroyl / for example benzoyl, etc. /, lower alkanesulfonyl / e.g. methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc. / and the like.

Подходящим "кислотным остатком" может явиться галоген /например, фтор, бром, йод, хлор и т.д./. A suitable “acid residue” may be halogen (for example, fluorine, bromine, iodine, chlorine, etc.).

Процессы, о которых говорилось выше, более подробно освещены далее. The processes mentioned above are described in more detail below.

Способ 1. Method 1

Целевое соединение (I) или его соль можно получить по реакции соединения (II) с соединением (III) или его реакционноспособным производным или его солью. The target compound (I) or its salt can be obtained by the reaction of compound (II) with compound (III) or its reactive derivative or its salt.

Реакционноспособное производное соединения (III) может быть галоидом кислоты (например, хлоридом кислоты), ангидридом кислоты, активированным амидом, активированным эфиром, изоцианатом (например, низшим алкилизоцианатом, цикло/низший/ алкилизоцианатом, арилидоцианатом и т.д.) и тому подобным. The reactive derivative of compound (III) may be an acid halide (e.g., acid chloride), acid-activated amide, activated ether, isocyanate (e.g. lower alkyl isocyanate, cyclo / lower / alkyl isocyanate, arylidocyanate, etc.) and the like.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и тому подобном. This reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and the like.

Реакцию желательно проводить в присутствии органического или неорганического основания, такого как гидроксид щелочных металлов (например, натрия), гидроксид щелочноземельного металла (такого как кальций), гидридов щелочных металлов или гидридов щелочноземельных металлов (например, гидрид натрия, гидрид кальция и т. д.), щелочей или гидроксидов щелочноземельных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т. д. ) карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов или их бикарбонатов (например, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия), алкоксидов щелочных и щелочноземельных металлов (например, этоксид натрия, метоксид лития, метоксид магния), триалкиламина (например, триэтиламин), пиридин, бициклодиазосоединения (например, 1,5-диазобицикло) 3,4,0 /нонен-5,1,5-диазобицикло /5,4,0/-ундецен-5 и тому подобные. The reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base, such as alkali metal hydroxide (e.g. sodium), alkaline earth metal hydroxide (such as calcium), alkali metal hydrides or alkaline earth metal hydrides (e.g. sodium hydride, calcium hydride, etc.). ), alkalis or alkaline earth metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali and alkaline earth metal carbonates or their bicarbonates (e.g. sodium carbonate, potassium rbonate, sodium bicarbonate), alkoxides of alkali and alkaline earth metals (e.g. sodium ethoxide, lithium methoxide, magnesium methoxide), trialkylamine (e.g. triethylamine), pyridine, bicyclo-diazo compounds (e.g. 1,5-diazobicyclo) 3,4,0 / nonen-5,1,5-diazobicyclo / 5.4.0 / -undecene-5 and the like.

Температура реакции не является решающим фактором и реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании. The reaction temperature is not a decisive factor and the reaction can be carried out both upon cooling and upon heating.

Реакцию отщепления карбамоил-/или карбокси/защитной группы проводят с помощью гидролиза, восстановления и тому подобное. The cleavage reaction of the carbamoyl / or carboxy / protecting group is carried out by hydrolysis, reduction and the like.

Гидролиз желательно проводить в присутствии неорганической или органической кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т. д.). Hydrolysis is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.).

Окисление обычно проводят, используя обычные окисляющие агенты (например, периодид натрия, галоидпербензойную кислоту и т.д.) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, диоксан, дихлорметан, метанол и тому подобные, при охлаждении. Oxidation is usually carried out using conventional oxidizing agents (e.g. sodium periodide, halobenzoic acid, etc.) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, dioxane, dichloromethane, methanol and the like, upon cooling.

Каталитическое восстановление можно проводить, используя обычные катализаторы (например, PtO₂) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как этилацетат и тому подобное, при окружающей температуре.Catalytic reduction can be carried out using conventional catalysts (e.g. PtO ₂ ) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as ethyl acetate and the like, at ambient temperature.

Восстановление обычно проводят, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, метанол, диметилформамид и тому подобные, при охлаждении и нагревании. The reduction is usually carried out using a conventional reducing agent, such as an alkali metal borohydride (e.g. sodium borohydride) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, dimethylformamide and the like, upon cooling and heating.

В реакции с участием алкилирующего агента алкилирующим агентом может быть ар/низший/алкил галоид (например, бензил бромид) и низший алкил галоид/низший алканат (например, этилбороацетат) и тому подобные. In the reaction involving the alkylating agent, the alkylating agent may be ar / lower / alkyl halogen (e.g. benzyl bromide) and lower alkyl halogen / lower alkane (e.g. ethyl boroacetate) and the like.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол, диметилформамид и тому подобные, при средних условиях. This reaction is usually carried out in a solvent such as toluene, dimethylformamide and the like, under medium conditions.

Реакцию озонолиза можно проводить обычным способом. The ozonolysis reaction can be carried out in the usual way.

Восстановление можно проводить, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла, (например, борогидрид натрия) и тому подобные. Recovery can be carried out using a conventional reducing agent, such as an alkali metal borohydride (e.g. sodium borohydride) and the like.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, в таком как метанол, дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные. This reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as methanol, dichloromethane, chloroform, dimethyl sulfoxide and the like.

Обычно реакцию проводят при охлаждении. Typically, the reaction is carried out under cooling.

Озонолиз и последующую обработку метилсульфидом можно проводить обычным способом. Ozonolysis and subsequent treatment with methyl sulfide can be carried out in the usual way.

Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, при охлаждении. This reaction can be carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, with cooling.

Последнюю реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию при нагревании и охлаждении. The latter reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction when heated and cooled.

Целевое соединение (I) или его соль можно получить с помощью соединения (IV) и их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с амином. The target compound (I) or its salt can be obtained using compound (IV) and their reactive derivatives with a carboxyl group with an amine.

Реакционноспособное производное при карбоксильной группе соединения (IV) может включать в себя ариловый эфир его (например, п-нитрофениловый эфир и т.д.), галоид кислоты и тому подобные. The reactive derivative at the carboxyl group of compound (IV) may include its aryl ester (e.g., p-nitrophenyl ether, etc.), acid halide and the like.

Амином может быть первичный или вторичный амин, такой как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/ /низший/алкиламин, N-/гидрокси/низший/алкил/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин, низший алкилпиперидин, тиоморфолин, аминопиперидин, 2-оксопирролидинил-/низший/алкиламин, аминоморфолин, гидроксипиперазин, гидрокси/низший/алкилпирролидин, низший алкокси/низший/алкилпирролидин и тому подобные. The amine may be a primary or secondary amine, such as lower alkylamine, hydroxy / lower / alkylamine, lower alkylthio / / lower / alkylamine, N- / hydroxy / lower / alkyl / lower / alkylamine, lower alkoxy / lower / alkylamine, morpholine, piperazine lower alkoxycarbonylpiperazine, lower alkylpiperidine, thiomorpholine, aminopiperidine, 2-oxopyrrolidinyl- / lower / alkylamine, aminomorpholine, hydroxypiperazine, hydroxy / lower / alkylpyrrolidine, lower alkoxy / lower / alkylpyrrolide.

Низшим алкиламином может быть метиламин, этиламин, пропиламин и тому подобные. Lower alkylamine may be methylamine, ethylamine, propylamine and the like.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные. This reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, chloroform, dimethyl sulfoxide and the like.

Температура реакции не имеет существенного значения, и реакцию проводят как при нагревании, так и при охлаждении. The reaction temperature is not significant, and the reaction is carried out both by heating and by cooling.

В реакции с ацилирующим агентом в качестве ацилирующего агента можно использовать соединение формулы:
R⁸OH (VIII),
где R⁸ ацил или реакционноспособное производное его или его соль. Реакционноспособное производное соединения (VIII) такое же, как приведенное в объяснении к соединению (III).In reaction with an acylating agent, a compound of the formula can be used as an acylating agent:
R ⁸ OH (VIII),
where R ^{8 is} acyl or a reactive derivative of it or its salt. The reactive derivative of compound (VIII) is the same as that given in the explanation for compound (III).

Такое ацилирование проводят при тех же условиях, что и в способе I. Such acylation is carried out under the same conditions as in method I.

Целевое соединение, полученное по вышеназванным процессам, можно выделить и очистить обычным способом. The target compound obtained by the above processes can be isolated and purified in the usual way.

Целевое соединение (I) настоящего изобретения обладает ангиогенезисной ингибиторной активностью и, следовательно, используется при обработке твердых опухолевых тканей, ревматоидных артритов, диабете, псориазе и тому подобных. The target compound (I) of the present invention has angiogenesis inhibitory activity and, therefore, is used in the treatment of solid tumor tissues, rheumatoid arthritis, diabetes, psoriasis and the like.

Следующие испытания проводятся с целью иллюстрации ангиогенезисной ингибиторной активности целевого соединения (I). The following tests are conducted to illustrate the angiogenesis inhibitory activity of the target compound (I).

Действие целевого соединения (I) на рост эндотелиальной клетки
Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека (HUVEC) были использованы для этого эксперимента.The effect of the target compound (I) on the growth of endothelial cells
Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were used for this experiment.

HUVES (2x10³ клеток на wеll) были помещены на 96 микротитрованных пластинок, предварительно покрытых человеческим фибронектином и выдержанных с МСD В 151 (GJ BCO) среде, содержащей 15% FBS (fetal бычья сыворотка), 100% мг/мл ECGS (энсотелиорные растущ. клетки) 10 мг/мл гепарина в присутствии испытанного соединения при 37^oС в воздухе, содержащем 5% СO₂ в течение 5 дней. В конце эксперимента измеряли скорость роста HUVEC в соответствии с МТТ методом (Сancer treatment Reports, 71, 1141-1149, 1987).HUVES ( ² x 10 ³ cells per well) were placed on 96 microtiter plates precoated with human fibronectin and incubated with MCD B 151 (GJ BCO) medium containing 15% FBS (fetal bovine serum), 100% mg / ml ECGS (entselior growing cells) 10 mg / ml heparin in the presence of the tested compound at 37 ^{° C.} in air containing 5% CO ₂ for 5 days. At the end of the experiment, the HUVEC growth rate was measured in accordance with the MTT method (Cancer treatment Reports, 71, 1141-1149, 1987).

Испытываемое соединение ингибировало разрастание эндотелиальных клеток человеческого пупка. The test compound inhibited the growth of human navel endothelial cells.

JC₅₀ значение (50% ингибирующей дозы испытываемого соединения для роста эндотелиальной клетки) испытываемого соединения определено графически и приводится в табл.1.JC ₅₀ value (50% of the inhibitory dose of the test compound for endothelial cell growth) of the test compound is determined graphically and is given in table 1.

Данные для других соединений представлены в табл.2. Data for other compounds are presented in table.2.

Величина LD₅₀ соединений, получаемых согласно заявленному способу, превышает 500 мг/кг веса тела мыши.The value of LD ₅₀ compounds obtained according to the claimed method, exceeds 500 mg / kg of mouse body weight.

Условия проведения эксперимента:
испытываемые животные: самки мыши линии ICP, возраст 5 недель;
дозировка: внутрибрюшинно;
период наблюдения: 1 неделя.The conditions of the experiment:
test animals: female ICP mice, 5 weeks old;
dosage: intraperitoneally;
observation period: 1 week.

Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению можно ввести в смеси с фармакологически активными приемлемыми носителями орально или парентеpально в качестве антиопухолевых агентов животным, включая человека, причем вводится оно в форме композиции фармацевтической, такой как капсулы, таблетки или растворы. The target compound (I) according to the present invention can be administered in a mixture with pharmacologically active acceptable carriers orally or parenterally as anti-tumor agents to animals, including humans, and it is administered in the form of a pharmaceutical composition, such as capsules, tablets or solutions.

Фармацевтически приемлемым носителем могут быть различные органические или неорганические материалы, которые можно использовать в форме носителей и которые обычно используют в фармацевтических целях, такие как наполнители (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.), вещество, способствующее смещению (целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, гум арабок, полиэтиленгликольсахароза, крахмал и т.д.), дезынтеграторы (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропил-крахмал, крахмал-натрий гликоля, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.), смазка (например, стеарат магния), в аэрозоле, тальк, лаурилсульфат натрия, и т.д.), ароматизирующее вещество (например, лимонная кислота, ментол, глицин, порошок оранжа и т.д.), предохранители (бензоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), стабилизаторы (лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота, и т.д.), суспендирующие вещества (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, и т. д.), диспергирующие вещества (например, поверхностно-активные вещества и т.д.), водоразбавители (например, вода), масла (например, кунжутное масло и т.д.), воскообразная основа (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.). A pharmaceutically acceptable carrier can be various organic or inorganic materials that can be used in the form of carriers and which are usually used for pharmaceutical purposes, such as fillers (e.g. sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.), a displacement promoter (cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polypropyl pyrrolidone, gelatin, gum arab, polyethylene glycol saccharose, starch, etc.), disintegrants (for example , starch, carboxymethyl cellulose, calcium salt of carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc.), a lubricant (e.g. magnesium stearate), in an aerosol, talc, sodium lauryl sulfate, and etc.), flavoring agent (e.g. citric acid, menthol, glycine, orange powder, etc.), preservatives (sodium benzoate, sodium bisulfate, methyl paraben, propyl paraben, etc.), stabilizers (citric acid, sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (e.g. p, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersing agents (e.g. surfactants, etc.), water diluents (e.g. water), oils (e.g. sesame oil, etc. ), a waxy base (for example, cocoa butter, polyethylene glycol, white petrolatum, etc.).

Доза целевого соединения (I) может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как тип болезни, вес и/или возраст пациента, и дальнейшего курса лечения. The dose of the target compound (I) may vary depending on various factors, such as the type of disease, weight and / or age of the patient, and the further course of treatment.

Желательной дозой целевого соединения (I) является доза в пределах 0,01-10 мг/кг/день в случае приема в виде инъекций и 0,5-50 мг/кг/день в случае приема лекарств через рот. The desired dose of the target compound (I) is a dose in the range of 0.01-10 mg / kg / day if taken by injection and 0.5-50 mg / kg / day if taken by mouth.

Следующие примеры даны с целью проиллюстрировать настоящее изобретение. The following examples are given to illustrate the present invention.

Пример 1. Example 1

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[метил-3-[2-метил-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -1 -оксаспиро[2,5]октана (14,8 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,5 мг) сразу в виде одной порции при 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем добавили метилизоцианат (6 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч смесь обработали метилизоцианатом (6 мл) для завершения реакции.To a solution of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [methyl-3- [2-methyl- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14.8 mg) in freshly distilled tetrahydrofuran (0.5 ml) was added sodium hydride (2.5 mg) immediately in one portion at 5 ^° C. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature, and then methyl isocyanate (6 ml) was added. After stirring at ambient temperature for 1.5 hours, the mixture was treated with methyl isocyanate (6 ml) to complete the reaction.

Реакционную смесь перемешивали в течение 3,25 ч при окружающей температуре и разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали до получения масла, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии для получения 6-метилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3/-3-метил-2-бутенил/ оксиранил] -1-оксаспиро [2,5] октана (11 мг) в виде кристаллов. The reaction mixture was stirred for 3.25 hours at ambient temperature and diluted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to an oil, which was purified using preparative thin layer chromatography to obtain 6-methylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3 / -3-methyl-2-butenyl / oxiranyl] - 1-oxaspiro [2.5] octane (11 mg) as crystals.

Температура плавления: 92-93^oС, инфракрасный спектр, полученный в хлороформе: 3460, 3360, 1715 см^-1; ЯМР-полосы, спектр снят в дейтерированном хлороформе: 1,0-1,15 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,66 (3Н,S), 1,73 (3Н,S), 1,65-2,54 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 5 Гц), 2,55 (1Н, t, J 6 Гц), 2,79 (3Н, d, J 5 Гц), 2,97 (1Н, d, J 5 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 11 и 3 Гц), 4,75 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, t, J 8 Гц), 5,50 (1Н, br, S).Melting point: 92-93 ^o C, infrared spectrum obtained in chloroform: 3460, 3360, 1715 cm ^-1 ; NMR bands, spectrum recorded in deuterated chloroform: 1.0-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.65-2.54 (6H, m), 2.54 (1H, d, J 5 Hz), 2.55 (1H, t, J 6 Hz), 2.79 (3H, d, J 5 Hz ), 2.97 (1H, d, J 5 Hz), 3.47 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 11 and 3 Hz), 4.75 (1H, br, S), 5.20 (1H, t, J = 8 Hz); 5.50 (1H, br, S).

Пример 2. Example 2

Следующие соединения были получены способом, подобным тому, который использовался в примере 1. The following compounds were obtained by a method similar to that used in example 1.

(1) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-6-фенилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октан. (1) 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6-phenylcarbamoyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane.

Масло
ИКС/СHCl₃/: 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 см^-1
ЯМР (СDСl₃): 1,04-1,16 (1Н, м), 1,24 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,74-2,50 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 7 Гц), 3,01 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 10 Гц), 5,22 (1Н, м), 5,56 (1Н, м), 6,80 (1Н,), 7,05-7,45 (5Н, м).Butter
IR / CHCl ₃ /: 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.16 (1H, m), 1.24 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.74- 2.50 (6H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 7 Hz), 3.01 (1H, d, J 4 Hz), 3, 48 (3H, S), 3.72 (1H, dd, J 10 Hz), 5.22 (1H, m), 5.56 (1H, m), 6.80 (1H,), 7.05- 7.45 (5H, m).

(2) 6-этилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан=
Температура плавления: 65^oC.(2) 6-ethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane =
Melting point: 65 ^o C.

ИКС (CHCl₃): 3450, 1705 cм^-1.IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705 cm ^-1 .

ЯМР (СDСl₃): 0,99-1,30 (1Н, м), 1,14 (3Н, t, J 8 Гц), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,78-2,48 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 5 Гц), 2,99 (1Н, t, J 4 Гц), 3,22 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,75 (1Н, br, S), 5,21 (1Н, t, J 7 Гц), 5,50 (1Н, br, S).NMR (CDCl ₃ ): 0.99-1.30 (1H, m), 1.14 (3H, t, J 8 Hz), 1.22 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.78-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 5 Hz), 2, 99 (1H, t, J 4 Hz), 3.22 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.75 (1H, br, S), 5.21 (1H, t, J = 7 Hz), 5.50 (1H, br, S).

(3) 6-изопропилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан. (3) 6-isopropylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane.

Масло
ИКС (СНСl₃): 3430, 1700 см^-1
ЯМР (СDСl₃): 1,00-1,23 (1Н, м), 1,17 (6Н, d, J 6 Гц), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,78-2,48 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 5 Гц), 2,57 (1Н, t, J 5 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,80 (1Н, м), 4,61 (1Н, d, J 7 Гц), 5,21 (1Н, t, J 7 Гц), 5,48 (1Н, S),
(4) 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан.Butter
IR (CHCl ₃ ): 3430, 1700 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.23 (1H, m), 1.17 (6H, d, J 6 Hz), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.78-2.48 (6H, m), 2.54 (1H, d, J 5 Hz), 2.57 (1H, t, J 5 Hz), 2, 98 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 3.80 (1H, m), 4.61 (1H, d, J 7 Hz), 5.21 (1H, t, J 7 Hz), 5.48 (1H, S),
(4) 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4 [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane.

Температура плавления: 61^oC
ИКС (СНСl₃): 3440, 1700 см^-1
ЯМР (СDСl₃): 0,99-2,49 (18Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 5 Гц), 2,97 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,69 (1Н, d, J 8 Гц), 5,22 (1Н, t, J 7 Гц), 5,46 (1Н, S).Melting point: 61 ^o C
IR (CHCl ₃ ): 3440, 1700 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.99-2.49 (18H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 2.55 ( 1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 5 Hz), 2.97 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.69 (1 H, d, J 8 Hz), 5.22 (1 H, t, J 7 Hz), 5.46 (1 H, S).

(5) 6-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан. (5) 6- (4-Chlorophenylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3 (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane.

ИКС (СНСl₃): 3430, 1720 см^-1
Температура плавления: 63-66^oC
ЯМР (СDСl₃): 1,04-1,18 (1Н, м), 1,24 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,83-2,50 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,61 (1H, t, J 5 Гц), 3,01 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,22 (1Н, t, J 7 Гц), 5,58 (1Н, br, S), 6,88 (1Н, br, S), 7,21-7,42 (4Н, м).IR (CHCl ₃ ): 3430, 1720 cm ^-1
Melting point: 63-66 ^o C
NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.18 (1H, m), 1.24 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.76 (3H, S), 1.83- 2.50 (6H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.61 (1H, t, J 5 Hz), 3.01 (1H, d, J 4 Hz), 3, 47 (3H, S), 3.72 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 5.22 (1H, t, J 7 Hz), 5.58 (1H, br, S), 6.88 ( 1H, br, S), 7.21-7.42 (4H, m).

(6) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-( трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]-октан. (6) 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (trichloroacetylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane.

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1- оксаспиро[2,5]-октана (10 мг) в только что перегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли трихлорацетилизоцианат (5 мкл) в виду одной порции при температуре 0^oC. После перемешивания при той же температуре в течение 5 мин эту смесь разбавляли простым диэтиленовым эфиром и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с образованием 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]-октана (26 мг).To a solution of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane (10 mg) in freshly distilled tetrahydrofuran (0.5 ml) was added trichloroacetyl isocyanate (5 μl) in one portion at a temperature of 0 ^° C. After stirring at the same temperature for 5 minutes, this mixture was diluted with diethyl ether and washed with aqueous saturated sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (trichloroacetylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2.5] -Octane (26 mg).

Масло
Инфракрасный спектр (СHCl₃): 3400, 1800, 1740 см^-1
Спектр ЯМР (СDСl₃): δ, 1,10-1,20 (1Н, м), 1,21 (3H, с), 1,65 (3Н, с), 1,74 (3Н, с), 1,85-2,49 (6Н, м), 2,58 (1Н, д, J 4 Гц), 2,62 (1Н, т, J 5 Гц), 3,0 (1Н, д. J 4 Гц), 3,50 (3Н, с), 3,74 (1,Н, двойной дублет, J 12 и 2 Гц), 5,19 (1Н, т. J 7 Гц), 5,68 (1Н, широкий синглет), 8,87 (1Н, широкий синглет).Butter
Infrared spectrum (CHCl ₃ ): 3400, 1800, 1740 cm ^-1
NMR spectrum (CDCl ₃ ): δ, 1.10-1.20 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1 , 85-2.49 (6H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 5 Hz), 3.0 (1H, d. J 4 Hz) 3.50 (3H, s), 3.74 (1, H, doublet of doublets, J 12 & 2 Hz), 5.19 (1H, t. J 7 Hz), 5.68 (1H, wide singlet) 8.87 (1H, broad singlet).

(7) 6-Пропилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил]-1-оксаспиро[2,4]октан
Температура плавления: 87-88^oС.(7) 6-Propylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyloxyranyl] -1-oxaspiro [2,4] octane
Melting point: 87-88 ^o C.

ИКС (СHCl₃): 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 см^-1
ЯМР (СDСl₃): 0,93 (3Н, t, J 8 Гц), 1,00-1,13 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,52 (2Н, м), 1,68 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,48 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 3,14 (2Н, q, J 7 Гц), 3,46 (3Н, ) 3,65 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 4,80 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br, S).IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.93 (3H, t, J 8 Hz), 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.52 (2H, m), 1.68 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.80-2.48 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 3.14 (2H, q, J 7 Hz), 3.46 (3H,) 3.65 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 4.80 (1H, br, S), 5.20 (1H, br, J, 7 Hz), 5.45 (1H, br, S).

(8) 6-(Бутилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 68-69^oС
ИКС (СНСl₃): 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 см^-1
ЯМР (СDСl₃): 0,93 (3Н, t, J 8 Гц), 1,00-1,12 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,22-1,58 (4Н, м), 1,57 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,75-2,45 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,54 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, J 4 Гц), 3,14 (2Н, q, J 7 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц) 4,75 (1Н, br, S), 5,19 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,50 (1Н, br, S).(8) 6- (Butylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 68-69 ^o C
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.93 (3H, t, J 8 Hz), 1.00-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.22-1.58 (4H , m), 1.57 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.75-2.45 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2, 54 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, J 4 Hz), 3.14 (2H, q, J 7 Hz), 3.45 (3H, S), 3.63 (1H, dd, J 3 and 11 Hz) 4.75 (1H, br, S), 5.19 (1H, br, t, J 7 Hz), 5.50 (1H, br, S).

(9) 6-Этилтиокарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 83-84^oC
ИКС (неразбавленный): 3300, 1535, 1190 см^-1.(9) 6-Ethylthiocarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 83-84 ^o C
IR (undiluted): 3300, 1535, 1190 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 0,98-1,14 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,22 (3Н, t, J 6 Гц), 1,78-2,50 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,99 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,56 (2Н, d, J 5 и 6 Гц), 3,72 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,21 (1Н, br, t, J 7 Гц), 6,12 (1Н, br, S), 6,38-6,51 (1Н, br, S).NMR (CDCl ₃ ): 0.98-1.14 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.22 ( 3H, t, J 6 Hz), 1.78-2.50 (6H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2, 99 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.56 (2H, d, J 5 and 6 Hz), 3.72 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 5.21 (1H, br, t, J, 7 Hz); 6.12 (1H, br, S); 6.38-6.51 (1H, br, S).

Пример 3. Example 3

Раствор 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил] -6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан (26 мг) и триэтиламин (9,9 мл) в смеси воды (0,8 мл) и этанола (0,8 мл) перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом. Смесь высушили и испарили для получения 6-карбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]- 1-оксаспиро[2,5]октана. (18,2 мг) в виде белого твердого остатка. Solution of 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (trichloroacetylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane (26 mg) and triethylamine (9, 9 ml) in a mixture of water (0.8 ml) and ethanol (0.8 ml) was stirred overnight at ambient temperature. The mixture was diluted with diethyl ether and washed with brine. The mixture was dried and evaporated to give 6-carbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 1-oxaspiro [2.5] octane. (18.2 mg) as a white solid.

Температура плавления: 125-126^oC
ИКС (СНСl₃): 3300, 1720 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,10-1,20 (2Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,85-2,48 (7Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 5 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,50 (3Н, S), 3,74 (1Н, dd, J 12 и 2 Гц), 4,91 (1Н, br, S), 5,20 (1Н, t, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br, S).Melting point: 125-126 ^o C
IR (CHCl ₃ ): 3300, 1720 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.10-1.20 (2H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.85- 2.48 (7H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 5 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3, 50 (3H, S), 3.74 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 4.91 (1H, br, S), 5.20 (1H, t, J 7 Hz), 5.45 ( 1H, br, S).

Пример 4. Example 4

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(метил-2-бутенил) оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,0 мг, в 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем к ней добавили хлорид морфолинкарбонила (6,8 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и разбавили диэтиленовым эфиром (2 мл). Органический слой промыли водой, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 2(1) до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (9,7 мг) в виде масла.To a solution of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14.1 mg) in freshly distilled tetrahydrofuran (0, 5 ml) sodium hydride (2.0 mg, in a 60% oil dispersion) was added in one portion at a temperature of 5 ^° C. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature, and then morpholinecarbonyl chloride (6.8 mg) was added to it. The reaction mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature and diluted with diethylene ether (2 ml). The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixture of diethyl ether and n-hexane in a ratio of 2 (1) to obtain 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) - oxiranyl] -6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (9.7 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 1690, 1430, 1205 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,17 (2Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,57 (3Н, S), 1,73 (3Н, S). 1,79-2,46 (6Н, и), 3,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,36-3,58 и 3,58-3,75 (9Н, м), 5,22 (1Н, м), 5,58 (1Н, м).IR (CHCl ₃ ): 1690, 1430, 1205 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.05-1.17 (2H, m), 1.20 (3H, S), 1.57 (3H, S), 1.73 (3H, S). 1.79-2.46 (6H, and), 3.54 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz ), 3.47 (3H, S), 3.36-3.58 and 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m).

Пример 5. Example 5

Следующие соединения были получены таким же образом, как соединения, полученные в примере 4. The following compounds were obtained in the same manner as the compounds obtained in example 4.

(1) 6-Циннамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]
1-оксаспиро[2,5]октан.(1) 6-Cinnamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl]
1-oxaspiro [2.5] octane.

Масло
ИКС (СНСl₃): 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,06-1,20 (1Н, м), 1,25 (3Н, S), 1,58 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,85-2,50 (6Н, м), 2,48 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 6 Гц), 3,02 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 10 и 3 Гц), 5,22 (1Н, м), 5,77 (1Н, м), 6,50 (1Н, d, J 15 Гц), 7,33-7,58 (5Н, м), 7,68 (1Н, d, J 15 Гц).Butter
IR (CHCl ₃ ): 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.06-1.20 (1H, m), 1.25 (3H, S), 1.58 (3H, S), 1.76 (3H, S), 1.85- 2.50 (6H, m), 2.48 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 6 Hz), 3.02 (1H, d, J 4 Hz), 3, 48 (3H, S), 3.72 (1H, dd, J 10 and 3 Hz), 5.22 (1H, m), 5.77 (1H, m), 6.50 (1H, d, J 15 Hz), 7.33-7.58 (5H, m), 7.68 (1H, d, J 15 Hz).

(2) 6-Циклогексаноилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,14 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,20-2,25 (15Н, м), 1,65 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 2,25-2,47 (2Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,40 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 5,20 (1Н, br, t, J 8 Гц), 5,62 (1Н, м).(2) 6-Cyclohexanoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyloxyranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.14 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.20-2.25 (15H, m), 1.65 (3H, S), 1.72 (3H, S), 2.25-2.47 (2H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 2, 98 (1H, d, J 4 Hz), 3.40 (3H, S), 3.63 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 5.20 (1H, br, t, J 8 Hz), 5.62 (1H, m).

(3) 6-Диметилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан. (3) 6-Dimethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane.

Масло
ИКС (CHCl₃): 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,00-1,18 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,46 (6Н, м), 2,53 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, d, J 6 Гц), 2,90 (6Н, S), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 5,22 (1Н, t, J 8 Гц), 5,57 (1Н, br, S).Butter
IR (CHCl ₃ ): 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.80- 2.46 (6H, m), 2.53 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, d, J 6 Hz), 2.90 (6H, S), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3.46 (3H, S), 3.63 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 5.22 (1H, t, J 8 Hz), 5.57 (1H, br, S).

Пример 6. Example 6

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (6,0 мг, 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем к ней добавили изобутилхлорформиат (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси диэтиловый эфир) н-гексан 1/3) до получения 6-изобутоксикарбонилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октан (5,1 мг) в виде масла.To a solution of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14.1 mg) in freshly distilled tetrahydrofuran ( 0.5 ml) sodium hydride (6.0 mg, 60% oil dispersion) was added in one portion at 5 ^° C. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature, and then isobutyl chloroformate (7 ml) was added to it. The reaction mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature, and then diluted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with diethyl ether) n-hexane 1/3) to obtain 6-isobutoxycarbonyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl ) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (5.1 mg) as an oil.

ИКС (СHCl₃): 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,94 (6Н, d, J 6 Гц), 1,00-1,13 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,63 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,80-2,45 (7Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,55 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,63 (1Н, dd, J 7 и 11 Гц), 3,90 (2Н, м), 5,19 (1Н, br, t, J 8 Гц), 5,54 (1Н, br, S).IR (CHCl ₃ ): 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.94 (6H, d, J 6 Hz), 1.00-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.63 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.80-2.45 (7H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.55 (1H, t, J 6 Hz), 2, 95 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.63 (1H, dd, J 7 and 11 Hz), 3.90 (2H, m), 5.19 (1H, br, t, J = 8 Hz), 5.54 (1H, br, S).

Пример 7. Example 7

К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (60% масляной дисперсии, 2,0 мг) за один раз в ледяной бане. Суспензию перемешивали еще в течение получаса при той же температуре и затем к ней добавили йодометан (71 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли водой. Органический слой высушили и упарили, получив сырое масло, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили смесью диэтилового эфира и н-гексана (1: 2) до получения 5,6-диметилокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (14,2 мг) в виде масла. To a solution of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14.1 mg) in freshly distilled tetrahydrofuran ( 0.5 ml) sodium hydride (60% oil dispersion, 2.0 mg) was added at a time in an ice bath. The suspension was stirred for another half hour at the same temperature, and then iodomethane (71 mg) was added to it. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the mixture was diluted with diethyl ether and washed with water. The organic layer was dried and evaporated to give a crude oil, which was purified on a silica gel column chromatography, eluting with a mixture of diethyl ether and n-hexane (1: 2) to obtain 5,6-dimethyloxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14.2 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 1440, 1380, 1105 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,93-1,07 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,63 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 1,93-2,45 (6Н, м), 2,51 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,42 (3Н, S), 3,46 (3Н, S), 3,59 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 3,92 (1Н, м), 5,19 (1Н, м).IR (CHCl ₃ ): 1440, 1380, 1105 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.93-1.07 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.63 (3H, S), 1.72 (3H, S), 1.93- 2.45 (6H, m), 2.51 (1H, d, J 4 Hz), 2.56 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, d, J 4 Hz), 3, 42 (3H, S), 3.46 (3H, S), 3.59 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 3.92 (1H, m), 5.19 (1H, m).

Пример 8. Example 8

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 7. The following compounds were obtained in the same manner as in example 7.

(1) 6-Бензилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] - 1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1450, 1380 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,95-1,10 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,55-2,48 (6Н, м), 2,53 (1Н, d, J 5 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,96 (1Н, d, J 5 Гц), 3,41 (3Н, S), 3,58 (1Н, dd, J 11 и 2 Гц), 4,10 (1Н, м), 4,70 (2Н, ABq J ≠ 12 Гц), 5,22 (1Н, t, J 7,5 Гц), 7,28-7,45 (5Н, м).(1) 6-Benzyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1450, 1380 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.95-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.55- 2.48 (6H, m), 2.53 (1H, d, J 5 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2.96 (1H, d, J 5 Hz), 3, 41 (3H, S), 3.58 (1H, dd, J 11 and 2 Hz), 4.10 (1H, m), 4.70 (2H, ABq J ≠ 12 Hz), 5.22 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.28-7.45 (5H, m).

(2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6- (2-пиридиметокси)-1-оксаспиро[2,5]октан. (2) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (2-pyridimethoxy) -1-oxaspiro [2.5] octane.

Масло
ИКС (СНCl₃): 1590, 1430, 1370, 1105 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,96-1,10 (1Н, м), 1,23 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 2,01-2,46 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 7 Гц), 3,97 (1Н, d, J 4 Гц), 3,43 (3Н, S), 3,62 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 4,18 (1Н, м), 4,75 (1Н, d, J 13 Гц), 4,85 (1Н, d, J 13 Гц), 5,22 (1Н, м), 7,16 (1Н, м), 7,55-7,72 (2Н, м), 8,52 (1Н, м).Butter
IR (CHCl ₃ ): 1590, 1430, 1370, 1105 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.96-1.10 (1H, m), 1.23 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 2.01- 2.46 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 7 Hz), 3.97 (1H, d, J 4 Hz), 3, 43 (3H, S), 3.62 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 4.18 (1H, m), 4.75 (1H, d, J 13 Hz), 4.85 (1H, d, J 13 Hz), 5.22 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.55-7.72 (2H, m), 8.52 (1H, m).

(3) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(2- хинолилметокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 82-83^oC.(3) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (2-quinolylmethoxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 82-83 ^o C.

ИКС (СНСl₃): 1420, 1375, 1200, 1100 см_-1
ЯМР (СDCl₃): 0,97-1,12 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 2,02-2,48 (6Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 6 Гц), 2,99 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 4,22 (1Н, br, S), 4,98 (2Н, S), 5,24 (1Н, м), 7,53 (1Н, t, J 8 Гц), 7,72 (1Н, t, J 8 Гц), 7,80 (1Н, d, J 8 Гц), 7,84 (1Н, d, J 8 Гц), 8,05 (1Н, d, J 8 Гц), 8,18 (1Н, d, J 8 Гц),
(4) 6-(4-Хлорбензилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1680, 1485, 1440, 1380, 1200 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,95-1,10 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,90-2,46 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 6 Гц), 2,96 (1Н, д, J 4 Гц), 3,41 (3Н, S), 3,58 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 4,08 (1Н, br, S), 4,60 (1Н, d, J 10 Гц), 4,71 (1Н, d, J 10 Гц), 5,20 (1Н, br, J 5 Гц), 7,30 (4Н, S).IR (CHCl ₃ ): 1420, 1375, 1200, 1100 cm _-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.97-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 2.02- 2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 6 Hz), 2.99 (1H, d, J 4 Hz), 3, 45 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 4.22 (1H, br, S), 4.98 (2H, S), 5.24 (1H, m) 7.53 (1H, t, J 8 Hz), 7.72 (1H, t, J 8 Hz), 7.80 (1H, d, J 8 Hz), 7.84 (1H, d, J 8 Hz), 8.05 (1H, d, J 8 Hz), 8.18 (1H, d, J 8 Hz),
(4) 6- (4-Chlorobenzyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyloxyranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1680, 1485, 1440, 1380, 1200 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.95-1.10 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.90- 2.46 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.56 (1H, t, J 6 Hz), 2.96 (1H, d, J 4 Hz), 3, 41 (3H, S), 3.58 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 4.08 (1H, br, S), 4.60 (1H, d, J 10 Hz), 4.71 ( 1H, d, J 10 Hz), 5.20 (1H, br, J 5 Hz), 7.30 (4H, S).

(5) 5-Метокси-6-(4-метоксибензилокси)-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1605, 1505, 1440, 1375, 1300, 1240, 1205 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,91-1,08 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,62 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 1,88-2,44 (6Н, м) 2,49 (1Н, d, J 4 Гц), 2,53 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,38 (3Н, S), 3,56 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 3,32 (3Н, S), 4,07 (1Н, br, S), 4,55 (1Н, d, J 11 Гц), 4,65 (1Н, d, J 11 Гц), 5,20 (1Н, br, t, J 5 Гц), 6,86 (2Н, d, J 6 Гц), 7,30 (2Н, d, J 6 Гц).(5) 5-Methoxy-6- (4-methoxybenzyloxy) -4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1605, 1505, 1440, 1375, 1300, 1240, 1205 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.91-1.08 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.62 (3H, S), 1.72 (3H, S), 1.88- 2.44 (6H, m) 2.49 (1H, d, J 4 Hz), 2.53 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, d, J 4 Hz), 3.38 (3H, S), 3.56 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 3.32 (3H, S), 4.07 (1H, br, S), 4.55 (1H, d, J 11 Hz), 4.65 (1H, d, J 11 Hz), 5.20 (1H, br, t, J 5 Hz), 6.86 (2H, d, J 6 Hz), 7.30 (2H , d, J 6 Hz).

(6) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-(2- нафтилметокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1440, 1370, 1220, 1100 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,95-1,08 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,92-2,45 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, f, J 4 Гц), 3,42 (3Н, S), 3,59 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 4,14 (1Н, br, t, J 8 Гц), 4,78 (1Н, d, J 13 Гц), 4,88 (1Н, d, J 13 Гц), 7,35-7,66 (3Н, м), 7,75-7,90 (4Н, м).(6) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (2-naphthylmethoxy) -1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1440, 1370, 1220, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.95-1.08 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.92- 2.45 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, f, J 4 Hz), 3, 42 (3H, S), 3.59 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 4.14 (1H, br, t, J 8 Hz), 4.78 (1H, d, J 13 Hz), 4.88 (1H, d, J 13 Hz), 7.35-7.66 (3H, m), 7.75-7.90 (4H, m).

(7) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-(1- нафтилметокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1370, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,88-1,04 (1Н, м), 1,22 (2Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 1,82-2,47 (6Н, м), 2,49 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 5 Гц), 2,93 (1Н, d, J 4 Гц), 3,42 (3Н, S), 3,60 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,22 (1Н, br, S), 5,03 (1Н, d, J 12 Гц), 5,22 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,30 (1Н, d, J 12 Гц), 7,32-7,60 (4Н, м), 7,22-7,90 (2Н, м), 8,18-8,27 (1Н, м).(7) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (1-naphthylmethoxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1370, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.88-1.04 (1H, m), 1.22 (2H, S), 1.66 (3H, S), 1.72 (3H, S), 1.82- 2.47 (6H, m), 2.49 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 5 Hz), 2.93 (1H, d, J 4 Hz), 3, 42 (3H, S), 3.60 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.22 (1H, br, S), 5.03 (1H, d, J 12 Hz), 5.22 ( 1H, br, t, J 7 Hz), 5.30 (1H, d, J 12 Hz), 7.32-7.60 (4H, m), 7.22-7.90 (2H, m), 8.18-8.27 (1H, m).

(8) 6-Этоксикарбонилметокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1740, 1440, 1380, 1130 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,95-1,10 (1Н, м), 1,22 (3Н, м), 1,28 (3Н, t, J 7 Гц, 1,66 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 2,02-2,48 (6Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,60 (1Н, dd, J 10 и 3 Гц), 4,20 (3Н, м), 4,25 (1Н, d, J 16 Гц), 4,48 (1Н, d, J 16 Гц), 5,20 (1Н, м),
Пример 9.(8) 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1740, 1440, 1380, 1130 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.95-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, m), 1.28 (3H, t, J 7 Hz, 1.66 (3H, S), 1 72 (3H, S), 2.02-2.48 (6H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, d, J 4 Hz), 3.48 (3H, S), 3.60 (1H, dd, J 10 and 3 Hz), 4.20 (3H, m), 4.25 (1H, d , J 16 Hz), 4.48 (1H, d, J 16 Hz), 5.20 (1H, m),
Example 9

Смесь 6-этоксикарбонилметокси-5метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октан (17 мг) и 1N водный раствор гидроксида натрия (0,09 мл) в этаноле (0,2 мл) перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Раствор нейтрализовали 1N соляной кислотой, и отделенное масло экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель сушили и раствор концентрировали в вакууме до получения 6-карбоксиметокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (14,4 мг) в виде масла. A mixture of 6-ethoxycarbonylmethoxy-5methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (17 mg) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0, 09 ml) in ethanol (0.2 ml) was stirred for one hour at ambient temperature. The solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the separated oil was extracted with diethyl ether. The solvent was dried and the solution was concentrated in vacuo to obtain 6-carboxymethoxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (14, 4 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 3400, 1760, 1440, 1370, 1120 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,96-1,10 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,72 (3Н, S), 1,77-2,46 (6Н, м), 2,46 (1Н, d, J 4 Гц), 2,62 (1Н, t, J 6 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,56 (3Н, S), 3,70 ((1Н, dd, J 10 и 3 Гц), 3,95 (1Н, м), 4,02 (1Н, d, J 16 Гц), 5,20 (1Н, м), 5,80 (1Н, br, S).IR (CHCl ₃ ): 3400, 1760, 1440, 1370, 1120 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.96-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.72 (3H, S), 1.77- 2.46 (6H, m), 2.46 (1H, d, J 4 Hz), 2.62 (1H, t, J 6 Hz), 2.95 (1H, d, J 4 Hz), 3, 56 (3H, S), 3.70 ((1H, dd, J 10 and 3 Hz), 3.95 (1H, m), 4.02 (1H, d, J 16 Hz), 5.20 (1H , m) 5.80 (1H, br, S).

Пример 10. Example 10

У смеси 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана (423 мг) и пиридина (474 мг) в дихлорметане (9 мл) добавили порциями по каплям 4-нитрофенилхлорформата (1,2 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч в реакционной смеси образовался 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(4-нитрофенол оксикарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан. К смеси добавили за один раз 3-амино-2-пропанола (2,25 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (20 мл). Раствор промыли рассолом, 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксида натрия и опять рассолом. Растворитель сушили и выпаривали в вакууме и получили сырое масло, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили этилацетатом до получения 6-(3-гидроксипропилкарбамоилокси)-5-метокси-4- [2-метил3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (400 мг) в виде кристаллов. The mixture of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (423 mg) and pyridine (474 mg) in dichloromethane (9 ml), 4-nitrophenyl chloroformate (1.2 g) was added dropwise at ambient temperature. After stirring for 3 hours, 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (4-nitrophenol hydroxycarbonyloxy) -1-oxaspiro was formed in the reaction mixture [2, 5] octane. 3-amino-2-propanol (2.25 g) was added to the mixture at a time. The mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature, and then diluted with diethyl ether (20 ml). The solution was washed with brine, 1N aqueous hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide and again with brine. The solvent was dried and evaporated in vacuo to give a crude oil, which was purified on a silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate to give 6- (3-hydroxypropylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl3- (3-methyl-2 -butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (400 mg) as crystals.

Температура плавления: 56-58^oC
ИКС (неразбавленный): 3350, 1680, 1530, 1260 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,00-1,13 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,65-2,50 (10Н, м), 2,52-2,61 (2Н, м), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,20-3,45 (1Н, м), 3,48 (3Н, S), 3,58-3,76 (4Н, м), 5,20 (1Н, br, t, J 8 Гц), 5,50 (1Н, br, S).Melting point: 56-58 ^o C
IR (undiluted): 3350, 1680, 1530, 1260 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.65- 2.50 (10H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3.20-3.45 (1H, m), 3, 48 (3H, S), 3.58-3.76 (4H, m), 5.20 (1H, br, t, J = 8 Hz), 5.50 (1H, br, S).

Пример 11. Example 11

К смеси 6-(3-гидроксипропилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3- (3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (15 мг) и пиридина (12,3 мг) в дихлорметане (1 мл) добавили по каплям 4-нитрофенилхлорформат (32 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч в реакционной смеси образовался 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(4- нитрофеноксикарбонилоксипропилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан. К смеси добавляли сразу в одной порции 30% раствор в метанолметиламина (7 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и разбавили диэтиловым эфиром (5 мл). Раствор промыли рассолом, 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксида натрия и опять рассолом. Растворитель высушили и выпарили в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили с помощью диэтилового эфира до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(3-(метилкарбамоилокси(-пропилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (13,8 мг) в виде кристаллов. To a mixture of 6- (3-hydroxypropylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (15 mg) and pyridine (12.3 mg) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise 4-nitrophenylchloroformate (32 mg) at ambient temperature. After stirring for 2 hours, 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (4-nitrophenoxycarbonyloxypropylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2.5 ]octane. A 30% solution in methanolmethylamine (7 mg) was immediately added to the mixture in one portion. The mixture was stirred for 1 h at ambient temperature and diluted with diethyl ether (5 ml). The solution was washed with brine, 1N aqueous hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide and again with brine. The solvent was dried and evaporated in vacuo to give a crude oil, which was purified on a silica gel column chromatography, eluting with diethyl ether to give 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (3- (methylcarbamoyloxy (α-propylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (13.8 mg) as crystals.

Температура плавления: 52-54^oС
ИКС (неразбавленный): 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,12 (1Н, м), 1,71 (3Н, S), 1,78 (3Н, S), 1,80 (3Н, S), 1,81-2,48 (9Н, м), 2,50-2,62 (2Н, м), 2,97 (3Н, d, J 4 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,10-3,38 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 4,02-4,38 (2Н, м), 4,93-5,13 (1Н, м), 5,13-5,25 (1Н, м), 5,50 (1Н, br, S).Melting point: 52-54 ^o C
IR (undiluted): 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.12 (1H, m), 1.71 (3H, S), 1.78 (3H, S), 1.80 (3H, S), 1.81- 2.48 (9H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.97 (3H, d, J 4 Hz), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3, 10-3.38 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 4.02-4.38 (2H, m), 4, 93-5.13 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 5.50 (1H, br, S).

Пример 12. Example 12

К смеси 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)- оксиранил] -1-оксаспиро-[2,5]октана (9,2 г) и пиридина (10,3 г) в дихлорметане (92 мл) добавили по каплям 4-нитрофенил хлорформиат (13,1 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч в реакционной смеси образовался 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -6-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан. К этой смеси добавили сразу морфолин (28,4 г). Раствор перемешивали еще в течение 8 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (300 мл). Раствор промыли рассолом, 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксид натрия и опять рассолом. Растворитель высушили и испарили в вакууме до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил]-6-морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5]октана (13,1 г) в виде масла. To a mixture of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) - oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (9.2 g) and pyridine (10.3 g) in dichloromethane (92 ml) was added dropwise 4-nitrophenyl chloroformate (13.1 g) at ambient temperature. After stirring for 3 hours, 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (4-nitrophenoxycarbonyloxy) -1-oxaspiro was formed in the reaction mixture [2,5 ] octane. Morpholine (28.4 g) was immediately added to this mixture. The solution was stirred for another 8 hours at ambient temperature, and then diluted with diethyl ether (300 ml). The solution was washed with brine, 1N aqueous hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide, and again with brine. The solvent was dried and evaporated in vacuo to give 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6-morpholinecarbonyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane (13.1 g) in the form of oil.

ИКС (СНСl₃): 1690, 1430, 1205 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,17 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,57 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,79-2,46 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,36-3,58 и 3,58-3,75 (9Н, м), 5,22 (1Н, м), 5,58 (1Н, м).IR (CHCl ₃ ): 1690, 1430, 1205 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.57 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.79- 2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3, 47 (3H, S), 3.36-3.58 and 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m).

Пример 13. Example 13

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 12. The following compounds were obtained in the same manner as in example 12.

(1) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-фенил-2-пропенил)-оксиранил]-6- метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 45^oC
ИКС (СНСl₃): 3450, 1705 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,98-1,13 (1Н, м) 1,26 (3Н, S), 1,78-2,15 (4Н, м), 2,43-2,64 (2Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,72 (1Н, t, J 6 Гц), 2,78 (3Н, d, J 5 Гц), 2,95 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,66 (1Н, dd, J 12 и 3 Гц), 4,66-4,83 (1Н, br, S), 5,46-5,56 (1Н, br, S), 6,24 (1Н, dt, J 16 и 7 Гц), 6,56 (1Н, d, J 16 Гц), 7,19-7,41 (5Н, м).(1) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-phenyl-2-propenyl) oxiranyl] -6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 45 ^o C
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.98-1.13 (1H, m) 1.26 (3H, S), 1.78-2.15 (4H, m), 2.43-2.64 (2H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.72 (1H, t, J 6 Hz), 2.78 (3H, d, J 5 Hz), 2.95 (1H, d, J 4 Hz), 3.47 (3H, S), 3.66 (1H, dd, J 12 and 3 Hz), 4.66-4.83 (1H, br, S), 5.46-5, 56 (1H, br, S), 6.24 (1H, dt, J 16 and 7 Hz), 6.56 (1H, d, J 16 Hz), 7.19-7.41 (5H, m).

(2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6- (3-метилтиопропилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1705 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,16 (1Н, м), 1,23 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,72-2,48 (8Н, м), 2,13 (3Н, S), 2,48-2,65 (4Н, м), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,30 (2Е, dt, J 7 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,66 (1Н, dd, J 12 и 2 Гц), 4,81-4,97 (1Н, м), 5,22 (1Н, br, t, J 7 Гц), 5,44-5,56 (1Н, br S).(2) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (3-methylthiopropylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.76 (3H, S), 1.72- 2.48 (8H, m), 2.13 (3H, S), 2.48-2.65 (4H, m), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3.30 (2E, dt, J 7 Hz), 3.47 (3H, S), 3.66 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 4.81-4.97 (1H, m), 5.22 (1H, br, t, J 7 Hz), 5.44-5.56 (1H, br S).

(3) 6-(4-Этоксикарбонилпиперазинокарбонилокси)-5-метил-4- [2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]-октан
Температура плавления: 88-89^oС.(3) 6- (4-Ethoxycarbonylpiperazinocarbonyloxy) -5-methyl-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 88-89 ^o C.

ИКС (неразбавленный): 1690, 1230 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,18 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,28 (3Н, t, J 7 Гц), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,78-2,13 (4Н, м), 2,20 (1Н, br, J 7 Гц), 2,26-2,48 (1Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,38-3,60 (8Н, br, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,16 (2Н, q, J 7 Гц), 5,20 (1Н, br, J 7 Гц), 5,58 (1Н, br S).IR (undiluted): 1690, 1230 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.05-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.78-2.13 (4H, m), 2.20 (1H, br, J 7 Hz), 2.26-2.48 (1H, m), 2, 56 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3.47 (3H, S), 3.38- 3.60 (8H, br, S), 3.65 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.16 (2H, q, J 7 Hz), 5.20 (1H, br, J 7 Hz ), 5.58 (1H, br S).

(4) 6-(N-Гидроксиэтил-N-метилкарбамоилокси)-5-метокси-4- [2-метил3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1680 cм^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,02-1,16 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,25 (5Н, м), 2,27-2,48 (1Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 5 Гц), 2,66-2,95 (1Н, br), 2,96 (3Н, S), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,40-3,48 (2Н, br S), 3,64 (1Н, dd, J 12,2 Гц), 3,69-3,83 (2Н, м), 5,20 (1Н, br, J 7 Гц), 5,46-5,62 (1Н, br S).(4) 6- (N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1680 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.16 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.80- 2.25 (5H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 5 Hz), 2, 66-2.95 (1H, br), 2.96 (3H, S), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.40-3.48 ( 2H, br S), 3.64 (1H, dd, J 12.2 Hz), 3.69-3.83 (2H, m), 5.20 (1H, br, J 7 Hz), 5.46 -5.62 (1H, br S).

Пример 14. Example 14

К смеси 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]-октана (26 мг), пиридина (44 мл) и 3-метиламинопиридина (2 мг) в дихлорметане (0,8 мл) добавили по каплям 4-нитрофенилхлороформит (20 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч добавили пиперидин (40 мл) единовременно. Раствор перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (20 мл). Смесь промыли рассолом, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и опять рассолом. Смесь высушили и выпарили при пониженном давлении до получения сырого масла, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии для получения 5-метокси-4-[2-метил-3- (3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-пиперидинкарбонилокси-1- оксаспиро[2,5]октана (34,3 мг). To a mixture of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane (26 mg), pyridine (44 ml ) and 3-methylaminopyridine (2 mg) in dichloromethane (0.8 ml) was added dropwise 4-nitrophenylchloroformite (20 mg) at ambient temperature. After stirring for 2 hours, piperidine (40 ml) was added at a time. The solution was stirred overnight at ambient temperature and then diluted with diethyl ether (20 ml). The mixture was washed with brine, saturated aqueous sodium bicarbonate, and again with brine. The mixture was dried and evaporated under reduced pressure to obtain a crude oil, which was purified using preparative thin layer chromatography to obtain 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6-piperidinecarbonyloxy- 1-oxaspiro [2.5] octane (34.3 mg).

Масло
ИКС (СНСl₃): 1680 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,03-1,16 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,46-2,46 (12Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,99 (1Н, d, J 4 Гц), 3,33-3,53 (4Н, м), 3,46 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,21 (1Н, brt, J 8 Гц), 5,55 (1Н, br S).Butter
IR (CHCl ₃ ): 1680 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.03-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.46- 2.46 (12H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2.99 (1H, d, J 4 Hz), 3, 33-3.53 (4H, m), 3.46 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 5.21 (1H, brt, J 8 Hz), 5, 55 (1H, br S).

Пример 15. Example 15

Следующие соединения были получены таким же способом, что и в примере 14. The following compounds were obtained in the same manner as in example 14.

(1) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-)3-метил-2-бутенил-2-оксиранил] - 6-(4-метилпиперидинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СHCl₃): 1680 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,94 (3Н, d, J 7 Гц), 1,00-1,36 (3Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,40-2,48 (9Н, м), 2,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 7 Гц), 2,63-2,92 (2Н, м), 3,0 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,87-4,30 (2Н, м), 5,20 (1Н, t, J 7 Гц), 5,5 (1Н, br S).(1) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-) 3-methyl-2-butenyl-2-oxiranyl] - 6- (4-methylpiperidinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1680 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.94 (3H, d, J, 7 Hz), 1.00-1.36 (3H, m), 1.22 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.40-2.48 (9H, m), 2.54 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 7 Hz), 2, 63-2.92 (2H, m), 3.0 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 3, 87-4.30 (2H, m), 5.20 (1H, t, J 7 Hz), 5.5 (1H, br S).

(2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] - 6-тиоморфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления 71-72^oC
ИКС (неразбавленный): 1690, 1200, 1110 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,04-1,17 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,78-2,27 (5Н, м), 2,28-2,46 (1Н, м), 2,46-2,75 (6Н, м), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,63-3,83 (4Н, м), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,56 (1Н, br S).(2) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6-thiomorpholincarbonyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point 71-72 ^o C
IR (undiluted): 1690, 1200, 1110 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.17 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.78- 2.27 (5H, m), 2.28-2.46 (1H, m), 2.46-2.75 (6H, m), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3, 45 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 3.63-3.83 (4H, m), 5.21 (1H, brt, J 7 Hz), 5, 56 (1H, br S).

(3) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]- 6-пиперидинкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1680 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,03-1,16 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,80-2,48 (6Н, м), 1,43-1,70 (6Н, м), 2,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,30-3,53 (4Н, м), 3,46 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,55 (1Н, br S).(3) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6-piperidinecarbamoyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1680 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.03-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.80- 2.48 (6H, m), 1.43-1.70 (6H, m), 2.54 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 3, 00 (1H, d, J 4 Hz), 3.30-3.53 (4H, m), 3.46 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 5, 21 (1H, brt, J 7 Hz); 5.55 (1H, br S).

(4) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6- [3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1700, 1660 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,97-1,14 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,63-2,26 (9Н, м), 2,27-2,49 (3Н, м), 2,52 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 5 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,06-3,26 (2Н, м), 3,30-3,52 (4Н, м), 3,47 (3Н, S), (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,46-5,65 (2Н, м).(4) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- [3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) propylcarbamoyloxy] -1-oxaspiro [ 2.5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1700, 1660 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.97-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.63- 2.26 (9H, m), 2.27-2.49 (3H, m), 2.52 (1H, d, J 4 Hz), 2.56 (1H, t, J 5 Hz), 2, 98 (1H, d, J 4 Hz), 3.06-3.26 (2H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.47 (3H, S), (1H, dd , J 2 and 12 Hz), 5.21 (1H, brt, J 7 Hz), 5.46-5.65 (2H, m).

(5) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6- морфолинокарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 122-123^oC
ИКС (неразбавленный): 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,04-1,16 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 178-2,48 (6Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 6 Гц), 2,76-2,93 (4Н, brt, J 5 Гц), 3,64 (1Н, dd, J 12 и 2 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,73-3,86 (4Н, brt, J 5 Гц), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,52 (1Н, brS), 5,74 (1Н, brS).(5) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6-morpholinocarbamoyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 122-123 ^o C
IR (undiluted): 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 178-2, 48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.56 (1H, t, J 6 Hz), 2.76-2.93 (4H, brt, J 5 Hz), 3.64 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 3.45 (3H, S), 3.73-3.86 (4H, brt, J 5 Hz), 5.20 (1H, brt, J 7 Hz), 5.52 (1H, brS), 5.74 (1H, brS).

(6) 5-Метокси-6-(2-метоксикарбамоилокси)-4-[2-метил-3-(3- метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1700, 1510, 1440, 1380, 1200 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,96-1,12 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,77-2,48 (6Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 8 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,28-3,41 (2Н, м), 3,38 (3Н, S), 3,41-3,52 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 3 и 12 Гц), 5,05-5,28 (2Н, м), 5,50 (1Н, brS).(6) 5-Methoxy-6- (2-methoxycarbamoyloxy) -4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1700, 1510, 1440, 1380, 1200 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.96-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.77- 2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 8 Hz), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3, 28-3.41 (2H, m), 3.38 (3H, S), 3.41-3.52 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 3 and 12 Hz), 5.05-5.28 (2H, m), 5.50 (1H, brS).

(7) 6-(4-Гидроксипиперидинкарбонилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3- (метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан. (7) 6- (4-Hydroxypiperidinecarbonyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane.

Масло
ИКС: (СНСl₃): 3530, 1720, 1110 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,16 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,40-2,47 (11Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,02-3,22 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,74-3,99 (3Н, м), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц, 5,56 (1Н, brS).Butter
IR: (CHCl ₃ ): 3530, 1720, 1110 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.40- 2.47 (11H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3, 02-3.22 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 3.74-3.99 (3H, m), 5, 20 (1H, brt, J = 7 Hz, 5.56 (1H, brS).

(8) 6-(2-Гидроксиметилпирролидинкарбонилокси)-5-метокси-4- [2-метил3-(3-метил-2-бутенил-2-(оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 3450, 1680, 1420, 1105 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,04-1,16 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,66 (3H, S), 1,75 (3H, S), 1,75-2,48 (1H, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 6 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,35-3,80 (8Н, м), 3,90-4,04 (1Н, м), 5,20 (1Н, brt, J 8 Гц), 5,60 (1Н, br S).(8) 6- (2-Hydroxymethylpyrrolidinecarbonyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl3- (3-methyl-2-butenyl-2- (oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (undiluted): 3450, 1680, 1420, 1105 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.16 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.75- 2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 6 Hz), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3, 35-3.80 (8H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 5.20 (1H, brt, J 8 Hz), 5.60 (1H, br S).

(9) 5-Метокси-6-(2-метоксиметилпирролидинкарбонилокси)-4-[2- метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро-[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 1690, 1410, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,18 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,77-2,46 (11Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,15-3,58 (10Н, м), 3,90-4,08 (1Н, м), 5,20 (1Н, brt, J 8 Гц), 5,60 (1Н, br S).(9) 5-Methoxy-6- (2-methoxymethylpyrrolidinecarbonyloxy) -4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (undiluted): 1690, 1410, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.18 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.77- 2.46 (11H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3.15-3.58 (10H, m), 3, 90-4.08 (1H, m), 5.20 (1H, brt, J 8 Hz), 5.60 (1H, br S).

(10) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-(3- метил/тиопропилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1705 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,16 (1Н, м), 1,23 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,76 (3Н, S), 1,72-2,48 (8Н, м), 2,13 (3Н, S), 2,48-2,65 (4Н, м), 3,00 (1Н, 4 Гц), 3,30 (2Н, td, J 7 и 7 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,66 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,81-4,97 (1Н, м), 5,22 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,44-5,56 (1Н, br S).(10) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (3-methyl / thiopropylcarbamoyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.76 (3H, S), 1.72- 2.48 (8H, m), 2.13 (3H, S), 2.48-2.65 (4H, m), 3.00 (1H, 4 Hz), 3.30 (2H, td, J 7 and 7 Hz), 3.47 (3H, S), 3.66 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.81-4.97 (1H, m), 5.22 (1H, brt , J 7 Hz), 5.44-5.56 (1H, br S).

(11) 6-(2-Гидроксиэтилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3- метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 57-58^oC
ИКС (неразбавленный): 3355, 1710, 1525, 1250, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,06 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,83 (3Н, S), 1,85-2,48 (6Н, м), 2,50-2,62 (2Н, м), 2,72 (1Н, brt, J 5 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,20-3,51 (2Н, м), 3,46 (3Н, S), 3,59-3,78 (3Н, м), 5,11-5,35 (2Н, м), 5,52 (1Н, br S),
(12) 5-Метокси-6-(3-метоксипропилкарбамоилокси)-4-[2-метил-3-(3- метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 55-56^oC
ЯМР (СDCl₃): 0,96-1,14 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,68-2,46 (8Н), м), 2,54 (1Н, d, J 6 Гц), 2,56 (1Н, t, J 7 Гц), 2,97 (1Н, d, J 6 Гц), 3,19-3,37 (2Н, м), 3,33 (3Н, S), 3,44 (3Н, S), 3,38-3,50 (2Н, м), 3,64 (1Н, dd, J 14 Гц), 4,96-5,10 (1Н, м), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,44-5,52 (1Н, br S).(11) 6- (2-Hydroxyethylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 57-58 ^o C
IR (undiluted): 3355, 1710, 1525, 1250, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.06 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.83 (3H, S), 1.85-2.48 ( 6H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.72 (1H, brt, J 5 Hz), 2.98 (1H, d, J 4 Hz), 3.20-3, 51 (2H, m), 3.46 (3H, S), 3.59-3.78 (3H, m), 5.11-5.35 (2H, m), 5.52 (1H, br S ),
(12) 5-Methoxy-6- (3-methoxypropylcarbamoyloxy) -4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 55-56 ^o C
NMR (CDCl ₃ ): 0.96-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.68- 2.46 (8H), m), 2.54 (1H, d, J 6 Hz), 2.56 (1H, t, J 7 Hz), 2.97 (1H, d, J 6 Hz), 3 , 19-3.37 (2H, m), 3.33 (3H, S), 3.44 (3H, S), 3.38-3.50 (2H, m), 3.64 (1H, dd , J 14 Hz), 4.96-5.10 (1H, m), 5.21 (1H, brt, J 7 Hz), 5.44-5.52 (1H, br S).

(13) 6-[3-Этоксикарбанил(пропилкарбамоилокси]-5-метокси-4-[2- метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СHCl₃): 3440, 1715, 1505 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,99-1,14 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,26 (3Н, t, J 7 Гц), 1,65 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,76-2,26 (6Н, м), 2,27-2,48 (4Н, м), 2,55 (1Н, d, J 6 Гц), 2,52-2,60 (1Н, м), 2,97 (1Н, d, J 6 Гц), 3,12-3,32 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,64 (1Н, dd, J 14,2 Гц), 4,14 (2Н, q, J 7 Гц), 4,89 (1Н, br S), 5,12-5,26 (1Н, м), 5,50 (1Н, br S).(13) 6- [3-Ethoxycarbanyl (propylcarbamoyloxy] -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3440, 1715, 1505 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.99-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.26 (3H, t, J 7 Hz), 1.65 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.76-2.26 (6H, m), 2.27-2.48 (4H, m), 2.55 (1H, d, J 6 Hz), 2, 52-2.60 (1H, m), 2.97 (1H, d, J 6 Hz), 3.12-3.32 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.64 ( 1H, dd, J 14.2 Hz), 4.14 (2H, q, J 7 Hz), 4.89 (1H, br S), 5.12-5.26 (1H, m), 5.50 (1H, br S).

Пример 16. Example 16

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 11. The following compounds were obtained in the same manner as in example 11.

(1) 5-Метокси-6-(4-метилкарбамоилоксипиперидинкарбонилокси)- 4/[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 44-47^oС
ИКC (неразбавленный): 3350, 1720, 1690 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,16 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,75-2,25 (9Н, м), 2,36-2,48 (1Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 6 Гц), 2,81 (3Н, d, J 5 Гц), 3,01 (1Н, d, J 4 Гц), 3,18-3,40 (2Н, м), 3,46 (3Н, S), 3,56-3,83 (2Н, м), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,54-4,70 (1Н, br S), 4,74-4,95 (1Н, br S), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,57 (1Н, br S).(1) 5-Methoxy-6- (4-methylcarbamoyloxypiperidinecarbonyloxy) - 4 / [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 44-47 ^o C
IRC (undiluted): 3350, 1720, 1690 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.16 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.75- 2.25 (9H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 6 Hz), 2, 81 (3H, d, J 5 Hz), 3.01 (1H, d, J 4 Hz), 3.18-3.40 (2H, m), 3.46 (3H, S), 3.56- 3.83 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.54-4.70 (1H, br S), 4.74-4.95 (1H, br S ), 5.20 (1H, brt, J = 7 Hz), 5.57 (1H, br S).

(2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] 6-/N [2-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)этил] -N-метилкарбамоилокси/- 1-оксаспиро[2,5] октан
Масло
ИКС (CНСl₃): 1680, 1460, 1420, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,17 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,60-2,48 (6Н, м), 2,50-2,75 (6Н, м), 2,87-3,10 (4Н, м), 3,46 (3Н, S), 3,52-3,86 (7Н, м), 4,15-4,34 (2Н, м), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,56 (1Н, br S).(2) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] 6- / N [2- (thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy) ethyl] -N-methylcarbamoyloxy / - 1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1680, 1460, 1420, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.17 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.60- 2.48 (6H, m), 2.50-2.75 (6H, m), 2.87-3.10 (4H, m), 3.46 (3H, S), 3.52-3, 86 (7H, m), 4.15-4.34 (2H, m), 5.20 (1H, brt, J 7 Hz), 5.56 (1H, br S).

(3) 6-[3-(N-Гидроксиэтил-N-метилкарбамоилокси)пропилкарбамоилокси]- 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1680 см^-1
ЯМР (СНСl₃): 0,81-0,96 (2Н, м), 0,97-1,13 (1Н, м), 1,20 (3Н, м), 1,65 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,68-2,25 (7Н, м), 2,26-2,48 (1Н, м), 2,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 6 Гц), 2,97 (4Н, S), 3,16-3,40 (2Н, м), 3,43 (3Н, S), 3,40-3,52 (2Н, м), 3,64 (1Н, dd, J 12, 2 Гц), 3,68-3,85 (2Н, br S), 4,19 (2Н t, J 6 Гц), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,32-5,55 (1Н, м).(3) 6- [3- (N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy) propylcarbamoyloxy] - 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl] -1-oxaspiro [2.5 ]octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1680 cm ^-1
NMR (CHCl ₃ ): 0.81-0.96 (2H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, m), 1.65 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.68-2.25 (7H, m), 2.26-2.48 (1H, m), 2.54 (1H, d, J 4 Hz), 2, 56 (1H, t, J 6 Hz), 2.97 (4H, S), 3.16-3.40 (2H, m), 3.43 (3H, S), 3.40-3.52 ( 2H, m), 3.64 (1H, dd, J 12, 2 Hz), 3.68-3.85 (2H, br S), 4.19 (2H t, J 6 Hz), 5.20 ( 1H, brt, J 7 Hz), 5.32-5.55 (1H, m).

(4) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6- [3-(морфорилкарбонилокси)пропилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1690 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,98-1,13 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,72-2,26 (7Н, м), 2,27-2,48 (1Н, м), 2,54 (1Н, d, J 4 Гц), 2,56 (1Н, t, J 5 Гц), 2,98 (1Н, d, J 4 Гц), 3,15-3,36 (2Н, м), 3,44 (3Н, S), 3,42-3,52 (3Н, м), 3,56-3,72 (5Н, м), 4,17 (2Н, t, J 7 Гц), 4,98 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,49 (1Н, br S).(4) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- [3- (morphorylcarbonyloxy) propylcarbamoyloxy] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1690 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.98-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.72- 2.26 (7H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 2.54 (1H, d, J 4 Hz), 2.56 (1H, t, J 5 Hz), 2, 98 (1H, d, J 4 Hz), 3.15-3.36 (2H, m), 3.44 (3H, S), 3.42-3.52 (3H, m), 3.56- 3.72 (5H, m), 4.17 (2H, t, J 7 Hz), 4.98 (1H, brt, J 7 Hz), 5.20 (1H, brt, J 7 Hz), 5, 49 (1H, br S).

(5) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6- [2-(метилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 3350, 1710, 1530, 1250 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,98-1,15 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,64 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,75-2,45 (6Н, м), 2,50-2,61 (2Н, м), 2,78 (3Н, d, J 5 Гц), 2,96 (1Н, d, J 4 Гц), 3,40 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,62 (1Н, dd, J 11 и 3 Гц), 4,15 (2Н, brt, J 5 Гц), 4,77 (1Н, br S), 5,08 (1Н, br S), 5,20 (1Н, t, J 7 Гц), 5,48 (1Н, br S).(5) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- [2- (methylcarbamoyloxy] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (undiluted): 3350, 1710, 1530, 1250 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.98-1.15 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.64 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.75- 2.45 (6H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.78 (3H, d, J 5 Hz), 2.96 (1H, d, J 4 Hz), 3, 40 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.62 (1H, dd, J 11 and 3 Hz), 4.15 (2H, brt, J 5 Hz), 4.77 (1H, br S), 5.08 (1H, br S), 5.20 (1H, t, J 7 Hz), 5.48 (1H, br S).

(6) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил] -6-[4- (метилкарбамоилокси)бутилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 3350, 1700, 1530, 1255, 1130, 1100 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,98-1,12 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,65 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,45-2,48 (10Н, м, 2,49-2,61 (2Н, м), 2,78 (3Н, d, J 5 Гц), 2,97 (1Н, d, J 4 Гц), 3,10-3,28 (2Н, м), 3,45 (3Н, S), 3,62 (1Н, dd, J 15 и 3 Гц), 4,00-4,13 (2Н, м), 4,60-4,84 (2Н, м), 5,20 (1Н, brd, J 7 Гм), 5,47 (1H, br S).(6) 5-Methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- [4- (methylcarbamoyloxy) butylcarbamoyloxy] -1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (undiluted): 3350, 1700, 1530, 1255, 1130, 1100 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.98-1.12 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.65 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.45- 2.48 (10H, m, 2.49-2.61 (2H, m), 2.78 (3H, d, J 5 Hz), 2.97 (1H, d, J 4 Hz), 3.10 -3.28 (2H, m), 3.45 (3H, S), 3.62 (1H, dd, J 15 and 3 Hz), 4.00-4.13 (2H, m), 4.60 -4.84 (2H, m), 5.20 (1H, brd, J 7 Gm), 5.47 (1H, br S).

(7) 5-Метокси-6-(3-карбамоилокси-2-пропенилкарбонилокси) -4-[метил3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНCl₃): 3460, 1715 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,03-1,16 (1Н, м), 1,23 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,82-2,48 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 2,86 (3Н, d, J 5 Гц), 3,0 (1Н, d, J 4 Гц), 3,44 (3Н, S), 3,69 (1Н, dd, J 3 и 12 Гц), 4,70-4,90 (3Н, м), 5,22 (1Н, brt, 7 Гц), 5,69 (1Н, br S), 6,06 (1Н, d, J 16 Гц), 6,95 (1Н, td, J 4 и 16 Гц).(7) 5-Methoxy-6- (3-carbamoyloxy-2-propenylcarbonyloxy) -4- [methyl3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3460, 1715 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.03-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.82- 2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 2.86 (3H, d, J 5 Hz), 3, 0 (1H, d, J 4 Hz), 3.44 (3H, S), 3.69 (1H, dd, J 3 and 12 Hz), 4.70-4.90 (3H, m), 5, 22 (1H, brt, 7 Hz), 5.69 (1H, br S), 6.06 (1H, d, J 16 Hz), 6.95 (1H, td, J 4 and 16 Hz).

Пример 17. Example 17

К раствору 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3- (3-метил-2-бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (20 мг) в смеси с метанолом (0,1 мл) и дихлорметаном (5 мл) пропустили озон при -78^oC в течение 3 мин. Для удаления избытка озона в раствор при такой же температуре барботировали азот. Растворители испарили, а остаток растворили в метаноле (2 мл). Затем к раствору добавили борогидрид натрия (10 мг) одной порцией при 5^oC. Смесь перемешивали при 5^oC в течение 10 мин, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворили в дихлорметане (20 мл), промыли рассолом, высушили и испарили. Полученное сырое масло очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, путем элюирования диэтиловым эфиром до получения чистого 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(2-гидроксиэтил)- 2-метилоксиранил] -5-метокси-1-оксаспиро[2,5]октана (11,6 мг).To a solution of 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (20 mg) in a mixture with methanol (0 , 1 ml) and dichloromethane (5 ml) passed ozone at -78 ^o C for 3 minutes To remove excess ozone, nitrogen was bubbled into the solution at the same temperature. The solvents were evaporated and the residue was dissolved in methanol (2 ml). Then, sodium borohydride (10 mg) was added to the solution in one portion at 5 ^° C. The mixture was stirred at 5 ^° C for 10 minutes, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (20 ml), washed with brine, dried and evaporated. The resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography, eluting with diethyl ether to give pure 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4- [3- (2-hydroxyethyl) - 2-methyloxyranyl] -5-methoxy-1-oxaspiro [2.5] octane (11.6 mg).

Масло
ИКС (СНСl₃): 3440, 1705, 1050 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,22 (3Н, S), 1,00-2,15 (18Н, м), 2,59 (1Н, d, J 4 Гц), 2,77 (1Н, dd, J 5 и 5 Гц), 2,91 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,35-3,55 (1Н, м), 3,66 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 3,87 (2Н, br S), 4,69 (1Н, d, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br S).Butter
IR (CHCl ₃ ): 3440, 1705, 1050 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.22 (3H, S), 1.00-2.15 (18H, m), 2.59 (1H, d, J 4 Hz), 2.77 (1H, dd, J 5 and 5 Hz), 2.91 (1H, d, J 4 Hz), 3.46 (3H, S), 3.35-3.55 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 3.87 (2H, br S), 4.69 (1H, d, J 7 Hz), 5.45 (1H, br S).

Пример 18. Example 18

Следующие соединения были получены так же, как в примере 17. The following compounds were obtained as in example 17.

4-[2-(2-Гидроксиэтил)-2-метоксиранил] -5-метокси -6-морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3450, 1680, 1420, 1200 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 1,10-1,22 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,61-2,11 (6H, м), 2,60 (1Н, d, J 4 Гц), 2,80 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,94 (1Н, d, J 4 Гц), 3,48 (3Н, S), 3,35-3,55 (5Н, м), 3,55-3,76 (5Н, м), 3,76-3,95 (2Н, м), 5,55 (1Н, br S).4- [2- (2-Hydroxyethyl) -2-methoxyranyl] -5-methoxy -6-morpholinecarbonyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3450, 1680, 1420, 1200 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.10-1.22 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.61-2.11 (6H, m), 2.60 (1H, d, J 4 Hz), 2.80 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.94 (1H, d, J 4 Hz), 3.48 (3H, S), 3.35-3.55 (5H , m), 3.55-3.76 (5H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 5.55 (1H, br S).

Пример 19. Example 19

К раствору 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил) оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (70 мг) в смеси метанола (0,1 мл) и дихлорметана (5 мл) был пропущен озон в течение 13 мин при -78^oC до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4- (2-метил-3-формилметилоксиранил)-1-оксаспиро[2,5] октана в реакционной смеси. После барботирования азота добавили в смеси при той же температуре метил сульфид (0,2 мл). Смесь перемешивали при -78^oC в течение 15 мин, а после нагревания ее до 0^oC к ней добавляли карбоэтоксиметилен-трифенилфосфоран (150 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, путем элюирования смесью диэтилового эфира и н-гексана (1:1) до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(3-этоксикарбонил-2-пропенил) -2-метилоксиранил]-5-метокcи-1-оксаспиро[2,5]октана (53 мг) в виде масла.To a solution of 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (70 mg) in a mixture of methanol (0, 1 ml) and dichloromethane (5 ml), ozone was skipped for 13 minutes at -78 ^° C. to obtain 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- (2-methyl-3-formylmethyloxyranyl) -1-oxaspiro [2.5 ] octane in the reaction mixture. After bubbling nitrogen, methyl sulfide (0.2 ml) was added to the mixture at the same temperature. The mixture was stirred at -78 ^° C for 15 minutes, and after heating to 0 ^° C, carboethoxymethylene-triphenylphosphorane (150 mg) was added thereto. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of diethyl ether and n-hexane (1: 1), to give 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4- [3- (3-ethoxycarbonyl-2-propenyl) -2-methyloxyranyl] -5 -methoxy-1-oxaspiro [2.5] octane (53 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 3450, 1705 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,01-1,17 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,28 (3Н, t, J 7 Гц), 1,19-2,14 (15Н, м), 2,40-2,50 (2Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,71 (1Н, dd, J 5 и 7 Гц), 2,82 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,42-3,52 (1Н, м), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,20 (2Н, q, J 7 Гц), 4,66 (1Н, brd, J 7 Гц), 6,01 (1Н, d, J 15 Гц), 7,00 (1Н, dt, J 6 и 15 Гц).IR (CHCl ₃ ): 3450, 1705 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.01-1.17 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.19-2.14 (15H , m), 2.40-2.50 (2Н, m), 2.58 (1Н, d, J 4 Hz), 2.71 (1Н, dd, J 5 and 7 Hz), 2.82 (1Н , d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.42-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.20 (2H , q, J 7 Hz), 4.66 (1H, brd, J 7 Hz), 6.01 (1H, d, J 15 Hz), 7.00 (1H, dt, J 6 and 15 Hz).

Пример 20. Example 20

К раствору 6-/4,5-дигидрокси-2-гексеноилокси/-5-метокси-4-/ 2-метил-3-/3-метил-2-бутенил/оксиранил/-1-оксаспиро[2,5] октану (412 мг) в смеси метанола (4 мл) и воды (4 мл) добавили периодат натрия (215 мг) несколькими порциями при 5^oC. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре и разбавили диэтиловым эфиром (30 мл). Затем смесь промыли рассолом, высушили и концентрировали в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование проводили смесь диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 1:1 до получения 6-/3-формилакрилокси/-5-метокси-4-/2-метил-3-/3-метил-2-бутенил/ оксиранил/-1-оксаспиро[2,5]октана (251 мг) в виде масла.To a solution of 6- / 4,5-dihydroxy-2-hexenoyloxy / -5-methoxy-4- / 2-methyl-3- / 3-methyl-2-butenyl / oxiranyl / -1-oxaspiro [2,5] octane (412 mg) in a mixture of methanol (4 ml) and water (4 ml) was added sodium periodate (215 mg) in several portions at 5 ^° C. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature and diluted with diethyl ether (30 ml). Then the mixture was washed with brine, dried and concentrated in vacuo to obtain a crude oil, which was purified on a chromatographic column filled with silica gel (elution was carried out with a mixture of diethyl ether with n-hexane in a ratio of 1: 1 to obtain 6- / 3-formyl acryloxy / -5- methoxy-4- / 2-methyl-3- / 3-methyl-2-butenyl / oxiranyl / -1-oxaspiro [2.5] octane (251 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 1720, 1695 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,06-1,20 (1Н, м) 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,89-2,48 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 5 Гц), 3,02 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,72 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 5,22 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,70 (1Н, brS), 6,78 (1Н, d, J 16 Гц), 6,98 (1Н, dd, J 6 и 16 Гц), 9,78 (1Н, d, J 6 Гц).IR (CHCl ₃ ): 1720, 1695 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.06-1.20 (1H, m) 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.89-2 48 (6H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 5 Hz), 3.02 (1H, d, J 4 Hz), 3.46 (3H, S), 3.72 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 5.22 (1H, brt, J 7 Hz), 5.70 (1H, brS), 6.78 (1H, d , J 16 Hz), 6.98 (1H, dd, J 6 and 16 Hz), 9.78 (1H, d, J 6 Hz).

Пример 21. Example 21

К раствору 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] - 6-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (41 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и воды (0,2 мл) добавили периодата натрия (21 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания при такой же температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром. Осадки отфильтровали с помощью цеолита, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюировали с помощью этилацетата) до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]- 6-(1-оксотиоморфолин-4-илкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (25 мг) в виде масла. To a solution of 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6- (thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (41 mg) in 1,4-dioxane (2 ml) and water (0.2 ml) sodium periodate (21 mg) was added at ambient temperature. After stirring at the same temperature for 18 hours, the reaction mixture was diluted with diethyl ether. The precipitates were filtered with zeolite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to obtain 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6- (1-oxothiomorpholine-4- ilcarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (25 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 1690, 1100, 900 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,08-1,20 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,68 (3Н, S), 1,77 (3Н, S), 1,72-2,29 (5Н, м), 2,30-2,50 (1Н, м), 2,60 (1Н, d, J 4 Гц), 3,02 (1Н, d, J 4 Гц), 2,50-3,06 (5Н, м), 3,47 (3Н, м), 3,66 (1Н, dd, J 12,2 Гц), 3,82-4,18 (4Н, м), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,65 (1Н, brS).IR (CHCl ₃ ): 1690, 1100, 900 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.08-1.20 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.68 (3H, S), 1.77 (3H, S), 1.72- 2.29 (5H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.60 (1H, d, J 4 Hz), 3.02 (1H, d, J 4 Hz), 2, 50-3.06 (5H, m), 3.47 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J 12.2 Hz), 3.82-4.18 (4H, m), 5, 21 (1H, brt, J 7 Hz); 5.65 (1H, brS).

Пример 22. Example 22

К раствору 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиpанил] - 6-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (31 мг) в дихлорметане (2 мл) добавили м-хлорпербензойную кислоту (31 мг) при 0^oC. После перемешивания при 0^oC в течение 1 ч смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассола. Смесь высушили и сконцентрировали до получения сырого масла, которое очищали с помощью тонкослойной хроматографии до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(1,1- диоксотиоморфолин-4-илкарбонилокси)-4-оксаспиро[2,5] октана (9 мг) в виде масла.To a solution of 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6- (thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (31 mg) in dichloromethane (2 ml) was added m-chloroperbenzoic acid (31 mg) at 0 ^° C. After stirring at 0 ^° C for 1 h, the mixture was diluted with diethyl ether and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and brine. The mixture was dried and concentrated to obtain a crude oil, which was purified by thin layer chromatography to obtain 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6- (1,1-dioxothiomorpholine -4-ylcarbonyloxy) -4-oxaspiro [2.5] octane (9 mg) as an oil.

ИКС (СНСl₃): 1700, 1130 см^-1
ЯМР (СDCl₃): 0,75-0,98 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 2,47-2,60 (1Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 1,06-2,45 (6Н, м), 2,84-3,13 (4Н, br S), 3,45 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 12,2 Гц), 3,72-4,26 (4Н, br S), 5,20 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,59 (1Н, br S).IR (CHCl ₃ ): 1700, 1130 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.75-0.98 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 2.47- 2.60 (1H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 1.06-2.45 (6H, m), 2, 84-3.13 (4H, br S), 3.45 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 12.2 Hz), 3.72-4.26 (4H, br S), 5.20 (1H, brt, J = 7 Hz); 5.59 (1H, br S).

Пример 23. Example 23

К раствору 6-(4,5-дигидрокси-2-гексаноилокси)-5-метокси-4-3- [2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана (99 мг) в смеси метанола (2 мл) и воды (2 мл) добавили периодат натрия (62 мг) за один раз при 5^oC. После перемешивания в течение получаса при той же температуре смесь обрабатывали борогидратом натрия (46 мг) в течение получаса. Смесь поместили в ледяную воду, а выделившееся масло экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения 6-(4-гидроксикротоноилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(метил-2- бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана (71 мг) в виде масла
ИКС (СНСl₃): 3400, 1705 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,16 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,67 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,83-2,48 (6Н, м), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,44 (3Н, S), 3,68 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,31-4,48 (2Н, м), 5,21 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,71 (1Н, br S), 6,15 (1Н, d, J 15 Гц), 7,04 (1Н, td, J 5 и 16 Гц).To a solution of 6- (4,5-dihydroxy-2-hexanoyloxy) -5-methoxy-4-3- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5 ] octane (99 mg) in a mixture of methanol (2 ml) and water (2 ml) was added sodium periodate (62 mg) at a time at 5 ^o C. After stirring for half an hour at the same temperature, the mixture was treated with sodium borohydrate (46 mg ) for half an hour. The mixture was placed in ice water, and the separated oil was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give 6- (4-hydroxycrotonoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane ( 71 mg) as an oil
IR (CHCl ₃ ): 3400, 1705 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.67 (3H, S), 1.74 (3H, S), 1.83- 2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3, 44 (3H, S), 3.68 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.31-4.48 (2H, m), 5.21 (1H, brt, J 7 Hz), 5, 71 (1H, br S), 6.15 (1H, d, J 15 Hz), 7.04 (1H, td, J 5 and 16 Hz).

Пример 24. Example 24

Раствор 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиран]-6- морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5]октана (1,23 г) в этилацетате (12 мл) подвергли реакции гидрогенизации, пропуская через него водород (1 атм) в присутствии оксида платины (120 мг) в течение 1 ч. Катализатор удалили, отфильтровав его, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 1:1, до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метилбутил)оксиранил] -6- морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5]октана (996 мг) в виде масла, который при стоянии образовывал кристаллы. Solution of 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran] -6-morpholinecarbonyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane (1.23 g) in ethyl acetate (12 ml ) were subjected to a hydrogenation reaction by passing hydrogen (1 atm) through it in the presence of platinum oxide (120 mg) for 1 h. The catalyst was removed by filtering it and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a 1: 1 mixture of diethyl ether and n-hexane, to give 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methylbutyl) oxiranyl] -6-morpholinecarbonyloxy- 1-oxaspiro [2.5] octane (996 mg) as an oil, which when standing formed crystals.

Температура плавления: 64-65^oС
ИКС (неразбавлен.): 1700, 1240, 1115 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,90 (6Н, d, J 6 Гц), 1,18 (3Н, S), 1,08-1,70 (6Н, м), 1,80-2,12 (4Н, м), 2,55 (1Н, dd, J 7 и 5 Гц), 2,60 (1Н, d, J 4 Гц), 2,88 (1Н, d, J 4 Гц), 3,36-3,55 (8Н, м), 3,60-3,77 (4Н, м), 5,58 (1Н, м).Melting point: 64-65 ^o C
IR (undiluted): 1700, 1240, 1115 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.90 (6H, d, J 6 Hz), 1.18 (3H, S), 1.08-1.70 (6H, m), 1.80-2.12 (4H , m), 2.55 (1H, d, J 7 and 5 Hz), 2.60 (1H, d, J 4 Hz), 2.88 (1H, d, J 4 Hz), 3.36-3 55 (8H, m), 3.60-3.77 (4H, m), 5.58 (1H, m).

Пример 25. Example 25

Следующие соединения были получены по способу примера 24. The following compounds were obtained according to the method of example 24.

(1) 6-Циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метилбутил)- оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
ИКС (СНСl₃): 3440, 1700 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,91 (6Н, d, J 7 Гц), 1,00-2,17 (20Н, м), 1,19 (3Н, S), 2,53 (1Н, dd, J 4 и 7 Гц), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,68 (1Н, d, J 4 Гц), 3,44 (3Н, S), 3,46-3,57 (1Н, м), 3,64 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,67 (1Н, brd, J 5,45 (1Н, br S).(1) 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methylbutyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
IR (CHCl ₃ ): 3440, 1700 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.91 (6H, d, J, 7 Hz), 1.00-2.17 (20H, m), 1.19 (3H, S), 2.53 (1H, dd, J 4 and 7 Hz), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.68 (1H, d, J 4 Hz), 3.44 (3H, S), 3.46-3.57 (1H , m), 3.64 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.67 (1H, brd, J 5.45 (1H, br S).

(2) 6-Карбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(метилбутил)оксиранил]- 1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 93-94^oC
ИКС (неразбавленный): 3450, 3350, 3300, 3200, 1720, 1605, 1320, 1120, 1080 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 0,90 (6Н, d, J 6 Гц), 1,05-2,20 (10Н, м), 1,20 (3Н, S), 2,55 (1Н, dd, J 7 и 5 Гц), 2,62 (1Н, d, J 4 Гц), 2,90 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,67 (1Н, dd, J 11 и 3 Гц), 4,69 (2Н, br S), 5,47 (1Н, м).(2) 6-Carbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (methylbutyl) oxiranyl] - 1-oxaspiro [2.5] octane
Melting point: 93-94 ^o C
IR (undiluted): 3450, 3350, 3300, 3200, 1720, 1605, 1320, 1120, 1080 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 0.90 (6H, d, J 6 Hz), 1.05-2.20 (10H, m), 1.20 (3H, S), 2.55 (1H, dd, J 7 and 5 Hz), 2.62 (1H, d, J 4 Hz), 2.90 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.67 (1H, dd, J 11 and 3 Hz), 4.69 (2H, br S), 5.47 (1H, m).

Пример 26. Example 26

Раствор 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(3-эктоксикарбонил-2- пропенил)-2-метилоксиранил] -5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана (46 мг) в этилацетате (30 мл) подвергли реакции гидрогенизации с водородом (1 атм) в присутствии оксида платины (5 мг) в течение 2 ч. Катализатор удалили фильтрацией, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира и н-гексана (1: 1) до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(3-этоксикарбонилпропил) -2-метилоксиранил]-5-метокси-1- оксапиро[2,5]октана в виде масла. A solution of 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4- [3- (3-ectoxycarbonyl-2-propenyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-1-oxaspiro [2,5] octane (46 mg) in ethyl acetate (30 ml) was reacted hydrogenation with hydrogen (1 atm) in the presence of platinum oxide (5 mg) for 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of diethyl ether and n-hexane (1: 1) to obtain 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4- [3- (3-ethoxycarbonylpropyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-1- oxapiro [2.5] octane as an oil.

ИКС (СНСl₃): 3440, 1710, 900 см^-1
ЯМР (CDCl₃): 1,18 (3Н, S), 1,26 (3Н, t, J 6 Гц), 1,00-1,52 (10Н, м), 1,52-2,18 (9Н, м), 2,28-2,52 (2Н, м), 2,59 (1Н, dd, J 2 и 5 Гц), 2,60 (1Н, d, J 4 Гц), 2,84 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,34-3,53 (1Н, м), 3,63 (1Н, dd, J 3 и 11 Гц), 4,13 (2Н, q, J 6 Гц), 4,67 (1Н, brd, J 8 Гц), 5,46 (1Н, br S).IR (CHCl ₃ ): 3440, 1710, 900 cm ^-1
NMR (CDCl ₃ ): 1.18 (3H, S), 1.26 (3H, t, J 6 Hz), 1.00-1.52 (10H, m), 1.52-2.18 (9H , m), 2.28-2.52 (2Н, m), 2.59 (1Н, dd, J 2 and 5 Hz), 2.60 (1Н, d, J 4 Hz), 2.84 (1Н , d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.34-3.53 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J 3 and 11 Hz), 4.13 (2H , q, J 6 Hz), 4.67 (1H, brd, J 8 Hz), 5.46 (1H, br S).

Пример 27. Example 27

К раствору 4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил] -5-метокси-6- (морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (14,4 мг) в смеси безводного тетрагидрофурана (1 мл) и N-диметилформамида (1 мл) добавили гидрид натрия (60% масляную дисперсию, 4,7 мг) за один раз при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а после этого добавили бензилбромид (13,3 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакцию быстро охлаждали водой (2 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (1 мл) трижды. Объединенные органические слои промыли водой и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (с помощью смеси диэтилового эфира и н-гексана в соотношении 1: 1 до получения 4-[3-(2-бензилоксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6- (морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (4,8 мг). To a solution of 4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (14.4 mg) in a mixture of anhydrous tetrahydrofuran (1 ml ) and N-dimethylformamide (1 ml) added sodium hydride (60% oil dispersion, 4.7 mg) at a time under ice-cooling. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature, and then benzyl bromide (13.3 mg) was added. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the reaction was rapidly cooled with water (2 ml) and extracted with diethyl ether (1 ml) three times. The combined organic layers were washed with water and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (using a 1: 1 mixture of diethyl ether and n-hexane to obtain 4- [3- (2-benzyloxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (4.8 mg).

Температура плавления: 96-97^oC.Melting point: 96-97 ^o C.

ИКС (СНСl₃): 1690, 1240, 1105 см^-1.IR (CHCl ₃ ): 1690, 1240, 1105 cm ^-1 .

ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,16 (1Н, м), 1,19 (3Н, S), 1,16-2,10 (6Н, м), 2,50 (1Н, d, J 4 Гц), 2,78 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,94 (1Н, d, J 4 Гц), 3,41-3,52 (7Н, м), 3,60-3,72 (7Н, м), 4,53 (2Н, S), 5,55 (1Н, м), 7,36 (5Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.16 (1H, m), 1.19 (3H, S), 1.16-2.10 (6H, m), 2.50 (1H, d, J 4 Hz), 2.78 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.94 (1H, d, J 4 Hz), 3.41-3.52 (7H, m), 3.60-3 72 (7H, m), 4.53 (2H, S), 5.55 (1H, m), 7.36 (5H, br S).

Пример 28. Example 28

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 27. The following compounds were obtained in the same manner as in example 27.

(1) 4-[3-(2-)3,4-Диметилбензилокси(этил)-2-метилоксиранил]-5- метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 1695, 1420, 1240, 1105 см^-1.(1) 4- [3- (2-) 3,4-Dimethylbenzyloxy (ethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (undiluted): 1695, 1420, 1240, 1105 cm ^-1 .

ЯМР (CDCl₃): 1,02-1,15 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,61-2,10 (6Н, м), 2,22 и 2,28 (каждый 3Н, 2 изомера), 2,48 и 2,50 (1Н, d, J 4 Гц, 2 изомера), 2,76 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,95 и 2,98 (1Н, d, J 4 Гц 2 изомера), 3,40-3,55 (5Н, м), 3,47 (3Н, S), 3,55-3,80 (6Н, м), 4,48 и 4,55 (2Н, 2 изомера), 5,58 (1Н, br S), 7,01-7,20 (3Н, м).NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.61-2.10 (6H, m), 2.22 and 2.28 (each 3H, 2 isomers), 2.48 and 2.50 (1H, d, J 4 Hz, 2 isomers), 2.76 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.95 and 2.98 (1H , d, J 4 Hz 2 isomers), 3.40-3.55 (5H, m), 3.47 (3H, S), 3.55-3.80 (6H, m), 4.48 and 4 55 (2H, 2 isomers), 5.58 (1H, br S), 7.01-7.20 (3H, m).

(2) 4-[3-(2-)4-Хлорбензилокси(этил)-2-метилоксиранил] -5- метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 1690, 1420, 1240, 1105 ми^-1.(2) 4- [3- (2-) 4-Chlorobenzyloxy (ethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane
Butter
IR (undiluted): 1690, 1420, 1240, 1105 mi ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,16 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,65-2,10 (6Н, м), 2,51 (1Н, d, J 4 Гц), 2,75 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,94 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,40-3,55 (5Н, м), 3,55-3,70 (6Н, м), 4,49 (2Н, S), 5,58 (1Н, br S), 7,22-7,36 (4Н, м).NMR (CDCl ₃ ): 1.05-1.16 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.65-2.10 (6H, m), 2.51 (1H, d, J 4 Hz), 2.75 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.94 (1H, d, J 4 Hz), 3.46 (3H, S), 3.40-3.55 (5H , m), 3.55-3.70 (6H, m), 4.49 (2H, S), 5.58 (1H, br S), 7.22-7.36 (4H, m).

Пример 29. Example 29

К раствору 4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил] -5-метокси-6- (морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (76,2 мг) смеси толуола (2 мл) и N,N'-диметилформамида (1 мл) добавили гидрид натрия (20,5 мг) одной порцией при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при такой же температуре и далее добавили этилбромацетат (68,5 мг). После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь быстро охладили насыщенным раствором водного хлорида аммония (2 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили и выпарили в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с помощью диэтилового эфира до получения 4-[3-(2-этоксикарбонилметоксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6- (морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (66,9 мг). To a solution of 4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (76.2 mg) a mixture of toluene (2 ml) and N, N'-dimethylformamide (1 ml) was added sodium hydride (20.5 mg) in one portion under ice-cooling. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature and then ethyl bromoacetate (68.5 mg) was added. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the reaction mixture was quickly cooled with a saturated solution of aqueous ammonium chloride (2 ml). The organic layer was washed with brine, dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography with diethyl ether to give 4- [3- (2-ethoxycarbonylmethoxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (66.9 mg).

Масло
ИКС (неразбавленный): 1740, 1685, 1450, 1260, 1140 см^-1.Butter
IR (undiluted): 1740, 1685, 1450, 1260, 1140 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 1,04-1,15 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,30 (3Н, t, J 7 Гц), 1,58-2,14 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,80 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,32-3,55 (4Н, м), 3,55-3,78 (7Н, м), 4,10 (2Н, S), 4,20 (2Н, q, J 7 Гц), 5,58 (1Н, br, S).NMR (CDCl ₃ ): 1.04-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.30 (3H, t, J 7 Hz), 1.58-2.14 (6H , m), 2.58 (1Н, d, J 4 Hz), 2.80 (1Н, dd, J 8 and 5 Hz), 3.00 (1Н, d, J 4 Hz), 3.47 (3Н , S), 3.32-3.55 (4H, m), 3.55-3.78 (7H, m), 4.10 (2H, S), 4.20 (2H, q, J 7 Hz ), 5.58 (1H, br, S).

Пример 30. Example 30

К раствору 4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил] -5-метокси-6 -(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (11,1 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в масле), (2,4 мг) за один раз при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при такой же температуре и добавили бутилизоцианат (4,5 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды раствор разбавили диэтиловым эфиром (2 мл) и промыли водой, высушили и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографической испарительной колонки на силикагеле (с этилацетатом) до образования 4-[3-(бутилкарбамоилоксиэтил)-2-метилоксиранил]- 5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октана (10,8 мг). To a solution of 4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6 - (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (11.1 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) sodium hydride (60% dispersion in oil) was added (2.4 mg) at a time under ice-cooling. The mixture was stirred for half an hour at the same temperature and butyl isocyanate (4.5 mg) was added. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the solution was diluted with diethyl ether (2 ml) and washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (with ethyl acetate) to give 4- [3- (butylcarbamoyloxyethyl) -2-methyloxyranyl] - 5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2.5] octane (10 8 mg).

Масло
ИКС (неразбавленный): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 см^-1.Butter
IR (undiluted): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 0,92 (3Н, t, J 6 Гц), 1,22 (3Н, S), 1,10-1,58 (5Н, м), 1,70-2,10 (6Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,70 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,88 (1Н, d, J 4 Гц), 3,18 (2Н, dt, J 6 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,40-3,55 (5Н, м), 3,55-3,88 (4Н, м), 4,12-4,36 (2Н, м), 4,70-4,83 (1Н, м), 5,55 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 0.92 (3H, t, J 6 Hz), 1.22 (3H, S), 1.10-1.58 (5H, m), 1.70-2.10 (6H , m), 2.58 (1Н, d, J 4 Hz), 2.70 (1Н, dd, J 8 and 5 Hz), 2.88 (1Н, d, J 4 Hz), 3.18 (2Н , dt, J 6 Hz), 3.47 (3H, S), 3.40-3.55 (5H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.12-4.36 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, br S).

Пример 31. Example 31

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 30. The following compounds were obtained in the same manner as in example 30.

4-[2-Метил-3-(2-пропилкарбамоилоксиэтил)оксиранил] -5- метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (неразбавленный): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 см^-1.4- [2-Methyl-3- (2-propylcarbamoyloxyethyl) oxiranyl] -5-methoxy-6- (morpholinecarbonyloxy) -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (undiluted): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm ^-1 .

ЯМР (CDCl₃): 0,92 (3Н, t, J 6 Гц), 1,20 (3Н, S), 1,10-2,10 (9Н, м), 2,58 (1Н, d, J 4 Гц), 2,70 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,88 (1Н, d, J 4 Гц), 3,13 (2Н, dt, J 6 Гц), 3,47 (3Н, S), 3,40-3,55 (5Н, м), 3,55-3,88 (4Н, м), 4,12-4,36 (2Н, м), 4,70-4,83 (1Н, м), 5,55 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 0.92 (3H, t, J 6 Hz), 1.20 (3H, S), 1.10-2.10 (9H, m), 2.58 (1H, d, J 4 Hz), 2.70 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.88 (1H, d, J 4 Hz), 3.13 (2H, dt, J 6 Hz), 3.47 (3H , S), 3.40-3.55 (5H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.12-4.36 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, br S).

Пример 32. Example 32

Смесь 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2- метилоксиранил] -5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана (5 мг), уксусного ангидрида (12 мл), пиридина (11 мл) и 4-диметиламинопиридина (1 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 1,1 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом (4Х). Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографической колонки на силикагеле до получения 4-[3-(2-ацетоксиэтил)-2-метилоксиранил] -6- циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана в виде масла (3,7 мг). A mixture of 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-1-oxaspiro [2.5] octane (5 mg), acetic anhydride (12 ml), pyridine (11 ml ) and 4-dimethylaminopyridine (1 ml) in dichloromethane (1 ml) was stirred for 1.1 h at ambient temperature. The mixture was diluted with diethyl ether and washed with brine (4X). The organic layer was dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- [3- (2-acetoxyethyl) -2-methyloxyranyl] -6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-1-oxaspiro [2.5] octane as an oil (3.7 mg).

ИКС (СНСl₃): 3450, 1710 см^-1.IR (CHCl ₃ ): 3450, 1710 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 1,00-1,50 (9Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,51-2,17 (8Н, м), 2,08 (3Н, S), 2,60 (1Н, d, J 4 Гц), 2,68 (1Н, dd, J 4 и 7 Гц), 2,86 (1Н, d, J 4 Гц), 3,45 (3Н, S), 3,38-3,55 (1Н, м), 3,65 (1Н, dd, J 3 и 12 Гц), 3,13-4,36 (2Н, м), 4,66 (1Н, brd, J 7 Гц), 5,45 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 1.00-1.50 (9H, m), 1.20 (3H, S), 1.51-2.17 (8H, m), 2.08 (3H, S), 2.60 (1H, d, J 4 Hz), 2.68 (1H, dd, J 4 and 7 Hz), 2.86 (1H, d, J 4 Hz), 3.45 (3H, S), 3.38-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J 3 and 12 Hz), 3.13-4.36 (2H, m), 4.66 (1H, brd, J 7 Hz), 5.45 (1H, br S).

Пример 33. Example 33

Смесь 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1- оксаспиро[2,5] октана (400 мг), п-нитрофенилхлорформиата (570 мг) и пиридина (1,37 мл) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем добавили пиперазин (1,0 г). После перемешивания при температуре окружающей в течение получаса смесь обработали этансульфанил хлоридом (183 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0^oC и в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли 1N, HCl, 1N NaOH и рассолом. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, до получения 6-(4-)этансульфанил(пиперазин-1-илкарбонилокси)-5-метокси-4-[2- метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октана в виде кристаллов.Mixture of 6-hydroxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (400 mg), p-nitrophenyl chloroformate (570 mg ) and pyridine (1.37 ml) in dichloromethane (6 ml) were stirred for 3 hours at ambient temperature, and then piperazine (1.0 g) was added. After stirring at ambient temperature for half an hour, the mixture was treated with ethanesulfanyl chloride (183 ml). The reaction mixture was stirred for 15 minutes at 0 ^° C. and for 3 hours at ambient temperature. The resulting mixture was diluted with diethyl ether and washed with 1N, HCl, 1N NaOH and brine. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to obtain a crude oil, which was purified on a silica gel column chromatography to give 6- (4-) ethanesulfanyl (piperazin-1-ylcarbonyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3 - (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane in the form of crystals.

Температура плавления: 91-92^oC (эфир-гексан).Melting point: 91-92 ^o C (ether-hexane).

ИКС (неразбавленный): 1680, 1455 см^-1.IR (undiluted): 1680, 1455 cm ^-1 .

ЯМР (CDCl₃): 1,07-1,20 (1Н, м), 1,23 (3Н, S), 1,40 (3Н, t, J 7 Гц), 1,69 (3Н, S), 1,78 (3Н, S), 1,57-2,50 (5Н, м), 2,59 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 6 Гц), 2,99 (2Н, q, J 7 Гц), 3,03 (1Н, d, J 4 Гц), 3,10-3,95 (8Н, м), 3,49 (3Н, S), 3,67 (1Н, dd, J 2,2 Гц), 5,23 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,62 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 1.07-1.20 (1H, m), 1.23 (3H, S), 1.40 (3H, t, J 7 Hz), 1.69 (3H, S), 1.78 (3H, S), 1.57-2.50 (5H, m), 2.59 (1H, d, J 4 Hz), 2.58 (1H, t, J 6 Hz), 2, 99 (2H, q, J 7 Hz), 3.03 (1H, d, J 4 Hz), 3.10-3.95 (8H, m), 3.49 (3H, S), 3.67 ( 1H, dd, J 2.2 Hz), 5.23 (1H, brt, J 7 Hz), 5.62 (1H, br S).

Пример 34. Example 34

Смесь 6-(4,5-дигидрокси-2-гексеноилокси)-5-метокси-4 -[2-метил[3-(метил-2-бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана, которое представляет собой такое же соединение, как "WF 2015А" и было получено таким же способом, как то, которое описано в Европейской патентной заявке, опубликованной под N 0314401, (34 мг), уксусного ангидрида (34 мл), пиридина (30 мл) и 4-диметиламинопиридина (1 мл) в дихлорметане (0,7 мл) перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом (Х3). Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения 6-(4,5-диацетокси-2-гексаноилокси)-5-метокси-4-[2- метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5] октана (41,7 мг) в виде неокрашенного масла. A mixture of 6- (4,5-dihydroxy-2-hexenoyloxy) -5-methoxy-4 - [2-methyl [3- (methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane, which is is the same compound as "WF 2015A" and was obtained in the same manner as that described in European patent application published under No. 0314401, (34 mg), acetic anhydride (34 ml), pyridine (30 ml) and 4-dimethylaminopyridine (1 ml) in dichloromethane (0.7 ml) was stirred overnight at ambient temperature. The mixture was then diluted with diethyl ether and washed with brine (X3). The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give 6- (4,5-diacetoxy-2-hexanoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1- oxaspiro [2.5] octane (41.7 mg) as an unpainted oil.

ИКС (СНСl₃): 1,23 (3Н, S), 1,26 (3Н, S), 1,05-1,15 (1Н, м), 1,66 (3Н, S), 1,74 (3Н, S), 1,7-2,5 (6Н, м), 2,04 (3Н, S), 2,14 (3Н, S), 2,57 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 5,4 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,42 (3Н, S), 3,70 (1Н, dd, J 12 и 2 Гц), 5,12 (1Н, м), 5,21 (1Н, t, J 7 Гц), 5,59 (1Н, м), 5,71 (1Н, м), 6,10 (1Н, dd, J 15 и 1 Гц).IR (CHCl ₃ ): 1.23 (3H, S), 1.26 (3H, S), 1.05-1.15 (1H, m), 1.66 (3H, S), 1.74 ( 3H, S), 1.7-2.5 (6H, m), 2.04 (3H, S), 2.14 (3H, S), 2.57 (1H, d, J 4 Hz), 2 60 (1H, t, J 5.4 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3.42 (3H, S), 3.70 (1H, dd, J 12 and 2 Hz) , 5.12 (1H, m), 5.21 (1H, t, J 7 Hz), 5.59 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.10 (1H, dd, J 15 and 1 Hz).

Пример 35. Example 35

Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 34. The following compounds were obtained in the same manner as in example 34.

(1) 6-(4,5-Дибензоилокси-2-гексеноилокси)-5-метокси-4-[2-метил3-(3-метил-- 2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Температура плавления: 37-39^oC.(1) 6- (4,5-Dibenzoyloxy-2-hexenoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl3- (3-methyl- 2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Melting point: 37-39 ^o C.

ИКС (СНСl₃): 1715, 1260, 1100 см ^-1.IR (CHCl ₃ ): 1715, 1260, 1100 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 1,02-1,18 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,49 (3Н, d, J 6 Гц), 1,65 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,81-2,45 (6Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,57 (1Н, t, J 6 Гц), 2,98 (1Н, d, J 6 Гц), 3,43 (3Н, S), 3,70 (1Н, dd, J 3 и 10 Гц), 5,68 (1Н, brt, J 8 Гц), 5,43-5,57 (1Н, м), 5,70 (1Н, br S), 5,95 (1Н, br S), 6,22 (1Н, dd, J 15 и 1 Гц), 7,07 (1Н, dd, J 5 и 15 Гц), 7,35-7,68 (6Н, м), 7,93-8,12 (4Н, м).NMR (CDCl ₃ ): 1.02-1.18 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.49 (3H, d, J 6 Hz), 1.65 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.81-2.45 (6H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2.57 (1H, t, J 6 Hz), 2, 98 (1H, d, J 6 Hz), 3.43 (3H, S), 3.70 (1H, dd, J 3 and 10 Hz), 5.68 (1H, brt, J 8 Hz), 5, 43-5.57 (1H, br S), 5.90 (1H, br S), 6.22 (1H, dd, J 15 and 1 Hz), 7.07 ( 1H, dd, J 5 and 15 Hz), 7.35-7.68 (6H, m), 7.93-8.12 (4H, m).

(2) 6-(4-Ацетоксикротоноилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3 -(3-метил2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 1730, 1715 см^-1.(2) 6- (4-Acetoxycrotonoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3 - (3-methyl2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 1730, 1715 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 1,03-1,18 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,84-2,50 (6Н, м), 2,15 (3Н, S), 2,56 (1Н, d, J 4 Гц), 2,60 (1Н, t, J 6 Гц), 3,00 (1Н, d, J 4 Гц), 3,44 (3Н, S), 3,69 (1Н, dd, J 2 и 12 Гц), 4,71-4,78 (2Н, м), 5,22 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,70 (1Н, br S), 6,09 (1Н, d, J 16 Гц), 6,94 (1Н, td, J 5 и 16 Гц).NMR (CDCl ₃ ): 1.03-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.84- 2.50 (6H, m), 2.15 (3H, S), 2.56 (1H, d, J 4 Hz), 2.60 (1H, t, J 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 4 Hz), 3.44 (3H, S), 3.69 (1H, dd, J 2 and 12 Hz), 4.71-4.78 (2H, m), 5.22 (1H, brt, J 7 Hz), 5.70 (1H, br S), 6.09 (1H, d, J 16 Hz), 6.94 (1H, td, J 5 and 16 Hz).

Пример 36. Example 36

К смеси 6-карбоксиметокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2- бутенил)оксиранил] -1-оксаспиро[2,5]октана (9,0 мг), триэтиламина (2,5 мг) и 4-диметиламинопиридина (0,6 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям третбутилкарбонилхлорид (3,5 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при температуре окружающей среды, а затем добавили пропиламин (2,9 мг). После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре раствор промыли водой, водным раствором НСl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и рассолом в указанной последовательности. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир-этилацетат 1:1) до получения 5-метокси-4- [2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-пропилкарбамоилметокси)- 1-оксаспиро[2,5]октана (7,6 мг).To a mixture of 6-carboxymethoxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2.5] octane (9.0 mg), triethylamine (2 5 mg) and 4-dimethylaminopyridine (0.6 mg) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise tert-butylcarbonyl chloride (3.5 mg) under ice-cooling. The mixture was stirred for half an hour at ambient temperature, and then propylamine (2.9 mg) was added. After stirring for 2 hours at the same temperature, the solution was washed with water, an aqueous HCl solution, saturated aqueous NaHCO ₃ solution and brine in the indicated sequence. The organic layer was dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (diethyl ether-ethyl acetate 1: 1) to obtain 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] -6-propylcarbamoylmethoxy) - 1- oxaspiro [2.5] octane (7.6 mg).

Масло
ИКС (неразбавленный): 3350, 1660, 1540, 1440, 1380, 1110 см^-1.Butter
IR (undiluted): 3350, 1660, 1540, 1440, 1380, 1110 cm ^-1 .

ЯМР (СDCl₃): 0,92 (3Н, t, J 7 Гц), 0,95-1,06 (1Н, м), 1,22 (3Н, S), 1,45-1,70 (2Н, м), 1,65 (3Н, S), 1,73 (3Н, S), 1,90-2,46 (6Н, м), 2,55 (1Н, d, J 4 Гц), 2,58 (1Н, t, J 8 Гц), 2,96 (1Н, d, J 4 Гц), 3,08-3,42 (2Н, м), 3,48 (3Н, S), 3,60 (1Н, dd, J 11 и 3 Гц), 3,88 (1Н, d, J 15 Гц), 3,95 (1Н, br S), 4,14 (1Н, d, J 15 Гц), 5,22 (1Н, br, J 8 Гц), 7,50 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 0.92 (3H, t, J 7 Hz), 0.95-1.06 (1H, m), 1.22 (3H, S), 1.45-1.70 (2H , m), 1.65 (3H, S), 1.73 (3H, S), 1.90-2.46 (6H, m), 2.55 (1H, d, J 4 Hz), 2, 58 (1H, t, J 8 Hz), 2.96 (1H, d, J 4 Hz), 3.08-3.42 (2H, m), 3.48 (3H, S), 3.60 ( 1H, dd, J 11 and 3 Hz), 3.88 (1H, d, J 15 Hz), 3.95 (1H, br S), 4.14 (1H, d, J 15 Hz), 5.22 (1H, br, J = 8 Hz), 7.50 (1H, br S).

Пример 37. Example 37

Следующие соединения были получены по способу примера 9. 6-(3-Карбоксипропилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил -3-(3-метил2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан
Масло
ИКС (СНСl₃): 3440, 3100, 1710, 1100 см^-1.The following compounds were prepared according to the method of Example 9. 6- (3-Carboxypropylcarbamoyloxy) -5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl2-butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro [2,5] octane
Butter
IR (CHCl ₃ ): 3440, 3100, 1710, 1100 cm ^-1 .

ЯМР (CDCl₃): 0,95-1,12 (1Н, м), 1,21 (3Н, S), 1,66 (3Н, S), 1,75 (3Н, S), 1,70-2,52 (10Н, м), 2,53 (1Н, d, J 7 Гц), 2,76 (1Н, t, J 7 Гц), 2,94 (1Н, d, J 6 Гц), 2,96-3,18 (2Н, м), 3,43 (3Н, S), 3,58 (1Н, dd, J 14, 2 Гц), 4,92-5,06 (1Н, м), 5,18 (1Н, brt, J 7 Гц), 5,47 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 0.95-1.12 (1H, m), 1.21 (3H, S), 1.66 (3H, S), 1.75 (3H, S), 1.70- 2.52 (10H, m), 2.53 (1H, d, J 7 Hz), 2.76 (1H, t, J 7 Hz), 2.94 (1H, d, J 6 Hz), 2, 96-3.18 (2H, m), 3.43 (3H, S), 3.58 (1H, dd, J 14, 2 Hz), 4.92-5.06 (1H, m), 5, 18 (1H, brt, J = 7 Hz), 5.47 (1H, br S).

Пример 38. Example 38

К раствору 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]- 6-метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] октана (382 мг) в смеси метанола (1,0 мл) и дихлорметана (10 мл) пропускали озон в течение 5 мин при температуре -78^oC. После продувания азотом растворитель удалили, и к этой смеси добавили метанол (5 мл). Этот раствор охладили до 0^oC, а затем добавили боргидрид натрия (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0^oC, а затем добавили воду (3 мл). Реакционную смесь разбавили этилацетатом. Раствор этилацетата промыли водой и рассолом, а затем высушили над MgSO₄. Выпаривание растворителей в вакууме дало по существу чистый спирт, 4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил] -5-метокси -6-метилкарбамоил1-оксаспиро[2,5] октан (300 мг), который затем использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Сырой спирт (29 мг) растворили в тетрагидрофуране (2 мл) при 0^oC, а затем добавили гидрид натрия (20 мг 60% раствора в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавили метилизоцианат (11 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Раствор вновь охладили до 0^oC и разбавили эфиром (10 мл) и медленно добавили воду (1 мл). Экстрагированный эфиром раствор промыли рассолом и высушили (MgSO₄). Растворители удалили в вакууме, а оставшийся осадок очищали тонкослойной хроматографией до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(метилкарбамоилоксиэтил] -оксиранил-6- метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5]октана (4,4 мг).To a solution of 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiranyl] - 6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane (382 mg) in a mixture of methanol (1, 0 ml) and dichloromethane (10 ml) was passed ozone for 5 minutes at a temperature of -78 ^° C. After purging with nitrogen, the solvent was removed and methanol (5 ml) was added to this mixture. This solution was cooled to 0 ^° C. and then sodium borohydride (20 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ^° C. and then water (3 ml) was added. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and brine, and then dried over MgSO ₄ . Evaporation of the solvents in vacuo gave essentially pure alcohol, 4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyloxyranyl] -5-methoxy-6-methylcarbamoyl1-oxaspiro [2.5] octane (300 mg), which was then used in the next step without further purification. Crude alcohol (29 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) at 0 ^° C., and then sodium hydride (20 mg of a 60% solution in oil) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, and then methyl isocyanate (11 ml) was added. The mixture was stirred for 6 hours at ambient temperature. The solution was again cooled to 0 ^° C. and diluted with ether (10 ml) and water (1 ml) was slowly added. The ether-extracted solution was washed with brine and dried (MgSO ₄ ). The solvents were removed in vacuo and the remaining precipitate was purified by thin layer chromatography to give 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (methylcarbamoyloxyethyl] -oxiranyl-6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro [2.5] octane (4.4 mg )

ЯМР (СDCl₃): 1,05-1,23 (1Н, м), 1,20 (3Н, S), 1,73-2,12 (6Н, м), 2,59 (1Н, d, J 4 Гц), 2,71 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 2,78 (3Н, d, J 5 Гц), 2,79 (3Н, d, J 5 Гц), 2,87 (1Н, d, J 4 Гц), 3,46 (3Н, S), 3,65 (1Н, dd, J 12, 3 Гц), 4,15-4,49 (2Н, м), 4,64-4,83 (2Н, br S), 5,43-5,53 (1Н, br S).NMR (CDCl ₃ ): 1.05-1.23 (1H, m), 1.20 (3H, S), 1.73-2.12 (6H, m), 2.59 (1H, d, J 4 Hz), 2.71 (1H, dd, J 8 and 5 Hz), 2.78 (3H, d, J 5 Hz), 2.79 (3H, d, J 5 Hz), 2.87 (1H , d, J 4 Hz), 3.46 (3H, S), 3.65 (1H, dd, J 12, 3 Hz), 4.15-4.49 (2H, m), 4.64-4 83 (2H, br S); 5.43-5.53 (1H, br S).

Claims

1. Derivatives of oxaspiro [2,5] octane of the general formula I

where R ₁ represents carbamoyl, lower alkyl-carbamoyl, hydroxy- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkoxy- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkylthio (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkylcarbamoyl, (lower) -alkylcarbamoyl, di- (lower) -alkylcarbamoyl, N- [hydroxy- (lower) -alkyl] - (lower) -alkylcarbamoyl N- [hydroxy- (lower) -alkyl] - (lower) -alkyl-carbamoyloxy - (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy- (lower) -alkenoyl, N- [thiomorpholinylcarbonyloxy- (lower) -alkyl] (lower) -alkylcarbamoy l, N- [morpholinylcarbamoyloxy- (lower) -alkyl] (lower) -alkylcarbamoyl, cyclo- (lower) -alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, halophenylcarbamoyl, halonaphylamino-larylobylamino - (lower) -alkenoyl, naphthyl- (lower) -alkenoyl, lower alkoxycarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl or its oxide or dioxide, pyrrolidinylcarbonyl or piperidylcarbonyl, possibly substituted with lower alkyl, hydroxy, hydroxy- (lower) keel, lower alkoxy- (lower) -alkyl or lower alkylcarbamoyl, piperesinylcarbonyl which may be substituted by lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl on 4-N atom, lower alkyl, carboxy- (lower) -alkyl, lower alkoxycarbonyl (lower alkyl) or naphthyl- (lower) alkyl, which may be substituted by halo or lower alkoxy, pyridyl- or quinolyl- (lower) -alkyl, hydroxy- (lower) -alkenoyl, lower alkanoyloxy- (lower) -alkenoyl, di- (lower) -alkanoyloxy (lower) alkenoyl, dibenzoyl- (lower) -alkenoyl, morpholinocarbonyloxy- (lower ) -alkylcarbamoyl, cyclo- (lower) -alkylcarbonyl, 2-oxo-pyrrolidinyl (lower) -alkylcarbamoyl, or di- (lower) -alkylcarbamoyl; R ₂ represents lower alkoxy;
R ₃ represents

where R ₆ is lower alkoxycarbonyl, R ₇ is lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkyl or phenyl- or naphthyl- (lower) -alkyl, which may be substituted with halo or lower alkyl, and R ₈ is lower alkanoyl or lower alkylcarbamoyl ,
or a pharmaceutically acceptable salt of this compound.

2. The compound according to claim 1, characterized in that R ₁ represents lower alkylcarbamoyl, R ₂ lower alkoxy, and R ₃ represents

3. The compound according to claim 2, characterized in that R _{1 is} methylcarbamoyl, R _{2 is} methoxy and R ₃ has the meaning specified in claim 2.

4. The oxaspiro [2,5] octane derivative according to claim 1, characterized in that R ₁ is carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, cyclo- (lower) alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, halophenylcarbamoyl, halonaphthylcarbamoyl-lower-alkanylamino-benzyl, moronylcarbamoyl-lower, halonaphylamino-benzyl, morbyl-amylbenzyl, naphtha phenyl- (lower) -alkenoyl, naphthyl- (lower) -alkenoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl, carboxy- (lower) -alkyl, lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkyl, phenyl- or naphthyl- (lower) -alkyl, which may be substituted with halo or lower alkoxy, pyridyl or quinolyl - (n zshy) -alkyl, R ₂ -lower alkoxy, and R ₃ represents

and a pharmaceutically acceptable salt of this compound.

5. Derived oxaspiro [2,5] octane according to claim 1, characterized in that R ₁ represents

where R is lower alkanoyl.

6. The method of obtaining oxaspiro [2,5] octane derivative of the General formula

where R ₁ , R ₂ and R ₃ have the meanings indicated in claim 1, characterized in that the compound of General formula II

where R ₂ and R ₃ have the indicated meanings, are reacted with a compound of the general formula
R ₁ X
or with its reactive derivative, or its salt,
where X is a CH group or an acid residue;
R ₁ carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, hydroxy (lower) alkylcarbamoyl, lower alkoxy- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkylthio- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkyl-carbamoyl - (lower) -alkarbamoyl, N- [hydroxy- (lower) -alkyl] - (lower) -alkylcarbamoyl, N- [hydroxy- (lower) -alkyl] (lower) -alkylcarbamoyloxy- (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy - (lower) -alkenoyl, N- [thiomorpholinylcarbonyloxy- (lower) -alkyl] - (lower) -alkylcarbamoyl, N- [morpholinylcarbamoyloxa - (lower) -alkyl] - (lower) -alkylcarbamoyl, cyclo- (lower) -alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, halophenylcarbamoid, halonaphthylcarbamoyl, chlorinated- (lower) -alkanoylcarbamoyl-amyloylbenylamino -alkenoyl, naphthyl- (lower) -alkenoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy- (lower) -alkyl, lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkyl, phenyl- or naphthyl- (lower) -alkyl, which may be substituted by halo or lower alkoxy , pyridyl- or quinolyl- (lower) -alkyl, morpholinylcarbonyl, timorph linylcarbonyl or the oxide or dioxide of this compound, pyrrolidinylcarbonyl or piperidylcarbonyl, these groups may be substituted with lower alkyl, hydroxy, hydroxy (lower) -alkyl, lower alkoxy- (lower) -alkyl or lower alkylcarbanoyl, piperazinylcarbonyl, which may be substituted with lower or lower alkylsulfonyl on the 4-N atom, hydroxy- (lower) -alkenoyl, lower alkanoyloxy- (lower) -alkenoyl, di- (lower) -alkanoyloxy) - (lower) -alkenoyl, dibenzoyloxy- (lower) -alkenoyl, morpholinocarbonyloxy - (lower) -alk lcarbamoyl, cyclo- (lower) -alkylcarbonyl, 2-oxopyrrolidinyl- (lower) -alkylcarbamoyl, or di- (lower) -alkylcarbamoyl, and, if necessary, carbamoyl or carboxy-protecting groups and optionally a) obtained are removed in the obtained compound of general formula I compound I, where R ₃ means

or its salt, is converted by ozonolysis, followed by reduction to compound I, where R ₃ means

or in its salt,
or ozonolysis and then treatment with methyl sulfide followed by reaction of the obtained compound with a compound of the formula
(R ₅ ) ₃ P = CHR ₆
where R ₅ aryl;
R ₆ lower alkoxycarbonyl,
to the compound of formula I, where R ₃ means

where R ₆ has the indicated meanings, or c) compound I, where R ₁ means thiomorpholin-4-ylcarbonyl or

or 1-oxo-thiomorpholin-4-yl oxidation is converted to a compound of formula I, where R ₁ is 1-oxo-thiomorpholin-4-ylcarbonyl or 1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyl,
or -COCH = CHCHO,
and in the case where R ₁ means a group COCH = CHCHO, the latter is optionally reduced to a group
-COCH = CHCH ₂ OH,
or c) a compound of formula I or a salt thereof, wherein R ₃ is

or

where R ₆ has the indicated meanings,
catalytic reduction is converted to a compound of formula I, where R ₃ means

or

where R ₆ has the indicated meanings, or d) a compound of formula I, or a salt thereof, where R ₃ means

by reaction with an alkylating agent is converted into a compound of formula I, where R ₃ means

where R _{7 is} lower alkoxycarbonyl- (lower) -alkyl or phenyl- (lower) -alkyl, which may be substituted with halo or lower alkyl, or is converted into a salt thereof or by reaction with an aid agent to a compound of formula I, or a salt thereof, where R ₃ means

where R _{8 is} lower alkanoyl or lower alkylcarbamoyl, or a) a compound of formula I or its reactive derivative with a carboxy group, where R ₁ is carboxy- (lower) -alkyl, by reaction with lower alkylamine or its salt, is converted to a compound of formula I, where R ₁ means lower alkylcarbamoyl- (lower) -alkyl, or f) a compound of formula I or a salt thereof, where R ₁ means

or
-CO-CH = CH-CH ₂ OH
reaction with an acylating agent is converted to a compound of formula I, where R ₁ means respectively:

where R ₈ lower alkylsulfonyl,

where R _{8 is} lower alkanoyl or phenyl- (lower) -alkanoyl, or COCH = CHCH ₂ OR ₈ , where R _{8 is} lower alkanoyl.

7. A method of obtaining derivatives of oxaspiro [2,5] octane of General formula I

where R ₁ , R ₂ , R ₃ have the meanings indicated in claim 1, characterized in that the reaction of the compounds of formula

where L ^' is a COOH group, hydroxycarbonyloxy (lower) alkylcarbamoyl, N- [hydroxycarbonyloxy (lower) alkyl] - (lower) alkylcarbamoyl or hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl, or a reactive derivative thereof at a carboxy group with an amine such as lower alkyl (hydroxy) amine -alkylamine, lower alkylthio- (lower) alkylamine, N- [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkylamine, lower alkoxy- (lower) -alkylamine, lower alkoxy- (lower) -alkylamine, morpholine, paperazine, lower alkoxycarbonylpiperazine, lower alkylpiperidine, thiomorpholine, aminop peridinians, 2-oksopirrolidinil- (lower) alkylamine, aminomorpholine, gidroksipiperazin, hydroxy (lower) alkylpyrrolidin, lower alkoxy (lower) -alkilpirrolidin and a compound of formula I, wherein R ₁ is (lower) alkylcarbamoyl, hydroxy (lower) - alkylcarbamoyl, lower alkoxy (lower) alkylcarbamoyl, lower alkylthio (lower) alkylcarbamoyl, lower alkoxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkylcarbamoyl, di- (lower) -alkyl (lower) -carbamoyl alkylcarbamoyl, cyclo (lower) alkylcarb oyl, phenylcarbamoyl, naftilkarbamoil, galofenilkarbamoil, gelonaftilkarbamoil, chlorinated (lower) alkanoilkarbamoil, morpholinocarbonyl, morfolinokarbamoil, thiomorpholin-4-ylcarbamoyl, piperidinocarbonyl, piperidinokarbamoil, gidroksipiperidinokarbamoil, lower alkilpiperidinokarbonil, 2-oxopyrrolidin-1-yl (lower) alkylcarbamoyl, hydroxy ( lower) -alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl, lower alkoxy- (lower) -alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, lower alkoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl, N- [hydroxy (lower) alkyl] ( ) alkylcarbamoyloxy (lower) -alkylcarbamoyl, lower alkylcarbamoyloxy (lower) alkenoyl, N- [thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy (lower) alkyl] (lower) alkylcarbamoyl, N- [morpholinocarbonyloxy (lower) alkylcarbylaminoalkylamido hydroxy (lower) alkenoyl, lower alkanoyloxy (lower) alkenoyl di (lower) alkanoyloxy (lower) alkenoyl, dibenzoyloxy (lower) alkenoyl, morpholinocarbonyloxy (lower) alkylcarbamoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, 2-oxo-pyrol; and the resulting compound of general formula I or its salt is optionally converted to another compound of formula I or its salt using the corresponding optional steps (af) of claim 6.