RU2066185C1

RU2066185C1 - Hypolipidemic enterosorbent

Info

Publication number: RU2066185C1
Application number: RU93001450A
Authority: RU
Inventors: Н.А. Самойлова; И.А. Ямсков; А.М. Чистякова; В.Е. Рыженков; Ю.В. Фролова
Original assignee: Институт пищевых веществ РАН
Priority date: 1993-01-11
Filing date: 1993-01-11
Publication date: 1996-09-10

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: copolymer of methacrylic acid ether and β-hydroxytrimethylamine chloride with N-vinylpyrrolidone is used as low-toxic water-soluble enterosorbent. Enterosorbent decreases cholesterol and triglycerides level in serum blood of experimental animals. Enterosorbent can be used as bile sequestrant (as hypolipidemic agent). EFFECT: enhanced effectiveness of enterosorbent.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению энтеросорбентов в качестве желчных секвестрантов (как гиполипидемических средств). The invention relates to medicine, namely to the use of enterosorbents as bile sequestrants (as lipid-lowering agents).

Известно применение гиполипидемических средств системного действия для профилактики и лечения атеросклероза, в частности, препаратов, блокирующих биосинтез холестерина в организме. Эффективным и более физиологичным является использование энтеросорбентов не всасывающихся в кровоток соединений, связывающих холестерин или желчные кислоты и прерывающих энтерогепатический цикл обмена холестерина [1]
Наиболее близким к заявленному соединению являются желчные секвестранты, содержащие червертичный атом азотом водорастворимый холиновый эфир сополимера N-винилпирролидона с малеиновой кислотой и нерастворимый полимер - холестирамин сополимер хлорида триметиламиностирола с дивинилбензолом. Водорастворимый энтеросорбент, являясь полуэфиром малеиновой кислоты, активно закисляет внутреннюю среду организма, что может неблагоприятно отражаться на функции кишечника. Широко использующийся в клинической практике и применяемый в качестве эталона сравнения холестирамин обладает рядом существенных недостатков. Использование холестирамина сопровождается увеличением уровня триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности, что требует дополнительного назначения других гиполипидемических средств (клофибрата, никотиновой кислоты) и ограничивает область его использования типом IIа гиперлипидемии. Холестирамин назначается в больших дозах: от 16 до 36 г в день, что частот приводит к нарушениям пищеварения и диспептическим явлениям (тошнота, рвота, запоры), снижению всасывания витаминов, развитию стеатореи.It is known the use of lipid-lowering agents of systemic action for the prevention and treatment of atherosclerosis, in particular, drugs that block the biosynthesis of cholesterol in the body. Effective and more physiological is the use of enterosorbents of compounds that are not absorbed into the bloodstream that bind cholesterol or bile acids and interrupt the enterohepatic cycle of cholesterol metabolism [1]
Closest to the claimed compound are bile sequestrants containing a vermicomic nitrogen atom, a water-soluble choline ester of a copolymer of N-vinylpyrrolidone with maleic acid and an insoluble polymer, cholestyramine, a trimethylaminostyrene chloride chloride divinyl benzene copolymer. Water-soluble enterosorbent, being a half-ester of maleic acid, actively acidifies the internal environment of the body, which can adversely affect intestinal function. Widely used in clinical practice and used as a reference standard, cholestyramine has a number of significant drawbacks. The use of cholestyramine is accompanied by an increase in the level of triglycerides and lipoproteins of very low density, which requires additional prescription of other lipid-lowering drugs (clofibrate, nicotinic acid) and limits its use to type IIa hyperlipidemia. Cholestyramine is prescribed in large doses: from 16 to 36 g per day, which leads to digestive disorders and dyspeptic symptoms (nausea, vomiting, constipation), decreased absorption of vitamins, and the development of steatorrhea.

Задачей настоящего изобретения является изыскание и применение в качестве эффективных желчных секвестрантов водорастворимых энтеросорбентов, на нарушающих функции кишечника. The objective of the present invention is the search and use as effective bile sequestrants of water-soluble enterosorbents that violate intestinal functions.

Указанная задача достигается применением в качестве желчного секвестранта сополимера 2-(триметиламмонио)-этилметакрилата хлорида с N-винилпирролидона. This task is achieved by the use of a copolymer of 2- (trimethylammonio) ethyl methacrylate chloride with N-vinylpyrrolidone as a bile sequestrant.

Способ получения данного полимера известен. A method of producing this polymer is known.

Ранее описан сополимер 2-(триметиламмонио)-этилметакрилата йодида с N-винилпирролидоном [2] с широком диапазоном соотношения мономерных звеньев и характеристической вязкости (пропорциональной молекулярной массе). Сополимер получали сополимеризацией диметиламиноэтилметакрилата с винилпирролидоном с последующим галоидметилированием полимера. A copolymer of 2- (trimethylammonio) ethyl methacrylate iodide with N-vinylpyrrolidone [2] has been previously described with a wide range of ratios of monomer units and intrinsic viscosity (proportional to molecular weight). The copolymer was obtained by copolymerization of dimethylaminoethyl methacrylate with vinyl pyrrolidone followed by halogen methylation of the polymer.

Заявляемый сополимер отличается от вышеприведенного только анионом (галоидом) это соль не йодид, а хлорид:

А:Б=1:1,5-2,0
Молекулярная масса 40-60 кД
Характеристическая вязкость 0,2-0,4 дл/г (0,25 М NaCl)
Тразл.>217^o
Сополимер получали в водной среде в условиях окислительно-восстановительной сополимеризации, инициируемой системой персульфат аммония (ПСА) аскорбиновая кислота (0,5-1 вес.) в водной среде при исходном соотношении мономеров А:Б (0,8-1)-1 (мольн.).The inventive copolymer differs from the above only by the anion (halogen), this salt is not iodide, but chloride:

A: B = 1: 1.5-2.0
Molecular Weight 40-60 kD
Intrinsic viscosity 0.2-0.4 dl / g (0.25 M NaCl)
Trans.> 217 ^o
The copolymer was obtained in an aqueous medium under the conditions of redox copolymerization initiated by the ammonium persulfate (PSA) ascorbic acid system (0.5-1 wt.) In an aqueous medium at an initial ratio of monomers A: B (0.8-1) -1 ( moln.).

(Лавров Н.А. Бондаренко В.М. Николаев А.Ф. Полимеризация 2-оксиэтилметакрилата, инициируемая окислительно-восстановительной системой персульфат аммония аскорбиновая кислота. Ж.П.Х. т.57, 2, 1984, с.610-613. (Lavrov N.A. Bondarenko V.M. Nikolaev A.F. Polymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate, initiated by the redox system, ammonium persulfate, ascorbic acid. J.P.H. T. 57, 2, 1984, pp. 610-613 .

Результаты биологического изучения водорастворимого желчного секвестранта. The results of a biological study of a water-soluble bile sequestrant.

Испытания эффективности желчного секвестранта проводили в опытах ин витро, а также ин виво на животных. В опытах ин витро определяли способность этого соединения связывать соль желчной кислоты из растворов по методу G. Karon et al. Для сравнения использовали холестирамин. Установлено, что водорастворимый желчный секвестрант связывает холат натрия на 80% гликохолат натрия на 66% а холестирамин на 70 и 50% соответственно. Tests of the effectiveness of bile sequestrant were performed in vitro, as well as in vivo in animals. In vitro experiments, the ability of this compound to bind a bile salt from solutions was determined by the method of G. Karon et al. For comparison, cholestyramine was used. It was found that a water-soluble bile sequestrant binds sodium cholate by 80% sodium glycocholate by 66% and cholestyramine by 70 and 50%, respectively.

Способность водорастворимого соединения секвестрировать желчные кислоты определяли ин виво по его влиянию на абсорбцию Н³ холевой кислоты из кишечника крыс по ранее описанному методу, в сравнении с холестирамином. Оба соединения применяли в дозе 250 м/кг, однократно, вводили через зонд в желудок, затем вводили H³-холевую кислоты. В результате проведенных исследований установлено, что водорастворимый желчный секвестрант в 4 раза снижает всасывание Н³-холевой кислоты по сравнению с контролем, а введение холестирамина в той же дозе не оказало влияния на всасывание желчной кислоты.The ability of a water-soluble compound to sequestrate bile acids was determined in vivo by its effect on the absorption of H ³ cholic acid from rat intestines according to the previously described method, in comparison with cholestyramine. Both compounds were used at a dose of 250 m / kg, once, administered through a tube into the stomach, then H ³ -cholic acid was administered. As a result of the studies, it was found that a water-soluble bile sequestrant reduces the absorption of H ³ -cholic acid by 4 times compared with the control, and the administration of cholestyramine in the same dose did not affect the absorption of bile acid.

Влияние однократного перорального введения водорастворимого желчного секвестранта и холестирамина на всасывание Н³ холевой кислоты из кишечника крыс приведено в табл.2.The effect of a single oral administration of a water-soluble bile sequestrant and cholestyramine on the absorption of H ³ cholic acid from rat intestines is shown in Table 2.

Критерием оценки гиполипидемического действия водорастворимого желчного секвестранта служили опыты, проведенные на морских свинках с экспериментальной гиперлипидемией в соответствии с методическими рекомендациями по изучению гиполипидемических средств (8) в сравнении с холестирамином. The criteria for evaluating the hypolipidemic effect of a water-soluble bile sequestrant were experiments conducted on guinea pigs with experimental hyperlipidemia in accordance with methodological recommendations for the study of lipid-lowering drugs (8) in comparison with cholestyramine.

В результате проделанной работы установлено, что пероральное введение водорастворимого (желчного секвестранта в дозе 250 мг/кг в течение 15 дней препятствовало увеличению содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (уровень холестерина и триглицеридов был ниже на 27 и 31% соответственно, по сравнению, с группой животных, получавших только холестерин с жирами). As a result of the work done, it was found that the oral administration of a water-soluble (bile sequestrant at a dose of 250 mg / kg for 15 days prevented an increase in the content of cholesterol and triglycerides in the blood serum (cholesterol and triglycerides were lower by 27 and 31%, respectively, compared with a group of animals that received only cholesterol with fats).

Введение холестирамина в той же дозе (250 мг/кг) не оказало влияния на содержание холестерина в сыворотке крови, а содержание триглицеридов у этой группы морских свинок даже увеличилось на 30% (табл.3). Применение холестирамина в удвоенной дозе (500 мг/кг) сопровождалось снижением содержания холестерина в сыворотке крови морских свинок на 28% (табл.3). The administration of cholestyramine in the same dose (250 mg / kg) did not affect the serum cholesterol content, and the triglyceride content in this group of guinea pigs even increased by 30% (Table 3). The use of cholestyramine in a double dose (500 mg / kg) was accompanied by a decrease in serum cholesterol in guinea pigs by 28% (Table 3).

Сравнительное изучение гиполипидемического действия двух желчных секвестрантов показало большую эффективность новой водорастворимой формы желчного секвестранта. A comparative study of the hypolipidemic effect of two bile sequestrants showed greater effectiveness of the new water-soluble form of bile sequestrant.

Сведения о токсичности водорастворимого полимерного энтеросорбента. Information on the toxicity of a water-soluble polymer enterosorbent.

Определение острой токсичности водорастворимого полимерного энтеросорбента проводили по методу Кербера на мышах (9). Величина ЛД₅₀ составили более 7 г/кг массы тела при однократном пероральном введении беспородным белым мышам-самцам.The acute toxicity of a water-soluble polymer enterosorbent was determined according to the Kerber method in mice (9). The value of LD ₅₀ amounted to more than 7 g / kg of body weight with a single oral administration to outbred white male mice.

По сравнению с известными гиполипидемическими препаратами это соединение менее токсично (ЛД₅₀ клофибрата, например, составляет 1,5 г/кг для мелких лабораторных животных) (10) и имеет ряд преимуществ среди желчных секвестрантов. Основное достоинство представляемого энтеросорбента состоит в том, что он эффективнее, чем холестирамин снижает содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (табл.3), а также является водорастворимым соединением.Compared with known lipid-lowering drugs, this compound is less toxic (LD ₅₀ clofibrate, for example, is 1.5 g / kg for small laboratory animals) (10) and has several advantages among bile sequestrants. The main advantage of the presented enterosorbent is that it is more effective than cholestyramine reduces the content of cholesterol and triglycerides in the blood serum (Table 3), and is also a water-soluble compound.

Представленные данные позволяют рекомендовать данный энтеросорбент для использования в меньшей дозе, чем твердый желчный секвестрант холестирамин. The presented data allow us to recommend this enterosorbent for use in a lower dose than the solid bile sequestrant cholestyramine.

Claims

The use of a copolymer of 2- (trimethylammonio) ethyl methacrylate chloride with N-vinylpyrrolidone as a lipid-lowering enterosorbent.