RU2062618C1 - Composition for secretion stimulation and level increase of growth hormone in animal blood and a method of secretion stimulation and level increase of growth hormone level - Google Patents
Composition for secretion stimulation and level increase of growth hormone in animal blood and a method of secretion stimulation and level increase of growth hormone level Download PDFInfo
- Publication number
- RU2062618C1 RU2062618C1 SU874613093A SU4613093A RU2062618C1 RU 2062618 C1 RU2062618 C1 RU 2062618C1 SU 874613093 A SU874613093 A SU 874613093A SU 4613093 A SU4613093 A SU 4613093A RU 2062618 C1 RU2062618 C1 RU 2062618C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- tyr
- polypeptides
- phe
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title abstract 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 140
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 130
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 115
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 15
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 13
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002437 D-histidyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC=1N=CNC1 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002237 D-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000024715 positive regulation of secretion Effects 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 17
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 16
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 6
- FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N Dermorphin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 6
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 5
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 4
- 101000868138 Ovis aries Somatotropin Proteins 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 for example Chemical group 0.000 description 4
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical group OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 101001023867 Ovis aries Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical group [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 101000642591 Xenopus laevis Somatotropin-A Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002072 anti-mutant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical class [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Description
Описание прототипа
Эта заявка является частичным продолжением находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявки S.N. 861968, поданной 12 мая 1986 г.Prototype description
This application is a partial continuation of the pending application SN 861968, filed May 12, 1986.
Учеными-специалистами было установлено, что повышение уровней гормона роста у млекопитающих при введении ГР-секретирующих соединений может приводить к повышению веса тела и молочной продуктивности, если при введении достигается достаточно высокий уровень гормона роста (c.f. P.K.Baker et al. J. Fnilnal Science 59 (supplement 1), 220 (1984); W.J.Croom et al. J.Dairy Sci. 67, (supplement 1), 109 (1984); S.N.McCutcheon et.al. J.Dairy Sci. 67 (2881 (1984)). Кроме того, известно, что повышение уровня гормона роста у млекопитающих может быть достигнуто путем применения известных веществ, способствующих освобождению гормона роста, таких как эндогенные гормоны, секретирующие гормон роста (CHPH's, N 144-N 149), которые включены в настоящем изобретении в качестве членов группы, обозначенной как "Соединения группы 1" (c. f. P.Brazeau et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 79, 7909 (1982), and M.O.Thorner et al. Lancet 1,24 (1983)). Повышение уровней гормона роста у млекопитающих может также осуществляться при помощи ГР-секретирующих пептидов (ГРП), некоторые из которых были описаны ранее и в настоящем изобретении включены как члены группы, обозначенной как "Соединения группы 2" (c.f.C.Y. Bowers et al. Endocrinology 114, 1537 (1984), F.A.Momany et al. Endocrinology 114,1531 (1984) and C.Y.Bowers, 7th International Congress of Endocrinology Abstract. 464 (1984)). Для повышения ГР-уровней используются также антитела к ингибитору секреции эндогенного ГР-соматостатину. В этом случае уровни гормона роста повышаются путем удаления ингибитора ГР-секреции перед тем, как он достигнет гипофиза, где происходит ингибирование гормона роста (c.f. W.B. Wehrenberg et al. Endocrinology 115, 1218 (1984)). И наконец, было установлено что некоторые соединения, такие как морфин (c.f. C.Rivier et al. Endocrinology 100, 238 (1977)) и другие алкалоиды (c.f. C.Y.Bowers, Endocrinology 117, 1441 (1985)) и DAIa2, DLeu5- -энкефалинамид (c.f. E.L.Lien et al. Febs Letters 88, 208 (1978)) также выделяют гормон роста путем воздействия на гипоталамус. Описываемые в настоящем изобретении соединения Группы 3 также воздействуют на гипоталамус.Specialists have found that an increase in growth hormone levels in mammals with the administration of GH-secreting compounds can lead to an increase in body weight and milk production if a sufficiently high level of growth hormone is achieved upon administration (cf PKBaker et al. J. Fnilnal Science 59 ( supplement 1), 220 (1984); WJCroom et al. J. Dairy Sci. 67, (supplement 1), 109 (1984); SNMcCutcheon et.al. J. Dairy Sci. 67 (2881 (1984)). It is known that an increase in the level of growth hormone in mammals can be achieved by using known substances that promote the release of growth hormone a, such as endogenous hormones secreting growth hormone (CHPH's, N 144-N 149), which are included in the present invention as members of the group designated as "
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является получение новых комбинаций из соединений, секретирующих гормон роста, которые прямо или косвенно способствуют повышению уровней гормона роста в крови млекопитающих. По сравнению с ГР-секретирующими соединениями, описанными ранее, комбинации соединений настоящего изобретения обладают повышенными стабильностью, растворимостью, физиохимическими свойствами и биологической активностью.Summary of the invention
An object of the present invention is to provide new combinations of growth hormone secreting compounds that directly or indirectly increase the levels of growth hormone in the blood of mammals. Compared to the GH-secreting compounds described previously, combinations of the compounds of the present invention have increased stability, solubility, physiochemical properties and biological activity.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение путем введения комбинации активных ингредиентов, описанных подробно ниже, метода повышения ГР-уровней у животных для использования его в промышленном животноводстве. Another objective of the present invention is to obtain by introducing a combination of active ingredients, described in detail below, a method of increasing GH levels in animals for use in industrial livestock.
Другой целью настоящего изобретения является получение каждого из трех различно действующих соединений, секретирующих гормон роста, любое из которых может быть комбинировано различным образом и являться частью различных композиций, чтобы тем самым иметь возможность оптимизировать состав лекарственного средства для различных целей, таких как усиление роста и увеличение производства молока и шерсти. Another objective of the present invention is to provide each of the three differently acting growth hormone secreting compounds, any of which can be combined in various ways and form part of different compositions in order to thereby be able to optimize the composition of the drug for various purposes, such as enhancing growth and increasing milk and wool production.
Каждая из указанных выше групп компонентов и их аналогов действует в качестве стимулятора секреции гормона роста у животных посредством различных механизмов, и поэтому синергическое действие комбинации соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, которое способствует повышению ГР-уровней in vivo, является необычным и неожиданным по сравнению с действием соединений внутри групп, как описано ниже. Более того, величина синергического ГР-ответа на эффективную дозу комбинации соединений между группами не была получена ни для одного соединения в группе при такой же дозе. Each of the above groups of components and their analogues acts as a stimulant of growth hormone secretion in animals through various mechanisms, and therefore the synergistic effect of the combination of the compounds of the present invention, which contributes to the increase in GR levels in vivo, is unusual and unexpected compared to the action of compounds within groups, as described below. Moreover, the magnitude of the synergistic GR response to the effective dose of a combination of compounds between groups was not obtained for any compound in the group at the same dose.
Механизм действия соединений, описанных в настоящем изобретении, приводящий к их исключительному синергическому эффекту, еще не вполне ясен на молекулярном уровне. Очевидно, здесь имеет место аддитивное действие комбинации этих соединений. Однако наиболее важные результаты синергического действия этих соединений и их применения будут ясны при дальнейшем рассмотрении этих соединений. Заявителями обнаружено, что описанные в настоящем изобретении соединения Группы 1, действуя синергически с соединениями Группы 2, стимулируют секрецию гораздо большего количества гормона роста, чем отдельные соединения в группах, взятые изолированно в тех же количествах. Кроме того, было обнаружено, что описанные в настоящем изобретении соединения Группы 1, действуя синергически с соединениями Группы 3, стимулируют секрецию гораздо большего количества гормона роста, чем отдельные соединения в группах, взятые изолированно в тех же количествах. Было также обнаружено, что описанные в настоящем изобретении соединения Группы 2, действуя синергически с соединениями Группы 3, стимулируют секрецию гораздо большего количества гормона роста, чем отдельные соединения в группах, взятые изолированно в тех же количествах. Далее, было показано, что определенные соединения Группы 3, как, например, встречающиеся в природе дерморфины, обозначенные ниже как соединения N 8801 и N 8802, также действуют синергично с соединениями Групп 1 и 2, таким образом, комбинационная смесь соединений всех трех групп является сильнодействующей ГР-секретирующей смесью. The mechanism of action of the compounds described in the present invention, leading to their exceptional synergistic effect, is not yet fully understood at the molecular level. Obviously, the additive effect of a combination of these compounds takes place here. However, the most important results of the synergistic action of these compounds and their use will be clear upon further consideration of these compounds. Applicants have found that the compounds of
Настоящее изобретение позволяет получить комбинации, имеющие синергичное действие, способствующее выделению ГР. Комбинации, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для повышения ГР-уровней в крови животных, увеличения молочной продуктивности коров, усиления роста млекопитающих, как, например, человека, овец, коров и свиней, а также рыб, домашней птицы и ракообразных, и увеличения производства шерсти и/или меха. Рост тела животного зависит от его пола и возраста, а также от качестве и чистоты вводимого ГР-секретирующего соединения и способа этого введения. The present invention allows to obtain combinations having a synergistic effect, contributing to the release of GR. The combinations described in the present invention can be used to increase GH levels in the blood of animals, increase the milk production of cows, enhance the growth of mammals, such as humans, sheep, cows and pigs, as well as fish, poultry and crustaceans, and increased production of wool and / or fur. The growth of the animal’s body depends on its gender and age, as well as on the quality and purity of the introduced GH-secreting compound and the method of this administration.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым комбинациям полипептидов, действующих синергически, для стимуляции секреции гормонов роста и повышения его уровня в крови животных. Это изобретение относится также к методам использования этих новых композиций.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to new combinations of polypeptides that act synergistically to stimulate the secretion of growth hormones and increase its level in the blood of animals. This invention also relates to methods of using these new compositions.
В наиболее широком объеме настоящее изобретение направлено на получение эффективной комбинации соединений, способствующей выделению и повышению уровня гормона роста в крови животных и содержащей эффективное количество полипептидов, отобранных по меньшей мере из двух различных групп: полипептидов Группы 1, полипептидов Группы 2 или полипептидов Группы 3, описанных подробно ниже. In the broadest scope, the present invention is directed to an effective combination of compounds that promotes the release and increase of growth hormone in the blood of animals and contains an effective amount of polypeptides selected from at least two different groups:
В самом широком объеме изобретения понятие "полипептиды Группы 1" включает встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, коровьи, свиные, овечьи и крысиные гормоны; такие, как приведенные ниже соединения N 144 N 148 и их функциональные аналоги. Эти пептиды действуют в качестве рецепторов гормонов, способствующих секреции гормонов роста у млекопитающих и других позвоночных, ракообразных и т.п. Характерными пептидами, соответствующими этому определению, являются пептиды, отобранные из любых полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-44 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL X,
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQERGARVRL X,
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQERGARVRL X,
(N 148) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQERGARVRL X,
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGERNQEQRSRFM X,
где С-концевая аминокислота имеет следующую усеченную основную формулу:
где каждый R' независимо является заместителем отдельных аминокислотных остатков, например, заместителями водорода, алкила, арила, амино или кислот; X обозначает С-концевую группу и выбирается из -CONH2, -СОOH, -СOOR, -СОNRR -СН2ОН и -CH2OR, где R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или ароматическим кольцом, имеющим до 12 атомов углерода. Приведенные выше аббревиатуры аминокислотных остатков используются в соответствии со стандартной номенклатурой пептидов:
G Glу (Глицин)
У Туr (Тирозин)
I1 Ilе (L-Изолейцин)
Е Glu (L-Глутаминовая кислота)
Т Тhr (L-Треонин)
F Phe (L-Фенилаланин)
A Ala (L-Аланин)
К Lys (L-Лизни)
D Asp (L-Аспарагиновая кислота)
С Сys (L-Цистеин)
R Arg (L-Аргинин)
Q GIn (L-Глутамин)
Р Рrо (L-Пролин)
I Leu (L-Лейцин)
М Met (L-Метионин)
S Ser (L-Серин)
N Аsn (L-Аспарагин)
Н Нis (L-Гистидин)
W Тrp (L-Триптофан)
V Val (L-Валик),
в которой буква "D", предшествующая трем основным буквам аббревиатуры означает D конфигурацию аминокислотного остатка.In the broadest scope of the invention, the term "
(a) having the following amino acid sequences at positions 1-44 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL X,
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQERGARVRL X,
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQERGARVRL X,
(N 148) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQERGARVRL X,
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGERNQEQRSRFM X,
where the C-terminal amino acid has the following truncated basic formula:
where each R 'is independently a substituent of individual amino acid residues, for example, substituents of hydrogen, alkyl, aryl, amino or acids; X represents a C-terminal group and is selected from —CONH 2 , —COOH, —COOR, —CONRR —CH 2 OH, and —CH 2 OR, where R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aromatic ring having up to 12 carbon atoms. The above abbreviations of amino acid residues are used in accordance with the standard nomenclature of peptides:
G Glu (Glycine)
U Tur (Tyrosine)
I1 Ilе (L-Isoleucine)
E Glu (L-Glutamic acid)
T Thr (L-Threonine)
F Phe (L-Phenylalanine)
A Ala (L-Alanine)
To Lys (L-Lizni)
D Asp (L-Aspartic Acid)
Cys (L-Cysteine)
R Arg (L-Arginine)
Q GIn (L-Glutamine)
R Pro (L-Proline)
I Leu (L-Leucine)
M Met (L-Methionine)
S Ser (L-Serine)
N Asn (L-Asparagine)
H His (L-Histidine)
W Trp (L-Tryptophan)
V Val (L-Roller),
in which the letter "D" preceding the three main letters of the abbreviation means D is the configuration of the amino acid residue.
Хотя на протяжении всего описания изобретения речь идет, главным образом, о стереохимически чистых D и L аминокислотах, следует иметь в виду, что смесь стереоизомеров D/L является также операбельной, однако некоторое снижение уровня биологической активности в зависимости от относительного количества точно не установленной конфигурации все же имеет место. В настоящем описании изобретения встречаются также следующие аббревиатуры дополнительных аминокислот и пептидов:
Аbu альфа-Аминомасляная кислота
Аib альфа-Аминоизомасляная кислота
Аrg (NO2) 1-Нитро-L-Аргинин
(beta ) Аlа бэта-Аланин (т.е. 3-Аминопропионовая кислота)
Dab 2,4-Диаминомасляная кислота
DOPA 3,4-Дигидроксифенилаланин
GIy-O1 2-Аминоэтанол
Hyp транс-4-Гидрокси-L-Пролин
Met (О) Метионинсульфоксид
Met (0)-01 Спирт метионинсульфоксида
Nle L-Норлейцин
Pal 3-Пиридил Аланин
Pgl Фенилглицин
Sar Саркозин
Sar-01 Саркозиновый спирт
Thz L-Тиазолидин-4-карбоновая кислота либо
Дермофины Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 (N 8801) либо Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2 (N 8802)
(b) любой один из приведенных выше (а) полипептидов, имеющих следующие заместители аминокислот:
положение 1 (N 144- N 148) занимает DТуr или His
положение 1 (N 149) занимает Tyr или DHis
положение 2 (N 144 N 149) занимает (NМе) DAla или Аib или DAla,
положение 3 (N 144 N 149) занимает DASp,
положение 4 (N 144 N 149) занимает DAla и
положение 1 + 2 (N 144 N 149) занимает
DTyr1+DAla2, DTyr1+(NMe)DAla2
или DTyr1+Aib2;
(с) любой из вышеприведенных (а) или (b) полипептидов, имеющих заместитель Nle для Met в положении 27;
(d) любой из вышеприведенных (а), (b) или (с) полипептидов, в котором N-конец NH2 замещается -NHCOR и в котором R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или ароматическим кольцом, имеющим до 12 атомов углерода;
(е) фрагменты любого из вышеприведенных (а), (b), (с) или ( d ) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1 29;
(f) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASSRLLQELLAR X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X
(линейный дитиол), и
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (циклический дисульфид),
где С концевая аминокислота и X определены выше, и модификация любого из соединений этих групп (f) соответствует модификациям, предложенным в (b), (с) и (d), и
(с) органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (а), (b), (с), (d), (е) или (f) полипептидов Группы 1.Although throughout the description of the invention it is mainly a question of stereochemically pure D and L amino acids, it should be borne in mind that the mixture of stereoisomers D / L is also operable, however, a slight decrease in the level of biological activity depending on the relative amount of an exactly unknown configuration still takes place. The following abbreviations of additional amino acids and peptides are also found in the present description of the invention:
Abu Alpha Aminobutyric Acid
Aib alpha-aminoisobutyric acid
Arg (NO 2 ) 1-Nitro-L-Arginine
(beta) Ala beta-Alanine (i.e. 3-aminopropionic acid)
GIy-O1 2-Aminoethanol
Hyp Trans-4-Hydroxy-L-Proline
Met (O) Methionine Sulfoxide
Met (0) -01 Alcohol methionine sulfoxide
Nle L-Norleucine
Pal 3-Pyridyl Alanine
Pgl Phenylglycine
Sar Sarkozin
Sar-01 Sarcosine Alcohol
Thz L-thiazolidine-4-carboxylic acid either
Dermofins Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 (N 8801) or Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 (N 8802)
(b) any one of the above (a) polypeptides having the following amino acid substituents:
position 1 (N 144-N 148) is DTur or His
position 1 (N 149) is Tyr or DHis
position 2 (N 144 N 149) is (NМе) DAla or Аib or DAla,
position 3 (N 144 N 149) is occupied by DASp,
position 4 (N 144 N 149) is occupied by DAla and
DTyr 1 + DAla 2 , DTyr 1 + (NMe) DAla 2
or DTyr 1 + Aib 2 ;
(c) any of the above (a) or (b) polypeptides having a Nle substituent for Met at
(d) any of the above (a), (b) or (c) polypeptides in which the N-terminus of NH 2 is replaced by —NHCOR and in which R is an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an aromatic ring having up to 12 carbon atoms;
(e) fragments of any of the above (a), (b), (c) or (d) polypeptides that contain at least amino acid residues at
(f) having the following amino acid sequences at positions 1-29 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASSRLLQELLAR X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X
(linear dithiol), and
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (cyclic disulfide),
where C is the terminal amino acid and X are defined above, and the modification of any of the compounds of these groups (f) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d), and
(c) organic or inorganic addition salts of any of the above in (a), (b), (c), (d), (e) or (f)
Полипептидами Группы 2, рассматриваемыми в широком объеме изобретения являются пептиды, отобранные из любых полипептидов, имеющих структуру:
Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cly-Tyr-NH2;
Ala-His-(формил)DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
(DTrp формилируется у индолазота)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH2 (циклический дисульфид)
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH2 (свободный дитиол)
DoPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2;
Lis-Ala-His-Trp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Lis-His-DTrp-Ala-Trp-Asp-NH2;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-Gly-Thr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-DAla-Gly-Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Ala-His-XTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
(*XTrp выбирается из группы, состоящей из всех N-монометилированных Тrр-изомеров, т.е. (NαMe)Trp, (NαMe)DTrp (индол NMe)Trр и (индол NМе)DТrр); Z-His-DTrр-Al а-Trp-DPhe-Lys-NH2;
где Z выбирается из группы, состоящей из всех встречающихся в природе L-аминокислот, Met (0), DОРА и Аbu; и органические и неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов группы 2.
Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cly-Tyr-NH 2 ;
Ala-His- (formyl) DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
(DTrp is formed in indolazot)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH 2 (cyclic disulfide)
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH 2 (free dithiol)
DoPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ;
Lis-Ala-His-Trp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Lis-His-DTrp-Ala-Trp-Asp-NH 2 ;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-Gly-Thr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-DAla-Gly-Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Ala-His-XTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2
( * XTrp is selected from the group consisting of all N-monomethylated Trp isomers, i.e., (N α Me) Trp, (N α Me) DTrp (indole NMe) Trp and (indole Nme) DTPr); Z-His-DTrp-Al a-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
where Z is selected from the group consisting of all naturally occurring L-amino acids, Met (0), DOPA and Abu; and organic and inorganic additive salts of any of the
Полипептиды Группы 3, рассматриваемые в широком объеме изобретения, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-NH2;
Tyr-DMet(0)-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2;
Phe-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;
Tyr-DArg-Gly-Trp-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DMet(0)-Phe-Gly-NH2;
(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Try-DArg-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Saf-ol;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DAla-Phe-GJy-ol;
Tyr-DAla-Gly-(HMe)Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (свободный дитиол)
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (свободный дитиол);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArq-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2
и органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных полипептидов Группы 3.
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DMet (0) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DThr-Phe-Gly-NH 2 ;
Phe-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg-Gly-Trp-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DMet (0) -Phe-Gly-NH 2 ;
(NMe) Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Gly- (NMe) Phe-NH 2 ;
Try-DArg-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Saf-ol;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH 2 ;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH 2 ;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-GJy-ol;
Tyr-DAla-Gly- (HMe) Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly- (NMe) Phe-NH 2 ;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (free dithiol)
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (free dithiol);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArq-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2
and organic or inorganic addition salts of any of the
Для лучшего осуществления настоящего изобретения ниже предлагается эффективная комбинация, выделяющая и повышающая гормон роста в крови млекопитающих и содержащая эффективное количество полипептидов, отобранных по меньшей мере из двух различных групп: полипептидов Группы 1, Группы 2 или Группы 3. For a better implementation of the present invention, an effective combination is provided below that secretes and increases growth hormone in the blood of mammals and contains an effective amount of polypeptides selected from at least two different groups:
Согласно настоящему изобретению понятие "полипептиды Группы 1" включает встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, свиные, коровьи, овечьи и крысиные гормоны; такие, как приведенные ниже соединения N 144 N 148 и их функциональные аналоги, которые действуют в качестве рецепторов гормонов, способствующих секреции гормонов роста у млекопитающих и других позвоночных. Соединения, соответствующие этому определению, могут быть любыми из следующих полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-44 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL - CONH2(hGHRH),
(N 145) YADAIFNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL CONH2(pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL - CONH2(bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL CONH2(oGHRH) и
(N 149) YADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQCERNQEQRSRFN (rGHRH);
где значения букв аббревиатуры и определение С-концевых остатков аминокислот приведены выше:
(b) любой из приведенных выше (а), имеющий следующие заместители аминокислот:
положение 1 (N 144 N 148) занимает DTуr или His,
положение 1 (N 149) занимает Туr,
положение 2 (N 144 N 149) занимает (NMe) DAla или Аib или Dalа,
положение 3 (N 144 N 149) занимает DAsp,
положение 4 (N 144 N 149) занимает DAla,
положение 1 + 2 (N 144 N 149) занимает DTyr1 + DAla2;
(с) любой из вышеприведенных (а) или ( b) полипептидов,
имевших заместитель Nle для Met в положении 27;
(d) любой из вышеприведенных (а), (b) или (с) полипептидов, в которых N-конец -NH2 замещается -NHCOCH3;
(е) фрагменты любого из вышеприведенных (а), (b), (с) или (d) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1 29;
(f) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1 - 29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR-X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR-X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR-X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X (линейный дитиол) и
YADAIFTMCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X (циклический дисульфид),
где С-концевая аминокислота и X определены выше, и модификация любого из соединений этой группы (f) соответствует модификациям, предложенным в (b), (с) и (d), и
(q) органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (a), (b), (c), (d) или (f) полипептидов Группы 1.According to the present invention, the term “
(a) having the following amino acid sequences at positions 1-44 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL - CONH 2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL CONH 2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL - CONH 2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL CONH 2 (oGHRH) and
(N 149) YADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQCERNQEQRSRFN (rGHRH);
where the meaning of the letters of the abbreviation and the definition of the C-terminal amino acid residues are given above:
(b) any of the above (a) having the following amino acid substituents:
position 1 (N 144 N 148) is DTyr or His,
position 1 (N 149) is occupied by Tur,
position 2 (N 144 N 149) is (NMe) DAla or Aib or Dala,
position 3 (N 144 N 149) is occupied by DAsp,
position 4 (N 144 N 149) is DAla,
(c) any of the above (a) or (b) polypeptides,
having a Nle substituent for Met at
(d) any of the above (a), (b) or (c) polypeptides in which the N-terminus of —NH 2 is replaced by —NHCOCH 3 ;
(e) fragments of any of the above (a), (b), (c) or (d) polypeptides that contain at least amino acid residues at
(f) having the following amino acid sequences at
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR-X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR-X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR-X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X (linear dithiol) and
YADAIFTMCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X (cyclic disulfide),
where the C-terminal amino acid and X are defined above, and the modification of any of the compounds of this group (f) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d), and
(q) organic or inorganic addition salts of any of the above in (a), (b), (c), (d) or (f)
Полипептиды Группы 2, рассматриваемые в предпочтительном объеме, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-TrP-DPhe-Lys-NH2;
Ala-His-(fofmyl)DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
(DTrp формилируется у индолазота)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH2:
Lys-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH2 and
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
где Z выбирается из группы, состоящей из всех встречающихся в природе L-аминокислот, Met(0), DОРА и Аbu; и
органические и неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 2, и
Полипептиды Группы 3 для предпочтительного объема изобретения отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-NH2;
Tyr-DMet(0)-Phe-NH2;
Tyr-Dala-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-Dala-Gly-Phe-NH2;
Tyr-Dala-Cly-(NMe)Phe-Gly-ol;
Tyr-Dala-Phe-Sar-NH2;
Tyr-Dala-Phe-Sar-NH2;
Tyr-Darg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DMet(O)-Phe-Gly-NH2;
(NМе)Туr-DArg-Рhe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-Dala-Phe-Gly-Tyr-NH2;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2
(циклический дисульфид);
Туr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2
(свободный дитиол);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2
(циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2
(свободный дитиол);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Туr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-Dala-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Туr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2
и органические или неорганические аддитивные соли любого их вышеприведенных полипептидов Группы 3.
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-TrP-DPhe-Lys-NH 2 ;
Ala-His- (fofmyl) DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2
(DTrp is formed in indolazot)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH 2 :
Lys-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH 2 and
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
where Z is selected from the group consisting of all naturally occurring L-amino acids, Met (0), DOPA and Abu; and
organic and inorganic additive salts of any of the
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DMet (0) -Phe-NH 2 ;
Tyr-Dala-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-Dala-Gly-Phe-NH 2 ;
Tyr-Dala-Cly- (NMe) Phe-Gly-ol;
Tyr-Dala-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-Dala-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-Darg (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DMet (O) -Phe-Gly-NH 2 ;
(NMe) Tur-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-Dala-Phe-Gly-Tyr-NH 2 ;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2
(cyclic disulfide);
Tur-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2
(free dithiol);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2
(cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2
(free dithiol);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-Dala-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2
and organic or inorganic additive salts of any of the
Для наилучшего осуществления настоящего изобретения ниже предлагается эффективная комбинация, выделяющая и повышающая гормон роста в крови млекопитающих и содержащая эффективное количество полипептидов, отобранных по меньшей мере из двух различных групп: полипептидов Группы 1, Группы 2 и Группы 3. For the best practice of the present invention, an effective combination is provided below that secretes and increases growth hormone in the blood of mammals and contains an effective amount of polypeptides selected from at least two different groups:
Согласно наилучшему осуществлению изобретения "полипептиды Группы 1" означают встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, свиные, коровьи, овечьи и крысиные гормоны; такие как приведенные ниже соединения N 144- N 148 и их функциональные аналоги, которые действуют в качестве рецепторов, способствующих секреции гормонов роста у млекопитающих. Соединения, соответствующие этому определению, могут быть любыми из следующих полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1 - 44 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-SMQERGARARL-CONH2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-RNQEQGARVRL-CONH2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH2 (oGHRH), и
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGE-RNQEQRSRFN-COOH (rGHRH);
где значения букв аббревиатуры и определение С-концевых остатков аминокислот приведены выше;
(b) любой из вышеприведенных (а) полипептидов, имеющих заместители Nle для Met в положении 27,
(с) любой из вышеприведенных (а) или ( b) полипептидов, в которых N-конец NH2 замещается NHCOCH3,
(d) фрагменты любого из вышеприведенных (а), (b) и (с) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1 29,
(е) имеющих следующие аминокислотные поcледовательности в положениях 1 - 29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMOR X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMOR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR X
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (линейный дитиол)
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (циклический дисульфид),
где С концевая аминокислота и X определены выше, и модификация любого из соединений группы (е) соответствует модификациям, предложенным в (b), (с) и (d), и
(f) органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (а), (b), (с), (d) или (е) полипептидов Группы 1, рассматриваемые в наиболее предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-Dphe-Lys-NH2;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
где Z выбирается из группы, содержащей Ala, Val, Dopa, Trp, Met, Lys, Asp, Met (O), Lee, Abu, и Arg, и органические и неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 2, и
Полипептиды Группы 3, рассматриваемые в наиболее предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2,
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2,
Tyr-DArg-Phe-Sar,
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2,
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-oI,
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2,
Tyr-DArg-(NO2)-Phe-Gly-NH2,
Tyr-DMet-(O)-Phe-Gly-NH2,
(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2,
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2,
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2,
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Plo-Ser-NH2,
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyr-Ser-NH2
и органические и неорганические аддитивные соли любого из этих полипептидов Группы 3.According to a best embodiment of the invention, “
(a) having the following amino acid sequences at
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-SMQERGARARL-CONH 2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-RNQEQGARVRL-CONH 2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH 2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH 2 (oGHRH), and
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGE-RNQEQRSRFN-COOH (rGHRH);
where the meaning of the letters of the abbreviation and the definition of the C-terminal amino acid residues are given above;
(b) any of the above (a) polypeptides having Nle substituents for Met at
(c) any of the above (a) or (b) polypeptides in which the N-terminus of NH 2 is replaced by NHCOCH 3 ,
(d) fragments of any of the above (a), (b) and (c) polypeptides that contain at least amino acid residues at
(e) having the following amino acid sequences at
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X,
YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMOR X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMOR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR X
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (linear dithiol)
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (cyclic disulfide),
where C is the terminal amino acid and X are defined above, and the modification of any of the compounds of group (e) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d), and
(f) organic or inorganic additive salts of any of the above in (a), (b), (c), (d) or (e) of
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-Dphe-Lys-NH 2 ;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2
where Z is selected from the group consisting of Ala, Val, Dopa, Trp, Met, Lys, Asp, Met (O), Lee, Abu, and Arg, and organic and inorganic additive salts of any of the
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ,
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ,
Tyr-DArg-Phe-Sar,
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH 2 ,
Tyr-DAla-Gly- (NMe) Phe-Gly-oI,
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ,
Tyr-DArg- (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ,
Tyr-DMet- (O) -Phe-Gly-NH 2 ,
(NMe) Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ,
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ,
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ,
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Plo-Ser-NH 2 ,
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyr-Ser-NH 2
and organic and inorganic addition salts of any of these
Данное изобретение также относится к методу, способствующему секреции и повышению уровня гормона роста в крови животных и заключающемуся в введении эффективной дозы композиции, содержащей полипептиды, выбранные по меньшей мере из двух различных групп: полипептидов Группы 1, Группы 2 или Группы 3. This invention also relates to a method that promotes the secretion and increase of the level of growth hormone in the blood of animals and consists in administering an effective dose of a composition containing polypeptides selected from at least two different groups:
При осуществлении настоящего изобретения в его широком объеме понятие "полипептиды Группы 1" включает встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, свиные, коровьи, овечьи и крысиные гормоны, такие как приведенные ниже соединения и их функциональные аналоги. Такие соединения действуют в качестве рецепторов гормона, способствующего секреции гормонов роста у млекопитающих и других позвоночных и ракообразных. Пептиды, соответствующие этому определению, могут быть любыми из следующих полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-44 (пронумерованных от N-конца до C-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL X,
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL X,
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL X,
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL X,
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGERNQEQRSRFN X,
где С-концевая аминокислота имеет следующую усеченную основную формулу:
где каждый R' независимо является заместителем аминокислотных остатков, например заместителем водорода, алкила, арила, амино или кислот; X обозначает С-концевую группу и выбирается из -CONH2, -ОСОH, -COOR, CONRR -CH2OH и -CH2OR, где R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или ароматическим кольцом, имеющим до 12 атомов углерода;
(b ) любой из приведенных выше (а) полипептидов, имеющих следующие заместители аминокислот:
положение 1 (N 144 N 148) занимает DTyr или Нis,
положение 1 (N 149) занимает Туr или DHis,
положение 2 (N 144 N 149) занимает (NMe DALа или Аib или DАla,
положение 3 (N 144 N 149) занимает DASp,
положение 4 (N 144 N 149) занимает Dala и
положение 1 + 2 (N 144 N 149) занимает
Tyr1 + Аla2, Тyr1 + (NMe) Dalа2 или DTyr1 + Аib2;
(с) любой из вышеприведенных (а) или (b) полипептидов, имеющих заместитель Nle для Met в положении 27,
(d ) любой из вышеприведенных (а), (b) или (с) полипептидов, в котором N-конец NH2 замещается NНСОR и в котором R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или ароматическим кольцом, имеющим до 12 атомов углерода;
(е) фрагменты любого из вышеприведенных в (а), (b), (с) или (d) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1-29,
(f) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1 - 29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR-X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X
(линейный дитиол) и
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X
(циклический дисульфид),
где С-концевая аминокислота и X определены выше, и модификация любого из соединений этих групп (f) соответствует модификациям, предложенным в (b), (с) и (d), и
(g) органические и неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (a), (b), (c), (d), (c) или (f) полипептидов Группы 1.When practicing the present invention in its broad scope, the term "
(a) having the following amino acid sequences at positions 1-44 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL X,
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL X,
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL X,
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGERNQEQGAKVRL X,
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGERNQEQRSRFN X,
where the C-terminal amino acid has the following truncated basic formula:
where each R 'is independently a substituent of amino acid residues, for example, a substituent of hydrogen, alkyl, aryl, amino or acids; X represents a C-terminal group and is selected from —CONH 2 , —OCH, —COOR, CONRR —CH 2 OH and —CH 2 OR, where R is an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an aromatic ring having up to 12 atoms carbon;
(b) any of the above (a) polypeptides having the following amino acid substituents:
position 1 (N 144 N 148) is DTyr or His,
position 1 (N 149) takes Tur or DHis,
position 2 (N 144 N 149) occupies (NMe DAL or Aib or DАla,
position 3 (N 144 N 149) is occupied by DASp,
position 4 (N 144 N 149) is occupied by Dala and
Tyr 1 + Ala 2 , Tyr 1 + (NMe) Dala 2 or DTyr 1 + Aib 2 ;
(c) any of the above (a) or (b) polypeptides having a Nle substituent for Met at
(d) any of the above (a), (b) or (c) polypeptides in which the N-terminus of NH 2 is replaced by NCHOR and in which R is an alkyl group having 1-6 carbon atoms or an aromatic ring having up to 12 carbon atoms;
(e) fragments of any of the above in (a), (b), (c) or (d) polypeptides that contain at least amino acid residues at positions 1-29,
(f) having the following amino acid sequences at
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X,
YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR-X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR-X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X
(linear dithiol) and
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR-X
(cyclic disulfide),
where the C-terminal amino acid and X are defined above, and the modification of any of the compounds of these groups (f) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d), and
(g) organic and inorganic addition salts of any of the above in (a), (b), (c), (d), (c) or (f)
Полипептиды Группы 2, рассматриваемые в широком объеме осуществления настоящего изобретения отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Gly-Tyr-NH2;
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Alа-His-(formyl)DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
(DTrp формилируется у индолазота)
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH2
(циклический дисульфид)
Суs-Ala-Нis-DТrр-Ala-Тrр-DРhе-Lys-Суs-NH2
(свободный дитиол)
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Lys-Нis-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH2;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-Gly-Thr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-DAla-Gly-Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe- -Lys-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe- -Lys-NH2;
Ala-His-XTrp*-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 (*XTrp отбирается из группы, состоящей из всех N-монометилированных Тrр изомеров, т.е. (NαMe)Trp, (NαMe)DTrp, (индол NМe)Тrр и (индол NМe)DТrр;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
где Z выбирается из группы, состоящей из всех встречающихся в природе L-аминокислот, Met(0), DOPA и Аbu;
и органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 2; и
Полипептиды Группы 3, рассматриваемые в широком объеме осуществления настоящего изобретения, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-NH2;
Тyr-DMet(0)-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Туr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Туr-DThr-Phe-Gly-NH2;
Рhe-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;
Tyr-DArg-Gly-Trp-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Туr-DMet(0)-Phe-Gly-NH2;
(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-NH2;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (свободный дитиол);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (свободный дитиол);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArq-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных полипептидов Группы 3.
Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Gly-Tyr-NH 2 ;
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Ala-His- (formyl) DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2
(DTrp is formed in indolazot)
Cys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Cys-NH 2
(cyclic disulfide)
Sus-Ala-His-DTPr-Ala-Trr-DPhe-Lys-Sus-NH 2
(free dithiol)
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Lys-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH 2 ;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-Gly-Thr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-DAla-Gly-Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Ala-His-XTrp * -Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ( * XTrp is selected from the group consisting of all N-monomethylated Trr isomers, i.e. (N α Me) Trp, (N α Me) DTrp , (indole NMe) Trp and (indole NMe) DTPr;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
where Z is selected from the group consisting of all naturally occurring L-amino acids, Met (0), DOPA and Abu;
and organic or inorganic addition salts of any of the
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DMet (0) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DThr-Phe-Gly-NH 2 ;
Phe-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg-Gly-Trp-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DMet (0) -Phe-Gly-NH 2 ;
(NMe) Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Gly- (NMe) Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Sar-ol;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH 2 ;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH 2 ;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-DAla-Gly- (NMe) Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly- (NMe) Phe-NH 2 ;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (free dithiol);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (free dithiol);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Phe-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArq-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
organic or inorganic addition salts of any of the
В наиболее предпочтительном осуществлении настоящего изобретения метод, способствующий секреции и повышению уровня гормона роста в крови животных и заключающийся в введении эффективной дозы композиции, содержащей полипептиды, выбранные по меньшей мере из двух различных групп: полипептидов Группы 1, Группы 2 или Группы 3. In a most preferred embodiment of the present invention, a method that promotes the secretion and increase of the level of growth hormone in the blood of animals, which comprises administering an effective dose of a composition comprising polypeptides selected from at least two different groups:
В самом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения применительно к методу, способствующему выделению и повышению ГР в крови млекопитающих, понятие "полипептиды Группы 1" включает встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, свиные, коровьи, овечьи и крысиные гормоны, такие как приведенные ниже соединения N 144-148, и их функциональные аналоги. Эти полипептиды действуют как рецепторы гормона, способствующего секреции гормона роста у млекопитающих и других позвоночных. Соединения, соответствующие этому определению, могут быть любыми из следующих полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-44 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-SNQEKGARARL-CONH2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-RNQEQGARVRL-CONH2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH2 (oGHRH) и
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGE-RNQEQRSRFN-COOH (rGHRH),
где значения букв аббревиатуры аминокислотных остатков, включая С-концевой аминокислотный остаток, приведены выше;
(b) Любой из вышеприведенных в (а) полипептидов, имеющих следующие заместители аминокислот:
положение 1 (N 144 N 149) занимает DTyr или His,
положение 1 (N 149) занимает Туr,
положение 2 (N 144 N 149) занимает (NMe) Dala или Aib или Dala,
положение 3 (N 144 N 149) занимает Dasp,
положение 4 (N 144 N 149) занимает Dalа,
положение 1 + 2 (N 144 N 149) занимает DTy1 + Аlа2,
(c) любой из вышеприведенных в (а) или (b) полипептидов, имеющих заместитель Nle для Met в положении 27,
(d) любой из вышеприведенных (а), (b) или (с) полипептидов, в котором N-конец NH2 замещается -NHCOCH3, и
(е) фрагменты любого из вышеприведенных в (а), (b), (с) или (d) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1 29,
(f) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
VADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X, YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR X, (линейный дитиол), и
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (циклический дисульфид),
где С-концевая аминокислота и X определены выше, и модификация любого из соединений этих групп (f) соответствует модификациям, предложенным в (b), (с) и (d), и
(g) органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (а), (b), (с), (d), (е) или (f) полипептидов Группы 1.In a most preferred embodiment of the present invention, with respect to a method for promoting the release and increase of GH in mammalian blood, the term “
(a) having the following amino acid sequences at positions 1-44 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-SNQEKGARARL-CONH 2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGE-RNQEQGARVRL-CONH 2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH 2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLQDIMNRQQGE-RNQEQGAKVRL-CONH 2 (oGHRH) and
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMNRQQGE-RNQEQRSRFN-COOH (rGHRH),
where the meaning of the letters of the abbreviation of amino acid residues, including the C-terminal amino acid residue, is given above;
(b) Any of the above in (a) polypeptides having the following amino acid substituents:
position 1 (N 144 N 149) is DTyr or His,
position 1 (N 149) is occupied by Tur,
position 2 (N 144 N 149) is (NMe) Dala or Aib or Dala,
position 3 (N 144 N 149) is occupied by Dasp,
position 4 (N 144 N 149) is Dala,
(c) any of the above in (a) or (b) polypeptides having a Nle substituent for Met at
(d) any of the above (a), (b) or (c) polypeptides in which the N-terminus of NH 2 is replaced by —NHCOCH 3 , and
(e) fragments of any of the above in (a), (b), (c) or (d) polypeptides that contain at least amino acid residues at
(f) having the following amino acid sequences at positions 1-29 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
VADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X, YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X,
YADAIFSSAYRRLLAQLASRRLLQELLAR X, (linear dithiol), and
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (cyclic disulfide),
where the C-terminal amino acid and X are defined above, and the modification of any of the compounds of these groups (f) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d), and
(g) organic or inorganic addition salts of any of the above in (a), (b), (c), (d), (e) or (f)
Полипептиды Группы 2, рассматриваемые в настоящем изобретении при его предпочтительном осуществлении, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2,
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
Tyr-Ala-His-DTrp-ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
Ala-His- (формил) DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2,
(DTrp формилируется у индолазота)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH2,
Lys-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH2,
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
где Z выбирается из группы, состоящей из всех встречающихся в природе L-аминокислот, Met (O), DOPa и Abu,
и органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 2; и
Полипептиды Группы 3, рассматриваемые при предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, относящегося к методу, отбирается из любых полипептидом, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-NH2;
Туr-DMet(O)-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH2;
Туr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol;
Туr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Туr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Туr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Туr-DMet(O)-Phe-Gly-NH2;
(NMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Туr-DAla-Phe-Gly-ol;
Туr-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH2;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (свободный дитиол);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (циклический дисульфид);
Туr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (свободный дитиол);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Sef-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2,
и органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 3.
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ,
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
Tyr-Ala-His-DTrp-ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
Ala-His- (formyl) DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
(DTrp is formed in indolazot)
Ala-His-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ,
Lys-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Asp-NH 2 ,
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2
where Z is selected from the group consisting of all naturally occurring L-amino acids, Met (O), DOPa and Abu,
and organic or inorganic addition salts of any of the
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-NH 2 ;
Tur-DMet (O) -Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar;
Tyr-DAla-Gly-Phe-NH 2 ;
Tur-DAla-Gly- (NMe) Phe-Gly-ol;
Tur-DAla-Phe-Sar-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Sar-NH 2 ;
Tur-DArg (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DMet (O) -Phe-Gly-NH 2 ;
(NMe) Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Gly-ol;
Tur-DAla-Phe-Gly-Tyr-NH 2 ;
Gly-Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Gly-Tyr-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH 2 (free dithiol);
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (cyclic disulfide);
Tur-DCys-Gly-Phe-DCys-NH 2 (free dithiol);
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Sef-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ,
and organic or inorganic addition salts of any of the
В наиболее предпочтительном своем осуществлении данное изобретение дает метод, способствующий секреции и повышению уровня гормона роста в крови млекопитающих и включающий введение эффективной дозы композиции, содержащей полипептиды, выбранные по меньшей мере из двух различных Групп: полипептидов Группы 1, Группы 2 или Группы 3, предлагающихся ниже. In its most preferred embodiment, this invention provides a method that promotes the secretion and increase of the level of growth hormone in the blood of mammals and includes the administration of an effective dose of a composition comprising polypeptides selected from at least two different Groups:
Согласно наиболее предпочтительному осуществлению настоящего изобретения применительно к методу, способствующему выделению и повышению ГР в крови млекопитающих, понятие "полипептиды Группы 1" включает встречающиеся в природе ГР-секретирующие гормоны, как, например, человеческие, свиные, коровьи, овечьи и крысиные гормоны, такие как приведенные ниже соединения N 144 148 и их функциональные аналоги, которые действуют как рецепторы гормона, способствующего секреции гормона роста у млекопитающих. Соединения, соответствующие этому определению, могут быть любыми из следующих полипептидов:
(а) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1 - 44 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESMQERGARARL-CONH2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL-CONH2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLDIMNRQQGERNQEQGAKVRL-CONH2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLDIMNRQQGERNQEQGAKVRL-CONH2 (oGHRH), и
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMSRQQGERNQEQRSRFN-COOH (rGHRH),
где значения букв аббревиатуры аминокислотных остатков, включая С-концевой аминокислотный остаток, определены выше;
(b) любой из вышеприведенных в (а) полипептидов, имеющих заместитель Nle для Met в положении 27;
(с) любой из вышеприведенных в (а) или (b) полипептидов, в которых N-конец NH2 замещается на -NHCOCH3;
(d) фрагменты любого из вышеприведенных в (а), (b) или (с) полипептидов, которые содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки в положениях 1-29,
(е) имеющих следующие аминокислотные последовательности в положениях 1-29 (пронумерованных от N-конца до С-конца):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X, YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YADAIFSSSAYRRLLAQLASSRLLQELLAR X,
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (линейный дитиол) и
YADAIFTNCYRKVLGQLSARKLLQDIMSR X (циклический дисульфид),
где С-концевая аминокислота и X определены выше и модификация любого из соединений этих групп (е) соответствует модификациям, предложенным в (b ), (с) и (d) выше;
(f) органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеприведенных в (а), (b), (с), (d) или (е) полипептидов Группы 1.According to a most preferred embodiment of the present invention, with respect to a method for promoting the release and increase of GH in mammalian blood, the term “
(a) having the following amino acid sequences at
(N 144) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESMQERGARARL-CONH 2 (hGHRH),
(N 145) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGERNQEQGARVRL-CONH 2 (pGHRH),
(N 146) YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLDIMNRQQGERNQEQGAKVRL-CONH 2 (bGHRH),
(N 148) YADAIFTNSYRKILGQLSARKLLDIMNRQQGERNQEQGAKVRL-CONH 2 (oGHRH), and
(N 149) HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMSRQQGERNQEQRSRFN-COOH (rGHRH),
where the meanings of the letters of the abbreviation of amino acid residues, including the C-terminal amino acid residue, are defined above;
(b) any of the above in (a) polypeptides having a Nle substituent for Met at
(c) any of the above in (a) or (b) polypeptides in which the N-terminus of NH 2 is replaced by —NHCOCH 3 ;
(d) fragments of any of the above in (a), (b) or (c) polypeptides that contain at least amino acid residues at positions 1-29,
(e) having the following amino acid sequences at positions 1-29 (numbered from the N-terminus to the C-terminus):
YADAIFTNSYRKVLQQLAARKLLQDIMSR X, YADAIFTNSYRKVLQQLLARKLLQDIMSR X, YSDAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YADAIFSNAYRKILQQLLARKLLQDIMQR X, YSRALLA
YADAIFTNCYRKVLCQLSARKLLQDIMSR X (linear dithiol) and
YADAIFTNCYRKVLGQLSARKLLQDIMSR X (cyclic disulfide),
where the C-terminal amino acid and X are defined above and the modification of any of the compounds of these groups (e) corresponds to the modifications proposed in (b), (c) and (d) above;
(f) organic or inorganic addition salts of any of the above in (a), (b), (c), (d) or (e) of
Полипептиды Группы 2, рассматриваемые в настоящем изобретении при наиболее предпочтительном его осуществлении, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH2;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
DОPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2;
где Z выбирается из группы, состоящей из Ala, Val, DOPA, Trp, Met, Lys, Asp, Met(O), Leu и Arg,
и органические или неорганические соли любого из вышеуказанных полипептидов группы 2; и
Полипептиды Группы 3, рассматриваемые в наиболее предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, относящегося к методу, отбираются из любых полипептидов, имеющих структуру:
Tyr-DArg-Phe-NH2;
Туr-DAla-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2;
Туr-DArg-Phe-Sar;
Туr-DAla-Gly-Phe-NH2;
Tyr-DAla-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol;
Туr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg(NO2)-Phe-Gly-NH2;
Tyr-DMet(O)-Phe-Gly-NH2;
(HMe)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2;
Gly-Tyr-Arg-Phe-Gly-NH2;
Туr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pfo-Ser-NH2;
Tyr-DAla-Phe-Cly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Туr-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Туr-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2;
Tyr-DArg-Phe-Cly-Tyr-Pfo-Ser-NH2;
Tyr-DAr9-Phe-Cly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
и органические или неорганические аддитивные соли любого из вышеуказанных полипептидов Группы 3.
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Ala-Tyr-NH 2 ;
Lys-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Tyr-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
DOPA-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Phe-Ala-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
Z-His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 ;
where Z is selected from the group consisting of Ala, Val, DOPA, Trp, Met, Lys, Asp, Met (O), Leu and Arg,
and organic or inorganic salts of any of the
Tyr-DArg-Phe-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DArg-Phe-Sar;
Tur-DAla-Gly-Phe-NH 2 ;
Tyr-DAla-Gly- (NMe) Phe-Gly-ol;
Tur-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Sar-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Gly-ol;
Tyr-DArg (NO 2 ) -Phe-Gly-NH 2 ;
Tyr-DMet (O) -Phe-Gly-NH 2 ;
(HMe) Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2 ;
Gly-Tyr-Arg-Phe-Gly-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Sar-Tyr-Pfo-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAla-Phe-Cly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
Tur-DAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH 2 ;
Tyr-DArg-Phe-Cly-Tyr-Pfo-Ser-NH 2 ;
Tyr-DAr9-Phe-Cly-Tyr-Hyp-Ser-NH 2 ;
and organic or inorganic addition salts of any of the
Данное изобретение, кроме того, предусматривает специфические комбинации полипептидов и методы использования таких комбинаций. The invention also provides for specific combinations of polypeptides and methods for using such combinations.
Изготовление cоединений
Вещества, описанные в настоящем изобретении, могут быть синтезированы обычными методами растворения и твердофазного пептидного синтеза или обычными классическими методами, известными специалистам. Твердофазный синтез начинается с С-концевого аминокислотного остатка пептида. Соответствующее исходное вещество может быть получено, например, путем присоединения нужной защищенной α-аминокислоты к хлорометилированной смоле, гидроксиметиловой смоле, бензгидриламиновой смоле (BHA) или пара-метил-бензолгидриламиновой смоле (р-Ме-ВНA). Хлорметиловая смола продается Bio Rad Laboratories, Ричмонд Калифорния под товарным знаком BIOBEADS Х-1. Изготовление гидроксиметиловой смолы описано Bodansky et al. Chem.Ynd. (London) 38, 1597 (1966). Смола ВНA описана Pietta и Marshall, Chem.Commn. 650 (1970) и практически может быть получена от Penninsula Laboratories Jnc. Бальмонт, Калифорния или Beckman Ynstruments, Jnc. Palo Alto, Калифорния, в ее хлористоводородной форме (ВНA.НСl).Making Compounds
The substances described in the present invention can be synthesized by conventional methods of dissolution and solid phase peptide synthesis or by conventional classical methods known to those skilled in the art. Solid phase synthesis begins with the C-terminal amino acid residue of the peptide. An appropriate starting material can be obtained, for example, by attaching the desired protected α-amino acid to a chloromethylated resin, hydroxymethyl resin, benzhydrylamine resin (BHA) or para-methyl-benzenehydrylamine resin (p-Me-BHA). Chloromethyl resin is sold by Bio Rad Laboratories, Richmond California under the trademark BIOBEADS X-1. The manufacture of hydroxymethyl resin is described by Bodansky et al. Chem.Ynd. (London) 38, 1597 (1966). BHA Resin is described by Pietta and Marshall, Chem.Commn. 650 (1970) and can be obtained practically from Penninsula Laboratories Jnc. Balmont, CA or Beckman Ynstruments, Jnc. Palo Alto, California, in its hydrochloric form (BHA.HCl).
После начального присоединения альфа-амино защитная группа может быть удалена путем подкисляющих реагентов, содержащих растворы трифторуксусной кислоты (TFA) или соляной кислоты (НСl) в органических растворителях, при комнатной температуре. После удаления альфа-амино защитной группы оставшиеся защищенные аминокислоты могут быть присоединены поэтапно в любом желаемом порядке. Каждая защищенная аминокислота может реагировать свыше 3 раз при использовании в качестве активатора соответствующей карбоксильной группы, такой как дициклогексикарбодиимид (DCC) в растворе, например в метиленхлориде (CH2Cl2) или диметилформамиде (DМF) и их смесях.After the initial addition, the alpha-amino protecting group can be removed by acidifying reagents containing solutions of trifluoroacetic acid (TFA) or hydrochloric acid (HCl) in organic solvents at room temperature. After removal of the alpha-amino protective group, the remaining protected amino acids can be attached in stages in any desired order. Each protected amino acid can react more than 3 times when using the corresponding carboxyl group as an activator, such as dicyclohexicarbodiimide (DCC) in solution, for example in methylene chloride (CH 2 Cl 2 ) or dimethylformamide (DMF) and mixtures thereof.
После получения нужной аминокислотной последовательности пептид может быть очищен от смолы путем обработки реагентом, как, например, фтороводород (HF), который не только очищает пептид от смолы, но и также очищает обычно используемые боковые защитные группы. При использовании хлорметиловой или гидроксиметиловой смолы НF-обработка приводит к образованию свободной пептидной кислоты. При использовании ВНA или р-Ме-ВНA-смолы, НF-обработка приводит к образованию непосредственно свободных пептидных амидов. Описанный выше твердофазный синтез хорошо известен специалистам и описывается Stewart u Young, Solid Phase Peptide Synthesis: (Freeman u lo. San Francissco, (1969). After obtaining the desired amino acid sequence, the peptide can be purified from the resin by treatment with a reagent, such as hydrogen fluoride (HF), which not only cleans the peptide from the resin, but also cleans commonly used side protecting groups. When using chloromethyl or hydroxymethyl resin, the HF treatment leads to the formation of free peptide acid. When using BHA or p-Me-BHA resin, the HF treatment leads to the formation of directly free peptide amides. The solid-phase synthesis described above is well known in the art and is described by Stewart u Young, Solid Phase Peptide Synthesis: (Freeman u lo. San Francissco, (1969).
В настоящем изобретении может быть использован также хорошо известный метод синтеза частей пептида метод растворения, предложенный Bodansky et al. Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y. 1976. The well-known method for synthesizing portions of the peptide can also be used in the present invention by the dissolution method proposed by Bodansky et al. Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y. 1976.
Композиции
Настоящее изобретение включает в своем объеме соединения, содержащие в качестве активных ингредиентов по меньшей мере два соединения или их аналоги, описанные выше, или их аддитивные соли, или их фармацевтически приемлемые соли в сочетании с наполнителями, разбавителями, связующими веществами или покрытиями.Songs
The present invention includes within its scope compounds containing as active ingredients at least two compounds or their analogues described above, or their addition salts, or their pharmaceutically acceptable salts in combination with fillers, diluents, binders or coatings.
Органические или неорганические аддитивные соли ГР-секретирующих соединений и их комбинации, рассматриваемые в объеме настоящего изобретения, включают соли органических частей, такие как ацетат, трифторацетат, оксалат, валерат, олеат, лаурат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафталат и т.п. и соли неорганических частей Группы 1 (т.е. соли щелочных металлов) и Группы 2 (т. е. соли щелочно-земельных металлов), соли аммония и протомина, цинка, железа и т.п. наряду с такими солями как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и т.п. а также с указанными выше органическими солями. Organic or inorganic additive salts of GR-secreting compounds and combinations thereof contemplated within the scope of the present invention include salts of organic moieties such as acetate, trifluoroacetate, oxalate, valerate, oleate, laurate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthalate, etc. P. and salts of the inorganic parts of Group 1 (i.e., alkali metal salts) and Group 2 (i.e., alkaline earth metal salts), ammonium and protomine salts, zinc, iron, and the like. along with salts such as chloride, bromide, sulfate, phosphate, etc. as well as with the above organic salts.
Фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, если они вводятся в человеческий организм. Это соли нетоксичных щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и соли аммония, которые обычно используются в фармацевтической промышленности, например соли натрия, калия, лития, магния, бария, аммония и протамина, которые получаются хорошо известными специалистам методами. Это понятие включает также нетоксичные кислые аддитивные соли, которые в основном получаются путем взаимодействия соединений настоящего изобретения с соответствующими органическими или неорганическими кислотами. Характерными представителями таких солей являются гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, нитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, напсилат и т.п. Pharmaceutically acceptable salts are preferred if they are introduced into the human body. These are salts of non-toxic alkali metals, alkaline earth metals and ammonium salts, which are commonly used in the pharmaceutical industry, for example, sodium, potassium, lithium, magnesium, barium, ammonium and protamine salts, which are obtained by methods well known in the art. This concept also includes non-toxic acid addition salts, which are mainly prepared by reacting the compounds of the present invention with the corresponding organic or inorganic acids. Typical representatives of such salts are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, acetate, oxalate, valerate, oleate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, nitrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, napsilate, etc.
Настоящее изобретение будет описано более подробно благодаря приводящимся ниже примерам, которые при этом не ограничивают применение этого изобретения. The present invention will be described in more detail through the following examples, which do not limit the application of this invention.
Пример 1. In vivo Гр-секреция у крыс
Незрелые самки крыс Sprague-Dawtey были получены из Charles River Laboratories (Vilmington, МА). После рождения они были в помещении с температурой 25oС и с режимом: 14:10 час день:ночь. По желанию можно взять водяных крыс и крыс Purina. Крысята были при матери до возраста 21 д.Example 1. In vivo Gr-secretion in rats
Immature female Sprague-Dawtey rats were obtained from Charles River Laboratories (Vilmington, MA). After birth, they were in a room with a temperature of 25 o C and with the regime: 14:10 hour day: night. If desired, water rats and Purina rats can be taken. The cubs were with their mother until the age of 21 days.
Наполнителем для подкожного (S.c) и внутривенного (i.v.) введения пептидов являлся нормальный физиологический раствор с 0,1% желатина. В некоторых экспериментах, в которых брались хорошо растворимые пептиды, для растворения соединений используется диметилсульфоксид (DMSO) с последующим разбавлением физиологическим раствором с 0,1% желатином до определенной концентрации (соединения, для которых необходим МО, указаны в таблицах). ГР-секретирующие соединения, приведенные в таблицах 1-4, вводятся путем инъекций i.v. неанестезированным крысам весом 55-65 г. Инъекция была введена в хвостовую вену в виде раствора в количестве 0,2 мл. Через 10 мин после последней инъекции всем крысам отрубались головы (если не оговорено особо). После этого собиралась кровь туловища для определения уровней гормона роста. После того как кровь свертывалась, ее центрифугировали и приготавливали сыворотку. Сыворотку замораживают до взятия проб для определения уровней гормона роста методом радиоиммуноанализа (РИА) посредством следующих процедур, предложенных Национальным институтом по исследованию артрита, диабета, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний почек (NIADDК). Filler for subcutaneous (S.c) and intravenous (i.v.) administration of peptides was normal saline with 0.1% gelatin. In some experiments, in which well soluble peptides were taken, dimethyl sulfoxide (DMSO) was used to dissolve the compounds, followed by dilution with physiological saline with 0.1% gelatin to a certain concentration (the compounds for which MO is required are indicated in the tables). GH-secreting compounds shown in tables 1-4 are administered by injection of i.v. non-anesthetized rats weighing 55-65 g. Injection was introduced into the tail vein in the form of a solution in the amount of 0.2 ml. 10 minutes after the last injection, all rats were chopped off their heads (unless otherwise specified). After this, body blood was collected to determine growth hormone levels. After the blood coagulated, it was centrifuged and serum was prepared. Serum is frozen prior to sampling to determine growth hormone levels by radioimmunoassay (RIA) through the following procedures proposed by the National Institute for the Study of Arthritis, Diabetes, Gastrointestinal and Kidney Diseases (NIADDK).
Реагенты обычно добавляются в одноразовые пипетки для РИМ, охлаждены при температуре около 4oС в следующей последовательности:
(а) буфер,
(b) "холодный" (т.е. нерадиоактивный) стандарт или проба исследуемой сыворотки для анализа,
(с) радио-иодинированный антиген гормона роста и
(d) антисыворотка гормона роста.Reagents are usually added to disposable ROME pipettes, cooled at a temperature of about 4 o C in the following sequence:
(a) a buffer,
(b) a “cold” (i.e. non-radioactive) standard or test serum sample for analysis,
(c) radio-iodinated growth hormone antigen; and
(d) growth hormone antiserum.
Добавление реагента обычно проводится таким образом, чтобы добиться конечного состава пробирки около 1:30000 (антисыворотки к общему объему). Adding reagent is usually carried out in such a way as to achieve a final tube composition of about 1: 30,000 (antisera to the total volume).
Смешанные реагенты затем инкубируются при комнатной температуре (около 25oС) в течение 24 ч с предварительным добавлением вторичного антитела (например, козьей или кроличьей антисыворотки к обезьяньему гамма-глобулину), которое связывается и вызывает преципитацию ГР-антисыворотки. Затем преципитат, образовавшийся в РИМ-пробирках, просчитывали на g-счетчике. Стандартная кривая строилась путем нанесения на график просчитанного радиоактивного уровня гормона роста. Неизвестные уровни детектируемых образцов определялись путем сравнения со стандартной кривой.The mixed reagents are then incubated at room temperature (about 25 ° C. ) for 24 hours with the preliminary addition of a secondary antibody (e.g., goat or rabbit antiserum to monkey gamma globulin), which binds and causes the precipitation of GR antiserum. Then the precipitate formed in the ROME tubes was counted on a g-counter. The standard curve was constructed by plotting the calculated radioactive levels of growth hormone. Unknown levels of detected samples were determined by comparison with a standard curve.
ГР сыворотки измерялся при помощи реагентов, предоставленных Национальной программой гормонов и гипофиза. Serum GR was measured using reagents provided by the National Hormone and Pituitary Gland Program.
Уровни сыворотки в таблицах 1-4 были рассчитаны в нг/мл на основании ГР-стандарта для крыс 0,61 Международных единиц/мл (IU/мg). Приведенные данные регистрировались со средним стандартным разбросом (±) ошибки (ЕМ). Статистический анализ проводился при помощи t критерия Стьюдента. Serum levels in Tables 1-4 were calculated in ng / ml based on the GR standard for rats of 0.61 International units / ml (IU / mg). The data presented were recorded with an average standard error spread (±) (EM). Statistical analysis was performed using t-student test.
Результаты для комбинаций соединений полипептидов, взятых из Групп 2 и 3, представлены в таблицах 1-3. Результаты для комбинаций соединений полипептидов, взятых из Групп 1 и 3, представлены в таблице 4. Результаты для комбинаций соединений полипептидов, взятых из Групп 1 и 2 представлены в таблице 4. В каждой из четырех таблиц приводятся средние данные испытаний с шестью крысами. The results for combinations of polypeptide compounds taken from
В таблице 1 соединения Группы 2 показали синергическое действие совместно с двумя различными соединениями Группы 3. Представлены несколько различных испытаний соединения N 8114 совместно с соединениями N 8801 и/или N 9218, в которых синергизм ярко выражен. Было также исследовано много дополнительных комбинаций соединений Группы 2, которые вводились в сочетании с соединениями N 8801 и/или N 9218. Было отмечено, что во всех случаях для соединений Группы 2, когда любое соединение, взятое для ГР-секреции, добавлялось к другому отдельному соединению, взятому для ГР-секреции, количество секретируемого ГР было значительно меньше, чем при одновременном введении их крысам подкожно или другими методами. Таким образом, синергизм действия этих соединений очевиден. Очевидно также, что наблюдаемый синергизм не является функцией премикса соединений, а является результатом механизма их совместного действия, вызываемого присутствием обоих компонентов. In Table 1, the compounds of
В таблице 1 представлены также несколько соединений, сходных по структуре с соединениями Группы 2, определение которых приводится в тексте описания. Первые девять соединений таблицы 1, обозначенные ** и являющиеся структурно близкими к соединениям Группы 2, не показали синергичного ответа при введении их в сочетании с соединением N 8801 или N 9218. Таким образом, вполне очевидно, что неожиданный синергический эффект, наблюдаемый при осуществлении настоящего изобретения, не является обычным явлением, а лишь результатом совместного действия специфических соединений, таких как полипептиды Группы 1, Группы 2 и Группы 3, определение которых дается в тексте настоящего описания. Table 1 also presents several compounds that are similar in structure to compounds of
В таблицах 2 и 3 увеличение секреции ГР в крови, вызванной различными тетра-, пента- и гептапептидами Группы 3 в сочетании с соединением N 8114 (Группа 2). Даже при малой дозе этих соединений наблюдался синергический ответ. В таблице 3 представлены также соединения (обозначенные *), сходные по структуре с соединениями Группы 3, однако они не доказали синергичного ответа в комбинации с соединениями Группы 1 и/или Группы 2. Этот результат показывает, что необычный синергичный ответ наблюдается лишь при совместном действии специфических соединений настоящего изобретения, определение которых приводится в тексте описания. In tables 2 and 3, an increase in the secretion of GR in the blood caused by various tetra-, penta-, and heptapeptides of
В таблице 4 приводятся результаты комбинированного действия соединений Групп 1, 2 и 3. Так как ответ на введение трехкомпонентной комбинации соединений значительно выше, чем сумма ответов каждого из трех отдельных соединений, значительный ГР-ответ имеет место даже при малых дозах. Действительно, как показано в таблице 4, при равных дозах З mг (3 + 3 + 3) можно было бы ожидать ответной ГР-секреции лишь в несколько сотен нг/мл, если бы этот результат был бы следствием аддитивного действия. Однако в действительности эта трехкомпонентная смесь вызывает секрецию приблизительно 2000 нг/мл ГР при этих малых дозах. Table 4 shows the results of the combined action of the compounds of
Пример 2. Исследование роста крыс
В таблице 5 представлены результаты исследований, которые проводились с крысами, обработанными комбинацией His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 (соединение N 8938, Группа 2) + СНРН (гормон человека, секретирующий гормон роста: соединение N 144-NH2, см. группу 1). Неанестезированным самкам крыс ежедневно вводились в хвостовую вену солевой раствор или 10 г каждого из соединений N 8938 + N 144-NH2. Инъекции начинали вводить, когда крысы достигали возраста 21 день.Example 2. The study of the growth of rats
Table 5 presents the results of studies that were conducted with rats treated with a combination of His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH 2 (compound N 8938, Group 2) + CHCH (human hormone secreting growth hormone: compound N 144- NH 2 , see group 1). Non-anesthetized female rats were daily injected with saline or 10 g of each of N 8938 + N 144-NH 2 into the tail vein. Injections were started when the rats reached the age of 21 days.
Наблюдаемое увеличение веса тела, которое составляло 11,7% относительно изменений в весе контрольных животных, убедительно свидетельствует об эффективности комбинированной терапии. The observed increase in body weight, which was 11.7% relative to changes in the weight of control animals, clearly indicates the effectiveness of combination therapy.
Пример 3
In vivo исследование высвобождения гормона роста у ягнят
Самки ягнят (17-22 кг) помещались в отдельные клетки при комнатной температуре 24oС и с циклом день-ночь: 12 ч 12 ч. Ягнята получали поддерживающую диету, содержащую размолотое зерно (43,3), соевую муку (7,1), шелуху семян хлопчатника (38,1), мелассу (8,6) и минерально-витаминную смесь (2,9).Example 3
In vivo study of the release of growth hormone in lambs
Females of lambs (17-22 kg) were placed in separate cages at
Различные дозы дерморфина (соединение N 8801) в комбинации с различными дозами соединения N 8114 смешивались и растворялись в 200 мкл 10 мм уксусной кислоты с добавленными 5 мл буферного солевого раствора фосфата (РВ). Ягнята были катеризированы через яремную вену. Внутривенное вливание осуществлялось при помощи многоканального инфузионного насоса (модель 600-900, Harvarel Appanat Co. IC, Dover Mass) с заранее установленной скоростью вливания 1,36 мл/мин. Образцы брались через каждые 20 мин, начиная за 1 ч до вливания и продолжая в течение 3-4 ч после вливания. Дополнительные пробы брались в 10 мин, + 5 мин и + 10 мин. Извлеченные пробы крови осаждались в обработанные этилендиаминтетрауксусной кислотой пробирки для приготовления плазмы. ЕDТA-обработанная плазма исследовалась на ГР при помощи стандартного РИА вторичного антитела. Different doses of dermorphine (compound N 8801) in combination with various doses of
Метод радиоиммуноанализа гормона роста ягнят
Реагенты
1. Фосфатно-солевой буфер (0,15 М NaCl 0,012 М фосфата) (PSВ): Добавляется 5,14 г NaH2PO4•H2O (одноосновный) и 26,6 г хлорида натрия в 2,95 л дистиллированной воды.Lamb growth hormone radioimmunoassay method
Reagents
1. Phosphate-buffered saline (0.15 M NaCl 0.012 M phosphate) (PSB): 5.14 g NaH 2 PO 4 • H 2 O (monobasic) and 26.6 g sodium chloride in 2.95 L distilled water are added. .
Добавляется 2,0 М гидроокиси натрия по капле до получения рН, равного 7,5. 2.0 M sodium hydroxide is added dropwise until a pH of 7.5 is obtained.
В качестве антикоагулянта добавляется 3 мл мертиолата. As an anticoagulant, 3 ml of merthiolate is added.
Количество раствора доводится до общего объема 3,0 л. The amount of solution is adjusted to a total volume of 3.0 liters.
Хранится при температуре 4oС.It is stored at a temperature of 4 o C.
2. Фосфатно-солевой буфер с 1% альбумином бычьей сыворотки (PBSA):
Коммерчески доступный 30% раствор альбумина бычьей сыворотки тридцатикратно разбавляют фосфатно-солевым буфером (РSB). Хранится при 4oС и используется без дальнейшего разбавления.2. Phosphate-buffered saline with 1% bovine serum albumin (PBSA):
A commercially available 30% bovine serum albumin solution is diluted thirty times with phosphate buffered saline (PSB). It is stored at 4 o C and used without further dilution.
3. Антисыворотка овечьего гормона роста (кроличий):
Хранится в замороженном виде при разбавлении 1:10 (как получено). Рабочее разбавление составляет 1:20000. Раствор готовится в расчете на работу в течение одной недели. Хранится при 4oС.3. Sheep growth hormone antiserum (rabbit):
It is stored frozen at a dilution of 1:10 (as received). Working dilution is 1: 20,000. The solution is prepared per job for one week. It is stored at 4 o C.
4. Овечий гормон роста:
Приготавливается и хранится в замороженном виде в пробирках (2,5 mг/0,5 мл РВSА на пробирку).4. Sheep growth hormone:
Prepared and stored frozen in test tubes (2.5 mg / 0.5 ml PBSA per tube).
5. Овечий гормон роста, помеченный радиоактивным йодом (приблизительно 10000 отсчетов в мин/100 мкл). 5. Sheep growth hormone labeled with radioactive iodine (approximately 10,000 counts per min / 100 μl).
6. Козий антикроличий гамма-глобулин
(предлагаемый источник: Antibodies, Jnc. Cambridge Medical Diagnostics, Jns.)
Хранится в охлажденном виде в 1 мл аликвотной пробы.6. Goat anti-rabbit gamma globulin
(proposed source: Antibodies, Jnc. Cambridge Medical Diagnostics, Jns.)
It is stored chilled in 1 ml aliquot.
7. 6% полиэтиленгликоля (РЕG) в PSB:
Берется 6,0 г РЕG 6000.7. 6% polyethylene glycol (PEG) in PSB:
6.0 g of REG 6000 are taken.
Разбавляется до 100 мл в РSВ (см. п.1). Diluted to 100 ml in PSB (see point 1).
Хранится при 4oС.It is stored at 4 o C.
8. 0,05 М ЭДТА:
Берется 1,9 г тетранатриевая соль (Этилендинитрило)-тетрауксусной кислоты.8. 0.05 M EDTA:
1.9 g of the tetrasodium salt of (ethylene dinitrile) -tetraacetic acid are taken.
Разбавляется до 100 мл в PSB (см. п.1). Dilute to 100 ml in PSB (see point 1).
рН доводится до значения 7,5 при помощи NaОН. The pH is adjusted to 7.5 with NaOH.
Хранится при 4oС.It is stored at 4 o C.
9. Нормальная кроличья сыворотка (NRS)
Хранится в охлажденном виде в 1,0 мл.9. Normal rabbit serum (NRS)
It is stored chilled in 1.0 ml.
10. Нормальная кроличья сыворотка: (1:400) (NRS:ЭДТА)
0,25 мл NRS разбавляется до 100 мл 0,05 М ЭДТА (см.8).10. Normal rabbit serum: (1: 400) (NRS: EDTA)
0.25 ml of NRS is diluted to 100 ml of 0.05 M EDTA (see 8).
Хранится при 4oС.It is stored at 4 o C.
Метод анализа (для 250 пробирок)
День 1.Analysis Method (for 250 tubes)
Стеклянные пробирки 12 х 75 размечают следующим образом:
Пробирки 1-2 (используются для измерения неспецифичного связывания NSB.12 x 75 glass tubes are labeled as follows:
Tubes 1-2 (used to measure non-specific binding of NSB.
Пробирки 3-4 (используются для определения максимума связывания Вo). Tubes 3-4 (used to determine the maximum binding of Bo).
Пробирки 5-6 (используются для измерения общего количества). Tubes 5-6 (used to measure total).
Пробирки 7-18 (используются для стандартов А-F). Tubes 7-18 (used for AF standards).
Начиная с пробирки 19, две пробирки последовательно нумеруются для каждого контроля и исследуемой пробы. Starting from
2. 4,5 РВSА добавляется к 2,5 mг /0,5 мл массы с овечьим ГР. (Концентрация составляет теперь 500 нг/мл). 2. 4.5 PBSA is added to 2.5 mg / 0.5 ml of mass with sheep GR. (The concentration is now 500 ng / ml).
Дальнейшее разбавление стандартов проводится следующим образом:
А 0,25 нг/100 мкл --> разбавляется DI/10 (100 мкл + 900 мкл РВSА)
В 0,5 нг/100 мкл --> разбавляется EI/10 (100 мкл + 900 мкл PBSA)
С 1 нг/100 мкл --> разбавляется FI/10 (100 мкл + 900 мкл PBSA)
D 2,5 нг/100 мкл --> разбавляется масса 1/20
(50 мкл + 950 мкл РВSА)
Е 5 нг/100 мкл --> разбавляется масса 1/10
(100 мкл + 900 мкл)
F 10 нг/100 мкл --> разбавляется масса 1/5
(200 мкл + 800 мкл РВSА)
3. Разбавляется антисыворотка овечьего гормона роста (раствор 1:10) в отношении 1:20000 (25 мкл антисыворотки + 49,98 мл 1:400 Р:ЭДТА).Further dilution of the standards is as follows:
A 0.25 ng / 100 μl -> diluted with DI / 10 (100 μl + 900 μl PBSA)
At 0.5 ng / 100 μl -> diluted with EI / 10 (100 μl + 900 μl PBSA)
With 1 ng / 100 μl -> dilute FI / 10 (100 μl + 900 μl PBSA)
D 2.5 ng / 100 μl -> 1/20 mass diluted
(50 μl + 950 μl PBSA)
(100 μl + 900 μl)
(200 μl + 800 μl PBSA)
3. The antiserum of sheep growth hormone (solution 1:10) is diluted in a ratio of 1: 20,000 (25 μl of antiserum + 49.98 ml of 1: 400 P: EDTA).
4. Добавляется 200 мкл NRS ЭДТА + 500 мкл PBSA в пробирки 1 и 2 (для определения NSB). 4. Add 200 µl of NRS EDTA + 500 µl of PBSA to
5. В пробирки 3 и 4 добавляют 500 мкл РBSА (для определения Во). 5. In
6. Добавляют 100 мкм Стандартов А F, контрольных проб или испытываемых проб следующим образом (см. табл. 5а). 6. Add 100 μm of Standards AF, control samples or test samples as follows (see table. 5a).
7. К стандартам А F и всем пробам добавляется 400 мкл РВSА. 7. 400 µl of PBSA is added to the A F standards and all samples.
8. Во все пробирки, за исключением NSB (1 и 2) и пробирок 5 и 6, добавляется 200 мкм разбавленной антисыворотки овечьего ГР. 8. In all tubes except NSB (1 and 2) and
9. Пробирки встряхивают, закрывают и инкубируют в течение 20 ч, при 40oС.9. The tubes are shaken, closed and incubated for 20 hours at 40 o C.
День 2.
9. Во все пробирки добавляют 100 мкл меченного радиактивным йодом овечьего ГР (приблизительно 10000 отсчетов в мин/100 мкл). Пробирки встряхивают и инкубируют в течение 20 ч при 4oС.9. Add 100 µl of iodine-labeled sheep GR to all tubes (approximately 10,000 counts per min / 100 µl). The tubes are shaken and incubated for 20 hours at 4 o C.
День 3.
10. Разбавляется козиный антикроличий гамма-глобулин в отношении 1:10 или так, как указано на сосуде с РBSА. 10. Goat anti-rabbit gamma globulin is diluted in a ratio of 1:10 or as indicated on a vessel with PBSA.
Во все пробирки (за исключением пробирок 5 и 6) добавляют 200 мкл козлиного антикроличьегo гамма-глобулина. In all tubes (except
Пробирки встряхивают и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. The tubes are shaken and incubated for 15 min at room temperature.
11. Во все пробирки (за исключением 5 и 6 ) добавляют 1 мл 6% PEG в РSВ. Пробирки встряхивают и центрифугируют при 1500-1600 г в течение 25 мин. 11. In all tubes (except 5 and 6) add 1 ml of 6% PEG in RSB. The tubes are shaken and centrifuged at 1500-1600 g for 25 minutes.
12. Отбирается преципитат для просчета радиактивного материала на гамма-сцинтиляционном счетчике (использовалась модель LКB 1275). 12. The precipitate is selected to calculate the radioactive material on a gamma scintillation counter (model LKB 1275 was used).
Имеющий степень иодинирования овечий ГР был получен из Национального центра по исследованию гипофиза и был использован для иодинирования (хлорамин-Т-метод). Антиовечья ГР сыворотка также была получена из Центра гипофиза. Результаты исследований представлены в таблицах 6 и 7. Sheep GR with iodination was obtained from the National Center for the Study of the Pituitary Gland and was used for iodination (chloramine-T method). Anti-mutant GR serum was also obtained from the Pituitary Center. The research results are presented in tables 6 and 7.
В Таблицах 6 и 7 соединение (N 8114) Группы 2 показало синергическое действие совместно с соединением (N 8801) Группы 3. Каждый анализ дает среднее значение для двух исследуемых животных. Во всех случаях, когда эффективная доза этих соединений вводилась животным в сочетании друг с другом, количество высвобождаемого гормона роста было значительно выше, чем когда эти соединения вводились отдельно. In Tables 6 and 7, the compound (N 8114) of
Пример 4. Example 4
In vivo исследование секреции гормона роста у коз
Молочные самки коз (46 60 кг) помещались в отдельные клетки с постоянной комнатной температурой 24oС и циклом день-ночь: 12 ч 12 ч. Козы получали пищу, содержащую 16 неочищенных белков, 3,25 сырого жира и 8 сырого волокна и люцернового сена.In vivo study of growth hormone secretion in goats
Dairy female goats (46-60 kg) were placed in separate cages with a constant room temperature of 24 o C and a day-night cycle: 12 h 12 h. The goats received food containing 16 crude proteins, 3.25 crude fat and 8 raw fiber and alfalfa hay.
Смесь из 5,87 мкг/кг веса тела соединения N 8801 и идентичного количества соединения N 8114 растворялась в 10 мм уксусной кислоты и добавлялась в фосфатно-солевой буферный раствор (5 мл). Козы были катеризованы через яремную вену. Внутривенное вливание 5 мл фосфатно-солевого буферного раствора осуществлялось при помощи многоканального насоса (модель 600-900, Harvard Apparatus Co. Jns. Dover, Mass) с заранее установленной скоростью вливания 1,36 мл/мин. Уровни ГР в крови определялись методом, описанным в предыдущем примере. Результаты представлены в таблице 8. A mixture of 5.87 μg / kg body weight of
Повышение уровней гормона роста в сыворотке, замеренных в период от +5 до +40 мин, по сравнению с уровнями ГР, замеренными в период от -10 до 0 (контрольные значения), наглядно свидетельствует о прекрасном ГР-высвобождающем эффекте, вызываемом введением комбинации соединений (N 8114 и N 8801) молочным детенышам жвачных животных. An increase in serum growth hormone levels measured in the period from +5 to +40 min, compared with GR levels measured in the period from -10 to 0 (control values), clearly demonstrates the excellent GR-releasing effect caused by the introduction of a combination of compounds (
Пример 5
Исследование секреции гормона роста In vivo Приматы
Синергическую секрецию гормона роста, вызванную соединениями Группы 1, Группы 2 и Группы 3, исследуют у человекообразных приматов мужского и женского пола. Вес тела макак резус женского пола составляет 5,5 ± 0,2 кг и мужского пола 7,8 ± 0,5 кг. Возраст самок составляет 8,0 ± 1,2 года и самцов 8,7 ± 0,9 года. Приматы содержатся на диете Purina Hi Pro Monkey Chow.Example 5
Growth hormone secretion study In vivo Primates
The synergistic secretion of growth hormone caused by the compounds of
После ночной голодной выдержки животных анестезируют между 9:00 и 11:30 ч с использованием для этого кетаминхлоргидрата с дозировкой 10 мг/кг веса тела. В равных дозировках 15, 40, 120 или 360 мг каждое соединение N 144-NH2 (Группа 1), n 8938 (Группа 2) и N 8801 (Группа 3) вводят группам, содержащим 6-18 взрослых самцов и 6-21 самок макак резус.After an overnight fasting, animals are anesthetized between 9:00 and 11:30 h using ketamine hydrochloride for this with a dosage of 10 mg / kg body weight. In equal dosages of 15, 40, 120 or 360 mg, each compound N 144-NH 2 (Group 1), n 8938 (Group 2) and N 8801 (Group 3) is administered to groups containing 6-18 adult males and 6-21 females rhesus macaque.
Кровь извлекают во время О и испытуемые пептиды вводят внутривенно через стерильную дроссельную заслонку, вставленную в подкожную вену ноги. Испытуемые пептиды растворяют в 0,1%-ном стерильном желатиновом физиологическом растворе и инъецируют в объеме 0,5 мл. Затем кровь собирают через 10 и 20 мин после инъецирования через ту же самую вену. Всех животных обследуют в течение одного часа после инъекции. Blood is removed during O and the test peptides are administered intravenously through a sterile throttle inserted into the saphenous vein of the leg. The test peptides are dissolved in 0.1% sterile gelatin physiological saline and injected in a volume of 0.5 ml. Blood is then collected 10 and 20 minutes after injection through the same vein. All animals are examined within one hour after injection.
Сыворотке позволяют свернуться и замораживают до начала анализа на гормон роста. Пробы исследуют на гормон роста с использованием комплекта IСN (иммуно Нуклеар) человеческого гормона роста (чГР), полученного из Иммуно Нуклеар Корпорейшн, Стиллуота, Миннесота. Результаты считывают против стандарта комплекта чГР (1,0-30 кг/мл) и соответствующие разбавления осуществляют при необходимости с использованием буферного раствора для анализа. The serum is allowed to clot and freeze before starting growth hormone analysis. Samples are examined for growth hormone using the ICN kit (Immuno Nuclear) of human growth hormone (hGH) obtained from the Immuno Nuclear Corporation, Stillot, Minnesota. The results are read against the hGH kit standard (1.0-30 kg / ml) and appropriate dilutions are carried out if necessary using a buffer solution for analysis.
Результаты представлены в Таблицах 9 и 10. The results are presented in Tables 9 and 10.
В Таблицах 9 и 10 показано, что различные бинарные и тройные комбинации соединения из Группы 1 (N 144 NH2), Группы 2 (N 8938) и Группы 3 (N 8801) действуют синергически с высвобождением гормона роста как у самок, так и самцов макак резус. Общее количество животных в каждой испытуемой группе указано в отдельной таблице.Tables 9 and 10 show that various binary and ternary combinations of the compounds from Group 1 (
Пример 6. Исследование секреции гормона роста In vivo Крысы
Вновь испытывают синергическое действие аналогичной комбинации соединений Группы 1, Группы 2 и Группы 2, как и в Примере 5, для того, чтобы вызвать секрецию гормона роста, на этот раз у крыс. Экспериментальный протокол, изложенный в Примере 1, используют для этих испытаний. Результаты представлены в таблицах 11 и 12.Example 6. The study of the secretion of growth hormone In vivo Rat
The synergistic effects of a similar combination of
В таблицах 11 и 12 показаны различные бинарные и тройные комбинации соединения из Группы 1 (N 144 NH2) Группы 2 (N 8938) и Группы В (N 8801), которые действуют синергически с высвобождением гормона роста как у самок, так и самцов крыс. Каждый показанный анализ представляет собой средний результат исследований, проводимых на шести крысах.Tables 11 and 12 show various binary and ternary combinations of a compound from Group 1 (
Данные, приведенные в таблицах 9-12, ясно показывают, что синергический эффект комбинации соединения Группы 1 (N 144 NH2), соединения Группы 2 (N 8968) и соединения Группы 3 (N 8801) не зависит от исследуемого отдельного вида и от пола исследуемого животного. Напротив, синергическая реакция относительно комбинаций в соответствии с настоящим изобретением, как видно, широко применима в отношении вида и пола.The data shown in Tables 9-12 clearly show that the synergistic effect of the combination of the
Различные сочетания дозировок любых двух или всех трех вышеупомянутых пептидов (то есть N 144 -NH2, N 8988 и N 8801) показывают сильную синергическую реакцию как у человекообразных обезьян (и самок, и самцов), так и у крыс (и самок, и самцов).Various combinations of dosages of any two or all three of the aforementioned peptides (i.e., N 144 -NH 2 , N 8988 and N 8801) show a strong synergistic response in anthropoid apes (both females and males), and in rats (and females, and males).
Пример 7
Исследование секреции гормона роста In vivo Коровы
Четырех нелактационных коров породы Holstein (средний вес тела 542 кг) содержат на пастбище и помещают в большую лабораторию для животных для экспериментальных исследований в традиционной жесткой привязи. Диета для коров представляет собой сено, траву и 1 х/день 5 фунтов (2,268 кг) Omolene (пшеница, овес, кукуруза, соя, меласса с витаминами и микроэлементами ) - Purina. Коров содержат в большой лаборатории для животных и выдерживают без травы в течение 1-1,5 ч перед началом экспериментов. Катетеры вставляют в яремную вену для вытягивания проб крови и для осуществления внутривенных вливаний пептидов. 15-20 мл физиологического раствора вливают через катетер после каждого извлечения крови, и медленное капельное внутривенное вливание физиологического раствора используют для предотвращения свертывания крови в катетере. 10 мл проб крови собирают между 9 часами утра и 2 часами дня при -40, -30, -10, 0, +5, +10, +15, +20, +25, +30, +40, +60, +90, +120, +150, +180. Нормальный физиологический раствор с 0,1% желатиной или пептидами, растворенными в 0,1% -ном желатиновом физиологическом растворе, инъецируют внутривенно через катетер во время 0 коровам, не подвергшимся наркозу. Физиологический раствор/пептид вливают в течение 3 минут в 5,0 объеме. Крови позволяют загустеть, центрифугируют и сыворотку отделяют от сгустка. Сыворотку сохраняют в замороженном состоянии до дня отбора на радиоиммуноанализ /РИА/ гормона роста. Сывороточный гормон роста измеряют путем РИА с использованием реагентов, поставляемых NIADDK. Уровни гормона роста приведены на языке нг/мл эталонного препарата из бычьего гормона роста, NIH-GH-B18, который эквивалентен 3,2 международных единиц/мг. Данные записывают как среднее + стандартное отклонение среднего /РЭМ/. Статистический анализ осуществляют с применением т-критерия Стьюдента.Example 7
In vivo Cows Growth Hormone Secretion Study
Four non-lactating Holstein cows (average body weight 542 kg) are kept in a pasture and placed in a large animal laboratory for experimental research in a traditional tight leash. The diet for cows is hay, grass and 1 x /
Исследования осуществляют на 4 коровах (средний вес тела 543 кг). Studies are carried out on 4 cows (average body weight 543 kg).
Расчет D среднего значения
1) Среднее исходное данное гормона роста (4 пробы перед вливанием физиологического раствора или пептида) минус уровень гормона роста за каждый временной интервал после вливания физиологического раствора или пептида значения Δ1 гормона роста.Calculation of D average
1) The average initial given growth hormone (4 samples before infusion of saline or peptide) minus the level of growth hormone for each time interval after infusion of saline or peptide with Δ 1 growth hormone values.
2) Все значения Δ1 гормона роста каждой группы животных (12 проб) усредняют Δ2 средний ГР кг/мл сыворотки ± РЭМ.2) All values of Δ 1 growth hormone of each group of animals (12 samples) average Δ 2 average GR kg / ml of serum ± SEM.
Среднее из 6 ± РЭМ; значение p в сопоставлении с соответствующим контрольным. The average of 6 ± SEM; p value in comparison with the corresponding control.
Данные, представленные в таблице 13, показывают синергическую реакцию у нелактационной молочной коровы для комбинаций соединений Группы 1 плюс Группы 2; соединений Группы 2 плюс Группы 3; а также соединений Группы 1 плюс Группы 2 плюс Группы 3. The data presented in table 13 show a synergistic reaction in a non-lactating dairy cow for combinations of compounds of
Изобретение описано подробно со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления, однако следует понять, что варианты и модификации могут быть выполнены в пределах объема и сущности настоящего изобретения. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12 ТТТ13 ТТТ14 ТТТ15 ТТТ16 ТТТ17 ТТТ18 ТТТ19 ТТТ20 ТТТ21 ТТТ22 ТТТ23 ТТТ24 ТТТ25 ТТТ26 The invention is described in detail with reference to the preferred options for its implementation, however, it should be understood that the options and modifications can be made within the scope and essence of the present invention. TTT1 TTT2 TTT3 TTT4 TTT5 TTT6 TTT7 TTT8 TTT9 TTT10 TTT11 TTT12 TTT13 TTT14 TTT15 TTT16 TTT17 TTT18 TTT19 TTT20 TTT21 TTT22 TTT23 TTT26 TTT
Claims (9)
3-30 мкг.4. The composition according to p. 1, where the compound of group 1 is used in combination with at least one of the following, in particular with compound 8114 of group 2 or compounds 8801, 9218 of group 3, characterized in that the compounds of group 1 are used in the following amounts: 8686 1-10 μg, 10363 3-30 μg, 10286 10-100 μg and 11120 3 μg, the compound of group 2 is used in an amount of 3-10 μg, the compounds of group 3 in the following quantities: 8801 30-100 μg, 9218
3-30 mcg.
где каждый R1 самостоятельно обозначает заместители определенного аминокислотного остатка, а его выбирают из заместителей водорода, алкила, арила, амино или кислоты, X С-концевая группа, и его выбирают из -СОNH2, -СООН, -СOOR, -СОNRR, CH2OH и -CH2OR, где R - С1-C6-алкильная группа, или ароматическое кольцо, имеющее до 12 атомов углерода, и где сокращения аминокислотных остатков используются в соответствии со стандартной пептидной терминологией:
G Gly (Глицин)
Y Тy (1-Тирозин)
I Ile (1-Изолейцин)
E Glu (1-Глутаминовая кислота)
Т Тhr (1-Треонин)
F Рhe (1-Фенилаланин)
A Ala (1-Аланин)
К Lys (1-Лизин)
D Asp (1-Аспарагиновая кислота)
C Cys (1-Цистеин)
R Arg (1-Аргинин)
Q Gln (1-Глутамин)
P Pro (1-Пролин)
I Ile (1-Лейцин)
M Met (1-Метионин)
S Ser (1-Серин)
N Asn (1-Аспарагин)
H His (1-Гистидин)
W Trp (1-Триптофан)
V Val (1-Валин)
о) любого из указанных а) полипептидов, имеющих следующие аминокислотные замещения: положение 1 (N 144 N 148) представляет собой DTyr или His, положение 1 (<186<149) представляет собой Tyr или DHis, положение 2 (N 144 N 149) представляет собой (NMe) DAlа или Aib или DAla, положение 3 (N 144 N 149) представляет собой DAsp, положение 4 (N 144 N 149) представляет собой DAla, положение 1 2 (N 144 N 149) представляет собой DTyr1 DAla2, DTyr1 - (NMe) DAla2 или DTyr1 Aib2;
с) любого из указанных а) и b) полипептидов, имеющих замещение Met на Nbe в положении 27;
о) любого из указанных а), b) или с) полипептидов, где N концевая - NH2 замещена NHCOR, где R С1 C6-алкильная группа, или ароматическое кольцо, имеющее до 12 атомов углерода;
е) фрагментов любого из указанных а), b), с) или d) полипептидов, которые содержат по крайней мере аминокислотные остатки в положениях 1-29, имеющего следующие специфические аминокислотные последовательности в положениях 1-29, считая с N-конца до С-конца, представленные в описании, где С концевая аминокислота и Х имеют указанные значения, и модификацию любого из этих соединений группы (f) в соответствии с модификациями, приведенными в (b), (с) и (d) выше,
g) органических или неорганических аддитивных солей любого из указанных (а), (b), (с), (d), (е) или (f) полипептидов группы 1,
полипептиды группы 2 выбирают из любых полипептидов, имеющих структуру, представленную в описании,
и органических или неорганических аддитивных солей любого из указанных полипептидов группы 2, и полипептиды группы 3 выбирают из любого полипептида, имеющего структуру, представленную в описании, и органических и неорганических аддитивных солей любого из указанных полипептидов группы 3.9. A method of stimulating secretion and increasing the level of growth hormone in the blood of an animal, comprising administering polypeptides, characterized in that the polypeptides are selected from at least two different groups of group 1, group 2 and group 3 polypeptides, the group 1 polypeptides being selected from any polypeptide: a) having the following amino acid sequences at positions 1-44 (counting from the N-end to the C-end) presented in the description, and their functional elements, where the C terminal amino acid has the following truncated general formula
where each R 1 independently denotes substituents of a specific amino acid residue, and it is selected from substituents of hydrogen, alkyl, aryl, amino or acid, the X C-terminal group, and it is selected from -CONH 2 , -COOH, -COOR, -CONRR, CH 2 OH and -CH 2 OR, where R is a C 1 -C 6 alkyl group, or an aromatic ring having up to 12 carbon atoms, and where amino acid residue reductions are used in accordance with standard peptide terminology:
G Gly (Glycine)
Y Ty (1-Tyrosine)
I Ile (1-Isoleucine)
E Glu (1-Glutamic Acid)
T Thr (1-Threonine)
F Phe (1-Phenylalanine)
A Ala (1-Alanine)
To Lys (1-Lysine)
D Asp (1-Aspartic Acid)
C Cys (1-Cysteine)
R Arg (1-Arginine)
Q Gln (1-Glutamine)
P Pro (1-Proline)
I Ile (1-Leucine)
M Met (1-Methionine)
S Ser (1-Serine)
N Asn (1-Asparagine)
H His (1-Histidine)
W Trp (1-Tryptophan)
V Val (1-Valine)
o) any of the indicated a) polypeptides having the following amino acid substitutions: position 1 (N 144 N 148) is DTyr or His, position 1 (<186 <149) is Tyr or DHis, position 2 (N 144 N 149) represents (NMe) DAla or Aib or DAla, position 3 (N 144 N 149) represents DAsp, position 4 (N 144 N 149) represents DAla, position 1 2 (N 144 N 149) represents DTyr 1 DAla 2 DTyr 1 - (NMe) DAla 2 or DTyr 1 Aib 2 ;
c) any of said a) and b) polypeptides having a Met substitution on Nbe at position 27;
o) any of the indicated a), b) or c) polypeptides, where the N terminal is NH 2 substituted by NHCOR, where R C 1 C 6 is an alkyl group, or an aromatic ring having up to 12 carbon atoms;
e) fragments of any of the specified a), b), c) or d) polypeptides that contain at least amino acid residues at positions 1-29, having the following specific amino acid sequences at positions 1-29, counting from the N-terminus to C - the end presented in the description, where the C terminal amino acid and X have the indicated meanings, and a modification of any of these compounds of group (f) in accordance with the modifications given in (b), (c) and (d) above,
g) organic or inorganic additive salts of any of the above (a), (b), (c), (d), (e) or (f) group 1 polypeptides,
group 2 polypeptides are selected from any polypeptides having the structure described in the description,
and organic or inorganic addition salts of any of these group 2 polypeptides, and group 3 polypeptides are selected from any polypeptide having the structure described herein, and organic and inorganic addition salts of any of these group 3 polypeptides.
10.04.87 по пп. 1 9.Priority on points:
04/10/08 for PP. 19.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86196886A | 1986-05-12 | 1986-05-12 | |
| US037275 | 1987-04-10 | ||
| US07/037,275 US4880778A (en) | 1986-05-12 | 1987-04-10 | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| PCT/US1987/001051 WO1987006835A1 (en) | 1986-05-12 | 1987-05-08 | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| US861968 | 1997-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2062618C1 true RU2062618C1 (en) | 1996-06-27 |
Family
ID=26713979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874613093A RU2062618C1 (en) | 1986-05-12 | 1987-05-08 | Composition for secretion stimulation and level increase of growth hormone in animal blood and a method of secretion stimulation and level increase of growth hormone level |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880778A (en) |
| EP (1) | EP0305401B1 (en) |
| JP (1) | JPH01502586A (en) |
| AU (1) | AU600952B2 (en) |
| CA (1) | CA1309019C (en) |
| DE (1) | DE3781275T2 (en) |
| DK (1) | DK166565B1 (en) |
| ES (1) | ES2005224A6 (en) |
| IE (1) | IE60976B1 (en) |
| IL (1) | IL82499A0 (en) |
| NO (1) | NO173854C (en) |
| NZ (1) | NZ220257A (en) |
| RU (1) | RU2062618C1 (en) |
| WO (1) | WO1987006835A1 (en) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1222395B (en) * | 1987-07-30 | 1990-09-05 | Pierrel Spa | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INTRANASAL ADMINISTRATION INCLUDING THE HORMONE GHRH, A COLINERGIC AGONIST AND / OR A BILE SALT |
| JPH03502329A (en) * | 1988-01-28 | 1991-05-30 | ポリゲン ホールディング コーポレイション | Polypeptide compounds with growth hormone-releasing activity |
| ATE113607T1 (en) * | 1988-01-28 | 1994-11-15 | Polygen Holding Corp | POLYPEPTIDE COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING ACTIVITY. |
| WO1989010933A1 (en) * | 1988-05-11 | 1989-11-16 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
| US5486505A (en) * | 1990-07-24 | 1996-01-23 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| WO1992001709A1 (en) * | 1990-07-24 | 1992-02-06 | Eastman Kodak Company | Process for synthesizing peptides |
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| PT644772E (en) * | 1992-11-12 | 2003-08-29 | Conseils De Rec Appl Scient S | OPIOID PEPTIDES |
| WO1994011397A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrh agonists |
| WO1994011396A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrh agonists |
| US5550212A (en) * | 1993-12-17 | 1996-08-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogues of hGH-RH(1-29)NH2 having antagonistic activity |
| JPH10251296A (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-22 | American Cyanamid Co | Peptide useful as somatostatin antagonist |
| US5925618A (en) * | 1997-03-06 | 1999-07-20 | American Cyanamid Company | Peptides useful as somatostatin antagonists |
| AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
| US6610496B1 (en) * | 1998-07-08 | 2003-08-26 | University Of Maryland, College Park | Prediction of growth performance and composition in animals, including cattle, from response to growth hormone releasing hormone |
| US6145919A (en) * | 1999-02-26 | 2000-11-14 | Lear Corporation | Automatic folding armrest for sliding vehicle door |
| US20040192593A1 (en) * | 1999-07-26 | 2004-09-30 | Baylor College Of Medicine | Protease resistant ti-growth hormone releasing hormone |
| US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US7592304B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| AU2001270098A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | San Diego State University Foundation | Recombination modulators and methods for their production and use |
| CU23016A1 (en) * | 2002-01-24 | 2005-01-25 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | METHOD FOR THE STIMULATION OF THE GROWTH AND RESYMULATION FOR THE STIMULATION OF THE GROWTH AND RESISTANCE TO DISEASES IN AQUATIC ORGANISMS AND FSTENCE TO DISEASES IN AQUATIC ORGANISMS AND VETERINARY FORMULATION VETERINARY ORMULATION |
| US8536120B2 (en) * | 2006-04-28 | 2013-09-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
| CA2939778C (en) | 2007-01-31 | 2019-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
| KR101525754B1 (en) | 2007-03-28 | 2015-06-09 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | Stitched polypeptides |
| US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
| CA2804926C (en) | 2010-07-09 | 2019-01-08 | James Trinca Green | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
| SI2603600T1 (en) | 2010-08-13 | 2019-04-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
| KR20140100937A (en) | 2011-10-18 | 2014-08-18 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Peptidomimetic macrocycles |
| CN104159595A (en) | 2012-02-15 | 2014-11-19 | 爱勒让治疗公司 | Peptidomimetic macrocycles |
| WO2013123267A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
| BR112015009470A2 (en) | 2012-11-01 | 2019-12-17 | Aileron Therapeutics Inc | disubstituted amino acids and their methods of preparation and use |
| KR20170058424A (en) | 2014-09-24 | 2017-05-26 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| AU2016235424A1 (en) | 2015-03-20 | 2017-10-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4372884A (en) * | 1975-08-06 | 1983-02-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Pharmaceutically active peptides |
| US4061626A (en) * | 1976-04-29 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4105603A (en) * | 1977-03-28 | 1978-08-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which effect release of hormones |
| US4127536A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel tricosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said tricosapeptides |
| US4127537A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel tetracosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said tetracosapeptides |
| US4127526A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel tetradecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said tetradecapeptides |
| US4127523A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel undecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said undecapeptides |
| US4127539A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel hexacosapeptides, intermediates therefore and pharmaceutical compositions and methods employing said hexacosapeptides |
| US4127517A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel docosapeptides, intermediates therefore and pharmaceutical compositions and methods employing said docosapeptides |
| US4127535A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel dipeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said dipeptides |
| US4127531A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel hexapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said hexapeptides |
| US4127522A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel triacontapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said triacontapeptides |
| US4127540A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel derivatives of δ-endorphins, intermediates therefor, and compositions and methods employing said derivatives |
| US4127527A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel pentadecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said pentadecapeptides |
| US4127518A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel derivatives of gamma-endorphins, intermediates therefor, and compositions and methods employing said derivatives |
| US4127541A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel decapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said decapeptides |
| US4127521A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel octacosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said octacosapeptides |
| US4127520A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel nonadecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said nonadecapeptides |
| US4127538A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel pentacosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said pentacosapeptides |
| US4127529A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel eicosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said eicosapeptides |
| US4127533A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel octapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said octapeptides |
| US4127525A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel tridecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said tridecapeptides |
| US4139504A (en) * | 1977-06-16 | 1979-02-13 | Coy David Howard | Novel nonapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said nonapeptides |
| US4127519A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Octadecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said octadecapeptides |
| US4127534A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel tripeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said tripeptides |
| US4127532A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel heptapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said heptapeptides |
| US4312857A (en) * | 1977-06-16 | 1982-01-26 | The United States Of America As Represented By The Veterans Administration | Novel derivatives of beta-endorphin, intermediates therefor and compositions and methods employing said derivatives |
| US4127530A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel heneicosapeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said heneicosapeptides |
| US4127524A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel dodecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said dodecapeptides |
| US4127528A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel derivatives of alpha-endorphin, intermediates therefor and compositions and methods employing said derivatives |
| US4211693A (en) * | 1977-09-20 | 1980-07-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides with para-substituted phenylalanine |
| US4178284A (en) * | 1978-12-11 | 1979-12-11 | American Home Products Corporation | Octapeptides |
| US4226857A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-07 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228157A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4224316A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-23 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228156A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223021A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223019A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228158A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228155A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| NL8005121A (en) * | 1979-09-20 | 1981-03-24 | Erba Farmitalia | ORGANICALLY ACTIVE PEPTIDES. |
| US4316891A (en) * | 1980-06-14 | 1982-02-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Extended N-terminal somatostatin |
| US4393050A (en) * | 1981-04-29 | 1983-07-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Analogs of extended N-terminal somatostatin |
| US4410512A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity |
| US4410513A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4428942A (en) * | 1982-05-17 | 1984-01-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Analogs of somatostatin |
| US4517181A (en) * | 1982-09-15 | 1985-05-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Mammalian PGRF |
| US4529595A (en) * | 1983-01-13 | 1985-07-16 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs |
| US4595676A (en) * | 1983-04-26 | 1986-06-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Rat hypothalamic GRF |
| US4563352A (en) * | 1982-10-04 | 1986-01-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
| US4491541A (en) * | 1982-11-10 | 1985-01-01 | Farmitalia Carlo Erba | Peptides |
| US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
| US4505897A (en) * | 1983-04-18 | 1985-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
| US4508711A (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-02 | American Cyanamid Company | Cyclic pentapeptide displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
| US4628043A (en) * | 1983-04-26 | 1986-12-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Hypothalamic GRF agonists |
| US4610976A (en) * | 1983-08-29 | 1986-09-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Porcine GRF |
| PT79094B (en) * | 1983-08-29 | 1986-08-14 | Salk Inst For Biological Studi | Grf analogs |
| US4585756A (en) * | 1983-10-12 | 1986-04-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Bovine GRF |
| US4605643A (en) * | 1984-03-02 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Ovine GRF |
| US4626523A (en) * | 1983-09-13 | 1986-12-02 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs II |
| US4617149A (en) * | 1983-09-21 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Growth hormone release factor analogs |
| US4528190A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs IV |
| US4562175A (en) * | 1984-02-03 | 1985-12-31 | Ding Chang | Synthetic peptides |
| US4622312A (en) * | 1984-09-24 | 1986-11-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Growth hormone releasing factor analogs |
| US4649131A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Growth hormone releasing factor analogs |
-
1987
- 1987-04-10 US US07/037,275 patent/US4880778A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-08 DE DE8787903577T patent/DE3781275T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-08 EP EP87903577A patent/EP0305401B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-08 WO PCT/US1987/001051 patent/WO1987006835A1/en active IP Right Grant
- 1987-05-08 RU SU874613093A patent/RU2062618C1/en active
- 1987-05-08 CA CA000536667A patent/CA1309019C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-08 JP JP62503091A patent/JPH01502586A/en active Pending
- 1987-05-08 AU AU74332/87A patent/AU600952B2/en not_active Ceased
- 1987-05-11 NZ NZ220257A patent/NZ220257A/en unknown
- 1987-05-12 ES ES8701425A patent/ES2005224A6/en not_active Expired
- 1987-05-12 IE IE123187A patent/IE60976B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 IL IL82499A patent/IL82499A0/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-11 DK DK009888A patent/DK166565B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 NO NO880090A patent/NO173854C/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C.J.Bowers 7-th International Congress of Endocrindogy Abstracts, 1984, 464. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU600952B2 (en) | 1990-08-30 |
| DE3781275D1 (en) | 1992-09-24 |
| IE60976B1 (en) | 1994-09-07 |
| EP0305401B1 (en) | 1992-08-19 |
| NO880090L (en) | 1988-01-11 |
| DK166565B1 (en) | 1993-06-14 |
| WO1987006835A1 (en) | 1987-11-19 |
| IL82499A0 (en) | 1987-11-30 |
| ES2005224A6 (en) | 1989-03-01 |
| DK9888D0 (en) | 1988-01-11 |
| JPH01502586A (en) | 1989-09-07 |
| NO173854C (en) | 1994-02-16 |
| US4880778A (en) | 1989-11-14 |
| NO880090D0 (en) | 1988-01-11 |
| EP0305401A1 (en) | 1989-03-08 |
| AU7433287A (en) | 1987-12-01 |
| NZ220257A (en) | 1990-01-29 |
| NO173854B (en) | 1993-11-08 |
| IE871231L (en) | 1987-11-12 |
| DK9888A (en) | 1988-01-11 |
| DE3781275T2 (en) | 1993-01-07 |
| CA1309019C (en) | 1992-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2062618C1 (en) | Composition for secretion stimulation and level increase of growth hormone in animal blood and a method of secretion stimulation and level increase of growth hormone level | |
| US4839344A (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| US5534494A (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| EP0398961B1 (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| WO2004027064A2 (en) | Ghrh analogues | |
| Eppard et al. | Comparison of the galactopoietic response to pituitary-derived and recombinant-derived variants of bovine growth hormone | |
| TW585873B (en) | Antagonistic analogs of GH-RH inhibiting IGF-I and -II | |
| CA2221148C (en) | Muscle trophic factor | |
| JPH06502618A (en) | Novel synthetic GRF analogs | |
| JPH09506616A (en) | Analogue of hGH-RH (1-29) NH 2) having antagonistic activity | |
| JPH03504245A (en) | Polypeptide compounds with growth hormone-releasing activity | |
| MXPA06001369A (en) | Antagonistic analogs of gh-rh (2003). | |
| US4880777A (en) | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity | |
| JP2974254B2 (en) | GRF analog VIIA | |
| EP0397751A1 (en) | Grf analogs |