RU2061694C1

RU2061694C1 - Derivatives of indole

Info

Publication number: RU2061694C1
Authority: RU
Inventors: Атуол Карнейл; С.Ровняк Джорж
Original assignee: Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.,
Priority date: 1991-09-11
Filing date: 1992-04-14
Publication date: 1996-06-10

Abstract

FIELD: medicine, organic chemistry. SUBSTANCE: desired product has formula (I)

, where R₁ is CN-group or COOR-group, R is H or C₁-C₆ alkyl, R₂ is H or OH group, R₃ and R₄ are C₁-C₆ alkyl, R₅ is CN-group, R₆ is H, R₇ and R₈ are H or CCOR group where R is H or C₁-C₆ alkyl, X-O. Desired product has cardiovascular action. EFFECT: improves quality of desired product.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, активизирующим подачу и действие калия, которые полезны, например, в качестве кардиоваскулярных агентов. В соответствии с настоящим изобретением раскрываются новые соединения, обладающие способностью активизировать подачу калия, которые полезны в качестве кардиоваскулярных агентов. Эти соединения имеют общую формулу:

(I)
где X -O-, R₁-циaнoгруппа или СОOR-гpуппа, где R -атом водорода или С₁-С₆ алкил, R₂-aтoм водорода или гидроксигруппа, R₃ и R₄-C₁-C₆ алкил, R₅-цианогруппа, R₆-атом водорода, R₇ и R₈-атом водорода или COOR-группагде R-атом водорода или С₁-С₆ алкил. Это изобретение в самых широких аспектах относится к индоловым производным формулы 1. Соединения формулы 1 полезны, например, как кардиоваскулярные агенты. Предпочтительными соединениями являются соединения с 4R стереохимией и имеющие либо R₁, либо R₇ в качестве COОR, СОNHR, CONR₂, где R в каждой из вышеупомянутых групп может быть водородом, С₁-С₆ алкилом,
Термин "алкил", используемый в определении различных обозначений, относится к радикалам насыщенного углеводорода, с прямой или разветвленной цепью, имеющим до восьми атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5. Таким же образом, термины "алкокси" и "алкилтио" относятся к таким алкильным группам, присоединенным к кислороду или сере. Соединения формулы I,где R₂-гидрокси, можно получить реакцией соединения формулы

с соединением формулы

в растворителе, например, диметилформамиде, и в присутствии основания, например, карбоната калия. Кроме желаемого продукта I, можно часто получить олефин формулы

Эпоксид формулы II, где Х-кислород, можно получить способами, описанными в литературе, такими как J.M.Evans C.S.Fake, T.C.Hamilton,R.H.Рayser and E. A. Watts, J. Med. Chem.1983,26,1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; R.W. Land, P. F Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1986, 71, 596; EP 0.205.292 A2 /1986/, и WO 87/07607.The present invention relates to new compounds that activate the supply and action of potassium, which are useful, for example, as cardiovascular agents. In accordance with the present invention, new compounds are disclosed having the ability to activate the potassium supply, which are useful as cardiovascular agents. These compounds have the general formula:

(I)
where X is —O—, R _{1 is a} cyano group or a COOR group, where R is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl, R ₂ is a hydrogen atom or a hydroxy group, R ₃ and R _{4 are} C ₁ -C ₆ alkyl, R _{5 is a} cyano group, R ₆ is a hydrogen atom, R ₇ and R ₈ are hydrogen or a COOR group where R is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl. This invention in its broadest aspects relates to indole derivatives of formula 1. The compounds of formula 1 are useful, for example, as cardiovascular agents. Preferred compounds are compounds with 4R stereochemistry and having either R ₁ or R ₇ as COOR, CONHR, CONR ₂ , where R in each of the above groups may be hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl,
The term “alkyl” as used in the definition of various symbols refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon radicals having up to eight carbon atoms, preferably 1 to 5. In the same way, the terms “alkoxy” and “alkylthio” refer to such alkyl groups attached to oxygen or sulfur. The compounds of formula I, where R _{2 is} hydroxy, can be obtained by reaction of the compounds of formula

with a compound of the formula

in a solvent, for example dimethylformamide, and in the presence of a base, for example, potassium carbonate. In addition to the desired product I, it is often possible to obtain an olefin of the formula

An epoxide of formula II wherein X is oxygen can be prepared by methods described in the literature, such as JMEvans CSFake, TCHamilton, RHPayser and EA Watts, J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 and J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; RW Land, P. F Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1986, 71, 596; EP 0.205.292 A2 / 1986 /, and WO 87/07607.

Эпоксид формулы II, в которой X-CH₂, можно получить с использованием методики, описанной в ЕР 168-619-A.An epoxide of formula II in which X-CH ₂ can be prepared using the procedure described in EP 168-619-A.

Соединения формулы II, где X -одинарная связь,можно получить с использованием методики, описанной в ЕР 321- -175, и D.R. Buckle и др. в J. Med. Chem. 1991, 34,919. The compounds of formula II, where X is a single bond, can be obtained using the methods described in EP 321-175, and D.R. Buckle et al. In J. Med. Chem. 1991, 34,919.

Соединения формулы III можно получить из коммерческих источников или получить стандартными способами. The compounds of formula III can be obtained from commercial sources or obtained by standard methods.

Соединения настоящего изобретения где R₂ -не гидрокси, можно получить известной технологией. Например, соединения, в которых R₂-ОСОалкил, можно получить ацилированием спирта формулы I, где R₂- ОН, кислотным хлоридом формулы

(V)
в присутствии основного катализатора, такого, как пиридин или триэтиламин.The compounds of the present invention where R _{2 is} not hydroxy, can be obtained by known technology. For example, compounds in which R _{2 is} OCO alkyl may be prepared by acylating an alcohol of formula I, where R ₂ is OH, with acid chloride of the formula

(V)
in the presence of a basic catalyst, such as pyridine or triethylamine.

Соединения формулы I, где R₂ водород, можно получить каталитической гидрогенизацией олефина формулы IV.The compounds of formula I, where R _{2 is} hydrogen, can be obtained by catalytic hydrogenation of an olefin of formula IV.

Предпочтительными соединениями являются те, в которых R₁ -СN или -СОСR R₂ гидрокси или водород; R₃ и R₄ каждый алкил; R₅ группа, выводящая электрон, выбранная из CN R₆ водород; R₇ водород или -COOR; R₈ водород.Preferred compounds are those in which R ₁ —CN or —COCHR R ₂ hydroxy or hydrogen; R ₃ and R _{4 are} each alkyl; R _{5 is an} electron-derived group selected from CN R _{6 is} hydrogen; R _{7 is} hydrogen or —COOR; R _{8 is} hydrogen.

Наиболее предпочтительны те соединения, в которых R₁ CN Н или -COOCH₃, R₂- транс- гидрокси; R₃ и R₄ каждый метил; R₅ СN; R₆ водород; R₇- водород или -ССОСH₃; R₈ водород.Most preferred are those compounds in which R ₁ CN H or —COOCH ₃ , R ₂ is trans-hydroxy; R ₃ and R _{4 are} each methyl; R ₅ CN; R _{6 is} hydrogen; R ₇ is hydrogen or —COCH ₃ ; R _{8 is} hydrogen.

Соединения настоящего изобретения могут иметь ассиметричные центры на углеродах 2-4 бензопиранового кольца. Кроме того, любой из R может иметь ассиметричный углерод. Следовательно, соединения формулы 1 могут существовать в диастереомерных формах или их смесях. Вышеупомянутый способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных материалов. Когда получены диастереомерные продукты, их можно отделить обычными способами хроматографической или фракционной кристаллизации. The compounds of the present invention may have asymmetric centers on the carbons of the 2-4 benzopyran ring. In addition, any of R may have asymmetric carbon. Therefore, the compounds of formula 1 can exist in diastereomeric forms or mixtures thereof. The above method can use racemates, enantiomers or diastereomers as starting materials. When diastereomeric products are obtained, they can be separated by conventional chromatographic or fractional crystallization methods.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы подачи калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения полезны в качестве антиаритмических и антиишемических агентов. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts act as potassium delivery activators. Thus, the compounds of the present invention are useful as antiarrhythmic and anti-ischemic agents.

Было выявлено, что соединения формулы I особенно полезны как антиишемические агенты, т. е. для лечения ишемических состояний, таких как ишемия миокарда, церебральная ишемия, ишемия нижних конечностей и прочее. Неожиданно было выявлено, что эти соединения являются "селективными" антиишемическими агентами в том, что они обладают очень небольшим или вообще не имеют сосудорасширяющего действия в здоровой ткани и не оказывают действия или оказывают небольшое действие на кровяное давление. Поэтому, это означает, что в лечении ишемии сердца, например, эти соединения менее вероятно вызовут синдром коронарного обкрадывания, глубокую гипотензию и недостаток коронарного кровообращения. Небольшое сосудорасширяющее действие или отсутствие такового означает что эти соединения имеют величины IС₅₀ / аорты крысы/ больше, чем величины активатора подачи калия, кромакалина "Селективные" антиишемические агенты обычно те, у которых величины IС₅₀ / аорта крысы/ в 10 раз больше величин кромакалина / т.е. обладают 1/10 сосудорасширяющим действием / и предпочтительно в 60 раз больше чем у кромакалина.It was found that the compounds of formula I are especially useful as anti-ischemic agents, i.e., for the treatment of ischemic conditions such as myocardial ischemia, cerebral ischemia, lower limb ischemia and so on. It has been unexpectedly revealed that these compounds are “selective” anti-ischemic agents in that they have very little or no vasodilating effect in healthy tissue and have no effect or little effect on blood pressure. Therefore, this means that in the treatment of cardiac ischemia, for example, these compounds are less likely to cause coronary robbery syndrome, deep hypotension, and a lack of coronary circulation. A slight vasodilating effect or the absence of such means that these compounds have IC ₅₀ values / rat aorta / greater than potassium activator, cromacaline values. Selective anti-ischemic agents are usually those with IC ₅₀ values / rat aorta / 10 times that of cromacaline / i.e. have 1/10 vasodilating effect / and preferably 60 times more than cromacaline.

Таким образом, назначением композиции, содержащей одно /или комбинацию/ соединений этого изобретения снижаются ишемические условия у гипертензивного млекопитающего / например, человека/. Единая доза, или лучше поделенная на 2-4 ежедневных приема, в 0,001 100 мг в расчете на кг веса тела в день, лучше от 0,1 до 25 мг на кг в день, является достаточной, чтобы снизить ишемические условия. Вещество обычно назначается орально, но могут использоваться и парентеральные пути, такие, как подкожный, внутримышечный или внутривенный или любые другие системы доставки, такие как ингаляционные или интраназальные растворы, либо трансдермальные накладки. Вышеупомянутые дозы также приемлемы для других сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний. Thus, by administering a composition containing one / or a combination of the compounds of this invention, ischemic conditions in a hypertensive mammal (eg, human) are reduced. A single dose, or better divided into 2-4 daily doses, of 0.001 100 mg per kg of body weight per day, preferably from 0.1 to 25 mg per kg per day, is sufficient to reduce ischemic conditions. The substance is usually administered orally, but parenteral routes, such as subcutaneous, intramuscular or intravenous, or any other delivery system, such as inhaled or intranasal solutions, or transdermal pads, can also be used. The above doses are also acceptable for other cardiovascular and non-cardiovascular diseases.

Как результат повышения активности в подаче калия соединений этого изобретения эти соединения также полезны в лечении сердечно-сосудистых нарушений и любых нарушений, связанных со спазмами гладкой мускулатуры. Например, соединения настоящего изобретения полезны как лекарство при застойной сердечной недостаточности, при периферических сосудистых нарушениях /например, болезни Рейнода /, легочной гипертензии, как анти/ ангинозные агенты, как анти-фибриляционные агенты, как тромболитические агенты и при ограничении инфаркта миокарда. As a result of increased potassium delivery activity of the compounds of this invention, these compounds are also useful in the treatment of cardiovascular disorders and any disorders associated with smooth muscle spasms. For example, the compounds of the present invention are useful as a medicine for congestive heart failure, for peripheral vascular disorders (for example, Reynod disease), pulmonary hypertension, as anti / anginal agents, as anti-fibrillation agents, as thrombolytic agents and for limiting myocardial infarction.

Кроме того, соединения настоящего изобретения считаются полезными в лечении нарушений центральной нервной системы / например, паркинсонизм, эпилепсия, над анти-треморные агенты/, в лечении почечной недостаточности, недержания мочи, как агенты против поноса, в лечении преэклампсии, дисменореи и преждевременных родов, а также улучшают рост волос / например, при лечении облысения у мужчин/ и как анти-астматические агенты. In addition, the compounds of the present invention are considered useful in the treatment of disorders of the central nervous system (for example, parkinsonism, epilepsy, anti-tremor agents), in the treatment of renal failure, urinary incontinence, as agents against diarrhea, in the treatment of preeclampsia, dysmenorrhea and premature birth, and also improve hair growth (for example, in the treatment of male pattern baldness) and as anti-asthmatic agents.

Соединения настоящего изобретения можно также готовить в комбинации с диуретиками, такимикак хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флюметиазид, гидрофлюметиазид, бендрофлюметиазид, метилхлотиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновой кислотой, трикринафеном, хлорталидоном, фуросемидом, мусолимином, буметанидом, триамтереном, амилоридом и спиронодактоном и солями таких соединений, ингибиторами фермента преобразования ангиотензина, такими, как коптоприл, софеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и солями таких соединений, тромболитическими агентами, такими как тканевой плазмогенный активатор / tРА /рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизойлированного плазминогенного активатора стрептокиназы/АРSАС Eminase, Beecham Laboratories или агентами, блокирующими подачу кальция, такими, как нифедилин или дилтиазем. Такие комбинационные продукты, приготовленные с фиксированной дозировкой, используют соединения этого изобретения в пределах доз, описанных выше и другой фармацевтически активный агент в пределах его одобренной дозировки. The compounds of the present invention can also be prepared in combination with diuretics, such as chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide or benzthiazide, trinomonomedenomene, aminomeromide and salts of such compounds, angiotensin conversion enzyme inhibitors such as coptopril, sofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, d lapril, pentopril, hinapril, ramipril, lisinopril, and salts of such compounds, thrombolytic agents, such as tissue plasmogenic activator / tPA / recombinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase and the complex of anisoylated plasminogen activator, streptokinase kinase activators, or APech calcium intake, such as nifedilin or diltiazem. Such fixed-dose combination products utilize the compounds of this invention within the dosages described above and another pharmaceutically active agent within its approved dosage.

Соединения формулы I и их комбинации можно готовить, как описано выше, в композициях, таких, как таблетки, капсулы или эликсиры для орального назначения, в стерильных растворах или суспензиях для парентерального назначения, и могут также назначаться через трансдермальные накладки и в виде носовых ингаляционных растворов от 10 до 500 миллиграмм соединения формулы I смешиваются с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором корригентом и т.п. в единую форму дозировки в соответствии с приемлемой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих соединениях или препаратах таково, что достигается нужная дозировка в указанных пределах. The compounds of formula I and their combinations can be prepared, as described above, in compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, in sterile solutions or suspensions for parenteral administration, and can also be administered via transdermal patches and in the form of nasal inhalation solutions 10 to 500 milligrams of the compound of formula I are mixed with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, preservative, flavor stabilizer, and the like. in a single dosage form in accordance with acceptable pharmaceutical practice. The amount of active substance in these compounds or preparations is such that the desired dosage is achieved within the specified limits.

Далее настоящее изобретение описывается следующими примерами, однако, оно не ограничивается до указанных подробностей. The present invention is further described by the following examples, however, it is not limited to these details.

Пример 1. транс-4-/3- Циано-1Н-индол-1-ил/-3,4-дигидро-3-гидрокси -2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил. Example 1. Trans-4- / 3-Cyano-1H-indol-1-yl / -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitrile.

Реакционная смесь, содержащая 6-циано-3,4-эпокси-3,4 -дигидро-2,2-диметил-2Н-бензопиран /1,5 г; 7,5 мм/ приготовленная по Evans еt alJ.Med. Chem. 1983, 26,1582 и J. Med. Chem, 1986, 29, 2194/, 3-цианоиндол / 1,4 6 г, 9,75 мм/ и мелко растертый карбонат калия /2,6 г 18,75 мм/ в диметилформамиде / 5,0 мл/ нагревалась при 100^oC три часа. Затем она охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этилацетатом и фильтровалась. Фильтрат промывался водой, 1N хлористоводородной кислоты, раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривался до получения бесцветного вещества. Этот материал очищался мгновенной хроматографией /20 этилацетат в гексане / до получения 4-/З- циано-13- индол-1-ил/ -2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила/1,45 г/ в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 192-193^oС /дихлорметан-изопропиловый эфир/¹Н ЯМР /CDCl₃ /δ 7,72 /m, 1Н /, 7,6 /s IH/, 7,40 /dd, J 8,2 и 1,8 Гц,1H/, 7,25 /m,2H,/ 7,1 /m, IH/, 6,90 /d, J 8,7 Гц, IN /6^70/d, J 2,3 Гц,1H/, 5,88 /s, IH /, 1,55 /s, 6H/; 13C ЯМР ( CDCl₃) 156,8; 135,6; 135,3, 134,9, 134,4; 129,9; 129,5; 127,3; 126,6, 124,8, 123,0; 120,l; 119,0, 118,2; 114,8; 1ll,3; l04,5, 88,7; 78,6, 27,9 част/милл.The reaction mixture containing 6-cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran / 1.5 g; 7.5 mm / cooked according to Evans et al. Med. Chem. 1983, 26.1582 and J. Med. Chem, 1986, 29, 2194 /, 3-cyanoindole / 1.4 6 g, 9.75 mm / and finely ground potassium carbonate / 2.6 g 18.75 mm / in dimethylformamide / 5.0 ml / was heated at 100 ^o C for three hours. Then it was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water, 1N hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated to give a colorless substance. This material was purified by flash chromatography / 20 ethyl acetate in hexane / to give 4- (3-cyano-13-indol-1-yl) -2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitrile / 1.45 g / in the form of a colorless solid, so pl. 192-193 ^o C / dichloromethane-isopropyl ether / ¹ H NMR / CDCl ₃ / δ 7.72 / m, 1H /, 7.6 / s IH /, 7.40 / dd, J 8.2 and 1.8 Hz, 1H /, 7.25 / m, 2H, / 7.1 / m, IH /, 6.90 / d, J 8.7 Hz, IN / 6 ^ 70 / d, J 2.3 Hz, 1H (5.88 / s, IH); 1.55 (s, 6H); 13C NMR (CDCl ₃ ) 156.8; 135.6; 135.3, 134.9, 134.4; 129.9; 129.5; 127.3; 126.6, 124.8, 123.0; 120, l; 119.0, 118.2; 114.8; 1ll, 3; l04.5, 88.7; 78.6, 27.9 ppm

Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₅N₃₀ С 77,52; Н 4,65; N12,91. Выявлено С 77,35; H 4,65; N 12,82.Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₅ N ₃₀ C 77.52; H 4.65; N12.91. Identified With 77.35; H 4.65; N, 12.82.

Дальнейшее элюирование колонны дало искомое соединение /более полярное / /110 мг/, т.пл.175-180^oС¹Н ЯМР / CDCl₃ /d 7,9-6,5 /комплекс m / 8Н /, 5,6; 5,2 дуплеты, J 8 Гц, 1Н/4,15, 4,05 /br синглеты, 1Н/, 3,15; 3,05 /br синглеты, 1Н /, 1,45, 1,35 /синглеты, ЗН каждый /. ЯMР доказывает дублирование сигналов из-за двух ротамеров,присутствующих в растворе. Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₇N₃O₂• 0,3 Н₂O: С 72,32; Н 5,09; N 12,05. Выявлено С 72,56; H 4,98; N 11,81.Further elution of the column yielded the desired compound (more polar) (110 mg), mp 175-180 ^° C ¹ H NMR / CDCl ₃ / d 7.9-6.5 / complex m / 8H /, 5.6; 5.2 doublets, J 8 Hz, 1H / 4.15, 4.05 / br singlets, 1H /, 3.15; 3.05 / br singlets, 1H /, 1.45, 1.35 / singlets, ZN each /. NMR proves signal duplication due to the two rotamers present in the solution. Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₇ N ₃ O ₂ • 0.3 H ₂ O: C 72.32; H 5.09; N, 12.05. C 72.56 detected; H 4.98; N, 11.81.

Пример 2. Транс-1-/6-Циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил -2H-1- бензопиран-4-ил/-1Н- индол-2- карбоновая кислота, метиловый эфир. Example 2. Trans-1- / 6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl -2H-1-benzopyran-4-yl / -1H-indole-2-carboxylic acid, methyl ether .

К раствору 6-циано-3,4-эпокси-3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н- бензопирана /2.0 г, 9,95 мм/ / полученного по Еvans еt al. J.Med Ghem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem.1986, 29,2194/, и индол-2-карбоновой кислоты,этилэфира /2,25 г 11,0 мM/ в диметилформамиде /10,0 мл/ при 0^oC под аргоном порциями добавлялся гидрид натрия / 476 мг 60 масляной дисперсии 11,92 мм/. После того, как было закончено добавление, реакционная смесь согревалась до комнатной температуры и затем нагревалась до 90^oC в течение 16 часов. Затем она охлаждалась до 0^oС в ледяной ванне и разбавлялась этилацетатом. К полученному раствору добавлялась 1N хлористоводородная кислота до доведения рН до 5. Органический слой отделялся и водный слой повторно экстрагировался этилацетатом. Комбинированные органические экстракты промывались водой, рассолами высушивались над безводным сульфатом магния. Растворитель вываривался и остаток в дихлорметан-метаноле /90: 10/ при 0^oC обрабатывался свежеприготовленным диазометаном. Реакционная смесь согревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 часа. Несколько капель уксусной кислоты добавлялись, чтобы разложить избыточный диазометан/ до тех пор, пока реакционная смесь не стала бесцветной/ и растворитель выпаривался до получения масла коричневого цвета. Оно очищалось мгновенной хроматографией / дихлорметан/, чтобы получить менее полярный 1-/6-циано-2,2-диметил-2Н- бензопиран-4- ил/-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, метиловый эфир /1,6 г/ Дальнейшее элюирование дало более полярное искомое соединение / 380 мг / в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 197-200^oС / изопропиловый эфир/: ИК/КBr / 2227, 1710, 1489, 1207 см^-1, ¹Н ЯМР / ДМСО d₆ / d 7,7 /m,2H/ 7,47, 7,41 /s, 1Н/ 7,15 /m, ЗН /, 7,0; 6,85 /d, J 10 Гц.1H/, 6.6/m, 1H 5,75 /d, J 5,8 Гц, IN/ 4,5 4,2 /m, 2H/, 3.9;3.5 /s, 3H/, 1,48; 1,45/5, 3H/, l.37;l.27 /s, 3H/, /дублирование сигналов из-за ротамеровприсутствующих в растворе/, ¹³С ЯМР /ДМСО-d₆/ 162,1; 156,2 136,3; 133,3, 131,9; 129,8; 126,9; 124,7; 123,4; 123,2; 120,6; 118,5; 112,5; 111,0; 103,3; 81,25; 68,84; 54,81 51,9; 26,5; 18,25 част/милл. Пики благодарил минимальному ротамеру появляются на 132,5; 125,2; 123,0; 122,3; 121,0; 117,8; 113,2; 71,4; 56,2; 51,6; 26,8; 22,8) 18,7 част/милл. Анализ, рассчитанный для С₂₂Н₂₀N₂O₄•0,2 H₂O: С 69,49; Н 5,41; N 7,37. Выявлено: С 69,71; 11 5,44, N 7,15.To a solution of 6-cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran (2.0 g, 9.95 mm) obtained according to Evans et al. J. Med Ghem. 1983, 26, 1582 and J. Med. Chem. 1986, 29.2194 /, and indole-2-carboxylic acid, ethyl ether / 2.25 g 11.0 mM / in dimethylformamide / 10.0 ml / at 0 ^° C sodium hydride / 476 mg 60 was added in portions under argon oil dispersion 11.92 mm /. After the addition was completed, the reaction mixture was warmed to room temperature and then heated to 90 ^° C. for 16 hours. Then it was cooled to 0 ^{° C.} in an ice bath and diluted with ethyl acetate. To the resulting solution was added 1N hydrochloric acid to adjust the pH to 5. The organic layer was separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, dried with brines over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was boiled and the residue in dichloromethane-methanol (90: 10) was treated with freshly prepared diazomethane at 0 ^° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. A few drops of acetic acid were added to decompose the excess diazomethane (until the reaction mixture became colorless) and the solvent was evaporated to give a brown oil. It was purified by flash chromatography (dichloromethane) to give the less polar 1- (6-cyano-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-4-yl) -1H-indole-2-carboxylic acid, methyl ether / 1.6 g / Further elution afforded the more polar desired compound / 380 mg / as a colorless solid, mp. 197-200 ^o C / isopropyl ether /: IR / KBr / 2227, 1710, 1489, 1207 cm ^-1 , ¹ H NMR / DMSO d ₆ / d 7.7 / m, 2H / 7.47, 7.41 / s, 1H / 7.15 / m, 3H /, 7.0; 6.85 / d, J 10 Hz. 1H /, 6.6 / m, 1H 5.75 / d, J 5.8 Hz, IN / 4.5 4.2 / m, 2H /, 3.9; 3.5 / s, 3H /, 1.48; 1.45 / 5, 3H /, l.37; l.27 / s, 3H /, / signal duplication due to rotamers present in the solution /, ¹³ C NMR / DMSO-d ₆ / 162.1; 156.2 136.3; 133.3, 131.9; 129.8; 126.9; 124.7; 123.4; 123.2; 120.6; 118.5; 112.5; 111.0; 103.3; 81.25; 68.84; 54.81 51.9; 26.5; 18.25 ppm Peaks thanked the minimum rotamer appear at 132.5; 125.2; 123.0; 122.3; 121.0; 117.8; 113.2; 71.4; 56.2; 51.6; 26.8; 22.8) 18.7 ppm Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₄ • 0.2 H ₂ O: C 69.49; H 5.41; N, 7.37. Revealed: C 69.71; 11 5.44, N 7.15.

Пример 3. Транс-1-/6-циано-3,4-дигидро- 3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н- индол-З-карбоновая кислота, метиловый эфир. Example 3. Trans-1- / 6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl / -1H-indole-3-carboxylic acid, methyl ether .

К раствору 6-циано- 3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил2H-бензопирана /1,15 г, 5,71 мм/ полученного по Evans, et аl. J.Med. Chem 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem, 1986, 29, 2194/, и индол-З-карбоновой кислоты, метиловому эфиру / 1,0 г, 5,71 мм/ в диметилформамиде /5,0 мл/ под аргоном добавлялся мелко растертый карбонат калия /1,93г, 14,0 мМ/. Реакционная смесь нагревалась при 90^oС 4 часа и охлаждалась до температуры окружающей среды. Она разбавлялась этилацетатом и фильтровалась. Фильтрат промывался водой, 10 лимонной кислотой, рассолом и высушивался над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривался до получения бесцветной пены. Она очищалась мгновенной хроматографией / 5 этилацетат в гексанах/, чтобы получить 1-/6- циана- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н-индол-З-карбоновую кислоту, метиловый эфир / 990 мг/, т. пл. 177-180^oC /эфир гексаны/: ¹H ЯМР / ДMСО- d₆ /δ 8,3 /S, IH/ 8,21 /d, J 6,4 Гц, IH/, 7,80 /dd, J= 8,8 и 2,4 Гц,1Н/ 7,35 /m, 3H/,7,18/d, 8,2 Гц IH/, 6,90 /d, J 1,7 Гц, IH/ 6,42 /s, IH/ 3,93 /s, 3H/, 1,68 /s, 6 H /; ¹³C ЯМР / ДМСО- d₆ / 164,5; 156,9; 136,9; 135,5; 135,2; 130,9; 128,7; 126,7; 126,3; 123,8; 122,7; 121,4; 119,8; 118,8; 118,4; 111,6; 108,4; 103,7; 79,3; 51,3; 27,9 част/милл ИК /KBr/ 2224 1705, 1207 cм^-1.To a solution of 6-cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl2H-benzopyran / 1.15 g, 5.71 mm / obtained according to Evans, et al. J.Med. Chem 1983, 26, 1582 and J. Med. Chem, 1986, 29, 2194 /, and indole-3-carboxylic acid, methyl ether / 1.0 g, 5.71 mm / in dimethylformamide / 5.0 ml /, finely ground potassium carbonate / 1.93 g was added under argon, 14.0 mM /. The reaction mixture was heated at 90 ^{° C. for} 4 hours and cooled to ambient temperature. It was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water, 10 citric acid, brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated to give a colorless foam. It was purified by flash chromatography / 5 ethyl acetate in hexanes / to obtain 1- / 6-cyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl / -1H-indole-3-carboxylic acid, methyl ether / 990 mg / t. 177-180 ^o C / hexanes ether /: ¹ H NMR / DMSO-d ₆ / δ 8.3 / S, IH / 8.21 / d, J 6.4 Hz, IH /, 7.80 / dd, J = 8.8 and 2.4 Hz, 1H / 7.35 / m, 3H /, 7.18 / d, 8.2 Hz IH /, 6.90 / d, J 1.7 Hz, IH / 6, 42 / s, IH / 3.93 / s, 3H /, 1.68 / s, 6 H /; ¹³ C NMR / DMSO-d ₆ / 164.5; 156.9; 136.9; 135.5; 135.2; 130.9; 128.7; 126.7; 126.3; 123.8; 122.7; 121.4; 119.8; 118.8; 118.4; 111.6; 108.4; 103.7; 79.3; 51.3; 27.9 ppm IR / KBr / 2224 1705, 1207 cm ^-1 .

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₁₈N₂O₃: С 73,73; Н 5,06; N 7,82. Выявлено С 73,63; Н 5,00; N 7,71.Analysis calculated for C ₂₂ H ₁₈ N ₂ O ₃ : C, 73.73; H 5.06; N, 7.82. C 73.63 was detected; H 5.00; N, 7.71.

Дальнейшее элюирование колонны дает более полярное искомое соединение, т. пл. 211-213^oС/ изопропиловый эфир/ ИК /KBr/ 2225, 1683, 1537, 1489 см^-1. Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₀N₂O₄: С 70,20; H 5,361; N 7,44. Выявлено С 70,27; Н 5,38; N 7,36. ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР показывают, что это соединение является смесью ротамеров.Further elution of the column gives the more polar desired compound, mp 211-213 ^o C / isopropyl ether / IR / KBr / 2225, 1683, 1537, 1489 cm ^-1 . Analysis calculated for C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₄ : C 70.20; H 5.361; N, 7.44. Identified With 70.27; H 5.38; N, 7.36. ¹ H NMR and ¹³ C NMR indicate that this compound is a mixture of rotamers.

Пример 4. 1-/ 6-Цианo- 3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н- индол-3- карбонитрил. Example 4. 1- / 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl / -1H-indole-3-carbonitrile.

4-/3-Циано-1Н-индол-1-ил/ -2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил /25 мг, полученный по примеру I/ в метанол/ этилацетате /3:1/ обрабатывался равным весом катализатора гидроокиси палладия и встряхивался в атмосфере водорода с давлением 3,867 кг/см² в течение 2 дней с загрузкой катализатора на половине цикла, с тем, чтобы получить 53:30 смесь желаемого соединения и исходного материала с небольшими количествами побочных продуктов. Еще 250 мг исходного материала обрабатывалось таким же образом. Очищение желаемого продукта из комбинированных реакционных смесей осуществлялось хроматографией обратной фазы на С-18 колонне, элюированием 85 90 10 MeОН Н₂О 0,1 трифторуксусной кислотой и 15 10:90 MeOH H₂О 0,1 трифторуксусной кислотой со скоростью потока 49 мл/ мин, и впусканиями до 75 мг. Продукт- содержащие фракции концентрировались для удаления метанола и экстрагировались дважды этилацетатом. Органические слои промывались насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, высушивались над безводным сульфатом магния и концентрировались в вакууме для получения остатка в 50 мг. Конечное растирание в порошок в гексане / декантированное/ дало искомое соединение /45 мг/, т.пл. 175-178^oС: ¹Н ЯMР / СDCl₃ /d 7,80-7,88 /m, 1H/, 7,48-7,65 /m, 2H 7,25-7,40 /m, 2Н/, 7,10- 7,30/m, 1H/, 6,95- 7,05 /m, 2H/ ¹³С ЯМР /CDCl₃ /d 157,8; 134,0; 133,8; 133,7; 133,6; 132,2; 124,7; 123,1; 120,8; 120,7; 119,6; 118,6; 115,4; 111,0; 110,9, 104,3; 77,4; 51,0; 39,4; 29,7; 24,7. Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₇N₃O•0,25 H₂O: С 75,98; И 5,32; N 12,66. Выявлено С 76,22; Н 5,19; N 12,42.4- / 3-Cyano-1H-indol-1-yl / -2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitrile / 25 mg, obtained according to example I / in methanol / ethyl acetate / 3: 1 / was processed equal weight of the palladium hydroxide catalyst and was shaken in a hydrogen atmosphere with a pressure of 3.867 kg / cm ² for 2 days with loading of the catalyst for half a cycle so as to obtain a 53:30 mixture of the desired compound and starting material with small amounts of by-products. Another 250 mg of starting material was treated in the same manner. Purification of the desired product from the combined reaction mixtures was carried out by reverse phase chromatography on a C-18 column, eluting with 85 90 10 MeOH H ₂ O 0.1 trifluoroacetic acid and 15 10:90 MeOH H ₂ O 0.1 trifluoroacetic acid with a flow rate of 49 ml / min, and admissions up to 75 mg. Product-containing fractions were concentrated to remove methanol and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a residue of 50 mg. The final grinding into powder in hexane / decanted / gave the desired compound / 45 mg /, so pl. 175-178 ^° C: ¹ H NMR / CDCl ₃ / d 7.80-7.88 / m, 1H /, 7.48-7.65 / m, 2H 7.25-7.40 / m, 2H / 7.10-7.30 / m, 1H /, 6.95-7.05 / m, 2H / ¹³ C NMR / CDCl ₃ / d 157.8; 134.0; 133.8; 133.7; 133.6; 132.2; 124.7; 123.1; 120.8; 120.7; 119.6; 118.6; 115.4; 111.0; 110.9, 104.3; 77.4; 51.0; 39.4; 29.7; 24.7. Analysis calculated for C ₂₁ H ₁₇ N ₃ O • 0.25 H ₂ O: C 75.98; And 5.32; N, 12.66. Identified With 76.22; H 5.19; N, 12.42.

Claims

1. Indole derivatives of formula I

where R ₁ is a cyano group or a COOR group, where R is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl,
R _{2 is} a hydrogen atom or a hydroxy group,
R ₃ and R ₄ C ₁ - C ₆ - alkyl,
R ₅ cyano group,
R _{6 is} a hydrogen atom,
R ₇ and R ₈ are a hydrogen atom or a COOR group, where R is a hydrogen atom or C ₁ is C ₆ alkyl,
X is an oxygen atom.

2. The compound of claim 1, wherein the compound of formula I is trans-4- (3-cyano-1H-indol-1-yl) -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl -2H-1-benzopyran-6-carbonitrile.

3. The compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula I is 1- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4- methyl ester il) 1H-indole-2-carboxylic acid.

4. The compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula I is a trans -1- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- methyl ester 4-yl) -1H-indole-3-carboxylic acid.

5. The compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula I is 1- (6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl) -1H-indole -3-carbonitrile.