RU2051903C1

RU2051903C1 - Process for preparing (+)-(e)-4-ethyl-2(e)-hydroxyimino)- 3-nitro-3-hexeneamide

Info

Publication number: RU2051903C1
Authority: RU
Inventors: Кагара Коодзи; Каваи Нобутака; Матия Кодзи; Такасука Киеаки
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1996-01-10

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: the product: (+)-(E)-4-ethyl-2-[(E)- hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamide. The yield is 82 %. Reagent 1: 2-ethylcrotonaldehyde. Reagent 2: diethyl phosphoneacetamide in the presence of potassium tret- butylate. Reagent 3: sodium nitrite and hydrochloric acid. EFFECT: more efficient preparation process.

Description

Изобретение относится к способу, по которому можно получить алифатический амид следующей ниже общей формулы (I) с меньшим количеством стадий и хорошим выходом. The invention relates to a method by which an aliphatic amide of the following general formula (I) can be obtained with fewer steps and a good yield.

C

Алифатические амиды приведенной выше формулы (I) и их соли известны из описания Японского патента KoKai N 59- 152366, которое, кроме того, раскрывает, что подобные соединения обладают сосудорасширяющей, антитромбозной, противоангинной и другими видами фармакологической активности.

C

Aliphatic amides of the above formula (I) and their salts are known from the description of Japanese patent KoKai N 59-152366, which, in addition, discloses that such compounds have vasodilating, antithrombotic, antianginal and other pharmacological activities.

Способ получения указанных соединений включает (1) реакцию алифатического альдегида, как исходного вещества, с алкилфосфоноацетатом или подобным соединением с получением соответствующего эфира, (2) гидролиз эфира с получением свободной кислоты, (3) превращение ее в амид и (4) реакцию амида с трехокисью азота или нитритом в присутствии кислоты. A method for preparing said compounds includes (1) reacting an aliphatic aldehyde as a starting material with an alkylphosphonoacetate or the like to obtain the corresponding ester, (2) hydrolyzing the ester to give a free acid, (3) converting it to an amide, and (4) reacting the amide with nitrogen trioxide or nitrite in the presence of acid.

Однако указанный выше способ включает много стадий и, следовательно, требует иного времени, а его очень низкий общий выход делает высокой стоимость продукции. However, the above method involves many stages and, therefore, requires a different time, and its very low overall yield makes the cost of production high.

Предметом настоящего изобретения является обеспечение такого способа получения, при котором алифатический амид приведенной выше формулы (I), можно получить c меньшим количеcтвом cтадий и хорошим выходом. It is an object of the present invention to provide such a production method in which the aliphatic amide of the above formula (I) can be obtained in fewer steps and in good yield.

Hаcтоящее изобретение указывает cпоcоб получения алифатичеcкого амида общей формулы (I), отличающийся тем, что включает реакцию алифатического альдегида общей формулы (II):

H₅ с реагентом Виттига, содержащим карбамоил, и затем реакцию получаемого продукта (или без отделения, или после отделения от реакционной смеси) с нитритом натрия в присутствии кислоты. Способ настоящего изобретения можно представить следующим образом:

H₅

Реагент Виттига, содержащий карбамоил, можно легко получить, например, по реакции реагента Виттига, содержащего низший алкоксикарбонил, с аммиаком.The present invention indicates a method for producing an aliphatic amide of general formula (I), characterized in that it comprises a reaction of an aliphatic aldehyde of general formula (II):

H ₅ with a Wittig reagent containing carbamoyl, and then the reaction of the resulting product (either without separation, or after separation from the reaction mixture) with sodium nitrite in the presence of acid. The method of the present invention can be represented as follows:

H ₅

The Wittig reagent containing carbamoyl can be easily obtained, for example, by reacting the Wittig reagent containing lower alkoxycarbonyl with ammonia.

При внедрении данного изобретения в практику алифатический альдегид общей формулы (II), предоставленный здесь ранее, растворяют в подходящем растворителе и добавляют для реакции указанный реагент Виттинга, предпочтительно, с перемешиванием и в атмосфере азота. Растворитель выбирают из тех, которые не влияют на реакцию, таких, как дихлорметан, диоксан и тетрагидрофуран или их смесь. Эту реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при умеренном нагревании, хотя предпочтительно проводить ее при температуре около 0^оС. Хотя время реакции зависит от реакционной температуры (среди прочих условий), обычно достаточно продолжать реакцию в течение 1-10 ч.When putting the present invention into practice, the aliphatic aldehyde of the general formula (II) provided herein above is dissolved in a suitable solvent and the specified Whitting reagent is added for the reaction, preferably with stirring and under a nitrogen atmosphere. The solvent is selected from those that do not affect the reaction, such as dichloromethane, dioxane and tetrahydrofuran or a mixture thereof. This reaction may be carried out under cooling, at room temperature or under moderate heating, although it is preferably carried out at a temperature of about 0 ° ^C. Although the reaction time depends on the reaction temperature (among other conditions) is usually sufficient to continue the reaction for 1-10 hours.

Эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания. Подходящие основания включают неорганические основания такие, как гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов или соответствующие карбонаты или бикарбонаты (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция и др.), гидроокись аммония или подобные; органические основания, такие как алкоголяты или феноляты перечисленных выше металлов (например, этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и др.), амин такой, как моно-, д- или триалкиламин (например, металамин, этиламин, N,N-диметил-1,3-пропандиамин, триметиламин, триэтиламин и др.) или подобные. This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Suitable bases include inorganic bases such as alkali and alkaline earth metal hydroxides or the corresponding carbonates or bicarbonates (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, calcium hydroxide, etc.), ammonium hydroxide or the like; organic bases, such as alcoholates or phenolates of the above metals (e.g., sodium ethylate, sodium methylate, potassium tert-butylate, etc.), an amine such as mono-, d- or trialkylamine (e.g., metalamine, ethylamine, N, N -dimethyl-1,3-propanediamine, trimethylamine, triethylamine, etc.) or the like.

Приведенная выше реакция дает промежуточный продукт общей формулы (III), представленной выше, и этот продукт (без выделения или после выделения) можно далее подвергать реакции с нитритом натрия и кислотой, получая нужное соединение общей формулы (I). Предпочтительными примерами нитритов являются соли щелочных металлов такие, как соль натрия, соль калия и др. и соли щелочноземельных металлов такие, как соль кальция. Кислота может быть неорганической кислотой или органической кислотой, предпочтительны соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Эту реакцию можно также проводить в присутствии растворителя, подобного тем, которые упомянуты здесь ранее, при обычной температуре, или при охлаждении, или при умеренном нагревании. Время реакции может быть 1-10 ч. The above reaction gives an intermediate product of the general formula (III) presented above, and this product (without isolation or after isolation) can be further reacted with sodium nitrite and acid to obtain the desired compound of the general formula (I). Preferred examples of nitrites are alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc. and alkaline earth metal salts such as calcium salt. The acid may be an inorganic acid or an organic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid are preferred. This reaction can also be carried out in the presence of a solvent, similar to those mentioned here above, at ordinary temperature, or with cooling, or with moderate heating. The reaction time can be 1-10 hours.

Хотя промежуточный продукт можно выделить, как упомянуто выше, выгоднее в смысле проведения процесса и выхода проводить следующую реакцию без выделения промежуточного продукта. Although the intermediate product can be isolated, as mentioned above, it is more advantageous in the sense of carrying out the process and the yield to carry out the following reaction without isolating the intermediate product.

Сырой продукт, полученный таким образом, можно чистить обычным образом, например, перекристаллизацией, получая требуемое соединение высокой степени чистоты с хорошим выходом. The crude product thus obtained can be cleaned in the usual way, for example, by recrystallization, to obtain the desired compound of high purity in good yield.

Рассматриваемое соединение (I) и промежуточный продукт (III) имеют один или более изомеров вследствие наличия асимметрических атомов углерода, и данное изобретение включает все эти изомеры. The subject compound (I) and the intermediate product (III) have one or more isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms, and the invention includes all of these isomers.

В соответствии с настоящим изобретением можно получить фармакологически активное соединение общей формулы (I) с меньшим количеством стадий, значительно увеличенным выходом и производительностью. Главным образом, среди соединений общей формулы (I), (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид имеет превосходную фармакологическую активность и сейчас проводятся клинические испытания этого соединения. Соответст- венно, в промышленном отношении очень важно получать это соединение способом с меньшим количеством стадий и значительно увеличенным выходом и производительностью. In accordance with the present invention, it is possible to obtain a pharmacologically active compound of the general formula (I) with fewer steps, significantly increased yield and productivity. Mostly, among the compounds of general formula (I), (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide has excellent pharmacological activity, and clinical trials of this are currently underway. connections. Accordingly, it is industrially important to obtain this compound in a process with fewer steps and significantly increased yield and throughput.

В соответствии со способом настоящего изобретения общий выход (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенами- да значительно увеличен по сравнению со способом прототипа, как упомянуто выше. В качестве примера, общий выход этого соединения, полученного из 2-этилкротональдегида способом настоящего изобретения составляет 71% а способом прототипа 32%
П р и м е р. Получение реагента Виттига, содержащего карбамоил. В 400 мл 25% водного аммиака растворяют 100 г (0,446 моля) этилдиэтилфосфонацетата при температуре не выше 10^оС. Раствор оставляют стоять в течение ночи при температуре не выше 15^оС и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 25 мл толуола и удаляют воду в виде азеотропа при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл толуола и 100 мл азеотропно удаляют при атмосферном давлении для полной дегидратации. Оставшийся раствор охлаждают и добавляют затравочные кристаллы при 50^оС для кристаллизации. После охлаждения до 5^оС кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы промывают 100 мл толуола и сушат в вакууме в течение ночи, получают 76,7 г диэтилфосфон-ацетамида (реагент Виттига, содержащий карбамоил), выход 88,0%
ИК (Nujol): 3350, 3180, 1660, 1240 см^-1.In accordance with the method of the present invention, the overall yield of (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide is significantly increased compared to the prototype method, as mentioned above . As an example, the total yield of this compound obtained from 2-ethylcrotonaldehyde by the method of the present invention is 71% and by the prototype method 32%
PRI me R. Obtaining a Wittig reagent containing carbamoyl. In 400 ml of 25% aqueous ammonia is dissolved 100 g (0.446 mol) etildietilfosfonatsetata at a temperature not higher than 10 ° ^C. The solution was allowed to stand for overnight at a temperature of not higher than 15 ^{° C} and concentrated under reduced pressure. 25 ml of toluene was added to the residue and water was removed as an azeotrope under reduced pressure. 300 ml of toluene are added to the residue and 100 ml is azeotropically removed at atmospheric pressure for complete dehydration. The remaining solution was cooled and seed crystals are added ^at 50 ° C for crystallization. After cooling to 5 ^° C., crystals were collected by filtration. The crystals are washed with 100 ml of toluene and dried in vacuo overnight to obtain 76.7 g of diethylphosphon-acetamide (Wittig reagent containing carbamoyl), 88.0% yield
IR (Nujol): 3350, 3180, 1660, 1240 cm ^-1 .

¹Н ЯМР (DMCO-D₆, м.д.): 1,23 (6Н, т, J7 Гц), 2,89 (2Н, д, J 11 Гц), 4,01 (4Н, м), 7,05 (1Н, широкий синглет), 7,39 (1Н, широкий синглет). ¹ H NMR (DMCO-D ₆ , ppm): 1.23 (6H, t, J7 Hz), 2.89 (2H, d, J 11 Hz), 4.01 (4H, m), 7 05 (1H, broad singlet); 7.39 (1H, broad singlet).

Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида (рассматриваемого соединения). В 500 мл хлористого метилена растворяют 218,7 г (1,12 моля) диэтилфосфонацетамида, полученного ранее, в атмосфере азота с перемешиванием. Раствор охлаждают и добавляют 125,8 г (1,12 моля) трет-бутилата калия при -10-0^оС, затем добавляют по капле 100 г (1,02 моля) 2-этилкротональдегида при той же температуре. По завершении последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь растворяют при добавлении 250 мл воды, а затем добавляют 225,0 г (3,26 моля) нитрита натрия и 500 мл 17,5% соляной кислоты по капле при температуре -10-0^оС в течение 1-1,5 ч. По окончании последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при той же температуре и собирают кристаллы фильтрацией. Затем кристаллы промывают последовательно 1 л холодной воды, 1 л холодного хлористого метилена, 500 мл холодной воды и 500 мл холодного хлористого метилена и сушат в вакууме в течение ночи, получая 179,8 г (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида в виде сырых кристаллов (выход 82% ). Эти кристаллы растворяют в 2,1 л 65%-ного водного раствора изопропилового спирта, обрабатывают древесным углем и охлаждают до 5^оС, разбавляют водой. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают 360 мл 25%-ного водного раствора изопропилового спирта и сушат в вакууме в течение ночи, получая 156,4 г (±)-(Е)-4-этил-2- [(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в виде чистых кристаллов (выход 87,0%).Preparation of (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide (the subject compound). In 500 ml of methylene chloride, 218.7 g (1.12 mol) of diethylphosphonacetamide, previously obtained, are dissolved in a nitrogen atmosphere with stirring. The solution was cooled and 125.8 g (1.12 mol) of potassium tert-butoxide at -10-0 ^C. and then added dropwise 100 g (1.02 mol) of 2-ethyl crotonaldehyde at the same temperature. Upon completion of the last addition, the reaction is carried out at the same temperature for 2 hours. Then, the reaction mixture is dissolved by adding 250 ml of water, and then 225.0 g (3.26 mol) of sodium nitrite and 500 ml of 17.5% hydrochloric acid are added. dropwise at a temperature of -10-0 ^{° C} for 1-1.5 hours. After addition of the last reaction is carried out at the same temperature for 1 hour. the reaction mixture was allowed to stand for 30 minutes at the same temperature and crystals were collected by filtration . Then the crystals are washed successively with 1 L of cold water, 1 L of cold methylene chloride, 500 ml of cold water and 500 ml of cold methylene chloride and dried in vacuo overnight to obtain 179.8 g of (±) - (E) -4-ethyl- 2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide as crude crystals (82% yield). These crystals are dissolved in 2.1 l of a 65% aqueous solution of isopropyl alcohol, treated with charcoal and cooled to 5 ^° C, diluted with water. The crystals were collected by filtration, washed with 360 ml of a 25% aqueous solution of isopropyl alcohol and dried in vacuo overnight to obtain 156.4 g of (±) - (E) -4-ethyl-2- [(E) -hydroxyimino] - 5-nitro-3-hexenamide as pure crystals (yield 87.0%).

ИК (Nujol): 3460, 3200, 1660, 1550, 1000 см^-1.IR (Nujol): 3460, 3200, 1660, 1550, 1000 cm ^-1 .

¹Н ЯМР (DМCO-D₆, м.д.): 0,92 (3Н, т, J8 Гц), 1,60 (3Н, д, J 7 Гц), 2,06 (2Н, кв, J17 Гц), 5,41 (1Н, кв. J 7 Гц), 6,16 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 11,9 (1Н, с). ¹ H NMR (DMCO-D ₆ , ppm): 0.92 (3H, t, J8 Hz), 1.60 (3H, d, J 7 Hz), 2.06 (2H, q, J17 Hz ), 5.41 (1H, q. J 7 Hz), 6.16 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.47 (1H, s), 11.9 (1H, s) .

Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида способом прототипа. (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)- гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид. Общий выход: 32%
Стадия 1. К раствору 12,7 кг (235 молей) метилата натрия и 48,0 кг (214 молей) этилдиэтилфосфонацетата в 40 л метанола добавляют по капле 20 кг (204 моля) 2-этилкротональдегида при 20-30^оС в течение 0,5 ч. После перемещения в течение 2 ч при этой же температуре реакционную смесь выливают в раствор 180 л воды и 120 л толуола. Толуольный слой отделяют и соединяют с 50 л толуольного экстракта водной фазы, промывают двумя порциями по 120 л насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель удаляют и остаток перегоняют при пониженном давлении, получая этил-(Е, Е)-4-этил-2,4-гексадиеноат (выход 28,5 кг, 83,1%), т.пл. 41-75^оС/5-8 мм рт.ст.Obtaining (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide by the prototype method. (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) - hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide. Total yield: 32%
Step 1. To a solution of 12.7 kg (235 mol) of sodium methoxide and 48.0 kg (214 mol) etildietilfosfonatsetata in 40 L of methanol is added dropwise 20 kg (204 mol) of 2-ethyl crotonaldehyde at 20-30 ^{° C} for 0 , 5 hours. After moving for 2 hours at the same temperature, the reaction mixture was poured into a solution of 180 L of water and 120 L of toluene. The toluene layer is separated and combined with 50 l of the toluene extract of the aqueous phase, washed with two portions of 120 l of a saturated solution of sodium chloride. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed and the residue was distilled under reduced pressure to obtain ethyl (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadieneate (yield 28.5 kg, 83.1%), mp. 41-75 ^about C / 5-8 mm Hg

Стадия 2. К раствору 20,0 кг (119 молей) этил-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноата в 15 л метанола добавляют раствор 6,0 кг (150 молей) гидроокиси натрия в 60 л воды. Смесь нагревают при 50-55^оС в течение 1 ч и затем охлаждают до 20-25^оС, выливают в 8%-ный раствор соляной кислоты при той же температуре. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 200 л воды и сушат в вакууме в течение ночи, получая 16,2 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты (выход 97,4%).Stage 2. To a solution of 20.0 kg (119 moles) of ethyl (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadieneate in 15 L of methanol is added a solution of 6.0 kg (150 moles) of sodium hydroxide in 60 L of water . The mixture was heated at 50-55 ^{° C} for 1 hour and then cooled to 20-25 ^{° C,} poured into 8% hydrochloric acid solution at same temperature. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with 200 L of water and dried in vacuo overnight to obtain 16.2 kg (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadiene acid (yield 97.4%).

Стадия 3. К раствору 16,0 кг (114 молей) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты и 11,5 кг (114 молей) триэтиламина в 112 л дихлорметана добавляют по капле 14,0 кг (114 молей) изопропил-хлорформиата при -5- -10^оС и реакцию продолжают в течение 1 ч при той же температуре. В этот раствор вводят 7,4 кг (435 молей) безводного газообразного аммиака и оставляют стоять в течение ночи при 20-30^оС. Растворитель и избыток аммиака удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 128 л этилацетата и промывают последовательно 80 л 5%-ного раствора хлорида натрия, 80 л 5%-ного раcтвора cоляной киcлоты, 80 л 5% -ного раcтвора хлорида натрия, 80 л 7%-ного раствора гидроокиси натрия и 80 л 5% -ного раствора хлорида натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 11,9 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида в виде желтого масла (выход 74,7%).Step 3. To a solution of 16.0 kg (114 moles) of (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadiene acid and 11.5 kg (114 moles) of triethylamine in 112 L of dichloromethane, 14.0 kg are added dropwise. (114 mol) of isopropyl chloroformate at -5 ^-10 ° C and the reaction was continued for 1 hour at the same temperature. To this solution is introduced 7.4 kg (435 mol) of anhydrous ammonia gas and allowed to stand overnight at 20-30 ° ^C. The solvent and excess ammonia were removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 128 L of ethyl acetate and washed successively with 80 L of a 5% solution of sodium chloride, 80 L of a 5% solution of hydrochloric acid, 80 L of a 5% solution of sodium chloride, 80 L of a 7% solution of sodium hydroxide and 80 l of a 5% solution of sodium chloride. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 11.9 kg (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadiene amide as a yellow oil (yield 74.7%).

Стадия 4. К раствору 10,0 кг (71,8 моля) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида и 19,8 кг (287 молей) нитрита натрия в 100 л диоксана и 70 л воды добавляют по капле 13 л 35% соляной кислоты при 15-20^оС в течение 2 ч при энергичном перемешивании. Реакцию продолжают в течение 0,5 ч после окончания прикапывания. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок суспендируют в 100 л холодной воды в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок снова суспендируют в 50 л дихлорметана при 20-25^оС в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 80 л дихлорметана и сушат в вакууме в течение ночи, получая 10,3 кг сырого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-оксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 66,6%).Stage 4. To a solution of 10.0 kg (71.8 mol) (E, E) -4-ethyl-2,4-hexadiene amide and 19.8 kg (287 mol) of sodium nitrite in 100 l of dioxane and 70 l of water are added dropwise 13 l of 35% hydrochloric acid at 15-20 ^{° C} for 2 h with vigorous stirring. The reaction is continued for 0.5 h after the completion of dropping. The precipitate formed is collected by filtration, washed with 20 L of cold water. The pressed precipitate is suspended in 100 l of cold water for 0.5 h, then filtered, washed with 20 l of cold water. The filter cake was resuspended in 50 l of dichloromethane at 20-25 ^{° C} for 0.5 hours, then filtered, washed with 80 l of dichloromethane and dried in vacuo to give 10.3 kg of crude overnight (±) - (E) - 4-ethyl-2- (E) -oxyimino-5-nitro-3-hexenamide (yield 66.6%).

Стадия 5. К раствору 10,0 кг (46,5 моля) сырого (± )-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в 140 л этанола добавляют по капле 20 л воды при 20-25^оС в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1,0 кг древесного угля и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 10-15^оС и разбавляют 260 л воды. После охлаждения до 0-5^оС образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают 20 л 25%-ного водного раствора этанола и сушат в вакууме в течение ночи, получая 8,0 кг чистого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-гидроксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 80%).Step 5. To a solution of 10.0 kg (46.5 mol) of crude (±) - (E) -4-ethyl-2 - [(E) -hydroxyimino] -5-nitro-3-hexenamide in 140 L of ethanol is added drop by drop 20 l of water at 20-25 ^about C for 15 minutes After stirring for 30 minutes, 1.0 kg of charcoal is added and filtered. The filtrate is cooled to 10-15 ^about C and diluted with 260 l of water. After cooling to ^0-5 ° C the crystals formed were collected by filtration, washed with 20 L of 25% aqueous ethanol and dried in vacuo overnight to give 8.0 kg of pure (±) - (E) -4-ethyl-2 - (E) -hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide (80% yield).

Claims

METHOD FOR PRODUCING (±) - (E) -4-Ethyl-2 - [(E) -HYDROXYIMINO] -5-NITRO-3-HEXENAMIDE using 2-ethylcrotonaldehyde, an organophosphorus compound, sodium nitrite and hydrochloric acid, characterized in that diethylphosphonoacetamide is used as an organophosphorus compound, which is reacted with 2-ethylcrotonaldehyde in the presence of potassium tert-butylate, followed by addition of sodium nitrite and hydrochloric acid to the reaction mixture.