RU2050357C1

RU2050357C1 - Derivatives of 1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acids

Info

Publication number: RU2050357C1
Authority: RU
Inventors: Чальз Браун Роджер; Халм Робинсон Дэвид; Диксон Джон
Original assignee: Физонз ПЛС
Priority date: 1987-02-09
Filing date: 1987-02-09
Publication date: 1995-12-20

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 5-tert.-butyl-3-[N-(1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-ala- nyl] -2,3-dihydro-1,2,3-thiadiazole-2-(S)-carboxylic acid, m. p. is 165-168 C, [α]

\binom{2}{D}

^2,5 -252.8 (in 2% ethanol), empirical formula is C₂₂H₃₁N₃O₅S; 5-tert.-butyl-3-[N″-(1-(S)-carboxy-3-phenylpropyl-L-lysyl] - 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylic acid, m. p. is 180-190 C, empirical formula is C₂₃H₃₄N₄O₅S. Synthesized compounds were used as hypotensive drugs for hypertonia treatment. EFFECT: improved method of synthesis. 3 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к новой группе соединений, имеющих полезные свойства, например, в качестве ингибиторов АСЕ. The invention relates to a new group of compounds having useful properties, for example, as ACE inhibitors.

Согласно изобретению предусматриваются соединения формулы I:
ZCHRCO

H₂)_n (I) где Y-S, или NR9;
n-0 или 1;
R₉-водород, алкил С_1-10;
R₃-водород, алкил С_1-10, циклоалкил С_3-10, CF₃, SR₁₀, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 или более атомов, S, 0 или N, NR₄R₅, фенил или фенилалкил С_7-12, причем фенильная, фенилалкильная и гетероциклическая группы необязательно сконденсированы с другой фенильной группой, гетероциклическая группа, и любая фенильная группа, необязательно замещены алкилом С_1-6, галогеном, алкокси С_1-6, нитро, нитрилом, СF₃, SR₆, NR₇R₁₁ или гидрокси;
R₆, R₇ и R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает водород, алкил С_1-10 или фенил;
R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает водород, алкил С_1-10 или фенил;
R₁₀-алкил С_1-10;
R-водород, алкил С_1-10 или алкил С_1-6 замещенный группой NH₂;
Z-R₂CH(COOH)NH- или R₁SCH₂-;
R₁-водород или R₈CO-;
R₂-алкил С_1-10 или фенилалкил С_7-12;
R₈-алкил С_1-10 или фенил; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.According to the invention provides compounds of formula I:
Zchrco

H ₂ ) _n (I) where YS, or NR9;
n is 0 or 1;
R _{9 is} hydrogen, C _1-10 alkyl;
R _{3 is} hydrogen, C _1-10 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, CF ₃ , SR ₁₀ , a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 or more atoms, S, 0 or N, NR ₄ R ₅ , phenyl or phenylalkyl C _7-12 , wherein the phenyl, phenylalkyl and heterocyclic groups are optionally fused to another phenyl group, the heterocyclic group and any phenyl group are optionally substituted with C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, nitro, nitrile, CF ₃ , SR ₆ , NR ₇ R ₁₁ or hydroxy;
R ₆ , R ₇ and R ₁₁ , which may be the same or different, each means hydrogen, C _1-10 alkyl or phenyl;
R ₄ and R ₅ , which may be the same or different, each means hydrogen, C _1-10 alkyl or phenyl;
R _{10 is} alkyl C _1-10 ;
R is hydrogen, C _1-10 alkyl or C _1-6 alkyl substituted with an NH ₂ group;
ZR ₂ CH (COOH) NH - or R ₁ SCH ₂ -;
R _{1 is} hydrogen or R ₈ CO—;
R _{2 is} alkyl C _1-10 or phenylalkyl C _7-12 ;
R _{8 is} C _1-10 alkyl or phenyl; and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides.

Соединения могут быть получены по предлагаемому способу, включающему:
а) удаление защитной группы из соединения формулы I, у которого одна или более из групп амино, тиола или карбоновой кислоты;
в) реакцию соединения формулы II:
N

H₂)_n (II)
или его соли, сложного эфира, амида, таутомера или защищенного производного, где R₃, Y и n указаны, с соединением формулы III:
ZCHRCOX (III) где Z и R указаны, а Х означает свободно удаляемую группу;
с) превращение соединения формулы I, в котором асимметрический атом углерода у Y содержащего гетероциклического кольца находится в R конфигураций, в соответствующее соединение, в котором упомянутый атом углерода находится в S конфигурации;
d) реакцию соединения формулы II, в котором R₃, Y и n определены, как указано выше, с соединением формулы VI:
ZCHRCOOH (VI) где Z и R указаны, или
е) получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I посредством обработки соединения формулы I или его другой соли, сложного эфира или амида соединением, содержащим фармацевтически приемлемый ион и способным превращать соединение формулы I или его соль, сложный эфир или амид в фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I; и если желательно или необходимо, снятие защиты у полученного соединения, или превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид или наоборот.Compounds can be obtained by the proposed method, including:
a) removing a protective group from a compound of formula I in which one or more of the amino, thiol or carboxylic acid groups;
C) the reaction of the compounds of formula II:
N

H ₂ ) _n (II)
or its salt, ester, amide, tautomer or protected derivative, where R ₃ , Y and n are indicated with a compound of formula III:
ZCHRCOX (III) where Z and R are indicated, and X is a freely removable group;
c) converting a compound of formula I in which the asymmetric carbon atom of a Y containing heterocyclic ring is in R configurations into a corresponding compound in which said carbon atom is in S configuration;
d) a reaction of a compound of formula II in which R ₃ , Y and n are defined as described above with a compound of formula VI:
ZCHRCOOH (VI) where Z and R are indicated, or
f) preparing a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I by treating a compound of formula I or its other salt, ester or amide with a compound containing a pharmaceutically acceptable ion and capable of converting a compound of formula I or its salt, ester or amide into a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I ; and if desired or necessary, deprotecting the resulting compound, or converting the compound of formula I to a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide, or vice versa.

По способу а) защитная группа может быть любой подходящей защитной группой, обычно используемой в синтезах пептидов. Такая группа может быть удалена путем использования технических приемов, обычных для применения в синтезах пептидов. Примерами служат: прямоцепная или разветвленная алкокси С_1-6 группа, такая как трет-бутокси; или фенилалкокси С_7-12, например бензилокси. Такие группы можно удалять гидролизом, например основным гидролизом или отщеплением с использованием, например, трифторуксусной кислоты; или гидрированием, например с применением палладия на активированном угле. Амино-защищающие группы включают алкилоксикарбонил С_2-7, например трет-бутилоксикарбонил, или фенилалкилоаксикарбонил С_8-13, например бензилоксикарбонил. Предпочтительно использовать исходные материалы, у которых карбокси группы являются защищенными.According to method a), the protecting group may be any suitable protecting group commonly used in peptide syntheses. Such a group can be removed by using techniques conventional for use in peptide synthesis. Examples include: a straight-chain or branched alkoxy C _1-6 group, such as tert-butoxy; or phenylalkoxy C _7-12 , for example benzyloxy. Such groups can be removed by hydrolysis, for example by basic hydrolysis or cleavage using, for example, trifluoroacetic acid; or by hydrogenation, for example using palladium on activated carbon. Amino protecting groups include C _2-7 alkyloxycarbonyl, for example tert-butyloxycarbonyl, or C _8-13 phenylalkyloxycarbonyl, for example benzyloxycarbonyl. It is preferable to use starting materials in which the carboxy groups are protected.

По способу в) группа Х может быть галоидом, например бром или хлор. Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в ацетонитриле, при температуре от 0 до 100^оС, предпочтительно при температуре около 30^оС. Реакцию предпочтительно проводить в основных условиях, например при наличии триэтиламина или поливинилпиридина.According to method c), group X may be a halogen, for example bromine or chlorine. The reaction may be carried out in a solvent inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, at a temperature from 0 ^to 100 ° C, preferably at about 30 ^C. The reaction is preferably carried out under basic conditions, for example in the presence of triethylamine or polyvinylpyridine.

Реакцию по способу с) возможно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в ацетонитриле, при температуре от 0^оС до точки кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 30^оС. Реакцию можно осуществлять в безводных условиях, напpимеp в присутствии молекулярных сит и в присутствии основания, например пирролидина.The reaction according to method c) may be carried out in a solvent inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, at a temperature from ⁰ ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 20 to 30 ^C. The reaction can be carried out under anhydrous conditions, eg in the presence of molecular sieves and in the presence of a base, for example pyrrolidine.

При реакции по способу d) можно использовать любые общепринятые способы синтеза пептида. Реакция может включать образование, необязательно ин ситу, активированного производного кислоты, например, ангидрида или дициклогексилкарбодиимида. Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в дихлорметане или этилацетате, при температуре от минус 10^оС до точки кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 30^оС. Реакция может проводиться в присутствии основания, например триэтиламина. Если реакция включает дициклогексилкарбодиимид, то реакцию можно проводить в присутствии активирующего агента, например гидроксибензотриазола. Реакция конечно варьирует в зависимости от применяемого конкретного активированного производного.In the reaction of method d), any conventional peptide synthesis methods can be used. The reaction may include the formation of, optionally, an activated derivative of an acid, for example, anhydride or dicyclohexylcarbodiimide. The reaction may be carried out in a solvent inert under the reaction conditions, eg dichloromethane or ethyl acetate, at a temperature of from -10 ^C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 30 ^C. The reaction may be conducted in the presence of a base, for example triethylamine. If the reaction includes dicyclohexylcarbodiimide, the reaction can be carried out in the presence of an activating agent, for example hydroxybenzotriazole. The reaction of course varies depending on the particular activated derivative used.

По способу е) соли могут образовываться при реакции свободной кислоты или ее соли, сложного эфира, амида или его производного, или свободного основания, или его соли, или производного с 1 или более эквивалентами соответствующего основания или кислоты. Реакцию можно проводить в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например в этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, которые могут быть удалены в вакууме или посредством сушки вымораживанием. Реакция может также быть обменным процессом или же реакцию можно проводить на ионообменной смоле. According to method e), salts can be formed by reacting a free acid or its salt, an ester, an amide or its derivative, or a free base, or its salt, or a derivative with 1 or more equivalents of the corresponding base or acid. The reaction can be carried out in a solvent or in an environment in which the salt is insoluble, or in a solvent in which the salt is soluble, for example, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether, which can be removed in vacuo or by freeze-drying. The reaction can also be an exchange process, or the reaction can be carried out on an ion exchange resin.

Приемлемые соли соединений формулы I включают обычные известные соли. Suitable salts of the compounds of formula I include conventional known salts.

Исходные материалы для указанных способов являются или уже известными, или их можно получать из известных соединений, используя обычные способы. В частности, соединения формулы II, у которых __→ n=0, можно получить реакцией соединения формулы IV:
R₃C(=Y)NHNH₂ (IV)
или его соли, где R₃ и Y имеют указанные значения, с глиоксиловой кислотой или ее солью, сложным эфиром, амидом или защищенным производным, например, в алканоле, таком как этанол, при комнатной температуре.The starting materials for these methods are either already known, or they can be obtained from known compounds using conventional methods. In particular, compounds of formula II for which __ → n = 0 can be obtained by reaction of a compound of formula IV:
R ₃ C (= Y) NHNH ₂ (IV)
or its salts, where R ₃ and Y have the indicated meanings, with glyoxylic acid or its salt, ester, amide or protected derivative, for example, in alkanol, such as ethanol, at room temperature.

Соединения формулы II могут существовать в таутомерной форме формулы VII:

(VII)
или в виде ее соли сложного эфира, амида или защищенного производного, где R₃ и Y указаны.Compounds of formula II may exist in the tautomeric form of formula VII:

(Vii)
or in the form of its salt of an ester, amide or a protected derivative, where R ₃ and Y are indicated.

Соединения формулы II, где n= 1, можно получить реакцией соединения формулы IV или его соли с соединением формулы V:
С₂=С(Х)СООН (V)
или его солью, сложным эфиром, амидом или защищенным производным, где Х указан например, в растворителе, инертном в условиях реакции, таком как бензол, при температуре от 0 до 100^оС и в присутствии основания, например 1,5-диазабицикло [4,3,0] ___→ нон-3-ена.Compounds of formula II, where n = 1, can be prepared by reacting a compound of formula IV or a salt thereof with a compound of formula V:
C ₂ = C (X) COOH (V)
or a salt, ester, amide or protected derivative thereof, wherein X is specified e.g., in a solvent inert under the reaction conditions, such as benzene, at a temperature from 0 ^to 100 ° C and in the presence of a base such as 1,5-diazabicyclo [4 , 3.0] ___ → non-3-ena.

Соединения формулы III можно получить из соответствующей кислоты или ее производного с применением известных способов. Compounds of formula III can be prepared from the corresponding acid or derivative thereof using known methods.

Соединения формулы I и их производные могут быть выделены из реакционных смесей путем применения обычных технических приемов, которые сами по себе известны. Compounds of formula I and their derivatives can be isolated from reaction mixtures by the application of conventional techniques that are known per se.

Предусматриваются также соединения формулы II и их соли, сложные эфиры, амиды и защищенные производные, которые полезны в качестве промежуточных продуктов. Приемлемые сложные эфиры включают С_1-6алкиловые эфиры и эфиры с бензиловым спиртом. Амидами могут служить, например, незамещенные или же моно- или ди-С_1-6 алкил-амиды, которые можно получить обычными техническими приемами. Предпочтительны те соединения формулы I, в которых Z означает R₂CH(COOH)NH-. Когда Z означает R₂CH(COOH)NH-, предпочтительно, чтобы частичная структура -NHCHRCO- в формуле I была частью аминокислоты, встречающейся в природных условиях. Группа СООН в заместителе Z предпочитается в форме алкил С_1-6 сложного эфира, например сложного этилового эфира, или амида. Когда любые из R, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ или R₁₁представляют алкил, они могут быть каждый отдельно прямоцепным, разветвленным или циклоалкилом, например содержащим до 6 атомов углерода включительно. Предпочтительно, чтобы R являлся алкилом С_1-6 или аминоалкилом С_1-6, например метилом или -СН₂СН₂СН₂СН₂NH₂. Предпочтительно, чтобы R₂ представлял н-пропил или фенилэтил. Предпочтительно, чтобы R₈ и R₁₀ являлись метилом. Если R₃ означает алкил, то он может быть прямоцепным, разветвленным или моно-, ди- или три-циклоалкилом, например, содержащим до 10 атомов углерода включительно. Когда R₃ означает 5-членную гетероциклическую группу, предпочтительно, чтобы присутствовал лишь I гетероатом. Если R₃означает 6-членную гетероциклическую группу, предпочтительно наличие 1 и 2 гетероатомов, предпочтительно выбранных из N и 0. Предпочтительно, чтобы R₃ являлся С_1-10 алкилом или С_3-10 циклоалкилом, более предпочтительно С_1-6 алкилом и С_3-6 циклоалкилом. Особенно предпочтительно, чтобы R₃ был трет-бутилом или циклогексилом. Y является предпочтительно 0, или более предпочтительно S. Предпочтительно, чтобы n равнялось 0. Предпочтительно, чтобы заместитель -СООН у гетероциклического кольца, содержащего Y, не был превращен в производное. R₁ является предпочтительно водородом. Особенно предпочтительна конкретная группа соединений формулы I, в которой Z-R₂CH(COOH)NH-, Y=S, R=метил или аминобутил, n=0, R₂= н-пропил или фенилэтил и R₃=трет-бутил, и их соли, сложные эфиры и амиды. Предпочтительными солями соединений формулы I являются малеаты, гидрохлориды, соли аммония или дициклогексиламмониевые соли.Also provided are compounds of formula II and their salts, esters, amides and protected derivatives, which are useful as intermediates. Suitable esters include C _1-6 alkyl esters and benzyl alcohol esters. Amides can be, for example, unsubstituted or mono- or di-C _1-6 alkyl amides, which can be obtained by conventional techniques. Preferred are those compounds of formula I in which Z is R ₂ CH (COOH) NH-. When Z is R ₂ CH (COOH) NH-, it is preferable that the partial structure of —NHCHRCO— in formula I be part of an naturally occurring amino acid. The COOH group in substituent Z is preferably in the form of an alkyl C _1-6 ester, for example ethyl ester, or amide. When any of R, R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ or R ₁₁ are alkyl, they may each be individually straight chain, branched or cycloalkyl, for example containing up to 6 carbon atoms inclusive. Preferably, R is alkyl C _1-6 aminoalkyl or C _1-6, for example methyl or -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH _2. Preferably, R ₂ is n-propyl or phenylethyl. Preferably, R ₈ and R ₁₀ are methyl. If R ₃ means alkyl, then it can be straight-chain, branched or mono-, di- or tri-cycloalkyl, for example, containing up to 10 carbon atoms inclusive. When R ₃ is a 5 membered heterocyclic group, it is preferred that only I heteroatom is present. If R ₃ is a 6-membered heterocyclic group, preferably 1 and 2 heteroatoms are present, preferably selected from N and 0. Preferably, R _{3 is} C _1-10 alkyl or C _3-10 cycloalkyl, more preferably C _1-6 alkyl and With _3-6 cycloalkyl. It is particularly preferred that R ₃ be tert-butyl or cyclohexyl. Y is preferably 0, or more preferably S. Preferably, n is 0. Preferably, the -COOH substituent of the heterocyclic ring containing Y is not converted to a derivative. R ₁ is preferably hydrogen. Particularly preferred is a particular group of compounds of formula I in which ZR ₂ CH (COOH) NH-, Y = S, R = methyl or aminobutyl, n = 0, R ₂ = n-propyl or phenylethyl and R ₃ = tert-butyl, and their salts, esters and amides. Preferred salts of the compounds of formula I are maleates, hydrochlorides, ammonium salts or dicyclohexylammonium salts.

Соединения формулы I могут содержать I или более симметричных атомов углерода и, следовательно, могут проявлять оптический и/или диастерео изомеризм. Диастерео- и оптические изомеры могут быть разделены с помощью обычных технических приемов, по существу известных. Предпочтительны такие соединения формулы I, у которых любые асимметрические атомы углерода находятся в S конфигурации. Соединения по изобретению благоприятны в виду того, что они более эффективны, дают меньше побочных эффектов обладают более продолжительным действием, легче абсорбируются, менее токсичны, распределяются в тканях организма различным образом или имеют другие преимущественные свойства по сравнению соединениями сходной структуры. Соединения по изобретению полезны вследствие ингибирования ими ангиотензинпревращающего энзима. Таким образом, соединения по изобретению полезны в качестве гипотензивных средств для лечения пациентов, страдающих гипертонией. The compounds of formula I may contain I or more symmetric carbon atoms and, therefore, may exhibit optical and / or diastereoisomerism. Diastereo- and optical isomers can be separated using conventional techniques, essentially known. Preferred are those compounds of formula I in which any asymmetric carbon atoms are in the S configuration. The compounds of the invention are advantageous in that they are more effective, give fewer side effects, have a longer effect, are more easily absorbed, less toxic, distributed in the tissues of the body in various ways or have other advantageous properties compared to compounds of similar structure. The compounds of the invention are useful due to their inhibition of the angiotensin converting enzyme. Thus, the compounds of the invention are useful as antihypertensive agents for the treatment of patients suffering from hypertension.

Изобретение поясняется, однако не ограничивается в какой-либо степени, примерами, у которых значения температуры выражены в градусах 100-градусной шкалы. The invention is illustrated, but not limited to any extent, by examples in which temperature values are expressed in degrees of a 100 degree scale.

П р и м е р 1. 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро -1,3карбоновая кислота. Example 1. 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro -1,3-carboxylic acid.

а) Бензил 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат. a) Benzyl 5-tert-butyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate.

Раствор гидразида трет-бутилкарботиокислоты (0,7 г) и бензил глиоксилата (1 г) в этаноле (15 мл) перемешивают в атмосфере азота 16 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии (петролейный эфир этилацетат в качестве растворителя для элюирования), что дает указанный в заголовке продукт (1,1 г) в виде смолы. A solution of tert-butyl carboxylic acid hydrazide (0.7 g) and benzyl glyoxylate (1 g) in ethanol (15 ml) was stirred under nitrogen for 16 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate as petroleum ether as elution solvent). ), which gives the title product (1.1 g) as a resin.

в) Бензил 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро -1,3карбоксилат. c) Benzyl 5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro -1,3 carboxylate.

Перемешиваемую смесь N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина (0,57 г) и 1-гидроксибензотриазола (0,28 г) в дихлорметане (40 мл) обрабатывают раствором продукта со стадии а) (1,14 г) в дихлорметане (5 мл). Добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,42 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере азота. Суспензированное твердое вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают до остатка в виде смолы. Остаток очищают мгновенной хроматографией, что дает указанное в заготовке соединение (0,8 г) в виде масла. Масс-спектр (FAB) показал МА⁺540 (основной пик 91) С₂₉Н₃₇N₃O₅ требует мол.м. 539.A stirred mixture of N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanine (0.57 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.28 g) in dichloromethane (40 ml) is treated with a solution of the product from step a) (1.14 g) in dichloromethane (5 ml). Dicyclohexylcarbodiimide (0.42 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen. The suspended solid was removed by filtration, and the filtrate was evaporated to a residue as a gum. The residue was purified by flash chromatography to give the title compound (0.8 g) as an oil. The mass spectrum (FAB) showed MA ⁺ 540 (main peak 91) C ₂₉ H ₃₇ N ₃ O ₅ requires a mol.m. 539.

с) Бензил-5-трет бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-1,3,4- тиад
Раствор продукта со стадии в) (1,0 г) и пирролидина (1 г) в сухом ацетонитриле (30 мл) обрабатывают измельченными молекулярными ситами 3

, и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Летучие материалы удаляют выпариванием и отделяют изомер S, S, S, от более полярного изомера S, S, R посредством мгновенной хроматографии (петролейный эфир этилацетат как растворитель для элюирования). Указанный в заголовке продукт (0,4 г) изолирован в виде прозрачной смолы.c) Benzyl-5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-thiad
A solution of the product from stage c) (1.0 g) and pyrrolidine (1 g) in dry acetonitrile (30 ml) is treated with ground molecular sieves 3

and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Volatiles were removed by evaporation and the isomer S, S, S was separated from the more polar isomer S, S, R by flash chromatography (ethyl acetate as elution solvent). The title product (0.4 g) was isolated as a clear resin.

Масс-спектр показал МА⁺539 (основной пик 234).The mass spectrum showed MA ⁺ 539 (main peak 234).

С₂₉Н₃₇N₃O₅S требует мол.м. 539.C ₂₉ H ₃₇ N ₃ O ₅ S requires a mol.m. 539.

d) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарабонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидр о- 1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. d) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro o-1,3,4-thiadiazole-2- ( S) -carboxylic acid.

Раствор продукта со стадии с) (0,67 г) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10%-ным палладием на угле (0,6 г), и смесь перемешивают с водородом при давлении 98,0 кПа (1 ат) 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат уменьшают по объему до 2 мл упариванием. Охлажденный раствор дает указанный в заголовке продукт (0,3 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 165-8^о. [α]_D ^22.5 -252,8 (в 2% этаноле).A solution of the product from step c) (0.67 g) in ethanol (100 ml) was treated with 10% palladium on carbon (0.6 g), and the mixture was stirred with hydrogen at a pressure of 98.0 kPa (1 at) 16 h The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was reduced by volume to 2 ml by evaporation. The cooled solution gives the title product (0.3 g) as white crystals, mp. 165-8 ^about . [α] _D ^22.5 -252.8 (in 2% ethanol).

С₂₂Н₃₁N₃O₅S.C ₂₂ H ₃₁ N ₃ O ₅ S.

Вычислено, С 58,80; Н 6,90; N 9,35; S 7,13. Calculated, C 58.80; H, 6.90; N, 9.35; S 7.13.

Найдено, С 58,87; Н 6,89; N 9,34; S 7,21. Found, C, 58.87; H 6.89; N, 9.34; S 7.21.

Масс спектр (FAB) показал М⁺450 (основной пик 234).Mass spectrum (FAB) showed M ⁺ 450 (main peak 234).

С₂₂Н₃₁N₃O₅S требует мол.м. 449.C ₂₂ H ₃₁ N ₃ O ₅ S requires a mol.m. 449.

П р и м е р 2. 5-трет-Бутил-3-[N²-(1-(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-2,3-ди-гидро-1,3, 4-тикислота.PRI me R 2. 5-tert-Butyl-3- [N ² - (1- (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl] -2,3-di-hydro-1,3 , 4-tic acid.

а) Бензил 2-гидрокси-4-фенилбутаноат. a) Benzyl 2-hydroxy-4-phenylbutanoate.

Раствор 2-окси-4-фенилмасляная кислоты (20,4 г), триэтиламина (15,9 мл) и бромистого бензила (12,75 мл) в этилацетате (64 мл) нагревают с обратным холодильником 16 ч. Раствор охлаждают и выливают в смесь воды с эфиром. Отделившийся органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают, и остаток очищают мгновенной хроматографией (петролейный эфир этилацетата как растворитель для элюирования), что дает продукт, указанный в заголовке, в виде желтого масла (14 г). A solution of 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid (20.4 g), triethylamine (15.9 ml) and benzyl bromide (12.75 ml) in ethyl acetate (64 ml) was heated under reflux for 16 hours. The solution was cooled and poured into a mixture of water and ether. The separated organic extract was washed with saturated sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated, and the residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate petroleum ether as elution solvent) to give the title product as a yellow oil (14 g).

Масс спектр показал М⁺270 (основной пик 91).The mass spectrum showed M ⁺ 270 (main peak 91).

С₁₇Н₁₈О₃ требует мол.м. 270.C ₁₇ H ₁₈ O ₃ requires a mol.m. 270.

в) N⁶-бензилоксикарбонил-N²-(1-(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-лизил гидрохлорид.c) N ^6- benzyloxycarbonyl-N ² - (1- (S) -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-lysyl hydrochloride.

Раствор продукта после ступени а) (13,8 г) и пиридина (6,6 мл) в дихлорметане (136 мл) добавляют в течение 0,5 ч в атмосфере азота к перемешиваемому раствору трифторметансульфоангидриду (12,9 мл) в дихлорметане (136 мл), охлажденного до 5^оС. После дополнительного 0,5 ч раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаток берут в дихлорметан (136 мл) и добавляют к раствору N⁶-бензилоксикарбонил-L-лизил-трет-бутилового эфира (15,5 г) и триэтиламина (6,5 мл) в дихлорметане (136 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, нагревают с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток очищают мгновенной хроматографией (эфир-петролейный эфир как растворитель для элюирования) для отделения и изолирования более полярного SS изомера.A solution of the product after step a) (13.8 g) and pyridine (6.6 ml) in dichloromethane (136 ml) was added over a period of 0.5 h under nitrogen atmosphere to a stirred solution of trifluoromethanesulfoanhydride (12.9 ml) in dichloromethane (136 ml), cooled to 5 ^° C. After an additional 0.5 h, the solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated. The residue was taken up in dichloromethane (136 ml) and added to a solution of N ^6- benzyloxycarbonyl-L-lysyl-tert-butyl ether (15.5 g) and triethylamine (6.5 ml) in dichloromethane (136 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, heated under reflux for 2.5 hours, cooled, washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (ether-petroleum ether as an elution solvent) to separate and isolate the more polar SS isomer.

Раствор SS-трет-бутилового эфира (0,5 г) в эфире (15 мл) охлаждают до 5^оС и насыщают хлористым водородом в течение 2 ч. Раствор перемешивают при комнатной температуре дополнительно 18 ч, и растворитель удаляют выпариванием. Растирание остатка в эфире дает продукт, указанный в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (0,39 г).A solution of SS-t-butyl ester (0.5 g) in ether (15 ml) was cooled ^to 5 ° C and saturated with hydrogen chloride for 2 hours. The solution was stirred at room temperature for a further 18 hours and the solvent removed by evaporation. Trituration of the residue in ether gave the product indicated in the subtitle as a white solid (0.39 g).

Масс-спектр, полученный бомбардировкой быстрыми атомами, показал М⁺533 (основной пик 91).The mass spectrum obtained by fast atom bombardment showed M ⁺ 533 (main peak 91).

С₃₁Н₃₆N₂O₆ требует мол.м. 532.With ₃₁ N ₃₆ N ₂ O ₆ requires a mol.m. 532.

с) Бензил 3-[N⁶-бензилоксикарбонил-N²-(1-(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-лизил -5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(R)-карбоксилат.c) Benzyl 3- [N ^6- benzyloxycarbonyl-N ² - (1- (S) -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-lysyl -5-tert-butyl-2,3-dihydro-1,3,4- thiadiazole-2- (R) -carboxylate.

Перемешиваемый раствор продукта SS со стадии в) (5,68 г) и 1-гидроксибензотриазола (1,35 г) в дихлорметане (85 мл) обрабатывают раствором продукта по примеру 1, стадия а) (5,87 г) в дихлорметане (60 мл). Раствор дициклогексилкарбодиимида (2,1 г) в дихлорметане (85 мл) добавляют в течение 5 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (1,4 мл), и суспендированное твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают, и остаток очищают мгновенной хроматографией, что дает продукт, указанный в заголовке, в виде масла (2,1 г). A stirred solution of the product SS from step c) (5.68 g) and 1-hydroxybenzotriazole (1.35 g) in dichloromethane (85 ml) is treated with a solution of the product according to example 1, step a) (5.87 g) in dichloromethane (60 ml). A solution of dicyclohexylcarbodiimide (2.1 g) in dichloromethane (85 ml) was added over 5 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under nitrogen. Triethylamine (1.4 ml) was added and the suspended solid was removed by filtration. The filtrate was evaporated and the residue was purified by flash chromatography to give the title product as an oil (2.1 g).

Масс-спектр, полученный бомбардировкой быстрыми атомами, показал М⁺793 (основной пик 91).The mass spectrum obtained by fast atom bombardment showed M ⁺ 793 (main peak 91).

С₄₅Н₅₂N₄O₇S требует мол.м. 792.With ₄₅ N ₅₂ N ₄ O ₇ S requires a mol.m. 792.

d) Бензил-3-[N⁶-бензилоксикарбонил-N²-(1-(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпро- пил)- L-лизил]-5-трет-бутил-2,3-дигидрo-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилат.d) Benzyl-3- [N ^6- benzyloxycarbonyl-N ² - (1- (S) -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) - L-lysyl] -5-tert-butyl-2,3-dihydro-1, 3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylate.

Раствор продукта стадии с) (2,1 г) и пирролидина (1,6 мм) в сухом ацетонитриле (60 мл) обрабатывают измельченными молекулярными ситами 3А, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Летучие продукты удаляют выпариванием и отделяют SSS изомер от более полярного SSR изомера посредством испарительной хроматографии. Указанный в подзаголовке продукт SSS (0,47 г) изолируют в виде прозрачного масла. A solution of the product of step c) (2.1 g) and pyrrolidine (1.6 mm) in dry acetonitrile (60 ml) was treated with 3A molecular sieve and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen. Volatile products are removed by evaporation and the SSS isomer is separated from the more polar SSR isomer by flash chromatography. The subtitled SSS product (0.47 g) was isolated as a clear oil.

Масс-спектр, полученный бомбардированием быстрыми атомами, показал М⁺793 (основной пик 91).The mass spectrum obtained by fast atom bombardment showed M ⁺ 793 (main peak 91).

С₄₅Н₅₂N₄O₇S требуют мол.м. 792.C ₄₅ N ₅₂ N ₄ O ₇ S require a mol.m. 792.

е) 5-трет-Бутил-3-[N²-(1-(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-2,3-дигидро-1,3,4 -тиакислота.e) 5-tert-Butyl-3- [N ² - (1- (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl] -2,3-dihydro-1,3,4-thioacid.

Раствор продукта со стадии d) (1,1 г) в этаноле (90 мл) обрабатывают 10% -ным палладием на угле (0,9 г), и смесь перемешивают с водородом под давлением 98,0 кПа (1 ат) 1 ч. Кристаллизатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана с этанолом, что дает продукт, указанный в заголовке, в виде твердого белого вещества (0,24 г), т.пл. медленно разлагается при 180-190^оС.A solution of the product from step d) (1.1 g) in ethanol (90 ml) was treated with 10% palladium-carbon (0.9 g), and the mixture was stirred with hydrogen under a pressure of 98.0 kPa (1 at) 1 h The crystallizer was removed by filtration and the filtrate was evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran with ethanol, which afforded the title product as a white solid (0.24 g), mp. slowly decomposes at 180-190 ^about C.

С₂₃Н₃₄N₄O₅S ˙ 0,77 Н₂О
Вычислено, С 56,11; Н 7,23; N 11,39; S 6,51; Н₂О 2,82.C ₂₃ H ₃₄ N ₄ O ₅ S ˙ 0.77 H ₂ O
Calculated, C 56.11; H, 7.23; N, 11.39; S 6.51; H ₂ O, 2.82.

Найдено, С 55,86; Н 6,97; N 11.24; S 6,56; H₂O 2,83.Found, C 55.86; H 6.97; N 11.24; S 6.56; H ₂ O, 2.83.

Масс-спектр, полученный бомбардировкой быстрыми атомами, показал М⁺479 (основной пик 84).The mass spectrum obtained by fast atom bombardment showed M ⁺ 479 (main peak 84).

С₂₃Н₃₄N₄O₅S требует мол.м. 478.C ₂₃ H ₃₄ N ₄ O ₅ S requires a mol.m. 478.

П р и м е р 3. 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил] -2,3-дигидро-1,3,4- -тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. PRI me R 3. 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2 - (S) -carboxylic acid.

а) Этил 2-([(трифторметан)сульфонилокси)]пентаноат. a) Ethyl 2 - ([(trifluoromethane) sulfonyloxy)] pentanoate.

В атмосфере азота, раствор пиридина (11,9 г) в сухом дихлорметане (500 мл) быстро перемешивают при минус 22^оС, при этом добавляют по каплям ангидрид трифторметансульфокислоты (40,5 г). После добавления белую суспензию перемешивают при минус 22^оС 15 мин, затем при этой же температуре добавляют в течение 2 мин, раствор этил-2-гидрокси пентаноата (16,8 г) в дихлорметане. Далее дают температуре повыситься до комнатной, и смесь энергично перемешивают 1 ч по прошествии этого времени твердое белое вещество отфильтровывают, тщательно промывают дихлорметаном, объединенные промывные жидкости и фильтрат выпаривают досуха. Полученное маслянистое твердое вещество берут в петролейный эфир (60-80^оС) и пропускают по направлению сверху вниз через короткую прокладку из силикагеля, при элюировании дополнительным количеством петролейного эфира. Раствор в петролейном эфире выпаривают досуха остается масло (23,4 г).Under a nitrogen atmosphere, a solution of pyridine (11.9 g) in dry dichloromethane (500 mL) was rapidly stirred at -22 ^{° C,} with added dropwise trifluoromethanesulfonic anhydride (40.5 g). After the addition, the white suspension was stirred at -22 ° ^for 15 min, then at the same temperature is added over 2 minutes, a solution of ethyl 2-hydroxy-pentanoate (16.8 g) in dichloromethane. Then the temperature is allowed to rise to room temperature, and the mixture is stirred vigorously for 1 hour after which time the white solid is filtered off, washed thoroughly with dichloromethane, the combined washing liquids and the filtrate are evaporated to dryness. The resulting oily solid was taken up in petroleum ether (60-80 ^{° C)} and passed from top to bottom through a short pad of silica gel, eluting with additional petroleum ether. The solution in petroleum ether is evaporated to dryness. Oil (23.4 g) remains.

ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта 1,0 (3Н, триплет); 1,32 (3Н, триплет); 1,5 (2Н, мультиплет); 2,0 (2Н, мультиплет); 5,12 (1Н, триплет). NMR, deuterated chloroform, delta 1.0 (3H, triplet); 1.32 (3H, triplet); 1.5 (2H, multiplet); 2.0 (2H, multiplet); 5.12 (1H, triplet).

b). N-(1-Этоксикарбонилбутил-L-аланил бензиловый сложный эфир. b) N- (1-Ethoxycarbonylbutyl-L-alanyl benzyl ester.

Гидрохлорид бензилового эфира L-аланила (10,0 г) превращают в свободное основание в дихлорметане, применяя триэтиламин. Полученную смесь выпаривают досуха, и остаток суспендируют несколькими порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы упаривают досуха, и остается свободное основание в виде масла. Масло растворяют в дихлорметане (200 мл) и добавляют триэтиламин (7,2 г). Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре, при добавлении по каплям в течение 30 мин раствора продукта со стадии а) (12,8 г) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. 2 ч с обратным холодильником, после чего выпаривают досуха. Остается маслообразный остаток, который очищают с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь петролейного эфира (60-80^оС) с диэтиловым эфиром 5:1, что дает диастереизомеры R, S (4,8 г; 34%) и S,S (4,7 г, 33%) по ходу элюирования.L-Alanyl benzyl ester hydrochloride (10.0 g) was converted to the free base in dichloromethane using triethylamine. The resulting mixture was evaporated to dryness, and the residue was suspended in several portions of diethyl ether. The combined ether solutions were evaporated to dryness and the free base remained as an oil. The oil was dissolved in dichloromethane (200 ml) and triethylamine (7.2 g) was added. The resulting solution was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature while adding a solution of the product from step a) (12.8 g) in dichloromethane dropwise over 30 minutes. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. 2 hours under reflux, and then evaporated to dryness. It remains an oily residue which was purified by flash chromatography on silica gel using an elution mixture of petroleum ether (60-80 ° ^C) and diethyl ether 5: 1, which gives the diastereoisomers R, S (4,8 g; 34%) and S , S (4.7 g, 33%) during elution.

R, S
ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта: 0,9 (3Н, триплет); 1,24 (3Н, триплет); 1,30 (3Н, дублет); 1,38 (2Н, мультиплет); 1,6 (2Н, мультиплет); 1,27 (1Н, триплет); 3,4 (1Н, квартет), 4,12 (2Н, мультиплет), 5,15 (2Н, квартет); 7,35 (5Н, синглет).R, S
NMR, deuterated chloroform, delta: 0.9 (3H, triplet); 1.24 (3H, triplet); 1.30 (3H, doublet); 1.38 (2H, multiplet); 1.6 (2H, multiplet); 1.27 (1H, triplet); 3.4 (1H, quartet), 4.12 (2H, multiplet), 5.15 (2H, quartet); 7.35 (5H, singlet).

ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта; 0,9 (3Н, триплет); 1,28 (3Н, триплет); 1,38 (3Н, дублет); 1,3-1,8 (4Н, мультиплет). 3,28 (1Н, триплет); 3,4 (1Н, квартет); 4,18 (2Н, мультиплет); 5,17 (2Н, квартет); 7,35 (5Н, синглет). NMR, deuterated chloroform, delta; 0.9 (3H, triplet); 1.28 (3H, triplet); 1.38 (3H, doublet); 1.3-1.8 (4H, multiplet). 3.28 (1H, triplet); 3.4 (1H, quartet); 4.18 (2H, multiplet); 5.17 (2H, quartet); 7.35 (5H, singlet).

с) N-(1-(S)-Этоксикарбонилбутил)-L-аланин. c) N- (1- (S) -Ethoxycarbonylbutyl) -L-alanine.

S. S диастереоизомер сложного бензилового эфира после стадии в) (6,2 г) в этаноле (250 мл) гидрируют при 294 кПа (3 ат) при комнатной температуре 30 мин над 10%-ным палладием на активированном угле (0,6 г). Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат упаривают почти досуха. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире, белое твердое вещество отфильтровывают и высушивают, что дает требуемый продукт (3, 8 г), т.пл. 133-4^оС.S. S diastereoisomer of benzyl ester after step c) (6.2 g) in ethanol (250 ml) is hydrogenated at 294 kPa (3 at) at room temperature for 30 minutes over 10% palladium on activated carbon (0.6 g ) The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was evaporated almost to dryness. The residue was suspended in diethyl ether, the white solid was filtered off and dried to give the desired product (3, 8 g), mp 133-4 ^about C.

С₁₀Н₁₉NO₄.C ₁₀ H ₁₉ NO ₄ .

Вычислено, С 55,29; Н 8,75; N 6,45. Calculated, C 55.29; H 8.75; N, 6.45.

Найдено, С 55,62; Н 8,46; N 6,32. Found, C, 55.62; H 8.46; N, 6.32.

d) Бензил 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил]-2,3-дигидро-1, 3,4-тиадиазол-2(Н)-карбоксилат. d) Benzyl 5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1, 3,4-thiadiazole-2 (H) -carboxylate.

В атмосфере азота, при комнатной температуре смесь аминокислоты по стадии с) (0,62 г) и 1-гидроксибензотриазол (0,45 г) в сухом дихлорметане (125 мл) перемешивают 30 м с бензил 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилатом (1,6 г). Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,6 г), и полученную смесь перемешивают 18 ч, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, причем для элюирования применяют диэтиловый эфир петролейный эфир (60-80^оС), 1:1, что дает требуемый диэфир в виде масла (1,1 г).In a nitrogen atmosphere, at room temperature, the mixture of the amino acids of step c) (0.62 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.45 g) in dry dichloromethane (125 ml) is stirred for 30 m with benzyl 5-tert-butyl-2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate (1.6 g). Then dicyclohexylcarbodiimide (0.6 g) was added and the resulting mixture was stirred for 18 hours, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel, elution being used diethylether petroleum ether (60-80 ° ^C), 1: 1, which gives the desired diester as an oil (1.1 g).

ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта: 0,9 (3Н, триплет), 1,2-1,7 (19Н, мультиплет); 3,3 (1Н, триплет); 4,2 (3Н, мультиплет); 5,2 (2Н, квартет); 6,18 (1Н, синглет); 7,35 (5Н, синглет). NMR, deuterated chloroform, delta: 0.9 (3H, triplet), 1.2-1.7 (19H, multiplet); 3.3 (1H, triplet); 4.2 (3H, multiplet); 5.2 (2H, quartet); 6.18 (1H, singlet); 7.35 (5H, singlet).

е) Бензил 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил бутил)-L-аланин]-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилат. e) Benzyl 5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl butyl) -L-alanine] -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- (S) - carboxylate.

В атмосфере азота пирролидин (1,5 мл) добавляют к раствору 'S, S, R¹ сложного эфира (ступень d) (1,6 г) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Полученную таким путем смесь 1:1 S, S, R и S, S, S сложных эфиров разделяют с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат петролейный эфир (60-80^оС) 1:3, что дает 0,65 г каждого изомера. Изомер S, S, R рециркулируют так, что общая степень конверсии составляет 81%
ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта:
0,9 (3Н, триплет); 1,2-1,7 (19Н, мультиплет), 3,3 (1Н, триплет); 4,2 (3Н, мультиплет); 5,17 (2Н, синглет); 6,18 (1Н, синглет), 7,35 (5Н, синглет).Under nitrogen atmosphere, pyrrolidine (1.5 ml) was added to the solution of 'S, S, R ¹ ester (step d) (1.6 g) and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture obtained in this way was 1: 1 S , S, R and S, S, S esters are separated by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate petroleum ether (60-80 ° ^C) 1: 3 to give 0.65 g of each isomer. The isomer S, S, R is recycled so that the overall degree of conversion is 81%
NMR, deuterated chloroform, delta:
0.9 (3H, triplet); 1.2-1.7 (19H, multiplet); 3.3 (1H, triplet); 4.2 (3H, multiplet); 5.17 (2H, singlet); 6.18 (1H, singlet); 7.35 (5H, singlet).

f) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланин] -2,3-дигидро-1,3,4- тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. f) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanine] -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid .

S, S, S бензиловый эфир со стадии е) (1,8 г) в этаноле (500 мл) гидрируют над 10%-ным палладием на активированном угле (1,8 г) при атмосферном давлении и комнатной температуре 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с 1:1 смесью эфира с петролейным эфиром 60-80^оС, что дает требуемую кислоту в виде твердого белого вещества (1,3 г). Т.пл. 183-5^оС.S, S, S benzyl ether from step e) (1.8 g) in ethanol (500 ml) is hydrogenated with 10% palladium on activated carbon (1.8 g) at atmospheric pressure and room temperature for 5 hours. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was triturated with 1: 1 mixture of ether and petroleum ether 60-80 ^{° C,} to give the desired acid as a white solid (1.3 g). Mp 183-5 ^about S.

С₁₇Н₂₉N₃O₅S ˙ 2,5 H₂O
Вычислено, С 47,22; Н 7,87; N 9,72; S 7,41.C ₁₇ H ₂₉ N ₃ O ₅ S ˙ 2.5 H ₂ O
Calculated, C 47.22; H 7.87; N, 9.72; S 7.41.

Найдено, С 47,13; Н 7,89; N 9,31; S 7,12. Found, C, 47.13; H 7.89; N, 9.31; S 7.12.

П р и м е р 4. 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5- (морфолин-4- ил)-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-соль карбоновой кислоты и малеиновой кислоты. PRI me R 4. 3- [N- (1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5- (morpholin-4-yl) -1, 3,4-thiadiazole-2- (S) -salt of carboxylic acid and maleic acid.

Раствор 3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-(морфолин- 4-илвой кислоты (0,47 г) (полученной из соответствующих исходных материалов по примеру 1) в этаноле (25 мл) обрабатывают малеиновой кислотой (0,11 г). Растворитель удаляют выпариванием. Растирание остатка с ацетонитрилом приводит к указанному в заголовке продукту в виде белого твердого вещества (0,31 г), т.пл. 174-5^оС. [α]_D ^22,5-153,2.A solution of 3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5- (morpholin-4-yl acid (0.47 g) (obtained from the corresponding the starting materials of Example 1) in ethanol (25 ml) are treated with maleic acid (0.11 g). The solvent is removed by evaporation. Rubbing the residue with acetonitrile leads to the title product as a white solid (0.31 g), t. pl. 174-5 ^about C. [α] _D ^22.5 -153.2.

П р и м е р 5. Аммоний 2,3-дигидро-3-(3-меркапто-2-(S)-метил-1-оксопропил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол- 2-(Sмоногидрат
а) Бензил-3-(3-ацетилтил-2-(S)-метил-1-оксопропил)-2,3-дигидро-5-фенил-1,3,4- тиадиазол-2-карбоксилат.PRI me R 5. Ammonium 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-2- (S) -methyl-1-oxopropyl) -5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2- ( S monohydrate
a) Benzyl-3- (3-acetyl-2- (S) -methyl-1-oxopropyl) -2,3-dihydro-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate.

3-Ацетилтио-2-(S)-метилпропаноил хлорид (2,3 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют в течение 5 мин к перемешиваемой смеси бензил 2,3-дигидро-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (приготовленного по примеру 1а с применением соответствующих исходных материалов) (3,6 г) и поливинилпиридина (2,4 г) в дихлорметане (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч и затем добавляют 3-ацетилтио-2-(S)-метилпропаноил хлорида (1,2 г). Смесь перемешивают дополнительно 2 ч, фильтруют, и фильтрат перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают до смолы. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, что дает указанный продукт в виде масла (4,4 г). 3-Acetylthio-2- (S) methylpropanoyl chloride (2.3 g) in dichloromethane (30 ml) was added over 5 minutes to a stirred mixture of benzyl 2,3-dihydro-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole -2-carboxylate (prepared according to Example 1a using the appropriate starting materials) (3.6 g) and polyvinylpyridine (2.4 g) in dichloromethane (60 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then 3-acetylthio-2- (S) methylpropanoyl chloride (1.2 g) was added. The mixture was stirred for an additional 2 hours, filtered, and the filtrate was stirred with saturated sodium bicarbonate solution for 1 hour. The organic phase was separated, washed with water, dried and evaporated to a gum. The residue was purified by flash chromatography to give the title product as an oil (4.4 g).

в) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-2-(S)-метил-1-оксопропил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол -2- (S)-карбоксилат аммония. c) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-2- (S) -methyl-1-oxopropyl) -5-phenyl-1,3,4-thiadiazole -2- (S) -ammonium carboxylate.

Раствор продукта стадии а) (2,8 г) в метаноле (50 мл) в атмосфере азота обрабатывают каплями раствора гидроокиси калия (1,3 г) в воде (100 мл). Смесь перемешивают дополнительно 4 ч, затем распределяют между эфиром и водой. Отделенную водную фазу подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают до масла. Остаток очищают обратно фазной тонкослойной хроматографией, проводимой под повышенным давлением (HPLC), что дает указанный в заголовке продукт (0,023 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 194⁺7^оС.A solution of the product of stage a) (2.8 g) in methanol (50 ml) in a nitrogen atmosphere is treated with drops of a solution of potassium hydroxide (1.3 g) in water (100 ml). The mixture was stirred for an additional 4 hours, then partitioned between ether and water. The separated aqueous phase is acidified with 2 N. hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried and evaporated to an oil. The residue was purified back by high pressure phase thin-layer chromatography (HPLC), which afforded the title product (0.023 g) as a white solid, mp. 194 ⁺ 7 ^about C.

Масс-спектр показал М⁺310 (основной пак 163).The mass spectrum showed M ⁺ 310 (main pack 163).

С₁₃Н₁₄N₂O₃S₂ требует мол.м. 310.C ₁₃ H ₁₄ N ₂ O ₃ S ₂ requires a mol.m. 310.

Следующие соединения примера 6 получают по способам, изложенным в предшествующих примерах. The following compounds of Example 6 were prepared according to the methods set forth in the preceding examples.

П р и м е р 6. а) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-фенил-1,3, 4- -тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота, т. пл. 180,5-182^оС. [α]_D ^22,5-256,5.PRI me R 6. a) 3- [N- (1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-phenyl-1,3, 4- -thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid, mp 180.5-182 ^about C. [α] _D ^22.5 -256.5.

в) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-фенил-1,3, 4-тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота М⁺, (FAB), 470, т.кип. 234.c) 3- [N- (1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-phenyl-1,3, 4-thiadiazole-2- (S) - carboxylic acid M ⁺ , (FAB), 470, bp 234.

с) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-гидроксипропил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-кар- боновая кислота, т.пл. 145-6^оС.c) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-hydroxypropyl) -5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid, so pl. 145-6 ^about S.

d) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-[4-(метил- тио)фенил] -1,3,4-тиадиазол-2-(S)- карбоновая кислота, т. пл. 163-4^оС.d) 3- [N- (1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5- [4- (methylthio) phenyl] -1,3,4 -thiadiazole-2- (S) - carboxylic acid, so pl. 163-4 ^about C.

е) 2-Циклогексил-5,6-дигидро-4-(3-меркапто-1-оксопропил)-4Н-1,3,4-тиадиазин-5- карбоновая кислота, т.пл. 95-7^оС.f) 2-Cyclohexyl-5,6-dihydro-4- (3-mercapto-1-oxopropyl) -4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylic acid, so pl. 95-7 ^about C.

f) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоно-в ая кислота, т.пл. 106-9^оС.f) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonic acid, so pl. 106-9 ^about S.

д) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-тиад иазокислота, т.пл. 93-5^оС.d) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-thiad and azoic acid, so pl. 93-5 ^about S.

h) Бензил-4-3-ацетилтио-1-оксопропил-5,6-дигидро-1-метил-2-фенил-4Н-1,3,4-триаз ин-5М⁺ 439 т.кип. 93^оС.h) Benzyl-4-3-acetylthio-1-oxopropyl-5,6-dihydro-1-methyl-2-phenyl-4H-1,3,4-triaz in-5M ⁺ 439 bp 93 ^about S.

i) 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил] -2,3-дигидро-1,3,4-ти адиазол-2-(R)-карбоновая кислота, т.пл. 67-9^оС.i) 5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-adiazole-2- (R) -carboxylic acid, mp 67-9 ^about S.

j) Дициклогексиламиновая соль 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоновой кислоты, т.пл. 150-3^о.j) 2,3-Dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt, mp. 150-3 ^about .

к) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(R)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил] -2,3-дигидро-1,3,4-ти адиакислота, т.пл. 124-5^оС.j) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (R) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-diacid, mp. 124-5 ^about S.

l) 3-[N-(1-(S)-карбокси-3-(фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-фенил-1,3,4-тиа диазкислота т.пл. 165-170^оС (разложение).l) 3- [N- (1- (S) -carboxy-3- (phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-phenyl-1,3,4-thia diacid, mp 165 -170 ^{° C} (decomposition).

m) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-1,3,4 -тиакислота, т.пл. 179-184^оС (разложение).m) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-thioacid, m.p. 179-184 ^{° C} (decomposition).

n) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-карбоксибутил)-L-аланил] -2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазо л-2-кислота, т.пл. 156-9^оС.n) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -carboxybutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazo l-2-acid, mp . 156-9 ^about S.

о) 5-Циклогексил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидр о-1,кислота, т.пл. 136-8^оС.o) 5-Cyclohexyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydr o-1, acid, m.p. 136-8 ^about S.

р) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-(пиридин-3 -ил)кислота, т.пл. 160-3^оС.p) 3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5- (pyridin-3-yl) acid, mp. 160-3 ^about C.

q) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-изопропил- 1,3,кислота, т.пл. 151-2^оС [α]_D ^22,5-318,8.q) 3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-isopropyl-1,3, acid, mp 151-2 ^about C [α] _D ^22.5 -318.8.

r) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-метил-1,3, 4-тикислота, т.пл. 161-2^оС.r) 3- [N- (1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-methyl-1,3, 4-tricacid, m.p. 161-2 ^about C.

s) 5-трет-Бутил-3-[N²-(1)-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-лизил]-2,3-дигидр о-1,кислоты гидрохлорид, М⁺ (FAB) 507, т.кип. 84^оС, [α] _D ^22,5-143,0.s) 5-tert-Butyl-3- [N ² - (1) - (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-lysyl] -2,3-dihydr o-1, acid hydrochloride, M ⁺ (FAB ) 507, bk 84 ^{° C,} [α] _D ^22,5 -143,0.

t) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил] -2,3-дигидро -1,3кислота, т.пл. 60-3^оС.t) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro -1,3-acid, m.p. 60-3 ^about C.

u) 5-трет-Бутил-2,3-дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбо новакислота, т.пл. 128^оС.u) 5-tert-Butyl-2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid, so pl. 128 ^about S.

v) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-2 -каркислота, т.пл. 164^оС.v) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-thiadiazole-2-carboxylic acid, so pl. 164 ^about S.

w) Этил-3-(3-ацетилтио-1-оксопропил)-2,3-дигидро-5-метиламино-1,3,4-тиадиазол-2 -карт.пл. 102-34^оС.w) Ethyl 3- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -2,3-dihydro-5-methylamino-1,3,4-thiadiazole-2-cart. 102-34 ^about S.

х) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5-(2-метилфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-к арбокислота, т.пл. 118-120^оС.x) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5- (2-methylphenyl) -1,3,4-thiadiazole-2-k arboxylic acid, so pl. 118-120 ^about S.

y) 5-(Фуран-2-ил)-2,3-дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-1,3, 4-тиадиазол-2-карбоновая кислота, т.пл. 105-8^оС.y) 5- (Furan-2-yl) -2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -1,3, 4-thiadiazole-2-carboxylic acid, so pl. 105-8 ^about C.

z) Этил-3-(3-ацетилтио-1-оксопропил)-5-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазо л-2-ЯМR (дейтерированный хлороформ), характерные пики при дельта 7,50 (4Н, квартет, ароматический СН синглет), дельта 2,34 (3Н, синглет, SCOCH₃) и дельта 6,30 (1Н, синглет, гетероциклический СН).z) Ethyl 3- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -5- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazo l-2-NMR (deuterated chloroform), characteristic peaks at delta 7.50 (4H, quartet, aromatic CH singlet), delta 2.34 (3H, singlet, SCOCH ₃ ) and delta 6.30 (1H, singlet, heterocyclic CH).

аа) Бензил 3-(3-ацетилтио-1-оксопропил-5-бензил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксил ат, ЯМR (I дейтерированный хлороформ), характеристические пики при дельта 6,17 (1Н, синглет, гетероциклический СН). aa) Benzyl 3- (3-acetylthio-1-oxopropyl-5-benzyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylat, NMR (I deuterated chloroform), characteristic peaks at delta 6, 17 (1H, singlet, heterocyclic CH).

ав) Бензил 3-(3-ацетилтио-1-Оксопропил)-2,3-дигидро-5-(2-фенилэтил)-1,3,4-тиа- диазол-2-карбоксилат, ЯМR (дейтерированный хлороформ, характеристические пики при дельта 6,10 (1Н, синглет, гетероциклический СН). av) Benzyl 3- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -2,3-dihydro-5- (2-phenylethyl) -1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate, NMR (deuterated chloroform, characteristic peaks with a delta of 6.10 (1H, singlet, heterocyclic CH).

ас) Этил-3-(3-ацетилтио-1-оксопропил)-2,3-дигидро-5-(нафталин-2-ил)-1,3,4-тиадиа зол-т.пл. 107-8^оС.ac) Ethyl 3- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -2,3-dihydro-5- (naphthalen-2-yl) -1,3,4-thiadia zol-mp 107-8 ^about C.

ad) 5-(Адамант-1-ил)-2,3-дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-к арбокислота, т.пл. 183-4^оС.ad) 5- (Adamant-1-yl) -2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -1,3,4-thiadiazole-2-k arboxylic acid, so pl. 183-4 ^about S.

ае) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(R)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил]-2,3-дигидро-1,3,4-ти адиакислота, т.пл. 67-9^оС.ae) 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (R) -ethoxycarbonylbutyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-1,3,4-radioactive acid, so pl. 67-9 ^about S.

af) 3-Циклогексил-2,3-дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-карб оновкислоты дициклогексиламиновая соль, т.пл. 174-6^оС.af) 3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt, mp. 174-6 ^about S.

ag) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-1-оксопропил)-5-метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-карбоно вой кислоты дициклогексиламиновая соль, т.пл. 150-3^оС.ag) 2,3-dihydro-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -5-methylthio-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt, m.p. 150-3 ^about C.

ah) Бензил 3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-метилтио-13,4ЯМR (дейтерированный хлороформ), характеристические пики спектра при дельта 2,55 (3Н, синглет, SCH₃) и 6,32 (1Н, синглет, гетероциклический СН).ah) Benzyl 3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro-5-methylthio-13,4НМР (deuterated chloroform), characteristic peaks of the spectrum at delta 2.55 (3H, singlet, SCH ₃ ); and 6.32 (1H, singlet, heterocyclic CH).

П р и м е р 7. 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро -1,3кислота
а) Гидрохлорид N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланилхлорида.PRI me R 7. 5-tert-Butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro -1,3 acid
a) N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl chloride hydrochloride.

2,5 г N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина суспендировался в 20 мл сухого дихлорметана, через который с перемешиванием пропускался ток газообразного хлористого водорода, в результате чего получался раствор гидрохлоридной соли. Раствор осаждали до температуры 0^оС в течение 2-3 мин, добавляли 2,3 г пентахлорида фосфора. Затем смесь перемешивали в течение 5 ч, и перегонкой под пониженным давлением удаляли растворитель. Остаток промывали 60 мл сухого диэтилового эфира, фильтровали и сушили под пониженным давлением, получая 2,9 г продукта, указанного в подзаголовке примера, с температурой плавления 83-85^оС.2.5 g of N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanine was suspended in 20 ml of dry dichloromethane, through which a stream of hydrogen chloride gas was passed with stirring, resulting in a solution of the hydrochloride salt. The solution was precipitated at a temperature ^of 0 C for 2-3 minutes, was added 2.3 g of phosphorus pentachloride. The mixture was then stirred for 5 hours, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was washed with 60 ml of dry diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure to give 2.9 g of the subtitle of example, with melting temperature 83-85 ° ^C.

в) Бензил-5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3- диги
1,9 мл триэтиламина добавлялось в раствор, содержащий 1,8 г 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилата в 15 мл сухого этанола и смесь охлаждалась до температуры 40^оС.c) Benzyl-5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-digi
1.9 ml of triethylamine was added to a solution containing 1.8 g of 5-tert-butyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylate in 15 ml of dry ethanol and the mixture was cooled to temperature 40 ^o C.

В течение приблизительно 6 мин при температуре 40^оС при непрерывном перемешивании добавлялось 2,21 г соединения примера 1а в виде его суспензии в 15 мл сухого дихлорметана. Далее эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Жидкостная хроматография с высокой разрешающей способностью показывала, что образовывался продукт, указанный в подзаголовке примера. Реакционную смесь выливали в воду, органический экстракт выделяли, сушили над сульфатом натрия, и органический раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью мгновенной (испарительной) хроматографии с получением 2,12 г соединения, указанного в подзаголовке примера, в виде масла.Within about 6 minutes at ⁴⁰ ° C under continuous stirring 2.21 g of the compound of Example 1a in the form of its suspension in 15 ml of dry dichloromethane. Further, this mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. High-resolution liquid chromatography showed that the product indicated in the subtitle of the example was formed. The reaction mixture was poured into water, the organic extract was isolated, dried over sodium sulfate, and the organic solution was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash (flash) chromatography to give 2.12 g of the compound indicated in the subtitle of the example as an oil.

Масс-спектр (FAB) показал М⁺ 540 (основной пик 91).The mass spectrum (FAB) showed M ⁺ 540 (main peak 91).

с) Бензил-5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3- диги
Раствор 1,5 г продукта со стадии в) и 1,5 г пирролидина в 45 мл сухого ацетонитрила обрабатывался измельченными молекулярными ситами 3

, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 7 часов. Летучие материалы удалялись испарением, и с помощью испарительной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира с этилацетатом отделялся S, S, S-изомер от более полярного S, S, R-изомера. Продукт, указанный в подзаголовке (0,65 г) отделялся в виде светлой смолы (камеди).c) Benzyl-5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-digi
A solution of 1.5 g of the product from step c) and 1.5 g of pyrrolidine in 45 ml of dry acetonitrile was treated with crushed molecular sieves 3

and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Volatile materials were removed by evaporation, and the S, S, S isomer was separated from the more polar S, S, R isomer by eluent using chromatography using a mixture of petroleum ether and ethyl acetate. The product indicated in the subtitle (0.65 g) was separated in the form of a light resin (gum).

Масс-спектр показал М⁺ 539 (основной пик 234).The mass spectrum showed M ⁺ 539 (main peak 234).

d) 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил] -2,3-дигидро -1,3кислота. d) 5-tert-butyl-3- [N- (1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl] -2,3-dihydro -1,3-acid.

Раствор 0,45 г продукта со стадии с) в 70 мл этанола обрабатывался 0,4 г 10% -ного палладия на угле, и смесь перемешивалась под давлением водорода 1 атм в течение 16 ч. Смесь фильтровалась для удаления катализатора, и объем фильтрата уменьшался выпариванием, которое после охлаждения давало целевой продукт (0,2 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 165-167^оС.A solution of 0.45 g of the product from step c) in 70 ml of ethanol was treated with 0.4 g of 10% palladium-carbon, and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 1 atm for 16 hours. The mixture was filtered to remove the catalyst, and the filtrate volume decreased by evaporation, which after cooling gave the target product (0.2 g) in the form of white crystals, so pl. 165-167 ^about S.

Для оценки биологической активности соединения изобретения подвергались следующим испытаниям. To assess the biological activity of the compounds of the invention were subjected to the following tests.

Группам крыс с самопроизвольно повышенным давлением (спонтанно гипертензивные крысы SHP) давали возможность полностью привыкнуть ко всем экспериментальным процедурам, с помощью тренировки в течение периода времени не менее трех недель. Были использованы только крысы, которые нормально реагировали на стандартное соединение нифедипии при его введении пеpоpально в дозе 10^-5 моль/кг. Животным перед испытанием в течение ночи не давали пищи, но обеспечивали свободный доступ к воде и 6% раствору глюкозы. Двенадцать SHP помещали в изолированные клетки, которые помещали в подогреваемый инкубатор при 30 ± 2^оС на 20 мин, чтобы достичь пульсации хвоста. Систематическое кровяное давление крыс регистрировалось с использованием сфигмоманометрической манжетки, расположенной вокруг передней части хвоста. Манжетка у хвоста раздувалась с использованием автоматического сфигмоманометра, соединенного с самописцем. Точка, в которой сигнал кровяного давления исчезает при раздувании манжета, используется как мера систолического кровяного давления. Крыс затем разделяли на две группы по шесть штук с приблизительно равным средним значением систолического кровяного давления. Обеим группам перорально давали 2х10 м^-5 моль/кг гидрохлортиазида. Одной группе (контрольной) давали носитель (полиэтиленгликоль с м. в. 300). 1 мл/кг перорально, а другой группе (испытуемой) давали испытуемое соединение, растворенное в полиэтиленгликоле (1 мл/кг п. о.). Измерения систолического кровяного давления производились через 24 ч после введения испытуемого соединения или носителя. Соединения сравнивались непосредственно с каптоприлом, эналаприлом и делаприлом.Groups of rats with spontaneously elevated blood pressure (spontaneously hypertensive SHP rats) were given the opportunity to fully get used to all experimental procedures by training for a period of at least three weeks. Only rats were used that normally responded to the standard compound of nifedipia when administered orally at a dose of 10 ^-5 mol / kg. Before the test, the animals were not given food during the night, but provided free access to water and a 6% glucose solution. Twelve SHP placed in isolated cells, which were placed in a heated incubator at 30 ± 2 ^{° C} for 20 min to achieve pulsation tail. The systematic blood pressure of rats was recorded using a sphygmomanometric cuff located around the front of the tail. The tail cuff was inflated using an automatic sphygmomanometer connected to the recorder. The point at which the blood pressure signal disappears when the cuff is inflated is used as a measure of systolic blood pressure. Rats were then divided into two groups of six each with approximately equal mean systolic blood pressure values. Both groups were orally given 2x10 m ^-5 mol / kg hydrochlorothiazide. One group (control) was given a carrier (polyethylene glycol with m.v. 300). 1 ml / kg orally, and the test compound dissolved in polyethylene glycol (1 ml / kg bp) was given to another group (test subject). Systolic blood pressure measurements were taken 24 hours after administration of the test compound or vehicle. Compounds were compared directly with captopril, enalapril and delapril.

По описанной процедуре испытывались следующие соединения и показали результаты, данные в таблице. According to the described procedure, the following compounds were tested and showed the results given in the table.

Claims

1. Derivatives of 1,3,4-thiodiazole-2-carboxylic acids of the general formula

where R _{1 is} methyl or a group of (CH ₂ ) ₄ —NH ₂ ;
R ₂ C ₁ -C ₆ alkyl or phenyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl;
R ₃ C ₁ -C ₁ ₀ -alkyl, morpholinyl,
or their pharmaceutically acceptable salts, esters or amides.

2. Derivatives of acids according to claim 1, in which R ₂ H-propyl or phenylethyl;
R ₃ tert-butyl and all asymmetric carbon atoms are in the S-configuration.

3. The acid derivatives of claim 1, which are 5-tert-butyl-3- [N- (I- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl-2,3-dihydro-1,3, 4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid, 5-tert-butyl-3- [N ² -1- (S) -carboxy-3-phenyl-propyl) -L-lysyl -2,3-dihydro- 1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid, salt of 3- [N- (I- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl -2,3-dihydro-5- ( morpholin-4-yl) -1,3,4-thiadiazol-2- (S) -carboxylic acid with maleic acid, 5-tert-butyl-3- [N- (I- (S) -carboxy-3-phenyl -propyl) -L-alanyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid, 5-tert-butyl-3- [N- (I- (S) -carboxybutyl ) -L-alanyl-2,3-dihydride ro-1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid or 3- [N- (I- (S) -ethoxy-carbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl-2,3-dihydro- 5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole-2- (S) -carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable salts.