RU2043105C1

RU2043105C1 - Contraceptive agent

Info

Publication number: RU2043105C1
Authority: RU
Inventors: Г.С. Гриненко; Г.М. Кадатский; В.В. Корхов; Г.В. Никитина
Original assignee: Центр по химии лекарственных средств
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1995-09-10

Abstract

FIELD: gynecology. SUBSTANCE: proposed contraceptive agent is the combined estrogen-gestagenic preparation (ethynylestradiol and acetomepregenol) at three-phase dose regime. Agent has acetomepregenol as progestagen at the following ratio of components, mas. p. at the 1-st phase - acetomepregenol 1.33-1.67, ethynylestradiol 1.0-1.33; at the 2-d phase acetomepregenol 1.33-2.0, ethynylestradiol 1.0-1.33; at the 3-d phase acetomepregenol 2.0-4.17, ethynylestradiol 0.67-1.0. EFFECT: enhanced effectiveness of agent. 8 tbl

Description

Изобретение относится к гормональным препаратам, конкретно к созданию нового контрацептивного средства, представляющего собой комбинированный эстроген-гестагенный препарат (этинилэстра- диол и ацетомепрегенол) с трехфазным режимом дозировки (фолликулярная, периовуляторная и лютеиновая фазы). Указанные комбинированные препараты применяются не только в целях контрацепции, но и для лечения некоторых гинекологических заболеваний. The invention relates to hormonal preparations, specifically to the creation of a new contraceptive, which is a combined estrogen-progestogen preparation (ethinyl estradiol and acetomepregenol) with a three-phase dosage regimen (follicular, periovulatory and luteal phases). These combination drugs are used not only for contraception, but also for the treatment of certain gynecological diseases.

Известны препараты контрацептивного действия 3-фазного применения, содержащие комбинации эстрогена и гестагена (в том числе в виде трех видов дозировок). Последние имитируют колебания уровня эстрадиола и прогестерона во время нормального менструального цикла: максимум уровня эстрадиола с 10-го по 14-й день, максимум прогестерона с 18-го по 24-й день. Например, препараты триквилар (фирма Шеринг А.Г.) и тризистон (Иенафар) содержит в качестве эстрогенного компонента этинилэстрадиол и гестагенного компонента норгестрел в соотношении, представленном в табл.1. Known contraceptive drugs of 3-phase use containing combinations of estrogen and gestagen (including in the form of three types of dosages). The latter simulate fluctuations in the levels of estradiol and progesterone during the normal menstrual cycle: the maximum level of estradiol from the 10th to the 14th day, the maximum of progesterone from the 18th to the 24th day. For example, the preparations of triquilar (company Schering A.G.) and triziston (Ienafar) contain ethinyl estradiol and the gestagen component norgestrel as the estrogen component in the ratio shown in Table 1.

Имитирование колебаний содержания эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет повысить переносимость пероральных противозачаточных средств и регулирование менструального цикла. Однако, в связи с тем, что противозачаточные средства имеют побочные действия (неудовлетворительная переносимость в ряде случаев: тошнота, изменение пигмента, веса тела, нарушение менструального цикла, повышение риска возникновения сосудистых заболеваний, например тромбоэмболией, повышение риска заболеваний системы артериальных сосудов) ВОЗ были даны рекомендации об использовании как можно более низкой эффективной и приемлемой дозы стероидных противозачаточных препаратов с целью сведения до минимума любой потенциальной опасности. Simulating fluctuations in the content of estrogen and gestagen components can increase the tolerance of oral contraceptives and the regulation of the menstrual cycle. However, due to the fact that contraceptives have side effects (poor tolerance in some cases: nausea, pigment changes, body weight, menstrual irregularities, increased risk of vascular diseases, such as thromboembolism, increased risk of arterial system diseases), WHO recommendations are given on the use of the lowest possible effective and acceptable dose of steroidal contraceptives in order to minimize any potential danger.

Целью изобретения является повышение безопасности использования гормонального контрацептива и улучшения переносимости. The aim of the invention is to increase the safety of the use of hormonal contraceptives and improve tolerance.

Поставленная цель достигается заявляемым контрацептивным средством для 3-фазного введения, содержащее этинилэстрадиол и прогестаген, где в качестве последнего используют ацетомепрегенол, при следующем соотношении компонентов, мас.ч. This goal is achieved by the claimed contraceptive for 3-phase administration, containing ethinyl estradiol and progestogen, where ascetamepregenol is used as the latter, in the following ratio of components, parts by weight

В I фазе ацетомеп- регенола 1,33-1,67 этинилэстрадиола 1,0-1,33
В II фазе ацетомеп- регенола 1,33-2,0 этинилэстрадиола 1,0-1,33
В III фазе ацетомеп- регенола 2,0-4,17 этинилэстрадиола 0,67-1,0
П р и м е р 1. Приготовление контрацептивного состава на одну таблетку.In phase I, acetomepregenol 1.33-1.67 ethinyl estradiol 1.0-1.33
In phase II, acetomepregenol 1.33-2.0 ethinyl estradiol 1.0-1.33
In phase III, acetomepregenol 2.0-4.17 ethinyl estradiol 0.67-1.0
PRI me R 1. The preparation of the contraceptive composition per tablet.

I фаза. Ацетомепрегенол 0,05 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг Сахар молочный 0,042 г
Крахмал карто- фельный 0,00472 г Вспомогательные Достаточное вещества (желатин количество пищевой, тальк, для получения кальция стеарат) таблетки
массой 0,05 г
В смесителе перемешивают 740 г молочного сахара и 30 г крахмала, затем прибавляют предварительно измельченную смесь этинилэстрадиола (0,6 г), ацетомепрегенола (1 г) и 118 г молочного сахара и перемешивают 15-20 мин. Для получения гранулята добавляют порциями 180 г 3%-ного раствора желатина (температура 30-35^оС) и перемешивают 15-20 мин. Полученную массу пропускают через сито гранулятора (размер отверстий 2,0-2,5 мм) и сушат. Гранулят опудривают смесью состава, г: крахмал 55; кальций стеариновокислый 10; тальк 30, и затем таблетируют на прессе с диаметром 5 мм. Выход готового продукта 80% без учета возвратных потерь.I phase. Acetomepregenol 0.05 mg Ethinyl estradiol 0.03 mg Milk sugar 0.042 g
Potato starch 0.00472 g Excipients Sufficient substances (gelatin, food quantity, talc, for producing calcium stearate) tablets
weighing 0.05 g
In the mixer, 740 g of milk sugar and 30 g of starch are mixed, then a pre-ground mixture of ethinyl estradiol (0.6 g), acetomepregenol (1 g) and 118 g of milk sugar are added and mixed for 15-20 minutes. For the granulate is added in portions 180 g of 3% aqueous gelatin solution (temperature 30-35 ° ^C) and stirred for 15-20 min. The resulting mass is passed through a sieve of a granulator (hole size 2.0-2.5 mm) and dried. The granulate is dusted with a mixture of the composition, g: starch 55; calcium stearic acid 10; talcum powder 30, and then tableted on a press with a diameter of 5 mm. The finished product yield is 80% excluding return losses.

Состав таблетки. The composition of the pill.

II фаза 1) Ацетомепрегенол 0,075 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг
Компоненты в количестве, аналогичном таблеткам типа I.Phase II 1) Acetomepregenol 0.075 mg Ethinyl estradiol 0.03 mg
Components in an amount similar to Type I tablets.

Состав таблетки. The composition of the pill.

III фаза Ацетомепрегенол 0,125 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг
Аналогично типу I.III phase Acetomepregenol 0.125 mg Ethinyl estradiol 0.03 mg
Similar to type I.

Технология приготовления таблеток для II и III фазы аналогично технологии приготовления таблеток фазы I, кроме количества ацетомепрегенола: вместо 1 г берут на загрузку 1,5 г для таблеток II и 2,5 г для таблеток III. The technology for preparing tablets for phase II and III is similar to the technology for preparing phase I tablets, except for the amount of acetomepregenol: instead of 1 g, 1.5 g for tablets II and 2.5 g for tablets III are taken per load.

П р и м е р 2. Состав таблеток для I, II, III фаз такой же, как и таблеток в примере 1, кроме стероидных компонентов, которые указаны в табл.2. PRI me R 2. The composition of the tablets for I, II, III phases is the same as the tablets in example 1, except for the steroid components that are listed in table.2.

При приготовлении таблеток по технологии, описанной в примере 1, необходимо использовать компоненты, представленные в табл.3. When preparing tablets according to the technology described in example 1, it is necessary to use the components shown in table.3.

П р и м е р 3. Состав таблеток аналогичен составу примера 1, кроме содержания стероидных компонентов, которые указаны в табл.4. PRI me R 3. The composition of the tablets is similar to the composition of example 1, except for the content of steroid components, which are shown in table.4.

При приготовлении таблеток по технологии, описанной в примере 1, необходимо использовать компоненты, указанные в табл.5. In the preparation of tablets according to the technology described in example 1, it is necessary to use the components indicated in table.5.

Использование низких доз ацетомепрегенола высокоактивного гестагена ряда прегнана является очень перспективным. Ацетомепрегенол как химическое соединение было описано давно, однако его простагенная активность практически не была исследована. Впервые было установлено, что ацетомепрегенол является одним из наиболее эффективных прогестагенов, например, при внутримышечном введении но в 16 раз, а при введении внутрь в 5 раз активнее норгестрела (см. табл.6). The use of low doses of acetomepregenol highly active gestagen of a number of pregnane is very promising. Acetomepregenol as a chemical compound has been described for a long time, however, its prostagenic activity has not been practically studied. For the first time, it was found that acetomepregenol is one of the most effective progestogens, for example, when administered intramuscularly, but 16 times, and when administered orally, 5 times more active than norgestrel (see Table 6).

Более высокий контрацептивный эффект в опытах на животных (крысы, кролики) проявляют комбинации ацетомепрегенола и этинилэстрадиола по сравнению с препаратом триквилар, как при использовании доз ацетомепрегенола на уровне норгестрела, так и при уменьшении дозы ацетомепрегенола на 25-85%
Экспериментальные исследования представляют собой сравнительный анализ активности изучаемого прогестагенного препарата ацетомепрегенола и его комбинаций с этинилэстрадиолом и известного зарубежного активного прогестагенного соединения норгестрела и созданного на его основе препарата трехфазного применения триквилара.Combinations of acetomepregenol and ethinyl estradiol are more contraceptive in experiments on animals (rats, rabbits) compared with the drug tricvilar, both when using doses of acetomepregenol at the level of norgestrel and when the dose of acetomepregenol is reduced by 25-85%
Experimental studies are a comparative analysis of the activity of the studied progestogen preparation acetomepregenol and its combinations with ethinyl estradiol and the known foreign active progestogen compound norgestrel and the drug created on its basis for three-phase use of triquilar.

Прогестагенная активность ацетомепрегенола была изучена на неполовозрелых самках кроликов с массой тела 800-1000 г модифицированным методом Clauberg-Ме Рhail. The progestogenic activity of acetomepregenol was studied in immature female rabbits with a body weight of 800-1000 g using the modified Clauberg-Me Phail method.

Данные экспериментов представлены в табл.6. The experimental data are presented in table.6.

Результаты опытов обработаны методом регрессионного анализа по уравнению Y=а+b˙lg X, где Y индекс Ме Рhail; Х доза соединения мг/кг; а и b коэффициенты регрессии. При вычислениях принимались в расчет точки, расположенные на наиболее крутых участках кривой "доза-эффект". The experimental results were processed by regression analysis according to the equation Y = a + b аlg X, where Y is the Ме Рhail index; X dose of the compound mg / kg; a and b are regression coefficients. In the calculations, points located on the steepest sections of the dose-response curve were taken into account.

Как показали результаты, представленные в табл.6, ацетомепрегенол при введении внутрь в 5 раз активнее норгестрела. As shown by the results presented in table 6, acetomepregenol when administered orally is 5 times more active than norgestrel.

Таким образом, полученные результаты указывают на большую активность отечественного прогестагенного препарата ацетомепрегенола по сравнению с современным зарубежным прогестагенным средством Д-норгестролом. Thus, the results indicate a greater activity of the domestic progestogen drug acetomepregenol compared to the modern foreign progestogen drug D-norgestrol.

Для сравнения контрацептивной эффективности комбинаций ацетомепрегенола и этинилэстрадиола в различных соотношениях и триквилара проведены опыты на самках крыс с массой тела 160-180 г. Препараты вводили крысам с 4-5-дневным эстральным циклом в виде водных суспензий через зонд внутрь в течение 14 дней. На третий день после начала введения веществ к самкам подсаживали самцов и обнаружение спермы во влагалищных мазках считали первым днем беременности. Контрацептивный эффект регистрировали на 20-й день предполагаемой беременности. В каждой группе было не менее 20 животных. To compare the contraceptive effectiveness of the combinations of acetomepregenol and ethinyl estradiol in different ratios and tricvilar, experiments were performed on female rats weighing 160-180 g. The drugs were administered to rats with a 4-5-day estrous cycle in the form of aqueous suspensions through a probe inside for 14 days. On the third day after the start of the introduction of the substances, the males were planted in the females and the detection of sperm in vaginal smears was considered the first day of pregnancy. The contraceptive effect was recorded on the 20th day of the alleged pregnancy. In each group there were at least 20 animals.

Результаты опытов представлены в сводной табл.8. The results of the experiments are presented in the summary table.8.

Результаты опытов показали, что комбинация ацетомепрегенола и этинилэстрадиола проявляет более выраженный контрацептивный эффект, чем триквилар (во всех исследуемых соотношениях эстрогена и гестагена). The results of the experiments showed that the combination of acetomepregenol and ethinyl estradiol shows a more pronounced contraceptive effect than tricvilar (in all the studied ratios of estrogen and gestagen).

Были выполнены также опыты на 20 самках кроликов с массой тела 3-3,5 кг. В течение 6 дней животным вводили внутрь иссследуемые комбинации этинилэстрадиола и ацетомепрегенола. На 3-й день от начала введения веществ животных спаривали и контрацептивный эффект регистрировали на 29-й день предполагаемой беременности. Препараты вводили в дозах, соответствующих фазе. Полученные данные представлены в табл.7. Experiments were also performed on 20 female rabbits with a body weight of 3-3.5 kg. For 6 days, the studied combinations of ethinyl estradiol and acetomepregenol were injected into the animals. On the 3rd day from the beginning of the introduction of substances, the animals were mated and the contraceptive effect was recorded on the 29th day of the alleged pregnancy. The drugs were administered in doses corresponding to the phase. The data obtained are presented in table.7.

Контpацептивный эффект комбинаций этинилэстрадиола и ацетомепрегенола у кроликов. Contraceptive effect of combinations of ethinyl estradiol and acetomepregenol in rabbits.

Таким образом, полученные данные экспериментальных исследований позволяют заключить, что препарат ацетомепрегенол, являющийся высокоактивным гестагеном и превосходящий зарубежный активный аналог норгестрел, обладает высокой контрацептивной активностью в комбинациях с этинилэстрадиолом, которая превышает активность триквилара. Thus, the obtained experimental data allow us to conclude that the drug acetomepregenol, which is a highly active progestogen and superior to the foreign active analogue of norgestrel, has a high contraceptive activity in combination with ethinyl estradiol, which exceeds the activity of triquilar.

Проведено исследований острой токсичности ацетомепрегенола, обладающего при совместном введении с этинилэстрадиолом высокой контрацептивной активностью при трехфазном применении по типу зарубежного препарата триквилар, состоящего из этинилэстрадиола и прогестагена норгестрела. Поскольку известно, что токсичность стероидных гормонов низка и имеются определенные затруднения при определении LD₅₀, исследуемое соединение при сочетании с этинилэстрадиолом вводилось в заведомо высоких дозах, превышающих максимальную терапевтическую (контрацептивную) дозу в 100 и 500 раз. Животные были разделены на 3 группы по 10-14 мышей в каждой, а именно:
1. Контрольная группа мышей, получавшая воду через зонд в желудок.Acute toxicity of acetomepregenol has been studied, which, when co-administered with ethinyl estradiol, has high contraceptive activity with three-phase use of the type of foreign drug tricvilar, consisting of ethinyl estradiol and norgestrel progestogen. Since it is known that the toxicity of steroid hormones is low and there are certain difficulties in determining LD ₅₀ , the test compound, when combined with ethinyl estradiol, was administered at obviously high doses exceeding the maximum therapeutic (contraceptive) dose by 100 and 500 times. The animals were divided into 3 groups of 10-14 mice each, namely:
1. The control group of mice that received water through a probe into the stomach.

2. Группа мышей, получавшая однократно через зонд в желудок в виде водной суспензии этинилэстрадиол 2 мг/кг и ацетомепрегенол 8 мг/кг (100-кратное увеличение максимальной контрацептивной дозы). 2. A group of mice that received once through a tube into the stomach in the form of an aqueous suspension of ethinyl estradiol 2 mg / kg and acetomepregenol 8 mg / kg (100-fold increase in the maximum contraceptive dose).

3. Группа мышей, получавшая однократно через зонд в желудок в виде водной суспензии этинилэстрадиол 10 мг/кг и ацетомеп- регенол 40 мг/кг 500-кратное увеличение максимальной контрацептивной дозы). 3. A group of mice that received a single suspension through a tube into the stomach in the form of an aqueous suspension of ethinyl estradiol 10 mg / kg and acetomepregenol 40 mg / kg 500-fold increase in the maximum contraceptive dose).

Наблюдение за состоянием животных проводилось в течение двух недель (в соответствии с рекомендациями ВОЗ). Monitoring the condition of the animals was carried out for two weeks (in accordance with WHO recommendations).

Результаты экспериментов показали, что ни одно животное не погибло ни в первые часы введения препарата, ни в последующие дни наблюдения и общее состояние мышей было обычным. Животные имели опрятный вид, хорошо поедали корм, их поведение не отличалось от нормы. The results of the experiments showed that not a single animal died either in the first hours of drug administration or in the following days of observation, and the general condition of the mice was normal. The animals had a neat appearance, well-fed food, their behavior did not differ from the norm.

Результаты многотестового наблюдения (поведенческие реакции, нервно-мышечная возбудимость и некоторые вегетативные эффекты) не выявили патологических отклонений. The results of a multi-test observation (behavioral reactions, neuromuscular excitability and some autonomic effects) did not reveal pathological abnormalities.

Результаты визуального патолого-анатомического исследования не выявили геморраргий, каких-либо отклонений в кровенаполнении органов, изменений печени. The results of visual pathological and anatomical studies did not reveal hemorrhages, any deviations in the blood supply to organs, liver changes.

Определенный интерес при оценке органотропного влияния препарата представили данные относительного изменения массы внутренних органов животных: у мышей, получавших различные дозы стероидов, имелось достоверное повышение массы сердца по сравнению с массой сердца контрольной группы животных, и достоверное повышение массы органов-мишеней надпочечников, яичников, матки, возрастающее с повышением дозы стероидов. Некоторое повышение массы указанных органов связано со специфическим влиянием стероидов на органы-мишени. Of particular interest in assessing the organotropic effect of the drug was the data on the relative changes in the mass of the internal organs of animals: in mice treated with different doses of steroids, there was a significant increase in heart mass compared to the heart mass of the control group of animals, and a significant increase in the mass of target organs of the adrenal glands, ovaries, uterus increasing with increasing dose of steroids. A slight increase in the mass of these organs is associated with the specific effect of steroids on target organs.

Выполненные исследования на мышах-самках позволили заключить, что комбинации этинилэстрадиола и ацетомепрегенола, примененные в дозах в 100 и 500 раз, превышающих контрацептивную, являются не токсичными и хорошо переносятся животными. The studies performed on female mice allowed us to conclude that the combinations of ethinyl estradiol and acetomepregenol, used at doses of 100 and 500 times higher than contraceptive, are non-toxic and well tolerated by animals.

Таким образом, заявляется высокоэффективный комбинированный гестаген-эстрогенный препарат, превосходящий по активности известные препараты подобного типа действия и при более низкой дозировке впервые предложенного нами гестагенного компонента ацетомепрегенола в комбинации с трехфазным режимом дозировки. Thus, a highly effective combined gestagen-estrogen preparation is claimed, superior in activity to known preparations of a similar type of action and at a lower dosage of the gestagen component of acetomepregenol, first proposed by us, in combination with a three-phase dosage regimen.

Claims

CONTRACEPTIVE PRODUCT for three-phase administration containing ethinyl estradiol and progestogen, characterized in that it contains acetomepregenol in the following ratio, wt.h.

I phase
Acetomepregenol 1.33 1.67
Ethinyl estradiol 1.0 1.33
II phase
Acetomepregenol 1.33 2.0
Ethinyl estradiol 1.0 1.33
III phase
Acetomepregenol 2.0 4.17
Ethinyl estradiol 0.67 1.0